Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte ... · Gestationsbedingte und...

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen

AWMF-Registernummer

032/049

Leitlinienklasse

S2k

Stand

Februar 2019

Version

1.0


2


3

In Kooperation mit der Arbeitsgemeinschaft der

Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

e.V. (AWMF)


4

Inhaltsverzeichnis

I. VORWORT ......................................................................................................................................... 7

II. LEITLINIENINFORMATIONEN ..................................................................................................... 8

TEMPLATE-VERSION .......................................................................................................................... 8

HERAUSGEBER ..................................................................................................................................... 8

LEITLINIENKOORDINATOREN / ANSPRECHPARTNER .................................................................... 10

LEITLINIENGRUPPE ........................................................................................................................... 11

LEITLINIENKOMMISSION DER DGGG ............................................................................................. 13

FINANZIERUNG .................................................................................................................................. 15

PUBLIKATION .................................................................................................................................... 15

ZITIERWEISE ...................................................................................................................................... 15

LEITLINIENDOKUMENTE ................................................................................................................... 15

URHEBERRECHT ................................................................................................................................ 16

GENDERHINWEIS ............................................................................................................................... 17

BESONDERER HINWEIS ..................................................................................................................... 17

ABKÜRZUNGEN ................................................................................................................................. 18

III. LEITLINIENVERWENDUNG ........................................................................................................ 20

BEGRÜNDUNG FÜR DIE AUSWAHL DES LEITLINIENTHEMAS .......................................................... 20

ÄNDERUNGEN/NEUERUNGEN ......................................................................................................... 20

FRAGESTELLUNG UND ZIELE ........................................................................................................... 20

VERSORGUNGSBEREICH.................................................................................................................... 20

PATIENTINNENZIELGRUPPE .............................................................................................................. 21

ANWENDERZIELGRUPPE / ADRESSATEN ........................................................................................ 21

VERABSCHIEDUNG UND GÜLTIGKEITSDAUER ................................................................................ 21

ÜBERARBEITUNG UND AKTUALISIERUNG ....................................................................................... 22

LEITLINIENIMPLEMENTIERUNG ........................................................................................................ 23

IV. METHODIK ..................................................................................................................................... 24

GRUNDLAGEN ................................................................................................................................... 24

LITERATURRECHERCHE .................................................................................................................... 24

EMPFEHLUNGSGRADUIERUNG .......................................................................................................... 25

STATEMENTS .................................................................................................................................... 26

KONSENSUSFINDUNG UND KONSENSUSSTÄRKE .......................................................................... 26

EXPERTENKONSENS .......................................................................................................................... 27

LEITLINIENREPORT ........................................................................................................................... 28

INTERESSENKONFLIKTE .................................................................................................................... 29


5

1 KLASSIFIKATION GESTATIONSBEDINGTER TROPHOBLASTERKRANKUNGEN

(GTD) ....................................................................................................................................................... 32

1.1 EPIDEMIOLOGIE DER GTD ............................................................................................... 33

1.2 STADIENEINTEILUNG DER GTD ....................................................................................... 34

1.3 DEFINITION TNM-RELEVANTER PARAMETER ............................................................... 34

1.4 STAGING UND RISIKOSTRATIFIZIERUNG DER GTD ....................................................... 35

1.5 HCG-BESTIMMUNG .......................................................................................................... 35

1.6 VILLÖSE GTD .................................................................................................................... 39

1.6.1 Partialmole ................................................................................................................................... 39 1.6.1.1 Diagnostik ............................................................................................................ 39 1.6.1.2 Pathomorphologie ................................................................................................ 39 1.6.1.3 Therapie und Nachsorge ...................................................................................... 40 1.6.2 Blasenmole (komplette Mole) ............................................................................................... 42 1.6.2.1 Diagnostik ............................................................................................................ 42 1.6.2.2 Pathomorphologie ................................................................................................ 43 1.6.2.3 Therapie und Nachsorge ...................................................................................... 43 1.6.3 Invasive Mole .............................................................................................................................. 54 1.6.3.1 Diagnostik ............................................................................................................ 54 1.6.3.2 Pathomorphologie ................................................................................................ 55 1.6.3.3 Therapie und Nachsorge ...................................................................................... 55 1.7 IMMUNHISTOCHEMISCHE UND MOLEKULARPATHOLOGISCHE

ZUSATZUNTERSUCHUNGEN VILLÖSER GTD ................................................................... 56

1.8 NICHT-VILLÖSE GTD ...................................................................................................... 57

1.8.1 Plazentabettknoten (Placental Site Nodule; PSN) ......................................................... 58 1.8.1.1 Diagnostik ............................................................................................................ 58 1.8.1.2 Pathomorphologie ................................................................................................ 58 1.8.1.3 Therapie und Nachsorge ...................................................................................... 58 1.8.2 Hyperplastische Implantationsstelle (Exaggerated Placental Site; EPS) ............. 59 1.8.2.1 Diagnostik ............................................................................................................ 59 1.8.2.2 Pathomorphologie ................................................................................................ 60 1.8.3 Plazentabett-Tumor (Placental Site Trophoblastic Tumor; PSTT) ........................ 61 1.8.3.1 Diagnostik ............................................................................................................ 61 1.8.3.2 Pathomorphologie ................................................................................................ 61 1.8.3.3 Therapie und Nachsorge ...................................................................................... 62 1.8.4 Epitheloider Trophoblasttumor (ETT)............................................................................... 65 1.8.4.1 Diagnostik ............................................................................................................ 65 1.8.4.2 Pathomorphologie ................................................................................................ 65 1.8.4.3 Therapie und Nachsorge ...................................................................................... 66 1.8.5 Chorionkarzinom ....................................................................................................................... 67 1.8.5.1 Diagnostik ............................................................................................................ 67 1.8.5.2 Pathomorphologie ................................................................................................ 67 1.8.5.3 Therapie und Nachsorge ...................................................................................... 68 1.9 VORGEHEN BEI HIRMETASTASEN .................................................................................... 71

1.10 OPERATIVE THERAPIE ...................................................................................................... 73


6

2 SONDERFÄLLE .............................................................................................................................. 74

2.1 MEHRLINGSSCHWANGERSCHAFTEN MIT GTD ............................................................... 74

2.2 DER ATYPISCHE PSN ........................................................................................................ 74

3 NICHT-GESTATIONSBEDINGTE TROPHOBLASTERKRANKUNGEN (NGTD) .......... 75

4 AUFARBEITUNG DES GEWEBES .............................................................................................. 76

4.1 DIAGNOSTISCHE BIOPSIE UND KÜRETTAGE-MATERIAL............................................... 76

4.2 HYSTEREKTOMIEPRÄPARAT ............................................................................................. 76

5 PATIENTINNENAUFKLÄRUNG ................................................................................................. 78

6 IMMUNTHERAPIE ........................................................................................................................ 81

7 SCHWANGERSCHAFT NACH TROPHOBLASTERKRANKUNG ....................................... 82

V. ABBILDUNGSVERZEICHNIS ...................................................................................................... 84

VI. TABELLENVERZEICHNIS ............................................................................................................ 85

VII. LITERATURVERZEICHNIS ......................................................................................................... 86

VIII. ANHANG ................................................................................................................................. 96

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Vorwort

7

I. Vorwort

Aufgrund der Sel tenheit und b io logischen Heterogenität gestat ionsbedingter und n icht -

gestat ionsbedingter Trophoblasterkrankungen und der damit e inhergehenden

verbre i teten Unsicherhei t bzgl . e iner opt imalen Diagnost ik und geeigneter

Therapieverfahren is t eine Lei t l in ie zur Verbesserung der Versorgungsqual i tät

s innvol l . Z ie l der Ers te l lung der vor l iegenden Lei t l in ie war es, d ie Diagnost ik und

Therapie von gestat ionsbedingten und n icht -gestat ionsbedingten

Trophoblasterkrankungen anhand der aktuel len L iteratur sowie der Erfahrung der

betei l igten Kol leginnen und Kol legen evidenzbas ier t zu standardis ieren. Um die

Reichweite der vor l iegenden Leit l in ie zu erhöhen, wurde s ie in Kooperat ion mit der

Öster re ichischen Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe (ÖGGG) und der

Schweizer ischen Gesellschaf t für Gynäkologie und Geburtshi l fe (SGGG) erste l l t . Auf

d iese Weise sol l d ie Leit l in ie im gesamten deutschsprachigen Raum Anwendung

f inden und zu e iner internat ionalen Vereinhei t l ichung der Diagnost ik und Therapie

d ieser sel tenen Gruppe von Erkrankungen beitragen.

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Lei t l in ieninformat ionen

8

II. Leitlinieninformationen

Template-Version

Vers ion 2018-12-1

Herausgeber

Federführende Fachgesellschaften

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshi lfe (DGGG) e.V.

Repräsentanz der DGGG und Fachgesel lschaf ten

Hausvogte ip latz 12

D-10117 Ber l in

Telefon: +49 (0) 30-5148 83340

Telefax: +49 (0) 30-5148 83344

[email protected]

ht tp:/ /www.dggg.de/

Österreichische Gesel lschaft für Gynäkologie und Geburtshi l fe (OEGGG)

Frankgasse 8

AT-1090 W ien

[email protected]

ht tp:/ /www.oeggg.at

Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)

Gynécologie Suisse SGGG

Altenbergstraße 29

Postfach 6

CH-3000 Bern 8

sekretar [email protected]

ht tp:/ /www.sggg.ch/

mailto:[email protected]

http://www.dggg.de/

mailto:[email protected]

http://www.oeggg.at/


9

In Repräsentanz durch den Präsident der DGGG

Prof . Dr. Anton Schar l

Direktor der Frauenk l in iken

Kl in ikum St . Mar ien Amberg

Mariahi l fbergweg 7

92224 Amberg

Kl in iken Nordoberpfa lz AG

Söl lnerstr . 16

92637 W eiden

In Repräsentanz durch Präsident der SGGG

Dr. med. David Ehm

FMH für Gebur tshi l fe und Gynäkologie

Nägel igasse 13

CH-3011 Bern

In Repräsentanz durch Präsidentin der OEGGG

Univ. Prof . Dr. Petra Kohlberger

Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde W ien

Währinger Gürte l 18-20

A-1090 W ien


10

Leitlinienkoordinatoren / Ansprechpartner

Der h ier genannten Koordinatoren haben maßgebl ich an der Lei t l in ienplanung,

-organisat ion, -anmeldung, -entwick lung, - redakt ion, - implement ierung und

-evalu ierung und -publ ikat ion beigetragen.

Inhal t l iche Fachanfragen zu den in der Leit l in ie abgehandel ten Themen s ind zunächst

ausschl ießl ich an d ie Koordinatoren zu r ichten.

Prof . Dr. med. Clemens Tempfer, MBA

Marien Hospita l Herne - Univers itätsk l in ikum der Ruhr-Univers i tät Bochum

Kl in ik für Frauenhei lkunde

Hölkeskampring 40

44625 Herne

Tel. : +49(0)2323-4991801

Fax: +49 (0)2323-499393

clemens. [email protected]

Prof . Dr. med. Lars Christ ian Horn

Univers itätsk l in ikum Leipzig

Ins t i tut für Pathologie

L iebigstr . 26

04103 Leipzig

Tel. : +49(0)341-9715046

Lars-Chr ist ian.Horn@unik l inik - le ipzig.de

Journal ist ische Anfragen sind an den Herausgeber oder a lternat iv an

Lei t l in ienkommission d ieser Lei t l in ie zu r ichten.


11

Leitliniengruppe

Tabel le 1: Federführender und/oder koordin ierender Lei t l in ienautoren :

Autor/ in AWMF-Fachgesel lschaft

Prof . Dr. C. Tempfer ,

Bochum

Arbei tsgemeinschaf t für Gynäkologische Onkologie (AGO

e.V.) in der Deutschen Gesel lschaf t für Gynäkologie und

Gebur tshi l fe (DGGG) und in der Deutschen

Krebsgesel lschaf t e.V. (DKG)

Prof . Dr. L. -C. Horn,

Leipzig Deutsche Gesellschaf t für Pathologie e.V. (DGP)

Die fo lgenden Fachgesel lschaf ten / Arbeitsgemeinschaf ten / Organisat ion / Verein

haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erste l lung des Leit l in ientextes und der

Tei lnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für d ie

Konsensuskonferenz benannt:

Tabel le 2: Repräsentat iv i tä t der Lei t l in iengruppe : Bete i l igung der Anwenderzie lgruppe

DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/

AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /

Organisat ion/Verein

Arbei tsgemeinschaf t für gynäkologische Onkologie der DGGG und der DKG (AGO) –

Organkommission Uterus

Berufsverband der Frauenärzte e.V. (BVF)

Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe e.V. (DGGG)

Deutsche Gesellschaf t für Kl inische Chemie und Laborator iumsmedizin e. V. (DGKL)

Deutsche Gesellschaf t für Nuk learmedizin e. V. (DGN)

Deutsche Gesellschaf t für Pathologie e.V. (DGP)

Deutsche Krebsgesellschaf t (DKG)

Öster re ichische Gesel lschaf t für Gynäk ologie und Gebur tshi l fe e. V. (OEGGG)

Schweizer ische Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe (SGGG)

Tabel le 3: Repräsentat iv i tä t der Lei t l in iengruppe: Bete i l igung der Pat ientenzie lgruppe

AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft / Organisation/Verein

Bundesverband Frauenselbsth i l fe nach Krebs e.V.


12

Tabel le 4: bete i l igte Leit l in ienautoren/ innen :

Autor/ in

Mandatsträger/ in

DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/

AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /

Organisat ion/Verein

PD Dr. S. Ackermann,

Darmstadt Exper te

Prof . Dr. R. Dit tr ich,

Er langen Exper te

Dr. J. Einenkel, Leipzig Exper te

Prof . Dr. med. A. Günther t,

Luzern

Schweizer ische Gesellschaf t für Gynäkologie und

Gebur tshi l fe (SGGG)

Frau H. Haase Bundesverband Frauenselbsth i l fe nach Krebs e.V.

Prof . Dr. med. J. Kratzsch,

Leipzig

Deutsche Gesellschaf t für Kl inische Chemie und

Laborator iumsmedizin e. V. (DGKL)

PD Dr. M. Kreiss l,

Augsburg Deutsche Gesellschaf t für Nuk learmedizin e. V. (DGN)

Prof . Dr. med. S.

Pol terauer , W ien

Öster re ichische Gesel lschaf t für Gynäkologie und

Gebur tshi l fe e. V. (OEGGG)

Prof . Dr. Dr . A. D. Ebert,

Ber l in Berufsverband der Frauenärzte e.V. (BVF)

Dr. H.-G. Strauss, Hal le Exper te

PD Dr. F. Thie l ,

Göppingen Exper te

Dr. Paul Gaß, Er langen Lei t l in iensekretar iat

Folgend genannte AGs/Fachgesel lschaf ten/Organisat ionen/Vereine wurden im Zuge

der Lei t l in ieners te l lung angefragt : Deutsche Gesel lschaft für Hämatologie und

Onkologie e.V (DGHO). Es wurde jedoch auf d ie Anfrage n icht zei tnah reagiert und

somit konnten keine Mandats träger zur Leit l in ienerste l lung berücksicht ig werden.


13

Leitlinienkommission der DGGG

Abbi ldung 1: Graf ische Dars tel lung der Lei t l in ienkommission

ht tps :/ /www.dggg.de/s tar t /ueber -d ie-dggg/organe-der-dggg/kommissonen/


14

Leit l inienbeauftragter der DGGG

Prof . Dr. med. Matth ias W . Beckmann

Univers itätsk l in ikum Erlangen

Frauenk l in ik

Univers itätss trasse 21 -23

D-91054 Er langen

ht tp:/ /www.frauenk l inik.uk -er langen.de

Leit l inienbeauftragter der SGGG

Prof . Dr. med. Danie l Surbek

Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde, Gebur tshi l fe und feto-maternale Medizin

Inselspi ta l Bern

Ef f ingerstraße 102

CH-3010 Bern

Leit l inienbeauftragter der OEGGG

Prof . Dr. med. Kar l Tamussino

Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde und Gebur tshi l fe Graz

Auenbruggerplatz 14

AT-8036 Graz

Leit l iniensekretariat der Leit l inienprogramme der DGGG, OEGGG und SGGG

Dr. med. Paul Gaß, Chr ist ina Meixner

Univers itätsk l in ikum Erlangen

Frauenk l in ik

Univers itätss trasse 21 -23

D-91054 Er langen

Telefon: +49 (0) 9131-85/44063 oder +49 (0) 9131-85/33507

Telefax: +49 (0) 9131-85/33951

fk -dggg- le it l in ien@uk-er langen.de

ht tp:/ /www.dggg.de/ le i t l in ienste l lungnahmen/

http://www.frauenklinik.uk-erlangen.de/

http://www.dggg.de/leitlinienstellungnahmen/


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Finanzierung

Das DGGG Lei t l in ienprogramm unters tützte f inanzie l l das Leit l in ienprojekt mit € 5000.

Dazu gehör ten Reisekosteners tattungen und Konsensuskonferenzen. Die redakt ionel le

Unabhängigkei t wurde durch d ie ausschl ießl iche und unabhängige Autorenschaf t der

Mitg l ieder der Lei t l in ienkommission (Tabel len 1 und 4) gewahr t.

Publikation

Das derzei t ige Publ ikat ionsorgan ist d ie Gebur tshi l fe und Frauenhei lkunde (GebFra)

des Thieme Ver lags. In d iesem wird nach Veröf fent l ichung der Lei t l in ie angestrebt, d ie

Langversion (bei maximal 10-12 Seiten des Lei t l in ientexts) oder d ie Kurzvers ion zu

publ izier ten. Ein Supplement im Frauenarzt is t mögl ich.

Die aktuel le Vers ion zum Download d ieser Leit l in ie f inden Sie auf der Website der

AW MF.

ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/detai l / l l /032 -049.html

Zitierweise

Die korrekte Zi t ierweise dieser Langversion der Leit l in ie besteht aus fo lgender

Syntax. Diese Syntax ist bei der Benutzung im Rahmen von Publ ikat ionen bei

Fachjournalen zu beachten, wenn in den Autorenhinweisen keine eigene Z it ierweise

vorgegeben wird:

Gestat ional and Non-gestat ional Trophoblast ic Disease. Guidel ine of DGGG, OEGGG

and SGGG (S2k Level, AW MF Registry No. 032/049, February 2019)

Leitliniendokumente

Dieses gesamte Leit l in iendokument wird a ls Langvers ion bezeichnet . Um den Umgang

des Lei t l in ieninhal ts für spezie l le Situat ionen (Praxisal l tag, Vorträge) oder n icht

medizin ische Interessensgruppen (Pat ienten , Laien) zu er le ichtern, wird in dieser

Lei t l in ie d ie Erste l lung e iner Kurzversion und e iner DIA-Version angestrebt .

Nach den Vorgaben des AW MF-Regelwerks (Vers ion 1.0) is t für d ie Erste l lung d ieser

Lei t l in ie e ine Interessenkonf likterklärung nöt ig.

Des W eiteren wird für die Erste l lung e iner Leit l in ie ab S2 -Niveau (S2e/S2k/S3) e in

ausführ l icher Leit l in ienreport mit ggf . Evidenztabel len (S2e/S3) eingefordert und wird

mit der Langvers ion publ izier t . Dazu f inden Sie im separaten Kapi te l Publ ikat ion mehr .


16

Der Inhalt der Nutzungsrechte umfasst „das Recht der e igenen nicht

auszugsweisen Vervie lfä lt igung, Verbreitung und Speicherung, öf fent l icher

Zugänglichmachung auch durch interakt ive Produkte oder Dienste das

Vortragsrecht sowie das Recht zur W iedergabe durch Bi ld und Tonträger in

gedruckter und elektronischer Form, sowie das Anbieten a ls

Anwendungssof tware für mobi le Betr iebssysteme.“ . Die Autoren könn en

ihre Nutzungsrechte an Dr it te e inmal ig über t ragen, d ies geschieht entgegen

§32 des UrhG immer unentgelt l ich. Dabei werden beispie lsweise der

Arbei tsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen

Fachgesellschaf ten (AWMF) einfache Nutzungsrechte zur V eröf fent l ichung

auf ihrer Homepage über tragen. Des Weiteren is t es möglich e in

beschränktes einmal iges Nutzungsrecht zu übert ragen. Diese Dr i t ten

(Ver lage etc .) s ind berecht igt, d ie Lei t l in ie z.B. in einer Fachzei tschr i f t zu

veröf fent l ichen, a ls Buch herauszubr ingen oder auch in Form eines

Computerprogramms (App) für Endnutzer zur Verfügung zu ste l len

(sogenanntes öf fent l iches Zugänglichmachen) . Sie s ind jedoch n icht

berecht igt , ihrersei ts wei tere Personennutzungsrechte e inzuräumen.

Die Einräumung von Nutzungsrechten für wissenschaf t l iche-medizin ische

Lei t l in ien im Sinne der Autoren a ls Miturheber erfo lgt im Sinne §8 des

Urheberrechtsgesetzes (UrhG). Urheber s ind natür l iche Personen dieses

Werkes nach §2 des UrhG, a lso a l le Autoren de r Lei t l in ie , welche a ls

Miturhebergemeinschaf t bezeichnet wird. Diese Gemeinschaf t räumt mit

Ers te l lung ihres öf fent l ich zugängl ichen Werkes der medizin ischen

Fachgesellschaf t , z.B. der Deutschen Gesel lschaf t für Gynäkologie und

Gebur tshi l fe (DGGG), nur repräsentat iv Nutzungs - und/oder

Verwertungsrechte e in. Die Urheber nach §2 des UrhG bleibt jedoch immer

d ie Miturhebergemeinschaf t .

Die Zusammenfassung der Interessenkonf l ik te a l ler Lei t l in ienautoren und den

Lei t l in ienreport f inden Sie in d iesem Dokument in e inem separaten Kapi tel

In teressenkonf l ik te.

Urheberrecht


17

Genderhinweis

Aus Gründen der besseren Lesbarkei t wird auf d ie durchgehende Verwendung

männl icher und weib l icher Sprachformen verzichtet . Sämtl iche männl iche

Personenbezeichnungen gel ten für beider le i Geschlecht.

Besonderer Hinweis

Die Medizin unter l iegt einem fortwährenden Entwick lungsprozess, sodass a l le

Angaben, insbesondere zu d iagnost ischen und therapeut ischen Verfahren, im mer nur

dem W issensstand zurzei t der Druck legung der Lei t l in ie entsprechen können.

Hins icht l ich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie

Dos ierung von Medikamenten wurde die größtmögl iche Sorgfa lt beachtet. Gleichwohl

werden d ie Benutzer aufgefordert , d ie Beipackzet te l und Fachinformat ionen der

Hers te l ler zur Kontro l le heranzuziehen und im Zweife lsfa l l e inen Spezia l is ten zu

konsult ieren. Fragl iche Unst immigkei ten sol len b it te im al lgemeinen Interesse der

Redakt ion mitgete i l t werden.

Der Benutzer selbst b le ibt verantwor t l ich für jede d iagnost ische und therapeut ische

Appl ikat ion, Medikat ion und Dos ierung.


18

Abkürzungen

Tabel le 5: Verwendete Abkürzungen

AD Act inomycin D

aPSN atypisches Plazentabettknötchen

BM Blasenmole

CCA Chor ionkarzinom

CT Computertomogramm

EPS hyperplast ische Implantat ionsste l le(n) des Plazentabettes ; Exaggerated

Placenta l Si te

ETT epi theloide(r) Trophoblast -Tumor(e) ; Epithelo id Trophoblast ic Tumor

FDG-

PET/CT

18F-Fluorodeoxyglukose-Pos i tronen-Emissions-

Tomographie/Computertomographie

FIGO Internat ional Federat ion of Gynecology and Obstetr ics

FISH Fluoreszenz in s itu Hybr id is ierung

GTD gestat ionsbedingte Trophoblasterkrankung(en)

GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon

GTN gestat ionsbedingte trophoblastäre Neoplas ie(n)

hCG humanes Choriongonadotropin

hMG humanes menopausales Gonadotropin

HPF h igh power f ield (starke Mikroskopvergrößerung bei 400x)

HPL humanes p lazentares Lactogen

IM invas ive Mole

KI Konf idenzinterval l

IUP Intrauter inpessar

LH lute in is ierendes Hormon

MRT Magnetresonanztomogramm

MTX Methotrexat

NGTD n icht-gestat ionsbedingte Trophoblasterkrankung(en)

OR Odds Rat io

PEG Polyethylenglycol

PM Part ia lmole

PSN Plazentabett -Knötchen; Placenta l Si te Nodule

PSTT Plazentabett -Tumor(e) ; Placenta l Si te Trophoblast ic Tumor


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SSW Schwangerschaf tswoche

TNM Tumor Nodus Metastasen-Klass if ikat ionssystem

UICC Union Internat ionale Contre le Cancer

WHO World Health Organisat ion

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Lei t l in ienverwendung

20

III. Leitlinienverwendung

Begründung für die Auswahl des Leitlinienthemas

Aufgrund der Sel tenheit und b io logischen Heterogenität gestat ionsbedingter und n icht -

gestat ionsbedingter Trophoblasterkrankungen und der damit e inhergehenden

verbre i teten Uns icherhei t bzgl . e iner indiv iduel l opt imalen Diagnose und Therapie

erscheint e ine Lei t l in ie zur Verbesserung der Versorgungsqual i tät notwendig.

Änderungen/Neuerungen

Zur vor igen Leit l in ien aus Dezember 2015 ergaben s ich wie folgt Änderungen:

Für a l le Kapi te l wurde d ie aktuel le L iteratur von 2015 b is 2018 gesichtet

und informel l bewertet , in den Kapi te ln 1.6 b is 2.2 wurde aktuel le

re levante L iteratur e ingefügt und der Text geändert .

Zur vor igen Leit l in ien aus Dezember 2015 ergaben s ich wie folgt Neuerungen:

Es wurden neue Kapi te l zu den Themen Immuntherapie und

Schwangerschaf t nach Trophoblasterkrankung ers tel l t . Die Def in it ionen

für e inen hCG-Anst ieg und e in hCG-Plateau wurden geänder t.

Fragestellung und Ziele

Die Z ie lor ient ierung der Lei t l in ie beinhal tet d ie Informat ion und Beratung von Frauen

über d ie Diagnost ik , d ie Therapie, sowie d ie Nachsorge. Fokuss iert wird h ierbei auf

das d if ferenzierte Management der unterschiedl ichen Formen gestat ionsbedingter und

n icht-gestat ionsbedingter Trophoblasterkrankungen. Darüber h inaus sol len die

Empfehlungen der Leit l in ie Grundlage zur Entscheidungsf indung im Rahmen von

interd iszip l inären Tumorkonferenzen in Krebszentren sein.

Versorgungsbereich

Stat ionärer Versorgungssektor

Ambulanter Versorgungssektor


21

Patientinnenzielgruppe

Die Lei t l in ie r ichtet s ich an a l le an gestat ionsbedingten und nicht -gestat ionsbedingten

Trophoblasterkrankungen erkrankte Frauen.

Anwenderzielgruppe / Adressaten

Diese Lei t l in ie r ichtet s ich an fo lgende Personenkreise:

Gynäkologinnen/Gynäkologe in der Nieder lassung

Gynäkologinnen/Gynäkologe mit Kl in ikanste l lung

Pathologen

Nuklearmediziner

Labormediziner

Diese Lei t l in ie d ient zur Informationen an fo lgende Personenkreis:

Genet iker

Pf legekräf te

Radio logen

In tern ist ische Onkologen

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gült igkei t d ieser Lei t l in ie wurde durch die Vorstände/Verantwor t l ichen der

betei l igten Fachgesel lschaf ten/Arbei tsgemeinschaf ten/Organisat ionen/Vereine, sowie

durch den Vors tand der DGGG und der DGGG-Leit l in ienkommission sowie der SGGG

und OEGGG im Februar 2019 bestät ig t und damit in seinem gesamten Inhal t

genehmigt . Diese Leit l in ie bes itzt e ine Gül t igkeitsdauer von 01.03.2019 b is

28.02.2022. Diese Dauer ist aufgrund der inhal t l ichen Zusammenhänge geschätzt .


22

Geringe Dringlichkeit (hoher Aufwand) Hohe Dringlichkeit (geringer Aufwand)

Feststellung eines Überarbeitungs- oder Ergänzungsbedarf

Vorgezogenes oder reguläres Update der

gesamten Leitlinie oder einzelner Kapitel

(Entsprechend der Gültigkeit der aktuellen

Leitlinienversion maximal von 5 Jahren)

1. Entwurf eines Änderungsvorschlages durch die

verantwortliche Arbeitsgruppe der letzten

Leitlinienversion.

2. Umlauf des Änderungsvorschlages an alle beteiligten

Autoren und Gesellschaften

3. Abstimmung und Genehmigung des finalen

Änderungsvorschlages

4. Erstellung einer überarbeiteten Version im Teilbereich

der Leitlinie und ggf. des Leitlinienreports.

5. Übermittlung der überarbeiteten Version im Teilbereich

durch den Leitlinienkoordinator über das

Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG und SGGG an

die AWMF.

1. Anmeldung durch den

Leitlinienkoordinator über das

Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG

und SGGG an die AWMF.

2. Komplette oder partielle Überarbeitung

der Leitlinie entsprechend dem

Methodischen Standards der AWMF zur

Erstellung einer Leitlinie (siehe AWMF

Regelwerk).

Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1-2 Jahre Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1 bis 6 Monate

Amendment vor Ablauf der Leitlinie einzelner Kapitel

(ohne AWMF-Anmeldung)

Überarbeitung und Aktualisierung

Bei dr ingendem Bedarf kann e ine Lei t l in ie f rüher aktual is ier t werden, bei weiterhin

aktuel lem W issenstand kann ebenso d ie Dauer auf maximal 5 Jahre ver längert

werden.

Die Leit l in ienkommission der DGGG, SGGG und OEGGG hat dazu ein übersicht l iches

Flow-Char t entwickelt , welches zunächst für jede gemeinsame Leit l in ie d ieser

Fachgesellschaf ten g i l t :

Ansprechpar tner für diese Prozesse sind d ie federführende Autoren der

Lei t l in iengruppe in enger Zusammenarbeit innerhalb der festgelegten Gül t igkei tsdauer

oder nach Ablauf der Gült igkei t d ie Lei t l in ienkommission der DGGG.


23

Leitlinienimplementierung

Lei t l in ien s ind a ls „Handlungs - und Entscheidungskorr idore“ zu verstehen, von denen

in begründeten Fäl len abgewichen werden kann oder sogar muss. Die Anwendbarkei t

e iner Lei t l in ie oder e inzelner Empfehlungsgraduierungen muss in der individuel len

Situat ion vom Arzt geprüf t werden im Hinbl ick auf d ie Indikat ionsste l lung, Berat ung,

Präferenzermit t lung und d ie Bete i l igung der Pat ient in an der Therapie -Entscheidung in

Zusammenhang der verfügbaren Ressourcen.

Die verschiedenen Dokumentenvers ionen d ieser Lei t l in ien dienen dem Kl in ik -nahen

Einsatz, welcher Sie in Kapi te l Lei t l in iendokumente f inden.

Spezi f ische Qual i täts indikatoren wurden nicht benannt .

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Methodik

24

IV. Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Ers te l lung d ieser Leit l in ie wird durch d ie Vergabe der

Stufenk lass if ikat ion vorgegeben. Das AW MF-Regelwerk (Vers ion 1.0) g ibt

entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der n iedr igsten Stufe (S1), der

mit t leren Stufe (S2) und der höchs ten Stufe (S3) unterschieden. Die n iedr igste Klasse

def in ier t s ich durch e ine Zusammenstel lung von Handlungsempfehlungen, erste l l t

durch eine n icht repräsentat ive Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde d ie Stufe S2 in

d ie systemat ische Evidenzrecherche-bas ierte (S2e) oder struk ture l le Konsens -bas ier te

Unters tufe (S2k) gegl ieder t. In der höchsten Stufe S3 verein igen s ich beide Verfahren.

Diese Lei t l in ie entspr icht der Stufe: S2k

Quel le: Arbei tsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen

Fachgesellschaf ten (AWMF)-Ständige Kommiss ion Leit l in ien. AW MF-Regelwerk

„Lei t l in ien“ . 1. Auf lage 2012.

ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/awmf -regelwerk.html

Literaturrecherche

Schlüsself ragen wurden n icht formul ier t . Da es s ich um eine S2k -Leit l in ie handel t ,

wurde keine st ruktur ier te L i teraturrecherche mit Beur te i lung des Evidenzgrads

durchgeführ t. Die Lei t l in ienautoren haben jedoch e ine aktual is ier te L iteratursuche

(MEDLINE) über den Zei traum 1/2015 b is 7/2018 durchgeführt und d ie aktuel le

L iteratur entsprechend zi t ier t . Eine formale methodische Bewertung von Studien

erfo lgte n icht.

http://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk.html


25

Empfehlungsgraduierung

Während mit der Dar legung der Quali tät der Evidenz (Evidenzstärke) d ie Belastbarkeit

der publ izier ten Daten und damit das Ausmaß an Sicherheit / Uns icherhei t des

W issens ausgedrückt wird, is t d ie Dar legung der Empfehlungsgrade Ausdruck des

Ergebnisses der Abwägung erwünschter / und unerwünschter Konsequenzen

alternat iver Vorgehensweisen.

Die Verbindl ichkei t def in ier t d ie medizin ische Notwendigkei t e iner

Lei t l in ienempfehlung ihrem Inhal t zu folgen, wenn die Empfehlung dem aktuel len

Stand der W issenschaf t entspr icht. In n icht zutref fenden Fäl len darf bzw. sol l von der

Empfehlung dieser Leit l in ie abgewichen werden. Eine jur ist ische Verbindl ichkei t is t

durch den Herausgeber n icht def in ierbar, weil d ieser keine Gesetze, Richt l inien oder

Satzungen ( im Sinne des Satzungsrechtes) beschl ießen darf . Dieses Vorgehen wird

vom obers ten deutschen Ger icht bestät igt (Bundesger ichtsurte i l VI ZR 382/12) .

Die Evidenzgraduierung und Empfehlungsgraduierung e iner Leit l in ie auf S2k-Niveau

ist n icht vorgesehen . Es werden d ie e inzelnen Empfehlungen nur sprachl ich – n icht

symbol isch – unterschieden. Die Wahl der Semant ik wurde durch d ie

Lei t l in ienkommission der DGGG, OEGGG und SGGG mit dem Hintergrund festgelegt ,

dass es sowohl im Deutschen a ls auch im Engl ischen keine eindeutige bzw.

zweife lsf re ie Semant ik für eine Verbindl ichkeit geben kann. D ie gewählte

Formul ierung des Empfehlungsgrades sol l te im Hintergrundtext er läutert werden.

Tabel le 6: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig)

Beschreibung der Verbindl ichkeit Ausdruck

Starke Empfehlung mit hoher Verbindl ichkei t Sol l / Sol l n icht

Einfache Empfehlung mit mit t lerer

Verbindl ichkeit Sol l te / Sol l te nicht

Of fene Empfehlung mit ger inger Verbindl ichkeit Kann / Kann nicht


26

Tabel le 7: Graduierung von Empfehlungen

(engl ischsprachig nach Lomotan et a l.Qual Saf Heal th Care.2010)

Descript ion of binding character Expression

Strong recommendat ion wi th h ighly b inding

character must / must not

Regular recommendat ion wi th moderately

b inding character should / should not

Open recommendat ion with l im ited b inding

character may / may not

Statements

Sol l ten fachl iche Aussagen nicht a ls Handlungsempfehlungen, sondern a ls e infache

Dar legung Bestandte i l d ieser Lei t l in ie sein, werden d iese als „Statements “

bezeichnet . Bei d iesen Statements ist d ie Angabe von Ev idenzgraden nicht mögl ich.

Konsensusfindung –und Konsensusstärke

Im Rahmen einer s truk ture l len Konsensusf indung (S2k/S3 -Niveau) s t immen die

berecht igten Tei lnehmer der Si tzung d ie ausformul ier ten Statements und

Empfehlungen ab. Hierbei kann es zu s ignif ikanten Änderungen von Formul ierungen

etc . kommen. Abschl ießend wird abhängig von der Anzahl der Tei lnehmer e ine Stärke

des Konsensus ermitte lt .

Tabel le 8: Einte i lung zur Zust immung der Konsensusbi ldung

Symbolik Konsensusstärke Prozentuale Übereinstimmung

+++ Starker Konsens Zust immung von > 95% der Tei lnehmer

++ Konsens Zust immung von > 75-95% der Tei lnehmer

+ Mehrhei t l iche Zust immung Zust immung von > 50-75% der Tei lnehmer

- Kein Konsens Zust immung von < 50% der Tei lnehmer


27

Expertenkonsens

Wie der Name berei ts ausdrückt, s ind hier Konsensus-Entscheidungen spezie l l für

Empfehlungen/Statements ohne vor ige systemische L i teraturrecherche (S2k) oder

aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende

Exper tenkonsens (EK) is t gle ichbedeutend mit den Begr if f l ichkeiten aus anderen

Lei t l in ien wie „Good Cl in ical Pract ice“ (GCP) oder „k l in ischer Konsensuspunkt“ (KKP).

Die Empfehlungsstärke graduiert s ich g le ichermaßen wie bereits im Kapi te l

Empfehlungsgraduierung beschr ieben ohne d ie Benutzung der aufgezeigten Symbol ik ,

sondern re in semant isch ( „sol l“ /„so l l n icht“ bzw. „sol l te“ /„sol l te nicht“ oder

„kann“ /„kann n icht“ ) .


28

Leitlinienreport

Formale Konsensf indung: Verfahren und Durchführung

Grundlage des Lei t l in ientextes b i ldete d ie im Jahr 2015 publ izier te S2k -Leit l in ie

,Gestat ionel le und n icht -gestat ionel le Trophoblasterkrankungen‘ (AW MF 032/049) und

eine systemat ische L i teraturrecherche nach e inem def in ier ten Suchalgor ithmus, der

auf Anfrage zur Ver fügung geste l l t werden kann. Im Folgenden wurden >3000

Abstracts überprüf t und d ie re levante L i teratur ident i f izier t und den jewei l igen Kapite ln

zugeordnet . Die Statements und Empfehlungen wurden während e iner

Konsensuskonferenz, d ie am 4.7.2018 in Ber l in s tat t fand, in terd iszi p l inär abgest immt.

Nach Ausarbei tung der e inzelnen Kapite l entsprechend der zugeordneten L iteratur

durch die Kapi te lautoren wurde im Anschluss eine zusammenhängende Rohfassung

erste l l t , welche dann im gemeinsamen Vorab -Konsens bearbei tet wurde. Aus d iesem

Text wurden d ie gegenüber der Vorvers ion aus dem Jahr 2015 geänderten Statements

und Empfehlungen extrahier t und in e iner Abst immung konsent ier t . Das

Abst immungsergebnis für jedes neu angest immte Statement/Empfehlung wurde im

Text nach dem Schema Zust immung/Enthal tung/Ablehnung (X/X/X) im Fal le von

Enthal tungen und/oder Ablehnungen oder im Falle von e inst immiger Zust immung nach

dem Schema X/X protokol l ier t . Aufgrund des ger ingen Änderungs - und

Diskuss ionsbedarfs wurde im Vorfe ld nach Rücksprache mit e iner A W MF-Methodiker in

für d iese Aktual is ierung auf e ine externe Moderat ion verzichtet

Im Vorfeld:

Fest legung von Z ie len, Vorgehensweise, Abst immungsverfahren, Tagungsor t

Ein ladung al ler an der Konsentierung Betei l igten

T ischvor lage: Lei t l in ienmanuskr ipt und Statements sowie Empfehlungen; Vor lage war

d ie an al le rundgemai lte Fassung der Leit l in ie nach Abschluss der

Konsensuskonferenz und Einarbei tung a l ler Kommentare

Ablauf :

Präsentat ion der zu konsentierenden Aussagen / Empfehlungen

St i l le Not iz erfo lgte: e in Protokol l wurde durch Prof . Tempfer angefert igt

Registr ierung der Ste l lungnahmen im Umlaufverfahren und Zusammenfassung

von Kommentaren durch den Moderator

Debat t ieren / Diskuss ion der Diskuss ionspunkte

Endgült ige Abst immung über jede Empfehlung


29

Das Konsent ierungsprotokol l wird auf Anfrage zur Verfügung gestel l t . Folgende

Personen haben an der Erste l lung des Lei t l in ientextes mitgewirk t bzw. an der

Konsensuskonferenz te i lgenommen: s iehe Leit l in iengruppe

Berücksichtigung von Nutzen und Nebenwirkungen -relevanten Outcomes

Gesundhei tsökonomische Aspekte wurden d iskut ier t , sp ie len bei d ieser Erkrankung

jedoch nur e ine untergeordnete Rol le. Gle iches g i l t für Behandlungsmethoden der

Alternat ivmedizin. Grundsätzl ich wurden d ie Empfehlungen unter Abwiegen von

Nutzen und Nebenwirkungen bzw. Ris iken formulier t .

Interessenkonflikte

An al le Tei lnehmer an der Leit l in ienerste l lung und/oder akt ive Tei lnahme an

Konsensusprozessen wurde das „AW MF -Formular zur Erk lärung von

Interessenkonf l ik ten im Rahmen von Leit l in ienvorhaben“ (Stand: 17.01.2018)

verschick t. Diese wurden vom federführenden Leit l in ienautor / in zur Veröf fent l ichung

zusammengefasst und bef indet s ich im vol len Umfang tabel lar isch anbei.

Die Angaben in den COI-Erk lärungen wurden in der Konsensusgruppe d iskut ier t und

bewertet . Al le Interessenkonf l ik te der Tei lnehmer wurden a ls n icht re levant e ingestuf t .

Durch die federführenden Autoren wurde die Repräsentat iv i tä t der Gruppe und d ie

struk tur ier te Konsensf indung a ls ausreichender Schutz vor Verzerrung angesehen. Ein

Ausschluss e ines Autors oder Mandatsträgers von den Abst immungen war deshalb

n icht er forder l ich .

Im Folgenden s ind d ie Interessenerk lärungen als tabel lar ische Zusammenfassung

dargeste l l t sowie d ie Ergebnisse der Interessenkonf l ik tbewertung und Maßnahmen,

d ie nach Diskuss ion der Sachverhalte von der der LL -Gruppe beschlossen und im

Rahmen der Konsensuskonferenz umgesetzt wurden :


30

Tabel le 9: Zusammenfassung und Umgang mit Interessenkonf l ik te

Berater-bzw. Gutachter-tätigkeit

Mitarbeit in einem Wissenschaft-lichen Beirat (advisory board)

Bezahlte Vortrags-/oder Schulungs-tätigkeit

Bezahlte Autoren-/oder Coautoren-schaft

Forschungs-vorhaben / Durchführung klinischer Studien

Eigentümer-interessen (Patent, Urheberrecht, Aktienbesitz)

Indirekte Interesse

(u.a. Mitglied in Fach-gesellschaften, klinischer Schwerpunkt, pers. Beziehungen)

Von CoI betroffene Themen der Leitlinie,

Einstufung bzgl. der Relevanz,

Konsequenz

C. Tempfer Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

L.C. Horn Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

S. Ackermann Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

R. Di t t r ich Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

J. E inenkel Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

A. Günthert Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

H. Haase Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein ke ine

J. Kra tzsch Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

M. Kreissl Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

S. Pol terauer Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

A. Ebert Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

H.G. Strauss Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine


31

Berater-bzw. Gutachter-tätigkeit

Mitarbeit in einem Wissenschaft-lichen Beirat (advisory board)

Bezahlte Vortrags-/oder Schulungs-tätigkeit

Bezahlte Autoren-/oder Coautoren-schaft

Forschungs-vorhaben / Durchführung klinischer Studien

Eigentümer-interessen (Patent, Urheberrecht, Aktienbesitz)

Indirekte Interesse

(u.a. Mitglied in Fach-gesellschaften, klinischer Schwerpunkt, pers. Beziehungen)

Von CoI betroffene Themen der Leitlinie,

Einstufung bzgl. der Relevanz,

Konsequenz

F . Thie l Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

P. Gaß Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja ke ine

1 = H ie r werden entsp rechend §139b SGB V f inanz ie l le Bez iehungen zu Unte rnehmen, Ins t i tu t ionen oder In teressenverbänden im Gesundhei ts wesen

er fass t . Fo lgende F rage wurde beantwor t e t : Haben S ie oder d i e E in r ich tung , fü r d ie S ie tä t ig s ind, i nne rha lb des l aufenden J a hres oder de r 3

Ka lender jahre davo r Zuwendungen erha l t en von Unte rnehmen der Gesundhei ts wi r t schaf t ( z .B . Arzne im i t te l indus t r ie , Medi z i nproduk t ind us t r ie ) ,

indus t r ie l l en In te ressenverbänden, kommerz ie l l o r i ent ie r ten Auf t rags ins t i tu ten, Vers icherungen/Vers icherungs t räge rn, ode r von ö f fent l i chen

Geldgebern (z .B . Min is ter i en) , Kö rperschaf ten/E in r ich tungen de r Se lbs tverwal t ung, S t i f tungen, oder anderen Geldgebern?

2 = Angaben zu Mischfonds waren n icht e r fo rder l i c h

3 = H ie rzu wurden f o lgende Aspek te abgef ragt : Mi tg l iedschaf t /Funk t ion i n In te ressenverbänden; Schwerpunk te wissenschaf t l i cher Tät igke i ten,

Pub l ika t ionen; Schwerpunk te k l in ische r Tät igke i ten; Feder führende Bete i l igung an Fo r tb i l dungen/Ausb i l dungs ins t i tu t en; Pe rsön l i che Beziehungen (a ls

Par tne r ode r Verwandte r 1 . Gra des) zu e inem Ver t re tungsberecht i g ten e ines Unternehmens de r Gesundhei t swi r t schaf t ; sons t ige re l evante In te ressen

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Gestat ionsbedingte Trophoblasterkrankungen (GTD)

32

1 Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen

(GTD)

C. Tempfer

Konsensbasier tes Statement 1.S1

Expertenkonsens Konsensusstärke +++

Die morphologische Diagnost ik und Klass if ikat ion der GTD sol l nach der

letzten Auf lage der WHO-Klass if ikat ion erfo lgen.

Die Plazenta ist e in bei a l len höheren Säuget ieren in der Schwangerschaf t neu

gebi ldetes Organ zur intrauter inen Versorgung des Feten mit Sauers tof f und

Nährstof fen. Die Beze ichnung ,Plazenta ‘ le i tet s ich vom late in ischen W ort für Kuchen

( ,p lacenta ‘) ab. Die Plazenta besteht sowohl aus embryonalem als auch aus

mütter l ichem Gewebe, is t im ausgereif ten Zustand etwa 500 Gramm schwer und etwa

20 Zent imeter groß. Sie ents teht aus dem feta len Trophoblasten und dem mütter l ichen

Endometr ium. Die feta le Sei te der Plazenta mit Chor ionplat te und Nabelschnur is t von

Amnionepithel bedeckt . Zwischen der Chor ionplat te und der auf der mütter l ichen Sei te

bef indl ichen Dezidua l iegt der mit Blut gefü l l te in tervi l löse Raum, der dem

Stof faustausch zwischen Mut ter und Fetus d ient . Der interv i l löse Raum wird durch

b indegewebige Plazentasepten in etwa 20 Felder , d ie sogenannten Kotyledonen,

unterte i l t . Neben dem Stof faustausch hat d ie Plazenta auch eine endokr ine Funkt ion

und produziert u.a. d ie Hormone humanes Chor iongonadotropin (hCG), Progesteron

und humanes p lazentares Lactogen (HPL). Eine wei tere wesent l iche Funkt ion der

Plazenta besteht in der Ausbi ldung e iner selekt iven Stof fbarr iere zwischen Mutter und

Fetus, der sogenannten Plazentaschranke. Diese ste l l t e ine passive F i l termembran

dar , die mütter l iches und k indl iches Blut trennt und den fetomaternalen Über tr i t t von

verschiedenen im Blut gelösten Substanzen ermögl icht oder verh indert . Die dafür

verwendeten Mechanismen sind Dif fusion, er le ichter te Dif fusion, ak t iver Transport ,

Diapedese und Pinozytose. Durch Dif fus ion gelangen z.B. Sauers tof f , W asser,

Vitamine, Alkohol, Drogen oder Medikamente in d ie feta le Blutzi rkulat ion. Glukose,

Aminosäuren und Elektro lyte gelangen über er le ichterte Dif fusion und akt ive

Transpor tprozesse zum Fetus. Proteine, den Nestschutz vermi tte lnde Ant ikörper vom

Typ IgG und Fette werden über Pinozytose transpor t ier t . Viren und Bakter ien können

durch Diapedese zum Fetus gelangen [1,2] .

https://de.wikipedia.org/wiki/H%C3%B6here_S%C3%A4ugetiere

https://de.wikipedia.org/wiki/Embryo

https://de.wikipedia.org/wiki/Trophoblast

https://de.wikipedia.org/wiki/Endometrium

https://de.wikipedia.org/wiki/Chorion

https://de.wikipedia.org/wiki/Nabelschnur

https://de.wikipedia.org/wiki/Amnion

https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Intervill%C3%B6se_Raum&action=edit&redlink=1

https://de.wikipedia.org/wiki/Kotyledonen

https://de.wikipedia.org/wiki/Hormon

https://de.wikipedia.org/wiki/Progesteron

https://de.wikipedia.org/wiki/Diffusion

https://de.wikipedia.org/wiki/Diapedese

https://de.wikipedia.org/wiki/Pinozytose

https://de.wikipedia.org/wiki/Glukose

https://de.wikipedia.org/wiki/Aminos%C3%A4ure

https://de.wikipedia.org/wiki/Immunglobulin_G

https://de.wikipedia.org/wiki/Pinozytose


33

Gestat ionsbedingte Trophoblasterkrankungen (GTD) umfassen eine zytogenet isch und

k l in isch heterogene Gruppe von Krankheitsbi ldern, d ie durch eine Fehld if ferenzierung

und/oder Prol i ferat ion des Trophoblastepithels gekennzeichnet s ind [3,4] . Die

morphologische Einte i lung erfo lgt nach der W orld Heal th Org anizat ion (WHO)-

Klass if ikat ion [5] . Aufgrund des Nachweises bzw. des Fehlens von Chor ionzot ten ( la t.

,v i l l i ‘ ) können vi l löse und n icht-v i l löse GTD unterschieden werden ( Tabel le 10) . Vi l löse

und n icht -vi l löse GTD umfassen sowohl benigne a ls auch mal igne Erkrankungen sowie

solche, die s ich von benigne zu mal igne entwickeln, wie z.B. im Falle der postmolaren

Trophoblastpers is tenz. Abbi ldung 2 zeigt e inen Algor ithmus zur

immunhis tochemischen Dif ferenzierung trophoblastärer Läs ionen. GTD treten in den

meisten Fäl len a ls sporadische Erkrankung auf . In sel tenen Fäl len kommen auch

wiederholte bzw. fami l iär gehäuf te Fäl le von kompletten Blasen molen vor, für d ie e ine

Assoziat ion mit Mutat ionen in den Genen NLRP7 und KHDC3L, d ie zu maternalen

Imprint ing-Defekten führen, beschr ieben wurde [6] .

1.1 Epidemiologie der GTD

C. Tempfer

In den entwickel ten Industr ies taaten wird für die Blasenmole e ine Prävalenz von 1 pro

591 Schwangerschaf ten angegeben [7] , für GTD eine Prävalenz von 1 pro 714

Lebendgeburten [8] . In e iner populat ionsbas ier ten hol ländischen Studie mit 6343

Fäl len von GTD, d ie über e inen Zeitraum von 20 Jahren (1994 b is 2013) gesammelt

wurden, zeigte s ich e in Inzidenzanst ieg in den ers ten 10 Jahren, gefo lgt von e iner

Stabi l is ierung der Erkrankungsinzidenz. Insgesamt betrug d ie Inzidenz der GTD über

20 Jahre 1,67 Fäl le/1000 Gebur ten/Jahr [9] . Die Inzidenz der GTD ste igt mit dem Al ter

an und ist vom ethnischen Hintergrund abhängig [10] . As iat innen weisen z.B. eine

doppel t so hohe Inzidenz auf wie Europäer innen [8,11]. Darüber h inaus scheinen auch

d ie Krankhei tsver läufe in verschiedenen ethnischen Gruppen Unterschiede

aufzuweisen. In e iner retrospekt iven Kohortenstudie von 316 Frauen mit GTD

benöt igten z.B. As iat innen s ignif ikant häuf iger eine Zweit l in ienchemotherapie im

Vergle ich zu kaukas ischen oder af roamerikanischen Frauen. Außerdem war d ie Dauer

der Chemotherapie b is zum Erre ichen e ine r Remiss ion s ignif ikant länger [12] . Die

Ursachen für d iese ethnischen Unterschiede sind unbekannt.


34

1.2 Stadieneinteilung der GTD

C. Tempfer



Im Falle e iner operat iven Therapie einer malignen GTD (z.B.

Chor ionkarzinom, PSTT, ETT) sol l d ie postoperat ive Stadieneinte i lung nach

der aktuel len TNM-Klass if ikat ion erfo lgen (Tabel le 11) . Die Angabe des

FIGO-Stadiums ist opt ional.

1.3 Definition TNM-relevanter Parameter

L.-C. Horn

Die Per ineuralscheideninf i l t rat ion (Pn) is t def in ier t als der Nachweis von Tumorzel len

in den per ineuralen Spal träumen, unabhängig von der Ausdehnung der Tumorzel len

innerhalb der Spal träume und unabhängig davon, ob der Nerv sel bst inf i l t r ier t is t oder

n icht [13].

Die Lymphgefäßinf i l t rat ion (L -Kategor ie) beinhaltet den Nachweis von e inzeln oder in

Gruppen l iegenden Tumorzel len innerhalb von Spalträumen, die eindeutig von

(Lymph-) Endothel ien ausgek le idet s ind (L1; [14]) . Das TNM-Komitee hat fes tgelegt,

dass bei e inem Nachweis von Tumorzel len innerhalb von Spal träumen ohne e indeut ige

Endothelausk leidung der Befund a ls L0 (keine Lymphgef äßinf i l t ra t ion) zu

k lassif izieren is t [14] , da es s ich zumeis t um schrumpfungsbedingte Ar tefakte handel t .

Die Invasion in Venen (V-Kategor ie) unterscheidet zwischen einer makroskopisch

s ichtbaren (V2) und e iner h isto logisch gesicher ten Veneninf i l t rat ion (V1) [15]. Die

mikroskopische V1-Kategor ie is t im TNM-System als der Nachweis von Tumorzel len

innerhalb des Venenlumens und/oder a ls der Nachweis von Tumorzel len, die d ie

Venenwand inf i l t r ieren, def in ier t [14] .

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Gestat ionsbedingte Trophoblasterkrankungen ( GTD)

35

1.4 Staging und Risikostratifizierung der GTD

C. Tempfer

Konsensbasier tes Empfehlung 1.E1


Die Ris ikostrat i f izierung der GTD sol l nach dem aktuel len FIGO -Ris ikoscore

erfo lgen.

Die Ris ikostrat i f izierung der GTD, d ie gle ichzei t ig auch d ie Bas is für die

Indikat ionsste l lung zur Chemotherapie is t , sol l nach dem jewei ls ak tuel len FIGO -

Ris ikoscore erfo lgen. Für d ie vor l iegende Leit l in ie wurde der Internat ional Federat ion

of Gynecology and Obstetr ics (FIGO)-Ris iko-Score angewandt (Tabel le 12) [16]. Den

stärksten prädik t iven Wert der im FIGO -Ris ikoscore enthal tenen Faktoren h insicht l ich

e iner MTX-Resistenz weisen e in prätherapeut ischer hCG -Wert >100 000 IU/ l (Odds

Rat io [OR] 14.3; 95% KI 4.7 -44.1) , gefo lgt von e inem prätherapeut ischen hCG-W ert

>10 000 IU/ l (OR 5.0; 95% Konf idenzinterval l [KI] 2.5 -10.4) , e inem Zeitraum von >7

Monaten seit der le tzten Schwangerschaf t (OR 4.1; 95% KI 1.0 -16.2) und e iner

Tumorgröße >5 cm (OR 2.2; 95% KI 1.3-3.6) auf [17] .

1.5 hCG-Bestimmung

J . Kratzsch, R. Dit tr ich

Konsensbasier te Empfehlung 1.E2


Bei der hCG-Bestimmung sol l te e in Assay benutzt werden, der möglichst mit

den fo lgenden sechs ir regulären Formen von hCG, d ie spezif isch von GTD

gebi ldet werden können, in e inem hohen Maße kreuzreagier t :

hyperglykos i l ier tes hCG, n icked hyperglykos i l ier tes hCG , n icked

hyperglykos i l ier tes hCG ohne das C- terminale Ende, f reies beta hCG, n icked

f reies beta-hCG und beta-core Fragment .


36


Expertenkonsens Konsensusstärke ++

Ein Verdacht auf falsch-pos i t ive hCG-W erte kann durch fo lgende

Vorgangsweisen überprüf t werden:

1) Test auf L inear ität des hCG-W ertes nach Verdünnung oder PEG-Fäl lung

der Probe,

2) Verwendung von Block ing-Röhrchen,

3) hCG-Best immung paral le l in Serum und Urin,

4) Vergleich des Ergebnisses mit der Messung durch e in Zwei t labor, das

e inen anderen geeigneten Assay zur Best immung von hCG nutzt .

Das Therapiemoni tor ing für hCG sol l immer mit der g le ichen Assaymethode

durchgeführ t werden.

Die hCG-Best immung im Serum ist neben dem his tologischen Nachweis e iner

Trophoblasterkrankung der wicht igs te Parameter zur Fest legung der Therapie, der

Therapiedauer und der Beur te i lung des Therapieef fek ts. In der k l in ischen Prax is is t in

v ielen Fäl len der hCG-Wert sogar der e inzige fassbare Parameter zum Nachweis einer

Trophoblasterkrankung. Da Trophoblasttumoren verschiedene Formen von hCG

produzieren, kommt einer exakten hCG-Best immung eine grosse k l in ische Bedeutung

zu.

Da d ie Kreuzreakt iv i tät der kommerzie l l angebotenen hCG-Assays gegenüber GTD-

relevanten Isoformen, Fragmenten und Abbauprodukten des hCG -Moleküls e ine große

Vie lfa l t ze igt und das Zustandekommen der jewei l igen Ergebnisse für den Anwender

kaum nachvol lziehbar und z.T. widersprüchl ich ist [18-20] sol l ten für Diagnost ik und

Therapiekontro l le nur hCG-Assays verwendet werden, d ie berei ts in k l in ischen Studien

erfo lgre ich für d ie jewei l ige Frageste l lung val id ier t bzw. verwendet wurden [21-23] .

Retrospekt ive Untersuchungen zu fa lsch pos it iven und fa lsch negat iven hCG -

Ergebnissen sol l ten bei der Auswahl des Assays berücksicht igt werden [24] .

Assays, d ie hCG-Isoformen in e inem unzureichenden Ausmaß messen, können zu

falsch ern iedr igten oder sogar fa lsch negat iven Ergebnisse n führen [25,26] . Bei der

hCG-Messung sol l te deshalb zumindest auch hyperglykolsyl ier tes hCG vol ls tändig

detekt ier t werden [27]. Zur Vermeidung der Messung fa lsch n iedr iger hCG-W erte

durch den so genannten „h igh dose hook ef fect“ [27,28] sol l te das Labor über den

Verdacht auf GTD informier t werden, damit der „h igh dose hook ef fect“ berei ts in der

Pr imärmessung durch hCG-Best immungen in verschiedenen Verdünnungen

nachgewiesen werden kann. Darüber h inaus kann d ie Einnahme von Bio t in (Vi tamin H)

bei Messsystemen, d ie das Biot in -Streptavid in-System verwenden, zu fa lsch n iedr igen


37

hCG-Konzentrat ionen im Serum führen [29] . Hier is t e in Absetzen des Medikaments

für etwa eine W oche oder der Nachweis des exogenen Biot ins empfehlenswert [29] .

Ursachen für erhöhte hCG-Messwerte bei n icht bestehender Schwangerschaf t oder

GTD sind paraneoplast ische Prozesse [30] , e ine eingeschränkte Nierenfunkt ion [31] ,

hohe Leukozytenzahlen [32] , hohe a lkal ische Phosphatase-Konzentrat ionen im Blut

[33] oder e ine Mess interferenz durch unspezi f ische ant i -animal- , ant i -Maus- oder

heterophile Ant ikörper [34,35]. Zum Nachweis von letzteren s ind fo lgende

Vorgehensweisen mögl ich:

1) Eine Verdünnungsreihe der verdächtigen Probe mit dem Assaydi luent (z.B. 1:2;

1:4; 1:8) wird durchgeführ t. Proben mit falsch hohen Messwer ten durch

unspezif ische Antikörper zeigen meist e in n icht - l ineares Verdünnungs-

verhalten. Die W iederf indung nach Verdünnung is t in d iesem Fal l meist deut l ich

vermindert und n immt mit ste igender Verdünnung wei ter ab.

2) Polyethylenglycol (PEG)-Fäl lung der Ant igen-Ant ikörper-Komplexe in der Probe.

Die W iederf indung des hCGs ist nach PEG durch d ie Bindung des M oleküls an

Ant ikörper deut l ich vermindert . Da d ies e ine re lat iv unspezi f ische Methode ist ,

so l l te d ie Bestät igung der Antigen-Antikörper-Bindung durch

Gelausschlusschromatographie erfo lgen [36] .

3) Bei Ant ikörper- Interferenz is t außerdem die Verwendung von kommerziel l

verfügbaren „Block ing“ -Röhrchen mögl ich, welche d ie endogenen

Störant ikörper adsorbieren und danach eine störungsfre ie Messung

ermögl ichen.

4) Bei unerwartet hohen hCG-W erten im Blut kann zur Kontro l le eine Messung des

hCGs in Ur in erfo lgen, da im Ur in jene kreuzreakt iven Ant ikörper , d ie im Blut zu

falsch posi t iven Werten führen können, n icht nachweisbar s ind [37] .

5) Hohe Dif ferenzen zwischen e inem f ragwürdigen hCG -Wert und dem Messwert

des hCGs mit e iner a l ternat iven kommerzie l len Methode aus einem Zweit labor

weisen auf fa lsch erhöhtes hCG hin.

Vorhergehende Injek t ionen mit rekombinantem lutein is ierendem Hormon (LH) oder

Fol l ike l-s t imul ierendem Hormon (FSH) bzw. humanem menop ausalem Gonadotropin

(hMG) zur ovar ie l len St imulat ion können in seltenen Fäl len Ant ikörper mit

Kreuzimmunreakt iv i tät gegen hCG verursachen, wodurch d ie Ant igen -Ant ikörper-

W irkung im analyt ischen Messsystem gestört werden kann [27,38,39] . Auch können

Serumwerte b is 36 IU/L hCG in Ausnahmefäl len bei per i -oder postmenopausalen

Frauen nachgewiesen werden [40] . Die St imulat ion des hCG nach Gabe von

Gonadotropin-Releasing-Hormon (GNRH)-Agonisten und d ie Suppress ion d ieser Werte

durch Estrogen/Progest in weisen auf e ine hypophysäre Genese des hCG hin [41] .


38

Die Referenzbereichsgrenze für hCG-Messungen is t Assay-spezi f isch und darf n icht

mit der Nachweisgrenze des Assays (Synonym: sens i t iv i t y, lower l im it of detect ion)

verwechsel t werden. Die F irma Roche gibt z.B. für ihren hCG -Assay fo lgende W erte

an: ≤1 mIU/mL für 97.5% der W erte von 181 gesunden, n icht -schwangeren

prämenopausalen Frauen. Im Fal le von persist ierenden niedr igen hCG -Werten sol l te

daher vor Beginn e iner Therapie gek lär t werden, ob d ie gemessenen hCG -W erte

oberhalb des Referenzbereiches des verwendeten Assays für prämenopausale n icht -

schwangere Frauen l iegen.

Ausserdem ist zu beachten dass d ie Referenzbereichsgrenze für postmenopausale

Frauen etwas höher l iegt a ls d ie für prämenopausale Frauen und daher für

prämenopausale GTD-Pat ient innen ungeeignet is t .

Das Monitor ing von hCG-Messungen bei individuel len Pat ient innen sol l te mögl ichst im

selben Labor mit der gle ichen analyt ischen Plat t form durchgeführ t werden, da

besonders häuf ig bei GTD die Vergle ichbarkei t von verschiedenen Assaymethoden

aufgrund unterschiedl icher Kreuzreakt iv i täten zu den hCG -Isoformen nicht gegeben is t

[27] .

Weil die Unterscheidbarkeit zweier nacheinander gemessener hCG -W erte von

Faktoren wie der bio logischen, pat ientenspezif isch en Var ianz des Analyten und der

konzentrat ionsabhängigen Messuns icherheit des jewei l igen Assays abhängt , hat s ich

die Leit l in ienkommission entschlossen, d ie Begr if fe ,Plateau‘ und ,Anst ieg‘ mit Bezug

auf d ie hCG-Messungen nicht generel l quanti tat iv zu def i n ieren.

Das Ausmass der indiv iduel len, assay- u. laborspezi f ischen Var ianz muss bei der

Interpretat ion der ser ie l len hCG-W erte h insicht l ich der Begr if fe ,Plateau‘ und ,Anst ieg‘

jeweils im Einzelfal l berücksicht igt werden. Ein generel ler Grenzwer t im Sinne e iner

Prozentabgabe ist n icht empfehlenswer t , d ies wird jedoch internat ional

unterschiedl ich gehandhabt . In e inem der weltwei t grössten Zentren für d ie

Behandlung von Frauen mit Trophoblasterkrankungen wird z.B. für die

Trophoblastpers is tenz nach Molenschw angerschaf t e ine Dif ferenz zweier

aufeinanderfo lgender hCG-Messungen von 20% für d ie Def in it ion e ines hCG-Anst iegs

verwendet [37]. Für d ie MTX-Resis tenz oder d ie Res istenz h ins icht l ich anderer

Chemotherapie-Schemata wird a l lerd ings auch in d iesem Zentrum keine prozentuale

Grenze def in ier t .

Fal ls es Probleme mit der Zuordnung der beiden Begr if fe ,hCG -Anst ieg‘ und ,hCG -

Plateau‘ im indiv iduel len Fal l e iner Pat ient in gibt , so l l ten Angaben zu oben genannten

Faktoren mit dem Labor , das d ie hCG-Bestimmungen durchgeführ t hat , abgest immt

werden.


39

1.6 Villöse GTD

H.-G. Strauss, E. Steiner



Die v i l lösen GTD umfassen d ie Part ia lmole, d ie Blasenmole und d ie invas ive

Mole.

Die Part ia l - und Blasenmole repräsentieren abnorme Schwangerschaf tsprodukte mit

besonderen chromosomalen Charakter ist ika info lge einer Befruchtungsstörung. Sie

lei ten s ich vom vi l lösen Trophoblasten ab. Konstantes Merkmal is t der Nachweis

d if ferenzierungsgestör ter Chor ionzot ten [42,43].

1.6.1 Partialmole

Zytogenetisch handelt es s ich in über 90% der Fäl le um eine Tr ip loid ie (69XXX,

69XXY, 69XYY). Zwei Dr i t te l des Genoms stammen vom Va ter und nur e in Dr i t te l von

der Mutter . Daher spr icht man von einem androgenet ischen Ursprung der

Part ia lmole[44,45].

1.6.1.1 Diangost ik

Sonographisch f indet s ich e ine vergrößerte Plazenta mit tei ls b las igen Strukturen. Die

hCG-W erte können erhöht sein.

Ein Embryo bzw. Fetus is t in der Mehrzahl der Fäl le nachw eisbar und weis t

unterschiedl ich schwerwiegende Fehlbi ldungen auf . Die Lebensfähigkeit wird nur

selten erre icht .

1.6.1.2 Pathomorphologie



In der morphologischen Diagnost ik /Befundber icht sol l der Terminus „part ie l le

Mole“ für d ie Diagnose e iner Part ia lmole n icht verwendet werden.


40

Makroskopisch f indet s ich e ine vergrößerte Plazenta, welche herdförmig von

wechselnd v ielen Zot tenblasen durchsetzt se in kann. Histo logische Merkmale der

Part ia lmole s ind: hypovaskular is ier tes , f ibros ier tes, hydropisch degener ier tes

Zot tenstroma, in travi l löse Epi thel invaginate, endovi l löse Trophoblaste inschlüsse und

e ine fokale Trophoblasthyper trophie vor a l lem des Synz yt iotrophoblasten mit

Ausbi ldung von Epithelzungen und Epi thelg ir landen mit Zähnelung der

Zot tenoberf läche.

Der d iagnost ische Terminus „par t ie l le Mole“ sol l n icht verwendet werden, um

Verwechslungen mit der Blasenmole zu vermeiden, zu der sowohl zytogenet i sch a ls

auch prognost isch deutl iche Unterschiede bestehen.

Tabel le 13 zeigt d ie wicht igs ten dif ferenzia ld iagnost ischen k l in iko-pathologischen

Merkmale der Part ialmole und der Blasenmole (komplet te Mole) .

1.6.1.3 Therapie und Nachsorge



Ziel der Therapie der Par t ia lmole ist d ie vol ls tändige Entleerung von

Trophoblastmater ia l aus dem Cavum uter i .


Expertenkonsens Konsensusstärke +

Zur Entleerung von Trophoblastmater ia l aus dem Cavum uter i so l l e ine

Saugkürettage unter sonographischer Kontro l le durchgeführ t werden.



Im Rahmen der Küret tage einer Par t ia lmole sol l e ine zei tnahe Bereits te l lung

von Erythrozytenkonzentraten gewährle is tet se in.


41



Nach Therapie e iner Part ialmole sol l bei rhesus -negat iver Pat ient in e ine

Ant i-D-Prophylaxe gegeben werden.



Nach Diagnose e iner Part ia lmole sol l aufgrund des Ris ikos der Entwick lung

e iner persis t ierenden GTD (0,5 -2%) e ine sequenzie l le wöchent l iche hCG -

Kontrol le b is zur Negat iv i tät , d.h. mindestens zwei aufe inander fo lgende

negat ive hCG-Werte, durchgeführ t werden.



Bei pers is t ierenden hCG-W erten nach Kürettage und Diagnose einer

Part ia lmole kann zur Vermeidung e iner Chemotherapie zunächst e ine Re -

Kürettage unter sonographischer Kontro l le erfo lgen. Nach Re -Küret tage mit

erneuter Diagnose e iner Part ialmole sol len neuer l ich wöchentl iche hCG -

Kontrol len b is zur Negativ i tä t, d.h. mindestens 2 aufe inander fo lgende

negat ive hCG-Werte, er fo lgen.

Die Empfehlung zur Durchführung e iner Saugkürettage bas iert auf der Annahme, dass

d ie Saugküret tage gegenüber der Verwendung von metal l ischen scharfen oder

stumpfen Küret ten e ine ger ingere Morbid i tät aufweis t. Dies ist jedoch für die GTD

nicht durch vergle ichende Studien belegt . Al lerdings war in e iner Cochrane -

Metaanalyse von zwei randomisier ten Studien an 550 Frauen mit Abor tus incompletus

d ie Saugküret tage der herkömmlichen Küret tage bzgl . Blutver lust , Schmerzempf inden

und Operat ionsdauer s ignif ikant über legen [46], sodass ein Vor te i l der Saugcurettage

im Fal le e iner GTD extrapol ier t werden kann. Da bei e iner GTD wie z.B. der

Blasenmole e in aufgelockerter und daher besonders vulnerabler Uter us vor l iegt, is t

d ie Empfehlung zur Verwendung einer Saugkürettage vertretbar.


42

Bei hCG-Negat iv i tät und Vor l iegen von mindestens zwei aufe inanderfo lgenden

negat iven hCG-Best immungen beträgt d ie Wahrschein l ichkeit einer postmolaren

Trophoblastpers is tenz weniger a ls 1:3000 [47]. Coyle et al . empfehlen dennoch nach

retrospekt iver Analyse a l ler Pat ient innen des Char ing Cross Trophoblast Disease

Center von 1980 bis 2009 bei Pat ient innen m it Part ia lmole e ine zusätzl iche e inmal ige

Ur in-hCG-Messung 4 Wochen nach Normal is ierung des Serum -hCG [48].

Pezeshk i et a l. konnten in e iner retrospekt iven Kohor tenstudie an 544 Frauen mit

hCG-Pers istenz nach operat iver Molentherapie zeigen, dass nach e iner zwei ten

Kürettage bei 368/544 (68%) Frauen keine Chemotherapie notwendig war [49] .

Bezügl ich der Kr i ter ien für d ie Diagnose einer persis t ier enden GTD (postmolare

Trophoblastpers is tenz) nach Par t ia lmole und der wei teren Vorgangsweise s iehe

Kapi te l 1.6.2.

1.6.2 Blasenmole (komplette Mole)

Zytogenetisch lässt s ich bei der Blasenmole in der Mehrzahl der Fäl le e in 46,XX -

Chromosomensatz nachweisen [42]. Eine Eizel le mit n icht ef fek t ivem Genom wird

durch e in haplo ides Spermium befruchtet , das väter l iche Genom wird verdoppel t

(androgenet ischer Ursprung).

Eine Sonderform der Blasenmole is t d ie famil iäre, wiederh ol te, komplet te Mole [50].

Im Gegensatz zum androgenet ischen Ursprung der kompletten Mole is t d iese in der

Regel b iparentalen Ursprungs mit e inem Gendefekt auf Chromosom 19q13.4. In

betrof fenen Fami l ien s ind d ie meis ten Schwangerschaf ten komplet te Molen. In e iner

Studie von 152 Schwangerschaf ten von Frauen betrof fener Fami l ien mit famil iärer,

wiederholter , komplet ter Mole waren 113 (74%) Sch wangerschaf ten komplet te Molen

[51] . Famil iäre b iparenta le Blasenmolen weisen e ine NLRP7- oder KHDC3L-Mutat ion

auf und lassen sich of t nur mit te ls immunhis tochemischer und/oder

molekularpathologischer Analysen ver i f izieren [52] .

1.6.2.1 Diagnost ik

Sonographisch zeigt s ich e in vergrößerter Uterus mit zyst ischen Strukturen ohne

Feta lanlage. Die hCG-Werte im Serum bzw. Ur in s ind meis t deut l ich erhöht , was e ine

Hyperemesis, e ine Hyper thyreose oder Symptome einer Präek lampsie hervorrufen

kann. In ca. 30% der Fäl le treten Thekalute inzysten im Ovar auf .


43




Die sogenannte , f rühe‘ Blasenmole ist e ine durch den zunehmenden Einsatz

der Sonographie zumeist um die 10. SSW diagnost izier te Molenform und

entspr icht b io logisch e iner Blasenmole.

Die Plazenta ist vergrößert und von traubenförmig angeordneten Zot tenblasen

durchsetzt . Histo logische Merkmale der Blasenmole s ind hydropisch vergrößer te,

b las ig aufgetr iebene Chor ionzot ten mit einem tei lweise erhal tenen, schmalen,

subtrophoblastären Bindegewebssaum, in dem sich gelegent l ich n icht - lumenbi ldende

Gefäße nachweisen lassen, avaskuläres, zel larmes Stroma, intraepi thel ia le

Mikrozysten sowie e ine apolare, sehr var iable, meis t stark ausgeprägte

Trophoblasthyperplas ie des Zyto - und Synzyt iot rophoblasten mit Polymorphie unter

Ausbi ldung intraepi thel ia ler Mikrozysten.

Durch den vermehrten Einsatz der Transvaginalsonographie wird d ie Blasenmole of t in

e inem f rühen Entwick lungszustand d iagnost izier t , wobei s ich das beschr iebene

morphologische Bild der kompletten Mole of tmals noch n icht völ l ig herausgebi ldet hat

(sog. ear ly complete mole; [53] ) , was zu d iagnost ischen Problemen führen kann [54] .

Daher sol l ten dem/r Pathologen/in der k l in ische Verdacht auf e ine Molengravid ität und

ggf . bekannte hCG-W erte mitgete i l t werden.




Ziel der Therapie der Blasenmole ist d ie vol ls tändige Ent leerung von

Trophoblastmater ia l aus dem Cavum uter i .


44



Zur Entleerung von Trophoblastmater ia l aus dem Cavum uter i so l l e ine

Saugcurettage unter sonographischer Kontro l le durchgeführ t werden .



Im Rahmen der Kürettage e iner Blasenmole sol l e ine zei tnahe Bereits te l lung

von Erythrozytenkonzentraten gewährle is tet se in.



Aufgrund des aufgelockerten Uterus besteht e ine erhöhte Perforat ions - und

Blutungsgefahr .

Im Falle stärkerer Blutungen können Uterotonika e ingesetzt werden.

Die Hysterektomie sol l nur bei lebensbedrohl ichen Blutungen erfo lgen.



Im Fal le e iner Blasenmole is t keine Ant i -D-Prophylaxe notwendig, da das

Rhesus-Ant igen D nicht expr imier t wird.



Fal ls innerhalb von 72 Stunden kein h isto logischer Befund mit der def in i t iven

Diagnose e iner Blasenmole vor l iegt, so l l bei Rhesus -negat iver Pat ient in e ine

Ant i-D-Prophylaxe durchgeführt werden.


45



Nach Kürettage e iner Blasenmole sol len wöchent l iche hCG-Kontrol len

erfo lgen.

Ab dem Erre ichen negat iver hCG -W erte (zumindest zwei konsekut ive

negat ive hCG-Best immungen) sol len wei tere monat l iche Kontro l len für

zumindest 6 Monate nach der Kürettage erfo lgen.

Für d iesen Zei traum sol l e ine hormon el le Kontrazeption erfo lgen. Orale

Kombinat ionspräparate können verwendet werden.



Im Fal l pers ist ierender hCG-Werte kann e ine Re-Küret tage noch in utero

verbl iebenes Trophoblastgewebe entfernen und so bei e inem Tei l der

Pat ient innen eine Chemotherapie vermeiden.



Eine prophylak t ische Chemotherapie bei abfa l lenden oder negativen hCG -

Werten nach Kürettage e iner Blasenmole sol l n icht durchgeführt werden.



Für d ie Diagnose einer persis t ierenden vi l lösen GTD (postmolare

Trophoblastpers is tenz) gelten fo lgende Kr iter ien (Tabel le 14) :

1. Vier oder mehr konsekutive hCG-Werte mit einer Plateaubi ldung (zur

Def in i t ion des Begr if fs ,Plateau‘ s iehe Kapite l 1.5) oder

2. Anst ieg der hCG-W erte (zur Def in i t ion des Begr if fs ,Anst ieg‘ s iehe

Kapi te l 1.5) bei 2 konsekut iven Messungen (Tag 0 und 7) oder

3. Pers ist ierende hCG-Werte über 6 Monate


46



Sind d ie Kr iter ien e iner pers is t ierenden vi l lösen GTD erfü l l t , so l len zum

Nachweis bzw. Ausschluss von Metastasen neben einer gynäkologischen

Inspekt ions- und Palpat ionsuntersuchung folgende bi ldgebenden

Untersuchungen durchgeführt werden: CT des Thorax und des Abdomens,

Transvaginalsonographie, MRT des Gehirns.

Bei Verdacht auf Metastasen in der o.g. Bi ldgebung kann e ine FDG -PET/CT-

Untersuchung durchgeführt werden.



Bei Diagnose e iner pers ist ierenden vi l lösen GTD sol l (mit Ausnahme der

Mögl ichkei t e iner Re-Kürettage) e ine Chemotherapie durchgeführ t werden.

Ob ein Prostaglandin-Pr iming d ie Prognose in Bezug auf das Ris iko der Entwick lung

e iner nachfo lgenden GTN beeinf lusst , is t unk lar . In einer Fal l -Kontro l l -Studie an 291

Pat ient innen war ein Prostaglandin -Pr iming nicht mit e inem erhöhten Ris iko für e ine

nachfo lgende GTN und Chemotherapie assozi ier t [55]. Eine medikamentöse

Evakuierung des Uterus is t eventuel l m it einem erhöhten Ris iko für e ine nachfo lgende

GTN und Chemotherapie assozi ier t [56,57].

Ein Vorte i l ora ler Kontrazept iva gegenüber anderen Verhütungsmethoden besteht in

der Unterdrückung der endogenen Produkt ion von lutein is ierendem Hormon (LH) , das

mit dem Nachweis niedr iger hCG-Spiegel interfer ieren kann [58] . Sowohl

Kombinat ionspräparate a ls auch re ine Gestagen -Präparate können sicher angewandt

werden [59] . Auch bei noch erhöhtem hCG-Serum-Spiegel kann e ine ora le hormonale

Kontrazept ion ohne Ris iko für den Krankheitsver lauf angewandt werden [60] .

Prädik t iv für d ie Entwick lung einer postmolaren Trophoblastpers istenz ist die

Abfa l lgeschwindigkei t von hCG nach der Küret tage. In einer retrospe kt iven

Kohor tenstudie von 260 Patient innen mit Blasenmole waren der erste und der zwei te

wöchent l iche hCG-W ert nach Kürettage d ie einzigen Parameter mit prädik t ivem Wert

für e ine postmolare Trophoblastpers is tenz [61] . Die Autoren errechneten e inen

opt imalen cut of f -Wert von 6288 IU/ l für den ersten und 801 IU/ l für den zwei ten hCG -

Wert.

Nachstehend die Kr i ter ien, bei deren Vor l iegen e ine Re -Küret tage zur Vermeidung

e iner Chemotherapie durchgeführt werden kann:


47

Vier oder mehr konsekutive hCG-W erte mit e iner Plateaubi ldung (zur Def in i t ion

des Begr if fs ,Plateau‘ s iehe Kapite l 1.5) oder

Anst ieg der hCG-W erte gegenüber dem jeweil igen Vorwer t bei 2 konsekut iven

Messungen (Tag 0 und 7) (zur Def in i t ion des Begr if fs ,Anst ieg‘ s iehe Kapite l

1.5) oder

pers is t ierende hCG-Werte über 6 Monate nach Ausräumung einer Blasenmole

sowie

keine durch Bi ldgebung nachgewiesenen Fernmetastasen

Pezeshk i et a l. konnten in e iner retrospekt iven Kohor tenstudie an 544 Frauen mit

hCG-Pers istenz nach operat iver Therapie zeigen, dass nach e iner zweiten Küret tage

bei 368/544 (68%) Frauen keine Chemotherapie notwendig war [49]. Prädik t iv für den

Erfo lg der zwei ten Küret tage war e in hCG-Wert <1500 IU/ l . Andere Autoren konnten

d iesen hCG-W ert in prospekt iven Studien mit k le ineren Fal lzahlen n icht

nachvollziehen. In e iner prospekt iven Phase I I -Studie konnte durch d ie Re-Kürettage

unabhängig von der Höhe des hCG-W erts bei 24/40 Pat ient innen (40%) d ie

Chemotherapie vermieden werden [62]. Ayato l lahi et a l. gelang d ies bei 13/26

Pat ient innen [63] . Diese Autoren er rechneten e inen hCG-Wert von 1983 U/ l a ls

opt imalen Prädik tor für e ine erfo lgre iche Re -Kürettage.

Wang et a l. konnten in e iner Cochrane-Analyse zur prophylakt ischen Chemotherapie

nach Küret tage e iner Blasenmole nur eine Studie von ansprechender methodischer

Qual i tä t f inden [64]. Die Nachte i le überwogen den therapeut ischen Ef fek t e iner

prophylakt ischen Chemotherapie durch d ie therapiebedingte Toxizi tät und das

Auf treten e iner rascheren Chemotherapie -Resistenz im Fal le e ines Rezid ivs.

Die Häuf igkeit e iner Trophoblastpers is tenz nach kompletter Blasenmole wird in der

L iteratur mit 19% bis 23% angegeben [65]. Im Falle der Detekt ion von

Lungenmetastasen besteht e in erhöhtes Ris iko für s imul tane Hirnmetastasen [37].

Insgesamt s ind Hirnmetastasen bei Pat ient innen mit GTD al lerd ings mit led ig l ich 222

in der Li teratur dokument ier ten Fäl len selten [66].

Der Sel tenheit der Tumorent i tä t geschuldet , is t d ie Datenlage für a l le

schni t tb i ldgebenden Verfahren bei pers is t ierenden GTD nach Blasenmole oder

Part ia lmole e ingeschränkt. Es ex is t ieren led ig l ich zwei retrospekt ive Studien [67,68]

mit 11 bzw. 14 Patient innen mit GTD sowie e ine aktuel lere Arbei t mit 41 Pat ie nt innen

[69] . In d ieser Arbeit wird der Einsatz der FDG -PET-CT-Untersuchung bei Verdacht

auf Metastas ierung empfohlen. Mangil i et a l. sehen in e iner systemat ischen

L iteraturanalyse von 1996 b is 2015 im pr imären Staging keinen Zugewinn durch das

FDG-PET-CT im Vergleich zum herkömmlichen CT hinsicht l ich der Sens i t ivi tät der

Detekt ion von Fernmetastasen, sehr wohl aber h insicht l ich der Spezif i tä t und in

d iesem Sinne e inen potenzie l len d iagnost ischen Me hrwert bei der Ver laufsbeurte i lung

von Metastasen unter e iner Chemotherapie. Hier is t d ie Dif ferenzierung zwischen

akt iven und inakt iven Läs ionen durch das FDG -PET-CT besser mögl ich [70] .


48

a) Low-Risk-Fälle



Mit te l der Wahl für Low-Risk-Fäl le (F IGO-Score <7; s iehe auch Tabel le 12)

is t Methotrexat 50mg i.m. jewei ls an den Tagen d 1,3,5,7 und Folsäure 15mg

p.o. jewei ls an den Tagen d 2,4,6,8 (s iehe auch Tabel le 15). Bei Entwick lung

e iner Methotrexat-Res istenz (Anst ieg oder Plateaubildung der hCG -Werte –

Def in i t ion s iehe Kapi te l 1.5) sol l e ine Actinomycin D -Therapie (1.25 mg/m2

q 2 Wochen) oder e ine Polychemotherapie nach dem EMA/CO -Schema

durchgeführ t werden (Tabel len 15 und 16).



Für d ie Diagnose e iner Methotrexat -Resistenz sol len fo lgende Kr iter ien

angewandt werden:

Vier oder mehr konsekut ive hCG-W erte mit e iner Plateaubi ldung

Zur Def in it ion des Begr if fes ,Plateau‘ s iehe Kapi te l 1.5) oder

Anst ieg der hCG-Werte (Zur Def in it ion des Begr if fs ,Anst ieg‘ s iehe

Kapite l 1.5)



Im Fal le e iner Mono-Chemotherapie sol len bei negat ivem hCG ( i .e.

zumindest drei konsekut ive wöchent l iche negat ive hCG-Best immungen) noch

3 konsol idierende Zyk len erfo lgen.


49



Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Chemotherapie negat iv

(zumindest dre i konsekut ive wöchent l iche negat ive hCG -Best immungen) ,

so l len wei tere monat l iche hCG-Kontro l len für e in Jahr erfo lgen.



Bei Auf treten e iner Chemotherapie -Res istenz sol l zur Metastasensuche ein

Re-Staging mit te ls gynäkologischer Inspekt ions - und Tastuntersuchung,

Transvaginalsonographie, CT des Thorax und des Abdomens und MRT des

Gehirns erfolgen.

Bei Verdacht auf Metastasen in der o.g. Bi ldgebung kann e ine FDG-PET/CT-




Bei Versagen beider Mono-Chemotherapie-Schemata (MTX und Act inomycin

D) sol l e ine Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema eingesetzt

werden (s iehe Tabel le 16). Eine Polychemotherapie nach dem EMA-CO-

Schema ist auch bei Versagen berei ts e iner d ieser beiden Mono-

Chemotherapie-Schemata bei e inem FIGO Score >7 im Re -Staging mögl ich.



Bei Versagen einer EMA-CO-Therapie sol len plat inhal t ige Schemata (BEP/

/Carboplat in-Pac l i taxel/TP-TE/EMA-EP) e ingesetzt werden (s iehe Tabel le

16) .


50

Welche Mono-Chemotherapie zu präfer ieren ist , wird d ie b is lang noch n icht

publ izier te, prospekt iv-randomisier te Studie GOG 275 k lären, d ie MTX und

Act inomycin D in den o.g. Dos ierungen direk t verg le icht . Osborne et a l . verg l ichen

e ine n iedr ig dos ier te (und daher wahrschein l ich unterdos ier te) MTX -Therapie mit 30

mg/m2 wöchent l ich mit Act inomycin D 1.25 mg/m

2 q 2 W ochen in e iner prospekt iv-

randomisier ten Studie. In dieser Studie zeigte s ich e in Vorte i l für Act inomycin D im

pr imären Ansprechen (70% vs. 53%) bei höherer Tox izi tät der Act inomycin D -Therapie

(Nausea, Vomitus, Alopezie, gastro intest inale Tox izi tät) . Bei jewei ls e inem Rezid iv

pro Studienarm lag das Gesamtüber leben in beiden Armen bei 100%. Die

Therapiedauer bis zur Remiss ion war im MTX -Arm länger [71].

Bzgl . der MTX-Therapie ist ein 8-Tages-Schema wahrschein l ich e inem wöchent l ichen

Schema über legen. Retrospekt ive Daten aus dem New Eng land Trophoblast Register

mit grossen Pat ientenzahlen zeigen, dass die pr imäre Ansprechrate des 8 -Tage-

Schemas (50mg i.m. d 1,3,5,7 und Folsäure 15mg p.o. d 2,4,6,8) höher l iegt a ls d ie

des wöchentl ichen Ein -Tages-Protokol ls (84% vs. 62%) [72].

Yarandi et a l. publ izier ten eine wei tere prospekt iv - randomis ierte Studie mit k le iner

Fal lzahl (n=62), in der das o.g. Act inomycin D-Therapieschema gegenüber e inem

MTX-Schema über 5 Tage im pr imären Ansprechen äquief fek t iv war (80% versus

78%). Ausserdem war nach pr imärem MTX-Versagen die Ansprechrate e iner

Act inomycin D-Therapie ebenso hoch (16.7% bezogen auf d ie Grundgesamtheit ) wie

das Ansprechen einer MTX-Therapie nach pr imärem Act inomycin D-Versagen (15.6%

bezogen auf d ie Grundgesamtheit ) [73] . Ähnl iche Ergebnisse werden aus

retrospekt iven Analysen mit e inem 5 -Tage-MTX-Schema im Vergle ich zu Act inomycin

D a l le 2 Wochen ber ichtet [74] .

Eine Hysterektomie kann bei Low r isk -Fäl len in Ausnahmefäl len nach abgeschlossener

Famil ienplanung alternat iv zu e iner Chemotherapie durchgeführt werden. Die

Häuf igkei t der postoperat iven hCG –Normal is ierung ist mit der e iner Chemotherapie

vergle ichbar. Bolze et al . ber ichten in e iner retrospekt iven Analyse von 74 low r isk -

Fäl len (FIGO-Score <7) von einer Heilungsrate von 82% nach a l le in iger Hysterektomie

ohne Chemotherapie [75] . Ein ungünst iger Prognosefaktor war e in FIGO -Score von 5

oder 6 oder e in durch d ie Kürettage h is to logisch gesichertes Chor ionkarzinom.

Taylor et a l. dokument ier ten spontane Normalis ierungen des hCG -W ertes innerha lb

von 6 Monaten nach der ers ten Kürettage e iner GTN nach Blasenmole ohne

Chemotherapie bei 30/35 Patient innen, d ie e inen postoperat iv fal lenden hCG -Wert

aufwiesen [76] .

Die Kr iter ien der MTX-Resis tenz wurden empir isch etabl ier t . Eine formale Evalu ierung

bzgl . Sens it iv i tät und Spezi f i tät im Rahmen von k l in is chen Studien wurde bas ierend

auf der d ieser Lei t l in ie zugrundegelegten L iteratursuche n icht ident i f izier t . Die

vor l iegenden Kr i ter ien zur Diagnose e iner MTX -Resis tenz or ient ieren s ich an dem

Vorgehen des Gestat ional Trophoblast ic Disease Centre am Imper ial Col lege/Charing

Cross Hospita l in London [77] .


51

In e iner retrospekt iven Analyse von 358 Frauen mit low -r isk GTD, d ie mit MTX

behandelt wurden, entwickel ten 64 Frauen eine MTX -Resistenz [78] . Die Höhe des

hCG-W ertes war e in Prädik tor für d ie Entwick lung e iner MTX -Resis tenz. Bei MTX-

res istenten Pat ient innen ber ichten Chapman-Davis et a l. von e iner 75%- igen

Ansprechrate auf AD (48/64) . Al le rest l ichen 16 Pat ient innen sprachen auf eine

Polychemotherapie an.

Die W ahl zwischen Act inomycin D a ls Mono -Chemotherapie und EMA-CO im Falle

e iner MTX-Resis tenz r ichtet s ich nach dem FIGO -Score, der im Rahmen des Re-

Stagings erhoben wird. W elcher und ob e in oberer Grenzwer t des hCG im Serum zur

Entscheidung für oder gegen eine Mono -Chemotherapie heranzuziehen ist , wird

kontrovers d iskut ier t . Sit a-Lumsden et al . ber ichten von einem hCG-Grenzwer t von

300 IU/L, unter dem die Patient innen mit AD, darüb er mit EMA-CO behandelt wurden

[77] . Growdon et a l. ber ichten in e iner Ser ie von 45 Frauen mit MTX -resistenter GTD

von e iner 93%-igen Remissionsrate auf e ine AD-Therapie im Fal l e ines hCG-W ertes

<600 IU/L [79] . In einer persönl ichen Mit te i lung ber ichtete M. Seck l vom Gestat ional

Trophoblast ic Disease Centre am Imper ia l College/Char ing Cross Hospita l in London,

dass dor t se it 2012 der obere hCG-Grenzwert für e ine Zweit l in ientherapie mit AD auf

1000 IU/L hochgesetzt wurde. Von 2012 bis 2015 wurden in London mit d ieser

Vorgangsweise keine Todesfä l le registr ier t [80]. Yarandi et a l . und Uber t i e t a l. geben

keinen hCG-Grenzwer t an, sondern or ient ieren s ich a l lein am FIGO -Score, der nach

dem Re-Staging bei MTX-Resis tenz erhoben wurde [73,74]. Z ie l d ieser Vorgangsweise

war es, mögl ichst v ie len Frauen d ie Morbid ität der EMA -CO-Therapie zu ersparen.

In e inem retrospekt iven Vergle ich von zwei versus dre i MTX -Konsol id ierungszyk len

nach Abfal l der hCG-Werte unter den Referenzbereich bei 351 hol ländischen und 600

br i t ischen Pat ient innen mit postmolarer Trophoblastpers istenz betrugen d ie

Chemotherapie-Res is tenzraten 8,4% im Falle von zwei Konsol id ierungszyk len und 4%

im Fal le von dre i Konsolid ierungszyk len [81].

Eine FDG-PET/CT-Untersuchung kann zur d if ferenzia ld iagnost ischen Klärung

f ragl icher im Rahmen des Re-Stagings erhobener Befunde bzw. zur Beurte i lung der

Restv ita l i tät von Tumormanifes tat ionen s innvol l sein [70].

In e iner retrospekt iven Studie wurden 8 Pat ient innen mit Therapie -Res is tenz auf EMA-

CO oder EMA-EP hins icht l ich der Ef fek t ivi tät einer Folgetherapie mit Carboplat in AUC

6 und Pac l i taxel 175 mg/m2 – q 3 W ochen untersucht . Bei 6 von 8 Pat ient innen (75%)

kam es zum Ansprechen, bei 5/8 zur e iner Komplet tremiss ion [82] .


52

b) High-Risk-Fälle



Bei High-Risk-Fäl len (FIGO-Score ≥7; Tabelle 12) sol l e ine Chemotherapie

nach dem EMA-CO-Schema erfo lgen (Tabel le 16).



Eine Indukt ionschemotherapie mit 1 b is 3 Zyk len Etopos id 100 mg/m2 d1,2

und Cisplat in 20 mg/m2 d1,2 q7 kann bei Hochr is iko -Patient innen mit FIGO-

Score >12 f rühe (<4 Wochen nach Therapiebeginn) hämorrhagiebedingte

Todesfä l le reduzieren.



Während e iner Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema sol l vor jedem

Zyk lus e ine hCG-Kontro l le durchgeführt werden. Bei Plateau oder Anst ieg

sol l e ine Umstel lung auf e ine Chemotherapie nach dem EMA -EP oder BEP-

Schema erfo lgen (Tabel le 16). Al ternat iv kommen das TP-TE-Schema und

das Carboplat in-Pac l i taxel-Schema in Betracht .



Die Chemotherapie sol l b is zum Erre ichen negat iver hCG-Werte (zumindest

dre i konsekut ive wöchentl iche negat ive hCG -Bestimmungen) for tgeführ t

werden. Eine inkomplet te Chemotherapie erhöht das Ris iko e iner

Therapieres is tenz.

Nach Erre ichen negat iver hCG-W erte sol l ten b is zu dre i zusätzl iche EMA-CO

Chemotherapiezyk len zur Konsolid ierung durchgeführt werden. Im Fal le e iner


53

BEP-Chemotherapie werden Konsol id ierungszyk len n icht empfohlen.




Re-Staging mit te ls gynäkologischer Inspekt ions - und Tastuntersuchung,

Transvaginalsonographie, CT des Thorax und des Abdomens, MRI des

Gehirns erfo lgen. Bei Verdacht auf Metastasen in der o.g. Bi ldgebung sol l te

e ine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.



Bleiben d ie hCG-W erte nach Abschluss der Therapie negat iv (zumindest dre i

konsekut ive wöchent l iche negat ive hCG-Best immungen), so l len wei tere

monat l iche hCG-Kontro l len für e in Jahr erfolgen.

Für d iesen Zei traum sol l eine ora le hormonel le Kontrazept ion erfo lgen.

Orale Kombinat ionspräparate oder Gestagen-Präparate können verwendet

werden.

In e iner retrospekt iven Vergle ichsstudie von 291 Pat ient innen mit Hochr is iko -GTD,

konnte durch e ine Indukt ionschemotherapie mit Etopos id/Cisplat in mit nachfo lgender

Chemotherapie nach dem EMA-CO-Schema die Rate an f rühen Todesfä l len von 7%

(11/151) auf 0.7% (1/140) gesenkt werden [83] .

Das EMA-CO-Schema ist in der h igh r isk -Situat ion e iner Monotherapie oder dem MAC-

Schema über legen. In e iner retrospekt iven Analyse von 17 Pat ient innen mit

Lebermetastasierung bei GTD betrug das Ansprechen auf EMA -CO 82%, das

Ansprechen auf MAC, MTX oder AD ledig l ich 17% [84] .

Hingegen s ind das EMA-CO-Schema und Cisplat in -basier te Schemata a ls

Ers t l in ientherapie in der h igh r isk -Situat ion bzw. a ls Zwei t l in ientherapie nach MTX -

Resis tenz a ls äquief fek t iv zu betrachten, weisen jedoch unterschiedl iche

Nebenwirkungsprof i le auf . In e inem Vergle ich von 103 Pat ient innen, d ie mit EMA -CO

behandelt wurden und 83 Pat ient innen, d ie mit einem EMACP -Schema (Etopos id,

MTX, Cyc lophosphamid, AD, Cisplat in) beha ndelt wurden, waren d ie Remissionsraten

vergle ichbar (EMA-CO: 85%; EMACP: 92%), Pat ient innen mit EMACP benöt igten aber

weniger Therapiezyk len. Fieber, Nausea, Diarrhoe und renale Toxizi tät traten unter


54

EMACP häuf iger auf a ls bei Pat ient innen mit EMA-CO. Anämie, Neurotox izi tä t und

hepat ische Tox izi tät waren h ingegen bei Pat ient innen mit EMA -CO stärker ausgeprägt

[85] .

Bei Anwendung des BEP-Schemas muss beachtet werden, dass Bleomycin eine

pulmonale Toxizi tät aufweis t [86], sodass e ine kumulat ive Höchstdos is von 300 mg

nicht überschr i t ten werden sol l te . Is t d iese Höchstdosis erre ich t, er fo lgt e ine

For tsetzung des Schemas ohne Bleomycin.

Eine FDG-PET/CT-Untersuchung kann im Falle e iner Chemotherapieres istenz

h i l f reiche Informat ionen zur Restv ita l i tä t von Tumormanifes tat ionen nach

Chemotherapie l iefern [70] . In e iner Studie wurden 2 von 7 Pat ient innen mit

Chemotherapie-res istenter GTD geheil t , nachdem FDG-PET/CT-pos it ive Herde

entfernt und d ie FDG-PET/CT-negat iven (und daher wahrschein l ich avita len) Herde

belassen wurden [69]. Ähnl iches f indet s ich in e iner wei teren Arbei t , in der bei 2 von 4

Pat ient innen FDG-PET/CT-negative Herde belassen wurden [68].

1.6.3 Invasive Mole

A. Eber t, J. Einenkel

Die invasive Mole is t durch den Nachweis von Chor ionzot ten mit der Morphologie

e iner Blasenmole innerhalb des Myometr iums bzw. in Lymph - oder Blutgefäßen oder

seltener nach vaskulärer Verschleppung in extrauter ine Lokal isa t ionen wie Vagina und

Lunge def in ier t .

1.6.3.1 Diagnost ik



Ein Staging sol l m it te ls CT -Thorax, CT-Abdomen, Schädel-MRT,

Transvaginalsonographie, und gynäkologischer Inspekt ions - und

Palpat ionsuntersuchung erfo lgen.

Bei Verdacht auf Metastasen in der o.g. Bi ldgebung kann e ine FDG-PET/CT-


Kl in isch manifest ier t s ich d ie invasive Mole in der Regel durch pers is t ierende oder

ansteigende hCG-Werte. Sie lässt s ich vaginalsonographisch durch den Nachweis von


55

Einblutungen bzw. echodichte Bezirke im Myometr ium vermuten. Zusätzl ich können

Thekalute in-Zysten auf treten.


Histomorphologisch lässt s ich e ine invas ive Mole im Al lgemeinen nur am

Hysterektomiepräparat d iagnost izieren, in Ausnahmefäl len auch am Abradat.




Im Fal le e iner invas iven Mole sol l eine Chemotherapie durchgeführt werden.

Mit te l der Wahl für Low-Risk-Fäl le (F IGO-Score <7; Tabel le 12) is t

Methotrexat 50mg i.m. d 1,3,5,7 und Folsäure 15mg p.o. d 2,4,6 (s iehe

Tabel le 15) . Bei High-Risk-Fäl len (F IGO-Score ≥7; Tabel le 12) sol l e ine

Chemotherapie nach dem EMA-CO -Schema erfo lgen (s iehe Tabel le 16).

Bei Z. n. Hysterektomie und low-r isk -Si tuat ion kann auf e ine Chemotherapie

verzichtet werden.



Die hCG-Kontro l len während und nach der Therapie erfo lgen entsprechend

dem Vorgehen bei Blasenmole (s iehe 1.6.2) .

In der L iteratur wurde auch von e inem erfolgre ichen organerhal tenden Vorgehen unter

Verzicht auf e ine Chemotherapie ber ichtet. Kumar et a l . behandelten e ine Pat ient in

mit perfor ier ter invasiver Mole und Hämatoper itoneum mitte ls Kürettage und

Kei lexzis ion. Eine Chemotherapie wurde n icht verabreicht. Die hCG -W erte f ie len

spontan. Während e iner Nachbeobachtungszeit von 2 J ahren kam es zu keinem

Rezid iv [87] .


56

1.7 Immunhistochemische und molekularpathologische Zusatzuntersuchungen villöser GTD

L.-C. Horn

Im Gegensatz zur Par t ialmole weis t d ie Blasenmole e inen d ip lo iden Chromosomensatz

mit ausschl ießl ich väter l icher Kern -DNA und mütter l icher mitochondr ia ler DNA (sog.

paternal impr int ing) auf . Das hat e ine d if ferent e Express ion best immter Genprodukte

(z.B. p57KIP2, oder PHLDA2) zur Folge [88,89]. Neben der in der Regel aufwendigen

Plo id iebest immung mit te ls DNA-Zytometr ie oder der FISH-Analyse, kann e ine p57K I P 2

-

Immunhistochemie auch bei der Dif ferent iald iagnose e iner ( f rühen) Blasenmole

h i l f reich sein. Nahezu a l le Blasenmolen zeigen e ine negat ive Reakt ion für p57K I P 2

der

v i l lösen Stromazel len und des Zytotrophoblasten (e inige wenige Zel len dürfen pos it iv

sein) , wohingegen die Part ia lmole oder d ip loide (hydropische) Abor te sowie W ind - und

Embryonalmolen und d ie mesenchymale Dysplas ie e ine nuk leäre Reakt ion in mehr a ls

25% der genannten Zel len aufweisen [88]. Als interne Pos i t ivkontrol le kann d ie

(mütter l iche) Dezidua genutzt werden, deren Kerne p57K I P 2

expr imieren [90] . Gleiches

g i l t für den interv i l lösen Trophoblasten (auch bei der Blasenmole) . Extrem sel ten s ind

p57K I P 2

-pos i t ive Blasenmolen. Das ist der Fal l , wenn s ie genetisches Mater ia l des

mütter l ichen Chromosoms 11 enthalten [91] , was jedoch e ine komplexe

Befruchtungsstörung voraussetzt . Problematisch kann d ie Interpretat ion der p57K I P 2

-

Immunhistochemie bei den sehr e l tenen androgenet ic/b iparenta l mosaic/chimeric

Blasenmolen sein. Morphologisch f indet s ich h ier ein Nebeneinander von

Chor ionzot ten mit und ohne trophoblatäre Hyperplasie. In den Zot ten ohne

Trophoblastzel lhyperplas ie f inde t s ich eine p57K I P 2

-Pos i t iv i tä t im vi l lösen

Zytotrophoblasten, wohingegen die Stromazel len negativ s ind. In den Zotten mit

Trophoblastzel lhyperplas ie s ind sowohl der v i l löse Zytotrophoblast a ls auch d ie

Stromazel len negat iv [92] .

Die methodisch recht aufwendige DNA-Flowzytometr ie kann in e inem Teil der Fäl le bei

der Unterscheidung zwischen PM und BM dif ferenzia ld iagnost isch h i l f r e ich sein [93].

Ver läss l iche Ergebnisse werden besonders bei der Analyse von Fr ischgewebe erzie l t .

Eine Unterscheidung zwischen BM, tr isomen und hydropischen Aborten sowie der

mesenchymalen Dysplasie ist a l lerd ings n icht mögl ich. Daher sol l te der p57K I P 2

-

Immunhistochemie der Vorzug gegeben werden [52,94] .

In normalen Plazenten wurde e ine s tarke PD -L1- Express ion im Synzyt io - und eine

mäßige im intermediären Trophoblasten nachgewiesen, wohingegen der

Zytotrophoblast vol ls tändig negat iv war [95]. Unter den GTD überwog der s tarke PD-

L1-Nachweis im Chor ionkarzinom und war in den vom intermediären

Trophoblastenabstammenden PSTT und ETT ger inger ausgeprägt [95]. Bolze et a l.

fanden bezügl ich der PD-L1-Express ion keine Unterschiede zwischen den e inzelnen

Ent i tären der GTD und keine Korre lat ion zum FIGO -Ris ikoscore sowie zum


57

Ansprechen auf e ine Chemotherapie. Einschränkend is t jedoch zu sagen, dass d ie

b isher untersuchte Fal lzahl ger i ng ist [96].

Der Einsatz der aus der Forens ik bekannten shor t tandem repeat -Genotypis ierung

kann zur Dif ferenzierung einer androgenet ische Dip lo id ie, d iandr is chen Tr ip lo id ie bzw.

b iparentalen Dip lo id ie hi l f re ich sein [97]. Nach gegenwärt igem Kenntniss tand spie l t

d ieses Verfahren jedoch in der Mehrzahl der Fäl le für d ie Diagnost ik und Therapie

v i l löser GTD keine Rol le, mit telf r is t ig is t jedoch, zumindest an Zentren, e ine

Ausweitung d ieser Methode zu erwar ten [94,98].

Die Bedeutung molekularer Marker, wie z.B. e ine Promotorhypermethyl ierung von

CDKN2A und CDKN7, CDH1 sowie ASPP1, der Nachweis e ines Y -Chromosoms, e ine

Überexpress ion von Her -2, EGFR und p53 sowie e ine verminderte Express ion von

nm23 ist für d ie Einschätzung des Ris ikopotenzia ls e iner BM bezügl ich der

Entwick lung einer pers ist ierenden GTD unk lar [99].

Aus molekularpathologischen Untersuchungen mit te ls shor t tandem repeat -Analyse

g ibt es Hinweise darauf , dass heterozygote (d isperme) BM mögl icherweise e in

höheres Ris iko für e ine pers is t ierende GTD aufweisen als homozygote (monsperme)

BM [94].

1.8 Nicht-villöse GTD

F. Thie l

Die n icht-v i l lösen GTD umfassen e ine Reihe von Trophoblasterkrankungen, deren

Diagnost ik n icht mit dem Nachweis fehld if ferenzier ter Chor ionzotten e inhergeht

[42,43,100]. Zu den n icht -v i l lösen GTD zählen der Plazentabettknoten (PSN), d ie

hyperplast ische Implantat ionsste l le (EPS), das Chor ionkarzinom, der Plazentabett -

Tumor (PSTT) und der epithelo ide Trophoblasttumor (ETT). Chor ionzot ten können

beim intraplazentaren und intramolaren Chor ionkarzinom sowie bei der EPS

vorkommen, stehen jedoch im Gegensatz zu den Zel len der verschiedenen

Trophoblastzel lpopulat ionen n icht d iagnost isch im Mit te lpunkt. Tabel le 17 zeigt

charakter is t ische k l in iko -pathologische Parameter zur Dif ferenzia ld iagnose der nicht -

v i l lösen GTD.


58

1.8.1 Plazentabettknoten (Placental Site Nodule; PSN)

F. Thie l

Der Plazentabettknoten als noduläre Form bzw. der placental site plaque bei

plaqueartiger Morphologie sind tumorähnliche Läsionen des intermediären

Trophoblasten und stellen meist einen Zufallsbefund im Abradat oder

Hysterektomiepräparat dar.

1.8.1.1 Diagnost ik

In etwa 50% der Fälle ist der PSN mit dysfunktionellen Blutungen assoziiert [101]. Er

kann im Zusammenhang mit Aborten, Abruptiones, Terminschwangerschaften oder

Extrauteringraviditäten auftreten, wobei der Abstand zur vorangegangenen

Schwangerschaft variabel ist (bis >7 Jahre). Auch Fälle von PSN bei

postmenopausalen Frauen sind berichtet worden.


Der PSN ist die Folge von retiniertem Trophoblastepithel im Bereich der

Implantationsstelle. Histologisch handelt es sich um polymorphe Zellen des

intermediären Trophoblasten, die keine Mitosen aufweisen und in dichtes, hyalinisiertes

Material eingelagert sind. Etwa 2/3 der PSN finden sich im unteren Uterinsegment

[101].




Therapie der W ahl is t d ie Abras io, bei der in der Regel d ie Läs ion vol ls tändig

entfernt wird.


59



PSN is t e ine benigne Erkrankung. Eine Nachkontro l le mit te ls hCG -

Best immung sol l nicht durchgeführ t werden.

Zum atypischen PSN (aPSN) wird auf das Kapite l ,Sonderfä l le ‘ (Kapi te l 2.2)

verwiesen.

1.8.2 Hyperplastische Implantationsstelle (Exaggerated Placental

Site; EPS)

F. Thie l

Die hyperplast ische Implantat ionsste l le oder EPS wurde in der ä lteren L iteratur a ls

synzyt ia le Endometr i t is bezeichnet und ste l l t e ine Hyperprol i ferat ion des

intermediären Trophoblasten im Bereich der p lazentaren Implantat ionsstel le dar. Die

Prävalenz der EPS unter Aborten des 1. Tr imenons der Schwangerschaf t wird mit

1,6% angegeben [102] .

1.8.2.1 Diagnost ik

Die EPS is t in der Regel ein Zufal lsbefund und kann nach Gebur ten, Abor ten,

Abrupt iones oder im Rahmen von Extrauter ingravidi täten auf t reten. Eine

makroskopisch s ichtbare Tumorbi ldung fehl t . Eine Kombinat ion mit der Blasenmole ist

häuf ig. Das erhöhte Ris iko für e ine Trophoblastpers is tenz geht in d iesem Fal l auf d ie

Trophoblastpro l i ferat ion der Blasenmole zurück [102].

Auch im Rahmen von post partum -Hysterektomien kann e in EPS diagnost izier t

werden. De Miguel et al . beschreiben z.B. 5 Fäl le von EPS in e iner Ser ie von 25

konsekut iven post partum -Hysterektomien [103].


60




Eine Chemotherapie sol l bei iso l ier ter EPS ohne Blasenmole n icht er fo lgen.

Postoperat ive hCG-Kontrol len sol len nur bei h inweisender Kl in ik wie z.B.

pers is t ierenden vaginalen Blutungen durchgeführt werden.



Wird eine EPS in Kombinat ion mit e iner Part ia lmole oder Blasenmole

d iagnost izier t , so l l d ie Nachsorge wie bei der Part ialmole bzw. Blasenmole

erfo lgen.

His tologisch is t d ie EPS gekennzeichnet durch e ine überschießende Prol i ferat ion des

Trophoblasten und das Nebeneinander von Chorionzot ten und einer

Trophoblastzel lprol i ferat ion, d ie das normale Plazentabet t im i t ier t , jedoch e ine

deutl ich geste iger te Zel lzahl , insbesondere an intermediärt rophoblastären

Riesenzel len aufweis t. Die EPS weis t mehrkernige Riesenzellen vom Typ des

intermediären Trophoblasten auf [93]. Immunhistochemisch zeigt s ich ein dem PSN

und PSTT ähnl iches Reakt ionsmuster , d er Ki-67-Labeling-Index l iegt um 1%. Sind

Ante i le des cavumnahen Myometr iums im Präparat erfasst, oder f indet s ich d ie EPS in

e inem Hysterektomipräparat , is t of t e ine über das normale Maß hinausgehende

myometrane Inf i l t rat ion nachweisbar [104] .

Insbesondere in Biopsien und Küret tage -Mater ia l kann d ie EPS als Chor ionkarzinom

oder PSTT fehl in terpret ier t werden [105,106]. Dif ferent ia ld iagnost isch können hier der

Nachweis/Ausschluß e iner tumorösen Läsion, d ie hCG -W erte im Serum und

immunhis tochemische Untersuchungen hi l f re ich sein. Zum gegenwärt igen Zei tpunkt

g ibt es keine molekularpathologischen Hinweise, dass die EPS eine d irek te

Vor läufer läs ion des PSTT ist [107].

Sol l ten pers ist ierend erhöhte hCG -Werte nach EPS gefunden werden, sol len d iese

abgek lär t werden. Sie werden in den meisten Fäl len durch zurückgebl iebene

Trophoblastzel len verursacht, d ie durch eine Re -Küret tage entfernt werden können.


61

1.8.3 Plazentabett-Tumor (Placental Site Trophoblastic Tumor;

PSTT)

F. Thie l

PSTT machen 2% der GTD aus [108] . His tologisch handelt es s ich um eine

Prol i ferat ion des intermediären Trophoblasten des p lazentaren Implantat ionsbettes

(sog. implantat ion s i te intermediate trophoblast) , d ie in der Major i tät der Fäl le mit

e inem k l inisch evidenten Tumor e inhergeht.

1.8.3.1 Diagnost ik

Der PSTT ist e ine Erkrankung des Reprodukt ionsal ters mit einem mitt leren Alter von

30 Jahren und e iner wei ten Streubrei te (19 bis 62 Jahre). Symptome sind azyk l ische

Blutungen oder Amenorrhoe. Der Uterus is t bei etwa e inem Vier te l der Pat ient innen

vergrößer t und etwa 80% der Pat ient innen weisen erhöhte hCG-Werte zwischen 1000

und 2000 IU/ l auf .

Die meis ten Fäl le t reten nach Abor ten oder unauf fäl l igen Schwangerschaf ten auf . Nur

5 bis 8% der Pat ient innen mit PSTT haben eine Blasenmole in der Anamnese, was in

deut l ichem Gegensatz zum Chor ionkarzinom steht, dem in mehr als 50% der Fäl le

e ine Blasenmole vorausgeht . Das Interval l zur vorangegangenen Gravid iät wird mit

e inem Mit tel von 3 Jahren angegeben, kann aber b is zu 18 Jahren betragen [101] .

Zumeis t s ind PSTTs benigne, 10 bis 15% de r Fäl le s ind jedoch k l in isch maligne und

weisen e ine Morta l i tä tsrate von bis zu 20% auf . Ein langes Interval l zur letzten

Schwangerschaf t scheint e in ungünst iger prognost ischer Faktor zu sein [109].


Histologisch ste l l t der PSTT eine Prol i ferat ion des intermediären Trophoblasten mit

dem Nachweis einzelner Riesenzel len dar. Charakter is t isch ist e in d issezierendes

Wachstum in das Myometr ium, wobei d ie Muskelfasern durch d ie Trophoblastzel len

verdrängt , aber n icht destru ier t werden. Die Gefäßwände werden durch

Trophoblastzel len und e ine f ibr inoide Matr ix ersetzt . Das d issezierende

Invas ionsmuster und die Ar t der Gefäßinf i l t ra t ion imit ier t da s phys io logische

Wachstumsmuster des intermediären Trophoblasten im Bereich des Plazentabet tes

[42,110]. Riesenzel len s ind seltener a ls beim Chor ionkarzinom und entsprechen dem

intermediär- trophoblastären und n icht dem synzyt ia len Typ .

Immunhistochemisch f indet s ich ein dem PSN identes Reakt ionsmuster, wobei HPL

und Mel-CAM (CD 146) in der Mehrzahl der Zel len nachweisbar s ind. Der Ki -67-

Labeling-Index beträgt ca. 8 b is 20%. Vereinzel t f inden s ich ß -HCG-pos it ive Zel len


62

[42] . Die p63-Express ion ist negativ, was d ie Unterscheidung zum ETT ermögl icht

[111] .

W ie bereits erwähnt , is t d ie EPS keine zwangs läuf ige Vor lä ufer läsion des PSTT. Für

d ie Entwick lung eines PSTT ist of fenbar ein väter l iches X -Chromosom eine

wesent l iche Voraussetzung [112], sodass e in PSTT mögl icherweise bevorzugt im

Rahmen einer Gravid ität mit weib l ichem Gestat ionsprodukt ents teht. Diese Daten s ind

derzei t noch n icht a ls ges ichert zu betrachten.

Die Einschätzung des Mal igni tätsgrades e ines PSTT ist h is to logisch schwier ig.

Parameter , d ie auf e inen mal ignen Ver lauf hindeuten können, lauten wie fo lgt

[108,109,113-115] :

ein den Uterus überschrei tendes Tumorwachstum,

eine hochgradige nuk leäre und zel lu läre Polymorphie,

(ausgedehnte) koagulat ive Nekrosen,

destrukt ives W achstum,

t iefe myometrane Inf i l t rat ion,

Nachweis von Trophoblastzel len mit wasserhel lem Zytoplasma,

5 Mitosef iguren pro 10 HPF und

eine hohe pro l i ferat ive Akt iv i tät (Ki -67 label ing index) von mehr als 50%.




Nach Diagnoseste l lung im Abradat sol l eine e infache Hysterektomie




Zum Nachweis bzw. Ausschluss von Metastasen sol len neben einer

gynäkologischen Inspekt ions - und Palpat ionsuntersuchung folgende

bi ldgebenden Untersuchungen durchgeführt werden: CT des Thorax und des

Abdomens, Transvaginalsonographie, MRT des Gehirns.


63

Bei Verdacht auf Metastasen in der o.g. Bi ldgebung kann e ine FDG -PET/CT-




Bei Vor l iegen e ines FIGO-Stadiums II b is IV sol l eine Chemotherapie nach

dem EMA-CO-Schema (Tabel le 16) oder dem EP/EMA-Schema (Tabel le 16)

durchgeführ t werden. Das BEP-Schema kann bei Versagen von EMA-CO und

EP/EMA angewandt werden.



Zur Dif ferenzia ld iagnose gegenüber EPS sol l te bei prämenopausalen

Pat ient innen mit Kinderwunsch vor der Entscheidung zur Hysterektomie e ine

pathologische Zweitmeinung e ingeholt werden.







schni t tb i ldgebenden Verfahren bei PSTT eingeschränkt.

Aufgrund der e ingeschränkten Datenlage ist e ine Einschätzung der Prognose des

PSTT schwier ig. In e iner Übersichtsarbeit mit 137 PSTT -Fällen betrug d ie Mor ta l i tä t

[116] 16%.

In e iner retrospekt iven Kohortenstudie von 35 550 Frauen mit zwischen 1976 und

2006 d iagnost izie r ten Trophoblasterkrankungen hatten 62 Frauen einen PSTT [117].

Pat ient innen im FIGO-Stadium I hatten e ine 10-Jahres-Über lebensrate von 90% und


64

keinen erkennbaren Vorte i l durch e ine adjuvante Chemotherapie. Hingegen betrug d ie

10-Jahres-Über lebensrate von Pat ient innen mit FIGO -Stadium II nur 52% und war mit

der 10-Jahres-Über lebensrate von Pat ient innen mit den FIGO-Stadien I I I - IV

vergle ichbar (49%). Pat ient innen mit den FIGO -Stadien I I - IV erh ie lten e ine adjuvante

Chemotherapie. Der wicht igste Prognosefaktor war d ie Dauer des Zeitraumes sei t der

letzten Schwangerschaf t . Bei a l len an der Grunderkrankung vers torbenen Pat ient innen

betrug d ie Dauer des Zeitraumes sei t der letzten Schwangerschaf t ≥48 Monate.

In einer L iteraturrecherche über einen Zeit raum von 1981 b is 2014 mit 60 Pat ient innen

fanden Nie et al . ebenfa l ls keinen Vorte i l e iner adjuvanten Chemotherapie bei

Pat ient innen mit PSTT im Stadium I h ins icht l ich des 10-Jahres-Gesamtüber lebens

(96,7% gegenüber 79,1%; p=0,2) [118] .

In e iner retrospekt iven Fal lser ie von 18 Patient innen mit PSTT über lebten 100% der

Frauen ohne extrauter ine Erkrankungsmanifestat ion und mit e inem Zeit interval l se i t

der letzten Schwangerschaf t <4 Jahren . Sieben Pat ient innen mit PSTT verstarben

während des Nachbeobachtungszei traums an ihrer Krankheit , wobei a l le s ieben

Pat ient innen in i t ia l Lungenmetastasen aufwiesen [108].

Feltmate et a l . ber ichten über 13 hysterektomierte Pat ient innen mit PSTT, von denen

acht eine adjuvante Chemotherapie erh ie lten. Von jenen vier Pat ient innen, d ie

innerhalb e iner W oche nach der Operat ion e ine Chemotherapie erh ie l ten, entwickel te

nur e ine Pat ient in e in Rezid iv, während a l le v ier Pat ient innen e in Rezid iv

entwickelten, d ie ers t ≥3 W ochen nach der Operat ion e ine Chemotherapie erh ie l ten

[109] . Diese Daten deuten darauf h in, dass d ie adjuvante Chemotherapie zei tnah zur

Operat ion erfo lgen sol l te .

In e ine weitere retrospekt ive Studie aus China wurden 108 Pat ient innen mit PSTT

eingeschlossen. Die Morta l i tät betrug 7/108 (6%). Bei 49/71 Pat ient innen im Stadium I

wurde nach operat iver Therapie e ine adjuvante Chemotherapie angewandt , 22/71

erh ie lten keine adjuvante Therapie. Hierbei ze igte zwischen den Gruppen kein

s ignif ikanter Unterschied in Rezid ivrate (p=0.3) bzw. Über leben (0.7). Eine

fert i l i tä tserhaltende Therapie erfo lgte in 23 Fäl len, davon 11 Küret tagen, 10 lokale

Resekt ionen und in zwei Fäl len Lobektomien bei pulmonalen Metastasen ohne

Operat ion am Uterus durchgeführt . 20/23 Pat ient inen erh ie l ten zusätzl ich e ine

adjuvante Chemotherapie. Vergl ichen mit dem Gesamtkol lek t iv zeigte s ich s tat ist isch

keine schlechtere Prognose durch den Uteruserhal t , a l lerd ings vers tab 1/23

Pat ient innen. 7/23 Patient innen wurden schwanger , sec hs Patient innen konnten d ie

Schwangerschaf t er fo lgre ich austragen [119] .

In e iner immunhis tochemischen Analyse von 24 PSTT expr imier ten 96% der Tumore

HPL [120] . Bezügl ich des Wertes von HPL als Serum -Tumormarker l iegen jedoch

widersprüchl iche Erfahrungen vor [101]. Einzelne Autoren wie z.B. Kim et a l.

empfehlen d ie Verwendung von HPL [121].


65

1.8.4 Epitheloider Trophoblasttumor (ETT)

F. Thie l

Der ETT ist mit 1,4% al ler GTD eine sel tene Ent i tä t, d ie vom intermediären

Trophoblasten ausgeht . Bisher wurden 108 Fäl le publ izier t [122]. Der ETT geht

zumeist mit einer Tumorbi ldung vom chor ionic type des inte rmediären Trophoblasten

e inher [102]. Histo logisch ist der ETT randl ich scharf begrenzt (sog. pushing border)

und besteht aus e iner re lat iv unimorphen Populat ion mononuk leärer Trophoblastzel len

mit überwiegend bre i tem eos inophilen Zytoplasma, e ingebet tet in landkar tenart ige

Nekrosen und ein eosinophi les, hyal in is ier tes Mater ial . Kle ine Blutgefäße, d ie in

Tumorzel lnestern l iegen, d ie von hyal in is ier ten Nekrosen umgeben s ind, zeigen

zumeist einen regelrechten W andaufbau.

1.8.4.1 Diagnost ik

Pat ient innen mit ETT bef inden s ich im Al lgemeinen im reprodukt iven Alter . Bei den

Pat ient innen gehen in 67% unauf fä l l ige Geburten voraus mit e inem Interval l von 1-18

Jahren [123] . Häuf ige Symptome sind dysfunkt ionel le Blutungen mit Tumornachweis

im vergrößer ten Uterus. Bei pr imärer pulmonaler Metastas ierung fal len Pat ient innen

jedoch auch durch respirator ische Symptome auf [124] . hCG ist in den meis ten Fäl len

ger ing erhöht (<2500 IU/ l) . Eine anatomische Prädi lek t ionsstel le für ETT ist das

untere Uter insegment bzw. d ie Zervix uter i . Zhang et a l beschreiben diese

Lokal isat ion in 26/58 Fäl len [125]. In 6 Fäl len in der L iteratur wurde der ETT ini t ia l a ls

Plattenepi thelkarzinom fehldiagnost izier t [125].


Makroskopisch handel t es s ich meis t um sol id -zyst ische Tumoren mit gelegent l ichen

Kalzi f izierungen und Einblutungen. His to logisch charakter is t isch s ind intermediärer

Trophoblast mit eos inophi lem Zytoplasma, eos inophi le, landkartenart ige Nekrosen und

Blutgefäße mit e inem regelrechten W andaufbau innerhalb von Tumorzel lnestern. ß -

hCG, HPL und CD 146 (Mel -CAM) s ind fokal pos i t iv , d ie Pro l i ferat ionsrate ist ger ing.

Inhib in-a lpha ist pos i t iv.

Bis zu 40% der Fäl le von ETT weisen bei Diagnoseste l lung e ine extrauter ine

Ausbreitung auf . Diese Fäl le zeigen e inen mal ignen Ver lauf mit e iner hohen

Morta l i tätsrate [122] . Die häuf igste Metastasenloka l isat ion bei ETT ist d ie Lunge

[125] .


66




Therapie der Wahl des ETT ist d ie Hysterektomie, bei Diagnose von

Metastasen e ine Polychemotherapie in Analogie zum PSTT ..






Ähnl ich wie der PSTT zeigt auch der ETT ein schlechtes Ansprechen auf e ine

Chemotherapie [122,125] . Daher is t das Ziel der Therapie d ie vol ls tändige

chirurg ische Entfernung des ETT. In e iner unizentr ischen retrospekt iven Fal lser ie von

5 Pat ient innen mit ETT hat ten bemerkenswertweise 4/5 bei Diagnoseste l lung berei ts

Lungenmetastasen [124]. Al le 5 Pat ient innen wurden hysterektomier t , d ie 4

Pat ient innen mit Lungenmetastasen erh iel ten zusätzl ich e ine Chemotherapie und in 3

Fäl len darüber h inaus eine Resekt ion der Lungenmetastasen. Bei keiner Pat ient in

wurde e in Rezid iv beobachtet.

Bei Metastasen e ines ETT sol l te daher , wenn möglich, e ine Komplet tresekt ion des

Uterus und der Metastasen erfo lgen. Auch e ine postoperat ive Chemotherapie ( in

Analogie zum PSTT) scheint d ie Prognose zu verbessern. Bei Versagen des EMA -CO-

Schemas (s iehe Tabel le 16) oder des EP/EMA-Schemas (s iehe Tabel le 16) kann auch

das TP/TE-Schema (Pac l i taxel /Cisplat in /Etoposid) angewandt werden [126] . Ein

ungünst iger Prognosefaktor is t e ine lange Dauer des Interval ls zur le tzten

Schwangerschaf t [122] .

Die W ert igkei t von Inhib in -alpha a ls Tumormarker in der Nachsorge is t nicht belegt

[125] .


67

1.8.5 Chorionkarzinom (CCA)

S. Pol terauer, A. Günther t

Das Chor ionkarzinom, f rüher a ls Chor ionepithel iom bezeichnet , is t durch eine

Prol i ferat ion des Zyto- und Synzyt iotrophoblasten mit ausgeprägter Angio invasion

charakter is ier t .

1.8.5.1 Diagnost ik

Symptome sind dysfunkt ionel le vaginale Blutungen. Die Diagnose erfo lgt am Abradat.

Die hCG-Werte l iegen meist über 100.000 U/ l . Durch d ie erhöhten hCG -W erte kann es

zu den bei der Blasenmole genannten, unspezi f ischen Symptomen kommen. In über

50% der Fäl le geht dem Chor ionkarzinom eine Blasenmole voraus. Das

Chor ionkarzinom wird aber auch nach Aborten, e iner Terminschwangerschaf t und

selten nach Extrauter ingravid itäten beobachtet [127]. In 2,5% der Fäl le , insbesondere

nach vorangegangener unauf fä l l iger Schwangerschaf t oder nach e inem Abort , wird d ie

Diagnose n icht k l in isch geste l l t , sondern ers t durch d ie Entfernung e iner Metastase.


Histologisch kennzei chnend is t e in b iphas isches W achstum von Zyto - und

Synzyt iotrophoblast. Letzterer reagier t immunhis tochemisch stark pos it iv mit

Ant ikörpern gegen β -HCG und is t für d ie hCG-Produkt ion verantwor t l ich. Im

Gegensatz zum PSTT f indet s ich keine f ibr inoide W andde generat ion.

Chor ionkarzinome weisen ausgedehnte Hämorrhagien und bräunl ich -gelb l iche,

bröckel ige Nekrosen auf , d ie s ich prakt isch immer im Zentrum des Tumors bef inden.

Charakter ist isch ist e ine s tarke Angio invasion. Die Gefäße des Chor ionkarzinoms

weisen im Gegensatz zum PSTT keine f ibr inoide W anddegenerat ion auf .

Korrespondierend zum Mitosereichtum des Chor ionkarzinoms f indet s ich e in Ki -67-

Prol i ferat ions index von 60-80%, der weitaus höher is t als beim PSTT oder dem ETT

und in Einzelfä l len e in h i l f re iches Kr iter ium in der Dif ferenzia ld iagnose sein kann.

Der Nachweis von Chor ionzot ten schl ießt die Diagnose e ines Chor ionkarzinoms nicht

aus. So f inden s ich Chor ionzotten z.B. beim intraplazentaren Chor ionkarzinom. Auch

besteht d ie Mögl ichkeit , dass s ich zum Zei tpunkt der h is to logischen Diagnose e iner

Blasenmole bereits ein Chor ionkarzinom entwickel t hat (sog. in tramolares

Chor ionkarzinom) [128].


68

Als sog. in traplazentares inzidentes Chor ionkarzinom wird e in Chor ionkarzinom

bezeichnet , welches in e iner sonst unauf fä l l igen Plazenta auf tr i t t und weder k l in ische

Symptome noch Metastasen aufweis t [42]. Diese t reten fast ausschl iess l ich im dr i t ten

Tr imenon auf und machen 0,03% al ler GTD aus [129] . Sowohl das feta le als auch das

maternale Outcome in d iesen Fäl len s ind gut. In e iner Ser ie von 58

Schwangerschaf ten mit in traplazentarem inzidentem Chor ionkarzinom wurden 20

intrauter ine Frucht tode beschr ieben, 38 Lebendgeburten, davon zwei mit postparta ler

Morta l i tät bei infant i lem Chor ionkarzinom [129]. Nach dem Ausschluss von Metastasen

ist e in expektat ives Vorgehen ohne Chemotherapie mögl ich. Bei 1 von 25 Patient innen

mit expektat ivem Management wurde in d ieser Arbei t sekundär e in Fernrezid iv

d iagnost izier t , das mit te ls Polychemotherapie gehei l t werden konnte.




Bei Verdacht auf Chor ionkarzinom sol l in Analogie zum Vorgehen bei

Blasenmole e ine Saugkürettage unter sonographischer Kontro l le




Im Fal le der Küret tage sol l e ine zeitnahe Bereits te l lung von

Erythrozytenkonzentraten gewähr le is tet se in.


69



Bei h isto logischem Nachweis e ines Chor ionkarzinoms sol l ein Staging mit te ls

gynäkologischer Inspekt ions - und Tastuntersuchung,


Gehirns erfolgen.

Bei Verdacht auf Metastasen in der o.g. Bi ldgebung kann e ine F DG-PET/CT-




Bei histologischem Nachweis e ines Chor ionkarzinoms sol l e ine

Chemotherapie erfo lgen. Mit te l der W ahl für Low-Risk-Fälle (F IGO-Score

<7; s iehe auch Tabelle 12) is t Methotrexat 50mg i .m. d 1,3,5,7 und Folsäure

15mg p.o. d 2,4,6 (s iehe auch Tabel le 15) . Bei Entwick lung einer

Methotrexat-Res istenz (Anst ieg oder Plateaubi ldung der hCG -Werte s iehe

Kapi te l 1.5) sol l te e ine Act inomycin D-Therapie oder e ine Polychemotherapie

erfo lgen (Tabellen 15 und 16).



Bei High-Risk-Fällen (FIGO-Score ≥7; Tabel le 12) sol l eine Chemotherapie

nach dem EMA-CO-Schema erfo lgen (Tabel le 16).


70



Eine Indukt ionschemotherapie mit 1 bis 3 Zyk len Etopos id 100 mg/m2 d1,2,

q7 und Cisplat in 20 mg/m2 d1,2, q7 kann bei Hochr is iko -Pat ient innen mit

WHO-Score >12 (Tabel le 12) f rühe (<4 W ochen nach Therapiebeginn)

hämorrhagiebedingte Todesfä l le reduzieren.




Re-Staging mit te ls gynäkologischer Inspekt ions- und Tastuntersuchung,


Gehirns erfolgen.

Bei Verdacht auf Metastasen in der o.g. Bi ldgebung sol l te e ine FDG -PET/CT-


Konsensbasier te Empfehlun g 1.E48


Die Chemotherapie sol l b is zum Erre ichen negat iver hCG -Werte (zumindest

dre i konsekut ive wöchentl iche negat ive hCG -Bestimmungen) for tgeführ t

werden. Eine inkomplet te Chemotherapie erhöht das Ris iko e iner

Therapieres is tenz. Nach Erre ichen negativer hCG -W erte sol l ten b is zu drei

zusätzl iche EMA-CO Chemotherapiezyk len zur Konsol id ierung durchgeführ t

werden. Im Fal le e iner EMA-EP- oder BEP-Chemotherapie werden

Konsol id ierungszyk len n icht empfohlen.



Nach Abschluss der Therapie sol len wei tere monat l iche hCG -Kontro l len für

e in Jahr erfolgen.


71

Es besteht e ine starke Blutungsneigung und Perforat ionsgefahr . Von e iner pr imären

Hysterektomie is t abzuraten, da aufgrund der intraoperat iven Manipulat ion am Uterus

Tumorzel len während der Operat ion hämatogen disseminiert werden können, was zu

e iner pulmonalen Metastas ie rung führen kann[130].

Die Indikat ion zur Hysterektomie wird in der Regel bei schweren, lebensbedrohl ichen

Hämorrhagien geste l l t . In d iesen Fäl len kann auch e ine selekt ive Gefässembol isat ion

der Uter ingefässe seitens der in tervent ionel len Radio logie in Erwägung gezogen

werden [131].


schni t tb i ldgebenden Verfahren bei pers ist ierenden GTD eingeschränkt. Es ex is t ieren

ledig l ich dre i retrospekt ive Studien [67,68] mit 11 bzw. 14 Pat ient innen mit GTD. Eine

aktuel lere Arbeit untersuchte e in größeres Pat ientenkol lek t iv von 41 Pat ient innen [69] .

In d ieser Arbei t wird der Einsatz der FDG -PET bei Verdacht auf Metastas ierung a ls

vorte i lhaf t erachtet .

In e iner retrospekt iven Kohor tenstudie von 65 Frauen mit low-r isk Chor ionkarzinom

ber ichten Taylor et a l. von e iner spontanen Normal is ierung der hCG -W erte ohne

adjuvante Chemotherapie bei 24/65 Pat ient innen [132] . Bei einem Teil d ieser

Pat ient innen handel te es s ich a l lerd ings um intramolare bzw. int raplazentare

Chor ionkarzinome bzw. unk lare Histo logien. Diese Studie zeigt , dass in ausgewähl ten

Fäl len von Chorionkarzinomen auch gänzl ich auf e ine Chemotherapie verzichtet

werden kann. Al lerd ings empfehlen auch d ie Autoren d ieser Studie bei low -r isk-

Pat ient innen mit Chor ionkarzinom grundsätz l ich eine MTX-Monotherapie. In e iner

wei teren Studie von Braga et al . wurden 47 von 199 Pat ient innen mit low -r isk

Chor ionkarzinom ohne Chemotherapie expektat iv behandelt [133] . Al lerd ings

benöt igten 21/47 Patieninnen sekundär e ine MTX -Therapie aufgrund pers is t ierender

hCG-W erte. 12/47 Patient innen mit spontanem hCG -Abfal l innerhalb von 2 b is 3

Wochen nach Diagnose b l ieben auch ohne Therapie rezid ivf re i. Eine Voraussezung für

e in indiv iduel les Konzept mit expektat ivem Vorgehen ist daher e in spontaner und

komplet ter hCG Abfal l innerhalb von 2 bis 3 Wochen. Eine entsprechende Aufk lärung

der Patient in is t vor e inem expektat ivem Vorgehen bei low -r isk Chor ionkarzinom

notwendig. Keinesfa l ls sol l bei ste igenden hCG -Werten d ie Chemotherapie postponier t

werden.

1.9 Vorgehen bei Hirmetastasen

M. Eichbaum, C. Scholz

Hirnmetastasen bei Pat ient innen mit GTD sind mit 222 in der L iteratur publ izier ten

Fäl len selten [66] , ste l len jedoch e ine besondere therapeutische Herausforderung dar.

In den meisten Fäl len f inden sich s imul tan auch andere Metastasen, am ehesten in

der Lunge (etwa 84%). Ein Charakter ist ikum von Hirnmetastasen bei Pat ient innen mit


72

GTN is t d ie verstärk te B lutungsneigung im Vergle ich zu Hirnmetastasen bei anderen

malignen Grunderkrankungen.

Die mediane Über lebenszei t von Pat ient innen mit Hirnmetastasen wird mit 12 Monaten

angegeben (Piura et a l. 2014) . In e iner ret rospekt iven Analyse von 109 Pat ient innen

mit Hirnmetastasen betrug d ie 5 -Jahres-Überlebensrate 71% [134] . In einer Ser ie von

37 Pat ient innen, d ie mit dos iseskal ier tem EMA-CO und Ganzhirnbestrahlung

behandelt wurden, betrug d ie Gesamtüber lebensrate 51% [135]. Die

Gesamtüber lebensrate von Pat ient innen mit Hirnmetastasen hat s ich in den letzten 20

Jahren verbesser t und l iegt bei asymptomatischen Patient innen >50% [135].

Vorgehen der W ahl bei Hirnmetastasen ist e in mult imodaler Ansatz mit

unterschiedl ichen Kombinat ionen von systemischer Chemotherapie (EMA -CO- oder

EP-EMA-Schema), in trathekaler MTX-Therapie, Ganzhirnbestrahlung und lokaler

Resekt ion mit te ls gamma-knife oder Kraniotomie. Die Chemotherapie kann in Form

eines dos iseskal ier ten Schemas (MTX 1 g/m2 und intrathekales MTX in der Dosierung

12,5 mg) erfolgen [47] . Die appl izier te Strahlendos is beträgt 20 b is 30 Gray in 2 Gray -

Frakt ionen [135].


73

1.10 Operative Therapie

S. Ackermann

Die operat ive Therapie spie l t in der Pr imärtherapie a ls Saugcuret tage bei Part ia lmole

oder Blasenmole oder a ls Hysterektomie bei ETT oder PSTT eine wicht ige Rol le. Bei

Pat ient innen mit GTD und abgeschlossener Famil ienplanung kann e ine Hysterektomie

zur Verr ingerung der W ahrschein l ichkei t einer Chemotherapie aufgrund e iner

Trophoblastpers is tenz d iskut ier t werden. Eine pr imäre Hysterektomie bei Frauen mit

Part ia lmole oder kompletter Blasenmole mit abgeschlossener Famil ienplanung führ te

in e iner retrospekt iven Untersuchung zu keiner Redukt ion bezügl ich der

nachfo lgenden Entwick lung e iner GTD. Ganz im Gegentei l entwickelten in dieser Ser ie

7/12 Pat ient innen e ine GTD nach Hysterektomie [136]. In e iner aktuel len Studie mit 74

Pat ient innen mit low-r isk GTD (FIGO score < 6) und abgeschlossener Fami l ienplanung

konnte h ingegen in 82% der Fäl le durch e ine a l le inige Hysterektomie e ine hCG -

Normalis ierung err re icht werden, in 13 Fäl len war t ro tzdem eine Chemotherapie

notwenig. [75] . In der Rezid ivtherapie sol l te d ie Indikat ion zur Operat ion

zurückhaltend geste l l t werden.

Der Nachweis von Res idual läs ionen nach Abschluss e iner Chemotherapie bei low -r isk -

GTD hat keinen prädik t iven W ert hins icht l i ch Progression und Rezid ivrate [137].

Konkret fand s ich in e inem Vergle ich von 901 Pat ient innen mit postmolarer

Trophoblastpers is tenz und Komplett remiss ion (negat ives hCG und keine

Res idual läs ion in der Bi ldgebung) und 135 Pat ient innen mit postmolarer

Trophoblastpers is tenz und Part ia lremission (negat ives hCG und in der Bi ldgebung

nachweisbare Res idual läs ion) kein s ignif ikanter Unterschied bzgl. der Rezid iv - und

Progress ionsrate. Bei 46/135 Patient innen verr ingerte s ich die Res idual läs ion im

Laufe der Nachbeobachtung oder verschwand vol lständig spontan. In 83 Fäl len b l ieb

d ie Res idual läs ion konstant , während es in ledig l ich 6 Fäl len zu einer Progress ion

kam. Eine operat ive Resekt ion von ausschl iess l ich in der Bi ldgebung nachgewiesenen

Res idualherden is t daher bei Z. n. low-r isk GTD in den meis ten Fäl len n icht s innvol l .

Ob Patient innen mit b iopt isch ges icher ten Res idual läs ionen von e iner operat iven

Resekt ion in s tärkerem Ausmass prof i t ieren, is t mögl ich, aber nicht nachgewiesen.

Operat ive Notfa l l intervent ionen bei hämorrhagischen Kompl ikat ionen von Metastasen

sind in der L iteratur beschr ieben, können im Einzelfa l l lebensrettend sein und s ind

daher im Einzelfa l l a ls Al ternat ive zu e iner selekt iven Gefäßembol isat ionen

anwendbar [136,138] .

Auch d ie operat ive Resekt ion von e inzelnen Res idual läs ionen bei chemores istenter

Erkrankung kann im Einze lfa l l durchgeführ t werden [37,139] . Studien mit größeren

Fal lzahlen zu d ieser Fragestel lung l iegen jedoch n icht vor , sodass d ie Sinnhaf t igkeit

d ieser Intervent ion n icht belegt is t .

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Sonderfä l le

74

2 Sonderfälle

2.1 Mehrlingsschwangerschaften mit GTD

J. Einenkel , C. Tempfer

Mehr l ingsschwangerschaf ten mit GTD und e inem gesunden Zwi l l ing wurd en in der

L iteratur beschr ieben. In e iner Ser ie von 77 Fäl len mit Blasenmole und e inem

gesunden Zwi l l ing wurde in 24 Fäl len d ie Schwangerschaf t abgebrochen [140]. Von

den 53 Frauen, d ie d ie Schwangerschaf t weiter führ ten, hatten 23 e inen Spontanabort

und zwei entwickelten e ine schwere Präek lampsie mit nachfolgender

Schwangerschaf tsbeendigung. Eine Lebendgeburt er fo lgte bei 24 der übr igen 28

Frauen. Unabhängig vom Schwangerschaf tsausgang erh ie lten 15/77 Frauen eine

Chemotherapie wegen Trophoblastpers is tenz. L in et a l. ber ichten über 72 Fäl le von

komplet ten Molen mit einem gesunden Co-Zwi l l ing [141]. 10 Schwangerschaf ten

wurden abgebrochen, in 35/62 Fäl len kam es zu e iner Lebendgeburt . Die Rate an

postoperat iven bzw. postpar ta len GTN lag bei 46%. In einer L iteraturübers icht

ident i f izier ten Suksai et al . insgesamt 204 in der L iteratur publ izier te Fäl le von

komplet ten Molen mit e inem zweiten Fetus. Die Lebendgeb urtenrate betrug 78/204

(38%). Ein niedr iger hCG-Wert war e in Prädik tor für e ine Lebendgebur t [142] .

2.2 Der atypische PSN

C. Tempfer



Der aPSN ist eine morphologische Entität, bei der histologisch eine

eindeutige Unterscheidung zwischen einem PSN und einem ETT nicht

zweifelsfrei möglich ist. Die klinische Nachsorge soll der beim ETT

entsprechen.

Eine Sonderform des PSN ste l l t der atypische PSN (aPSN) dar . Der aPSN ist e ine in

der L iteratur d iskut ier te Läs ion, bei der morphologisch e ine e indeut ige

Unterscheidung zwischen e inem PSN und dem ETT nicht zweife lsf re i mögl ich ist .

Diskut ier te Kr iter ien für e inen aPSN sind e ine Größe von mehr a ls 0,4 bzw. 0.5cm,

e ine höhere Zel lu lar i tä t, ein kompaktes W achstum, e ine unscharfe äußere Begrenzung

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Nicht-gestat ionsbedingte Trophoblasterkrankungen (NGTD)

75

und ein hoher Ki-67 Label ing- Index von 8-10% sowie e ine cyc l in E -Express ion

[100,110,143,144] . Aufgrund seiner extremen Sel tenhei t s ind d ie Erfahrungen mit dem

aPSN jedoch begrenzt. Kaur et al . beschreiben 21 Fäl le von aPSN, wobei in 3/21

Fäl len konkomitant oder sequenzie l l ein maligner Trophoblasttumor d iagnost izier t

wurde[145]. Die Autoren empfehlen daher im Fal le e ines aPSN ein k l in isches und

b i ldgebendes Staging sowie e ine regelmässige Nachsorge.

3 Nicht-gestationsbedingte

Trophoblasterkrankungen (NGTD)

C. Tempfer

Bei den NGTD kann es s ich um Chor ionkarzinome des Ovars a ls e ine seltene Var iante

re iner oder mischdif ferenzierter Keimzell tumore handeln. Im Rahmen von

Adenokarzinomen und Karzinosarkomen ( f rüher : mal ignen Mül ler ’schen Mischtumoren)

des Endometr iums sind sel tene Fäl le mit einer trophoblastären Dif ferenzierung in

Form eines Chor ionkarzinoms oder e ines PSTT beschr ieben worden [146-148] . NGTD

können auch im Rahmen von Urothelkarzinomen mit trophoblast ärer Dif ferenzierung

vorkommen [149] . Pr imär trophoblastär dif ferenzierte Tumoren anderer Lokal isa t ion

s ind extrem sel ten.

In Einzelfa l lber ichten wurde d ie Therapie zumeis t nach der Lokal isat ion des

Karzinoms und der dominanten His to logie bei gemischten his tologischen

Komponenten ausger ichtet . So ber ichten Carta et a l . von e inem fokalen NGTD im

Rahmen eines endometr ioiden Adenokarzinoms des Uterus. Die Pat ient in wurde

erfo lgre ich durch Hysterektomie und Adnexektomie behandel t [150] . Horn e t a l .

ber ichten von einer Pat ient in mit serösem Endometr iumkarzinom mit

chor iokarzinomatöser Komponente [151]. Nach Hysterektomie und Adnexektomie

entwickelte d ie Pat ient in Lungenmetastasen und vers tarb trotz Chemotherapie zwei

Monate postoperat iv. Einen ähnl ichen Ver lauf ber ichten Cai et a l. in e inem Fal lber icht

e iner Pat ient in mit endometr ioidem Adenokarzinom des Uterus mit trophoblastärer

Dif ferenzierung, das durch vaginale Blutungen und e in erhöhtes Serum-alpha-

Fetoprote in auf f ie l . Die Patient in entwickel te nach Hysterektomie, Omentektomie und

Lymphadenektomie sekundär Lungenmetastasen und vers tarb an der Erkrankung

[152] .

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Aufarbei tung des Gewebes

76

4 Aufarbeitung des Gewebes

L.-C. Horn

4.1 Diagnostische Biopsie und Kürettage-Material



Der Befundber icht sol l zur Art der GTD Stel lung nehmen.

Das im Rahmen einer h isto logischen Sicherung der k l in ischen Verdachtsdiagnose

e iner GTD entnommene Gewebe bzw. bei histo logischem Verdacht auf e ine GTD sol l

das Gewebe so aufgearbeitet werden, dass e ine adäquate Klassif ikat ion der GTD

mögl ich ist [42] . Gegebenenfal ls is t e ine vol ls tändige Aufarbeitung notwendig. Der

h isto logische Befundber icht sol l zur Ar t der GTD Stel lung nehmen.

4.2 Hysterektomiepräparat



Die morphologische Aufarbei tung sol l so er folgen, dass a l le therapeut isch

und prognost isch re levanten Parameter erhoben werden können. Der

Befunderste l lung sol l d ie jewei ls gült ige WHO -Klass if ikat ion zur

Tumortypis ierung und die aktuel le TNM-Klassif ikat ion zur Stadieneinte i lung

sowie d ie R-Klass if ikat ion (UICC) zugrunde gelegt werden.

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Aufarbei tung des Gewebes

77



Der Befundber icht e iner Hysterektomie bei GTD sol l fo lgende Angaben

beinhal ten:

1. Art der GTD nach WHO

2. Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Blutgefäßeinbrüchen

(L- und V- Status)

3. Nachweis/Fehlen von Per ineuralscheideninf i l t ra ten (Pn -Status)

4. Staging (pTNM und FIGO)

5. Dreid imensionale Tumorgröße in cm3

6. Min imaler Abstand zum vaginalen Rand in cm, wenn relevant

7. R-Klass if ikat ion (UICC)

Die morphologische Aufarbei tung sol l so erfo lgen, dass a l le in der nachfo lgenden

Liste erforder l ichen Angaben erhoben werden können [130]. Grundlage der

Befunderste l lung s ind die WHO-Klass if ikat ion zur Tumortypis ierung [52] und die

aktuel le pTNM-Klass if ikat ion zur Stadieneinte i lung [153] sowie zur R-Klass if ikat ion d ie

aktuel le Union Internat ionale Contre le Cancer (UICC)-Klass if ikat ion, d ie obl igater

Bestandte i l der pTNM-Klass if ikat ion is t .

http://de.wikipedia.org/wiki/Union_internationale_contre_le_cancer

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Pat ient innenaufk lärung

78

5 Patientinnenaufklärung

H. Haase



Wenn quali f izier te und sachdienl iche Informationsquel len (Pr int - oder

Internetmedien) zum Einsatz kommen, sol l ten d iese nach def in ier ten

Qual i tä tskr i ter ien für Gesundhei ts informat ionen erste l l t und Pat ient innen zur

Verfügung geste l l t werden, um sie durch eine a l lgemeinverständl iche

Ris ikokommunikat ion (z. B. Angabe von absoluten Ris ikoredukt ionen) in Ihrer

selbstbest immten Entscheidung für oder gegen medizin ische Maßnahmen zu

unterstützen.



Der Pat ient in sol l angeboten werden, den Par tner /die Par tner in oder

Angehör ige in das Gespräch bzw. d ie Gespräche einzubeziehen.



Im ärzt l ichen Gespräch sol len d ie individuel len Präferenzen, Bedürfn isse,

Sorgen und Ängste der Pat ient in eru iert und berücksicht igt werden. W enn

eine Patient in dafür mehrere Gespräche benöt igt, so l l das Angebot zu

wei teren Gesprächen bestehen.



Der Pat ient in sol l te e ine psychosozia le und psychoonkologische

Unters tützung bei psychischen, sexuel len oder partnerschaf t l ichen

Problemen angeboten werden.


79



Die medizin isch-onkologische Rehabil i ta t ion d ient der spezif ischen

Behandlung von Krankhei ts - und Therapiefo lgestörungen. Al le Pat ient innen

sol len über d ie gesetzl ichen Mögl ichkei ten zu Beantragung und

Inanspruchnahme von Rehabi l i ta t ionsmaßnahmen informiert und beraten

werden.

Die Informations- und Aufk lärungspf l ichten gegenüber Pat ienten/ Innen s ind seit 2013

im neuen „Gesetz zur Verbesserung der Rechte von Patient innen und Pat ienten“

(PatRechte G) , in Kraf t getreten am 26.02.2013, geregelt . Der Deutsche Bundestag

hat am 29. November 2012 d ie Gesetzesvor lage angenommen. Folgende A spekte s ind

Gegenstand des Gesetzes: d ie Informationspf l ichten zwischen Behandler und Pat ient ,

d ie Einwi l l igung, d ie Aufk lärungspf l ichten, d ie Dokumentat ion der Behandlung, d ie

Eins ichtnahme in die Pat ient innenakte und d ie Beweis last der Haf tung bei

Behandlungs- und Aufk lärungsfehlern. Mit d ieser gesetzl ichen Regelung verbunden

sind Verpf l ichtungen mit Gesetzcharakter, d ie über den Rahmen von Empfehlungen

einer Leit l in ie h inausgehen.

Im ersten Gespräch erwar tet die Pat ient in in ers ter L in ie Information und Aufk lärung.

Ein wei teres, wicht iges Anl iegen is t es , Verständnis zu f inden und mit Ängsten und

Gefühlen wahrgenommen zu werden, um Vertrauen zum Arzt aufbauen zu können.

Die Pat ient in sol l über d ie Notwendigkeit der onkologischen Nachsorge, über

Rehabi l i tat ion, über sozia le und psychoonkologische Unters tützung informier t werden.

Für d ie genannten Bereiche (Rehabi l i ta t ion, Sozia lmedizin, Psychoonkologie) s ind bei

Bedarf weiter führende fachl iche Beratungen zu empfehlen und in d ie W ege zu le i ten.

Jede Behandlung erfordert d ie Mitwirkung der Pat ient in. Aspekte, d ie im Bereich der

Eigenverantwortung l iegen, s ind anzusprechen.

Die Patient in sol l auf d ie Möglichkeit Selbsth i l fegruppen zu kontakt ieren, h ingewiesen

werden.

Bei Vor l iegen von Beeinträcht igungen im Sinne e iner Rehabi l ia t ionsbedürf t igkeit kann

nach den gesetzl ichen Best immungen (SGB V, VI, IX) b innen 2 W ochen nach

Beendigung der Pr imärtherapie eine Anschlusshei lbehandlung in einer geeigneten

Rehabi l i tat ionsk l in ik aufgenommen werden. Die pr imär behandelnde Kl in ik le i te t d iese

Maßnahme über Sozialarbei ter / Innen e in. Al ternat iv kann auch e ine sogenannte

Regelhei lbehandlung b innen 2 Jahren nach Pr imärtherapie über d ie gesetzl iche

Renten- und Krankenvers icherung beantragt und genehmigt werden. Al le Pat ient innen

sind über die gesetzl ichen Mögl ichkeiten zu Anschlusshei lbehandlungen,


80

Regelhei lbehandlungen und ambulanten Rehabi l i tat ions -Angeboten in

Zusammenarbei t mit den jewei ls behandelnden Ärzten und Sozia larbei tern/ Innen

e ingehend zu informieren und zu beraten.

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Immuntherapie

81

6 Immuntherapie

S. Pol terauer

Trotz der hohen Hei lungsraten durch Pr imärtherapie und nachfo lgende

Polychemotherapieschemata versterben etwa 0,5 -5% al ler Pat ient innen mit GTD

aufgrund der Entwick lung e iner Chemotherapie -Res istenz. Daher erg ibt s ich d ie

Notwendigkei t neuer Therapieansätze wie z.B. der Immuntherapie. GTD zeigen e ine

hohe Express ion des Transmembranpoteins programmed cel l death l igand 1 (PD -L1),

das an den T-Zel l inh ib i tory receptor Programmed Death Prote in 1 (PD -1) b indet

[95,96] . Eine hohe Konzentrat ion von PD-L1 im Tumorgewebe kann das Ansprechen

auf e ine Immuntherapie vorhersagen. Die Anwendung einer Therapie mit

Pembrol izumab, e inem monoklonalem Ant ikörper , der a ls Immun-Checkpoint - Inhib itor

an den PD-1 Rezeptor b indet , wurde kürzl ich bei Pat ient innen mit Chemotherapie -

res istenter GTD untersucht [154] . Insgesamt 4 Pat ient innen mit Res istenz nach

mehreren L inien Kombinat ionschemotherapie wurden mit Pembrol izumab 2 mg/kg a l le

3 Wochen behandel t . Nach Erre ichen einer Remiss ion erhie l ten Pat ient innen weitere

fünf Konsol id ierungszyk len. Die Therapie wurde gut to ler ier t , Grad 1/2 -Tox izi täten

traten auf . Bei dre i von vier Pat ient innen zeigte s ich nach Abschluss der Therapie

e ine Komplet tremission, d ie zwischen 5 und 24 Monate nach Therapi eende anhie l t .

Bei e iner Pat ient in kam es unter Pembol izumab zu e inem Progress und d ie Pat ient in

verstarb an der Erkrankung. Al le Tumore bzw. Metastasen zeigten e ine s tarke PD -L1

Express ion (>90%). Der PD-L1-Status war kein prädik t iver Parameter für

Therapieansprechen, h ingegen der Nachweis, d ie Dichte und d ie Ver te i lung von

Tumor- inf i l t r ierenden Leukozyten sowie e ine HLA-G-Expression der Tumorzel len. In

e inem Fal lber icht beschreiben Huang et al . e ine Pat ient in mit Chemotherapie -

res istentem, metastas ier tem Chor ionkarzinom und Komplet tremiss ion unter

Pembrol izumab [155] . Immuntherapien wie Pembrol izumab können zukünf t ig e ine neue

Therapieopt ion für Pat ient innen mit Chemotherapie -res is tenter GTN dars tel len und

wurde vom Nat ional Health Service (England) in d ieser Indikat ion 2018 zugelassen

(ht tps :/ /www.england.nhs.uk/wp-content /uploads/2018/01/pembrol izumab-urgent-

pol icy-s tatement .pdf ) . Derzei t untersucht e ine k l in ische Phase I I -Studie d ie

Anwendung des PD-L1-Ant ikörpers Avelumab bei Pat ient innen mit Chemotherapie -

res istenter GTN ( ) . https:/ /c l in ica l tr ia ls .gov/ct2/show/NCT03135769

https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2018/01/pembrolizumab-urgent-policy-statement.pdf

https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2018/01/pembrolizumab-urgent-policy-statement.pdf

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Schwangerschaf t nach Trophoblasterkrankung

82

7 Schwangerschaft nach Trophoblasterkrankung

E. Ste iner , H.-G. Strauss, C. Tempfer

Schwangerschaf ten nach GTD s ind mögl ich und n icht mit e iner ungünst igen

mütter l ichen, feta len oder neonatalen Prognose assozi ier t . Zu beachten is t jedoch das

W iederholungsr is iko der GTD. Konkret bezi f fern Gadducc i et al . das

W iederholungsr is iko e iner GTD m it 0,7 b is 2,6% nach e iner vorangegangenen GTD

bzw. etwa 10% nach zwei GTDs [156] . Die Lebendgebur tenrate von Frauen mit GTD in

der Anamnese beträgt etwa 70%, d ie Rate an kongenita len Fehlbi ldungen is t nicht

erhöht , eventuel l besteht jedoch e in ger inggradig erhöhtes Ris iko für intrauter inen

Frucht tod. In e iner systemat ischen Übersichtsarbei t von 18 Studien zur Fert i l i tät nach

GTD ber ichten Garc ia et a l. , dass es keinen Hinweis auf e ine reduzierte Fert i l i tät nach

GTD gibt, jedoch e ine erhöhtes Abortr is iko im Fal le e iner Schwangerschaf t <6 Monate

nach Abschluss der GTD-Therapie und ein erhöhtes Ris iko für intrauter inen Fruchttod

[157] . Zu ähnl ichen Ergebnissen kommen Vargas et a l . in e iner Analyse von 2432

Schwangerschaf ten von Frauen, d ie aufgrund e iner GTD (komplet te Mole, part iel le

Mole, Trophoblastpersistenz nach Molenschwange rschaf t) behandel t wurden [158].

Auch in d ieser grossen unizen tr ischen, retrospekt iven Analyse waren d ie

Schwangerschaf ts - und Geburtsergebnisse b is auf ein ger inggradig erhöhtes Ris iko

für in trauter inen Frucht tod von 1,3% nicht schlechter a ls d ie populat ionsbas ier ten

Daten der Bevölkerung. Eine Ausnahme bi lden Fami l ien mit e inem genet isch

bedingten Syndrom, das durch wiederholte Molenschwangerschaf t gekennzeichnet is t .

In d iesen Fäl len is t der zukünf t ige Schwangerschaf tserfo lg deut l ich reduzier t . Fäl le

von wiederholten Molenschwangerschaf ten s ind durch Mutat ionen in den NLRP7- und

KHDC3L-Genen, d ie zu Methyl ierungsfehlern und maternalem Imprint ing führen,

gekennzeichnet [159]. Es f inden s ich komplet te Molen mit biparenta lem

Chromosomensatz [6].

Nach Chemotherapie aufgrund e iner GTD ist die Frage der Langzei tnebenwirkungen

auf d ie Fert i l i tä t zu beachten. Zusätzl ich ist d ie Frage nach durch die Therapie

hervorgerufenen Zweitmalignomen zu beantwor ten. In der Übers ichtsarbei t von

Gaducc i et a l. wird auf ein erhöhtes Ris iko für e ine myelo ische Leukämie verwiesen,

welches in Abhängigkeit von der kumulat iven Dos is an Etoposid anst ieg [160]. Die

Gonotox izi tät von MTX und EMA-CO is t ger ing. In e iner Analyse von 12 Frauen, d ie

mit MTX behandelt wurden, und von 34 Frauen, d ie mit EMA -CO behandel t wurden,

hatten 12/12 (100%), bzw. 32/34 (97%) Frauen nach Abschluss der Chemotherapie

regelmäßige Menstruat ionszyk len [161] . Savage et a l. errechneten e in Ris iko von 13%

für den Eintr i t t der Menopause vor dem 40. Lebensjahr nach EMA -CO-Therapie bzw.

von 36% für den Eintr i t t der Menopause vor dem 45. Lebensjahr nach EMA -CO-

Therapie [162] .

Dass d ie Ovarfunkt ion in unterschiedl ichem Ausmaß von der gewählten

Chemotherapie beeinf lusst wird, ze igt d ie Arbei t von Xue et a l . In d ieser Arbeit hat ten

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Schwangerschaf t nach Trophoblasterkrankung

83

Pat ient innen nach EMA/CO- oder EMA/EP-Schema höhere Amenorrhoeraten und

n iedr igere Raten an normalen Menstruat ionszyk len a ls d ie Vergle ichsgruppe nach

Act inomycin-D oder Floxur id ine/Act inomycin -D/Vincr is t ine oder

Floxur id ine/Act inomycin-/Etopos ide/Vincr is t in [163].

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Abbi ldungsverzeichnis

84

V. Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Grafische Darstellung der Leitlinienkommission .................................................................................... 13 Abbildung 2: Algorithmus der Therapie gestationsbedingter Trophoblasterkrankungen (GTD) .............................. 105

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Tabel lenverzeichnis

85

VI. Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautoren: ................................................................... 11 Tabelle 2: Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Anwenderzielgruppe ........................................... 11 Tabelle 3: Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Patientenzielgruppe ........................................... 11 Tabelle 4: beteiligte Leitlinienautoren/innen: ............................................................................................................. 12 Tabelle 5: Verwendete Abkürzungen .......................................................................................................................... 18 Tabelle 6: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig) ................................................................................... 25 Tabelle 7: Graduierung von Empfehlungen (englischsprachig nach Lomotan et al.Qual Saf Health Care.2010) ....... 26 Tabelle 8: Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung ..................................................................................... 26 Tabelle 9: Zusammenfassung und Umgang mit Interessenkonflikte .......................................................................... 30 Tabelle 10: Einteilung gestationsbedingter Trophoblasterkrankungen (GTD) nach klinisch-pathobiologischen

Kriterien in Anlehnung an die World Health Organization (WHO)-Klassifikation ....................................................... 96 Tabelle 11: Tumor Nodus Metastasen (TNM)-Klassifikation und International Federation of Obstetrics and

Gynecology (FIGO)-Klassifikation der Trophoblasterkrankungen ............................................................................... 97 Tabelle 12: International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)-Risiko-Score ........................................... 98 Tabelle 13: Kliniko-pathologische Merkmale der Partialmole und der Blasenmole (komplette Mole) ....................... 99 Tabelle 14: Indikationen für eine Chemotherapie bei Trophoblastpersistenz nach International Federation of

Gynecology and Obstetrics (FIGO)-Kriterien ............................................................................................................. 100 Tabelle 15: Chemotherapieregime für postmolare Trophoblastpersistenz mit niedrigem International Federation of

Gynecology and Obstetrics (FIGO)-Risikoscore ......................................................................................................... 101 Tabelle 16: Chemotherapieregime für postmolare Trophoblastpersistenz mit hohem International Federation of

Gynecology and Obstetrics (FIGO)-Risikoscore ......................................................................................................... 102 Tabelle 17: Klinikopathologische Parameter zur Differenzialdiagnose verschiedener nicht-villöser

gestationsbedingter Trophoblasterkrankungen (GTD) ............................................................................................. 103

Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Literaturverzeichnis

86

VII. Literaturverzeichnis

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Gestationsbedingte und nicht-gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen Anhang

96

VIII. Anhang

Tabel le 10: Einte i lung gestat ionsbedingter Trophoblasterkrankungen (GTD) nach

k l in isch-pathobio logischen Kr iter ien in Anlehnung an d ie W orld Health Organizat ion

(W HO)-Klass if ikat ion

Molenschwangerschaf ten

Part ia lmole (part ial hydat id iform mole; PHM) v i l löse GTD

Blasenmole (complete hydatid iform mole; CHM)

Invas ive Mole ( invas ive mole; IM)

Benigne Läs ionen

Hyperplast ische Implantat ionsste l le (exaggerated p lacenta l s i te ; EPS)

Plazentabettknoten (p lacenta l s i te nodule; PSN)

non-vi l löse

Gestat ionsbedingte trophoblastäre Neoplas ien (GTN) GTD

Chor ionkarzinom (chor ioncarc inoma; CCA)

Plazentabettumor (p lacental s i te trophoblast ic tumor; PSTT)

Epi thelo ider Trophoblasttumor (epithel ia l t rophoblast i c tumor; ETT)


97

Tabel le 11: Tumor Nodus Metastasen (TNM)-Klass if ikat ion und Internat ional

Federat ion of Obstetr ics and Gynecology (FIGO) -Klass if ikat ion der

Trophoblasterkrankungen


98

Tabel le 12: Internat ional Federat ion of Gynecology and Obstetr ics (FIGO) -Ris iko-

Score

Punktwert

0 1 2 4

Alter (Jahre) <40 ≥40

Vorangegangene

Schwangerschaft MS Abor t TS

Interval l zwischen letzter

Schwangerschaft und Beginn

der CHXT (Monate)

<4 4-6 7-12 >12

hCG ( IU/l ) <103 10

3-10

4 10

4-10

5 >10

6

Anzahl der Metastasen 0 1-4 5-8 >8

Lokal istion der Metastasen Lunge Milz/Niere GI-Trakt Hirn,

Leber

Grösster Tumordurchmesser

(cm) 3-5 >5

Vorangegangene CHXT Mono-

therapie

Kombi-

nat ions-

CHXT

Bewertung : 0-6 Punkte → niedr iges Ris iko (Low -Risk); ≥7 Punkte → hohes Ris iko

(High-Risk);

MS=Molenschwangerschaf t ; TS=Terminschwangerschaf t ; CHXT=Chemotherapie;

hCG=humanes Chor iongonadotropin; GI=Gastro intest inal


99

Tabel le 13: Kl in iko-pathologische Merkmale der Part ia lmole und der Blasenmole

(komplet te Mole)

Merkmal Part ialmole Blasenmole

Symptomatik

missed abort ion

Embryon. / feta le

Fehlb i ldungen

vaginale Blutung

fehlende Fruchtanlage

Makroskopie e inzelne Zot tenblasen

große Plazenta

Zot tenblasen

re ichl ich Mater ia l

Embryo-fetales Gewebe ja, mit /ohne Fehlb i ldungen fehlt

Mikroskopie

Stromaödem ger ing, fokal ausgeprägt , d if fus

Zot tenblasen Stammzotten a l le /vie le Zotten1

Trophoblasthyperplas ie fokal, ger ing stark , gel . zi rkumferent

Trophoblastatypien keine / ger ing stark

p57K I P 2

/ PHLDA2 pos i t iv2 negat iv

3

Karyotyp i .d .R. t r ip loid

b iparental

d ip lo id ( id .R. 46, XX)

zumeist uniparenta l

Klinik

Uterusgröße i .d .R. normal meist vergrößert

Sonographie gel . Plazentazysten „Schneegestöber“1

Ovar ie l le

Thekalute inzysten ungewöhnl ich n icht selten

HCG-Spiegel meist n icht erhöht meist deut l ich erhöht

Pers ist ierende GTD selten (0,02 – 5%) ca. 25%

1kann bei der sog. f rühen Blasenmole fehlen bzw. sehr d iskret ausgebildet sein;

2 > 25%;

3 kann in extrem sel tenen Fäl len posit iv sein;


100

Tabel le 14: Indikat ionen für e ine Chemotherapie bei Trophoblastpersis tenz nach

Internat ional Federat ion of Gynecology and Obstetr ics (FIGO) -Kr i ter ien

Vier oder mehr konsekutive humanes Choriongonadotropin (hCG)-Werte mit einer

Plateaubildung (zur Definition des Begriffs ,Plateau‘ siehe Kapitel 1.5) oder

Anstieg der hCG-Werte (zur Definition des Begriffs ,Anstieg‘ siehe Kapitel 1.5) oder

Persistierende hCG-Werte über 6 Monate nach Ausräumung einer Blasenmole


101

Tabel le 15: Chemotherapieregime für postmolare Trophoblastpers istenz mit n iedr igem

Internat ional Federat ion of Gynecology and Obstetr ics (FIGO) -Ris ikoscore

Schemata der 1. Wahl:

MTX 8-Tage Regime (50 mg Gesamtdos is i .m. jewei ls an den Tagen 1, 3, 5, 7

mit Folat 15 mg p.o. 24-30 Stunden nach MTX an den Tagen 2, 4, 6, 8) ,

wiederholt a l le 14 Tage

AD 1,25 mg/m2 i.v. Körperoberf läche a l le 2 Wochen

Schemata der 2. Wahl:

MTX-Schema wie oben mit gewichtsadapt ier ter Dos is von 1 mg/kg

MTX 30 mg/m2 Körperoberf läche i .m. wöchent l ich

MTX 0,4 mg/kg Körpergewicht (Maximum 25 mg/Tag) i .v . tg l. an den Tagen 1 -5

mit W iederholung a l le 14 Tage

AD 0,5 mg i .v. an den Tagen 1-5 mit W iederholung a l le 14 Tage

AD 10 µg/kg i .v. an den Tagen 1 -5 mit W iederholung al le 14 Tage

Abkürzungen: MTX=Methotrexat; AD=Act inomycin D


102

Tabel le 16: Chemotherapieregime für postmolare Trophoblastpersistenz mit hohem

Internat ional Federat ion of Gynecology and Obstetr ics (FIGO) -Ris ikoscore

EMA-CO-Schema

Tag 1: AD 0,5 mg i.v. ; Etopos id 100 mg/m2 i.v. ; MTX 300 mg/m2 i .v.

Tag 2: AD 0,5 mg i.v. ; Etopos id 100 mg/m2 i .v. ; Folat 15 mg p.o. a l le 12 Stunden x4

Tag 8: Vincr ist in 1 mg/m2 i .v. (Maximum 2 mg/m2 i.v. ) ; Cyc lophosphamid 600 mg/m2 i.v.

W iederholung a l le 14 Tage

Bei Hirnmetastasen: Erhöhung der MTX-Dosis an Tag 1 auf 1 g/m2; Erhöhung der Folatdos is auf 30 mg; zusätzl ich an Tag 8: MTX 12,5 mg intrathekal

EMA-EP-Schema:

Tag 1: Etopos id 100 mg/m2 i.v. ; MTX 300 mg/m2 i .v. ; AD 0,5 mg i .v.

Tag 2: Folat 15 mg p.o. a l le 12 Stunden x4 (Beginn 24 Stunden nach MTX)

Tag 8: Etopos id 150 mg/m2 i.v. ; Cisplat in 75 mg/m2 i.v.


BEP-Schema:

Tag 1, 8 und 15: Bleomycin 15 mg/m2 i.v. (Bolus) (Maximal 30 mg Einzeldos is)

Tag 1 bis 5: Etoposid 100 mg/m2 i.v. (über 30 Minuten); Cisplat in 20 mg/m2 i.v. über 1 Stunde + Hydratat ion


TP-TE-Schema:

Tag 1: Pac l i taxel 135 mg/m2 über 3 Stunden und Cisplat in 60 mg/m2 über 3 Stunden

Tag 15: Pac l i taxel 135 mg/m2 über 3 Stunden und Etopos id 150 mg/m2 über 1 Stunde


Carboplatin-Paclitaxel-Schema:

Tag 1:

Pacl i taxel 175 mg/m2 über 3 Stunden

Carboplat in AUC 6 über 1 Stunde


Abkürzungen: MTX=Methotrexat; AD=Actinomycin D


103

Tabel le 17: Kl in ikopathologische Parameter zur Dif ferenzia ld iagnose verschiedener n icht -v i l löser gestat ionsbedingter

Trophoblasterkrankungen (GTD)

Chorionkarzinom PSN EPS PSTT ETT

Alter Prä-mp. (29-31

Jahre) Jedes Alter Prä-mp. 2ß-63 Jahre 15-48 Jahre

Vorausgegangene

Gravidität

Term-

Schwangerschaft

Blasenmole

tubare EU

Jede

Jede

Besonderes

Blasenmole

Term-

Schwangerschafte

Term-

Schwangerschafte

Prätherapeutisches

HCG >10.000 IU/l Meist 0 IU/l <1.000 IU/l <1.000 IU/l <1.000 IU/l

Klinische

Symptome

Meist

symptomatisch Keine/gelegentlich Keine Meist Keine / ja

Diagnose durch Symptome Zufallsbefund Zufallsbefund Symptome Symptome

Tumornachweis Meistens Nein Nein meistens meistens

Tumorlokalisation Meist Corpus Isthmus / Corpus Corpus / EU Corpus Uterus

Hämorrhagische

Läsion Ja Nein Nein Nein /Fokal Nein / fokal

Wachstumsmuster infiltrativ / dissektiv dissektiv verdrängend


104

Chorionkarzinom PSN EPS PSTT ETT

destruktiv

Geographische

Nekrosen

keine /

hämorrhagische Nein Nein Nein / selten ja

Vaskuläre

Veränderungen Hämangioinvasion Keine

Wie im normalen

Plazentabett

char. Umbau

(s. Text)

Gut erhalten,

umgeben von

Trophoblastzellen

Zelluläre

Zusammensetzung Biphasisch Monomorph Bimorph Bimorph Monomorph

Riesenzellen Synzytial Keine Intermediärer

Trophoblast

Intermediärer

Trophoblast Keine /selten

Mitotische

Aktivität Koch Keine Keine

Variabel (meist

5/10 HPF) 0-9/10 HPF

Ki-67 Index hoch ~80% Meist 0% 0-5% Meist < 50% 10-25%

Abkürzungen: PSN= Plazentabett-Knötchen; EPS= hyperplastische Implantationsstelle des Plazentabettes; PSTT= Plazentabett-Tumor; ETT=

epitheloider Trophoblast-Tumor; prä-mp=prämenopausal; EU=extrauteringravidität; IU/l=Internationale Einheiten pro Liter; HPF=high power

fileds


105

Abbi ldung 2: Algor i thmus der Therapie gestat ionsbedingter Trophoblasterkrankungen

(GTD)

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