Ginkgo und Johanniskraut Von Inhaltssto en und anderen...

Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012

Ginkgo und Johanniskraut

Von Inhaltsstoffen und anderen Unwägbarkeiten

Dr. Mario WurglicsInstitut für Pharmazeutische ChemieJ.W. Goethe Universität Frankfurt/Main

Sonntag, 29. Januar 12


Moderne Phytotherapie

Indikationsbezogener Wirksamkeitsnachweis

Belegte Unbedenklichkeit

Rationale Phytotherapie

Nahrungs-ergänzungsmittel Phytopharmaka Homöopathika

Traditionelle Phytotherapie

Tradierte Anwendung

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit werden daraus abgeleitet



Johanniskraut

• Johanniskraut gehört zu den best-untersuchten Arzneipflanzen

• Einzige pflanzliche Alternative zu chemisch-synthetischen Antidepressiva

• Renaissance nach Umsatzeinbrüchen durch Aufnahme in Leitlinien

• 14 Monopräparate im Austria Codex

• Zusätzlich noch Kombipräparate und Tees



Johanniskraut - Inhaltsstoffe

• Phloroglucinole - Hyperforin (2 – 5 %) - Adhyperforin

• Naphthodianthrone - Hypericin (0,1 – 0,3 %) - Pseudohypericin

• Flavonoide - Quercetin (2 – 4 %) - Hyperosid - Rutin

•Biflavonoide – Amentoflavon

- Biapigenin

• Proanthocyanidine - Procyanidin B2

• Phenylpropane - Chlorogensäure - Kaffeesäure



Pathophysiologie der Depression

Monoaminmangel-Hypothese- Gestörte Reizweiterleitung durch verminderte oder gesteigerte Neurotransmitterfreisetzung- Rezeptormodulation

Neurotrophin-Hypothese- Mangel an neurotrophen Faktoren wie z.B. BDNF (brain-derived neurotrophic factor)- Veränderung der synaptischen Plastizität

Endokrine Effekte- Gesteigerte Aktivität des Hypothalamus- Hypophysen-Nebennierenrinden-Systems



Hyperforin

Wiederaufnahmehemmung verschiedener Neurotransmitter durch Aktivierung von TRPC6 5-HT, NA, Dopamin, GABA, L-Glutamat

Adaptive Veränderungen Down-Regulation von β-Rezeptoren Up-Regulation von 5-HT2 und D1-Rezeptoren

Direkte Beeinflussung der β-Rezeptorendichte In vitro nachgewiesen für Hyperforin

Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese

Wurglics et al. Clin. Pharmacokinet. 2006Leuner et al. FASEB Journal 2007Sonntag, 29. Januar 12



Flavonoide

Direkte Beeinflussung der β-Rezeptorendichte In vitro nachgewiesen für Hyperosid

Rezeptorscreening Inhibitorische Eigenschaften an D4-, M3-, M5- und α2-Rezeptoren

Hemmung von MAO Quercetin, Kämpferol und Luteolin hemmen die MAO schwach.

nicht bioverfügbar!

nicht bioverfügbar!

Wurglics et al. Clin. Pharmacokinet. 2006Sonntag, 29. Januar 12



Hypericine

Rezeptorscreening Inhibitorische Eigenschaften an β1- und β2- sowie D3- und D4-Rezeptoren

Adaptive Veränderungen Down-Regulation von β-Rezeptoren

nicht ZNS-gängig!

Erfolgt erst nach 8 Wochen!

Paulke et al. Chemical Monthly 2008Sonntag, 29. Januar 12


Johanniskraut – Neurotrophin-HypotheseHyperforin

Aktivierung von TRPC6 vergleichbar mit BDNF

Schützt Neuronen vor Apoptose

Synaptogenese

Gesteigertes Dedritenwachstum

Leuner et al. FASEB Journal 2007

Aktivierung von CREB



Johanniskraut – Endokrine Effekte

Hypericine

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA) Senkung des ACTH- und Cortisolspiegels im Tierversuch nach ca. 14 Tagen

Flavonoide

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse Senkung des ACTH- und Cortisolspiegels im Tierversuch nach ca. 14 Tagen



Klinische Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten

Cochrane-ReviewUntersuchungen zur Wirksamkeit von Johanniskraut-Trockenextrakt-Präparaten- 26 Studien gegen Placebo mit gesamt 3320 Patienten

- 14 Studien gegen Standard-Antidepressiva mit gesamt 2283 Patienten

Linde K, Mulrow CD, Berner M, Egger M. St John’sWort for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD000448. DOI: 10.1002/14651858.CD000448.pub2.



Major depression

Cochrane-Review -

Wirksamkeit

Johanniskraut-Extrakte

vs

Placebo

Major depression

Mild to m

oderate depression



Major

Cochrane-Review -

Wirksamkeit

Johanniskraut-Extrakte

vs

Standard-Antidepressiva

older antidepressantsS

SR

Is



Cochrane-Review – Weitere Ergebnisse

• Johanniskraut-Präparate waren besser verträglich als chemisch-synthetische Antidepressiva.

• Die in den Studien eingesetzten Johanniskraut-Präparate waren von hoher Qualität.

• Dosierungen in den Studien:300 – 400 mg Extrakt: 2 Studien500 – 600 mg Extrakt: 13 Studien > 900 mg Extrakt: 20 Studien

Klinische Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten



Depression - Therapieoptionen

http://www.depression.versorgungsleitlinien.de/Sonntag, 29. Januar 12


Johanniskraut - Monographie

Ph. Eur. 7 (2011) Hyperici herbae extractum siccum quantificatum

Extraktionsmittel: Methanol od. Ethanol 50 – 80%Gesamthypericine: 0,1 – 0,3%Flavonoide: > 6%Hyperforin: < 6%



Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht

Produkt Extraktgehalt DEV Auszugsmittel Dosis

Hyperiforce 40,2-73,2 mg 3,9-5:1 Ethanol 60% 3 x 1

Johanniskraut „ABC“ 300 mg 4-7:1 Methanol 80% 1-2 x 1

Deprosan 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Dr. Böhm Johanniskraut 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Johanicum 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Johanniskraut Hexal 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Johanniskraut ratiopharm 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Kira / Jarsin 450 450 mg 3-6:1 Methanol 80% 1 x 1

Dr. Böhm Johanniskraut forte 600 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Laif 600 600 mg 5-8:1 Ethanol 50% 1 x 1

Hypericum Steigerwald 900 mg 3-6:1 Ethanol 60% 1 x 1Johanniskraut Steigerwald 900 mg 3-6:1 Ethanol 60% 1 x 1





Hypericum Swiss Caps 180 mg 4-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Kneipp Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-PulverJohanniskraut-Pulver 3 x 1

Neurapas 60 mg* 4,6-6,5:1 Ethanol 38% 3 x 2

Remifemin plus Drag. 58 – 85 mg# 3,5-6:1 Ethanol 60% 2 x 1

* Kombipräparat: +28 mg Baldrianwurzel-Extr. +32 mg Passionsblumenkraut-Extr. # Kombipräparat: +2,5 bis 5 mg Cimicifuga-Wurzelstock-Extr.



Johanniskraut-Präparate - Marktübersichtm

g H

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forin

pro

Arz

neifo

rm

0

3,75

7,50

11,25

15,00

Kneipp Johanniskraut Dragees300 mg Johanniskraut-Pulver

Jarsin / Kira450 mg Extrakt

Laif 600600 mg Extrakt

Hypericum Steigerwald900 mg Extrakt

Tagesdosis

Hyperforingehalt verschiedener Produkte





Hypericum Swiss Caps 180 mg 4-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Kneipp Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-PulverJohanniskraut-Pulver 3 x 1

Neurapas 60 mg* 4,6-6,5:1 Ethanol 38% 3 x 2

Remifemin plus Drag. 58 – 85 mg# 3,5-6:1 Ethanol 60% 2 x 1

* Kombipräparat: +28 mg Baldrianwurzel-Extr. +32 mg Passionsblumenkraut-Extr. # Kombipräparat: +2,5 bis 5 mg Cimicifuga-Wurzelstock-Extr.



WechselwirkungenAktivierung des Pregnan X Rezeptors

Hyperforin induziert die Synthese der mRNAvom hepatischen und intestinalen CYP3A4 und vom intestinalen MDR1 => Beschleunigter Abbau über Aktivierung des CYP 450 Enzymsystems

Klinisch relevant: Immunsupressiva Antikoagulanzien HIV-Protease-Inhibitoren Zytostatika (Irinotecan,Imatinib)

Relevanz umstritten: Orale Kontrazeptiva Digitoxin SSRIs

Johanniskraut – Wechselwirkungen



Johanniskrauttake home message

Die Wirksamkeit des Extraktes ist nicht einen Inhaltsstoff zurückzuführen. Hyperforin, Flavonoide und eventuell die Hypericine sind an der antidepressiven Wirkung des Extraktes beteiligt.

Johanniskrautextrakte besitzen bei leichten bis mittelschweren Depres-sionen eine vergleichbare Wirksamkeit wie chemisch-synthetische Antidepressiva.

Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist der Einsatz von qualitativ hochwertigen Extrakten mit einem hohen Gehalt an wirksamkeits-bestimmenden Inhaltsstoffen in ausreichender Dosierung.

Die Verträglichkeit und die Akzeptanz durch den Patienten sind unbe-stritten sehr gut.

Relevante Arzneimittelinteraktionen müssen berücksichtigt werden.



Lebendes Fossil Ginkgo biloba

Ginkgo biloba als „lebendes Fossil“:Hervorragende Überlebenschancen auch im 21-ten Jahrhundert

GinkgospezialextrakteATC-Klassifikation (WHO) - Antidementiva

Indikation nach Kommission E / European Scientific Cooperation of Phytotherapy (ESCOP)

• primäre degenerative Demenz, vaskuläre Demenz oder Mischformen aus beiden

• symptomatische Behandlung von arteriellen Durchblutungsstörungen

• Vertigo und Tinnitus



Ginkgo biloba als Heilpflanze

Ginkgolide A, B, C 2,8 - 3,4 %

Bilobalid 2,6 - 3,2 %

Flavonoide22 - 27 %

Ginkgolsäuren < 5 ppm

Zahlreiche Ginkgo biloba-Präparate außerhalb der Apotheke erhältlich.

Gut pharmakologisch u. pharmakokinetisch charakterisiert ist nur der Ginkgotrockenextrakt nach EAB 7!



Gehirn – Funktion und Stoffwechsel

Das Gehirn als Großverbraucher von Glukose und Sauerstoff• 1 Billion Nervenzellen• Jede Nervenzelle kommuniziert über ca. 10.000

Synapsen mit anderen Nervenzellen.

• Schnelle Aktionspotentiale (1 ms bei Nervenzelle vs. 10-20 ms im Muskel)

• 2% des Körpergewichts• 70% des Glukoseverbrauchs

• Enormer Bedarf zellulär verfügbarer Energie in Form von ATP kann nur über oxidativen Stoffwechsel bereitgestellt werden

Müller et al., Pharmazie in unserer Zeit 2009Sonntag, 29. Januar 12


Mitochondrien – Kraftwerke der Zelle

Apoptose

Protein-Oxidation

Lipid-Peroxidation

DNA-Schäden

Gehirn – Funktion und Stoffwechsel



Energiestoffwechsel, Hirnalterung und Demenz

Alter

leichte/mittelgr./schwere Demenz

leichte kognitiveBeeinträchtigungBeginn

Altersbedingte verminderte enzyma-tische Inaktivierung von ROS Gesteigerter oxidativer StressVerminderte ATP-ProduktionMitochondriale Funktion beeinträchtigtNeuritischer (und neuronaler) VerlustReduktion von Acetylcholin



Pathologische Hauptcharakteristika von Alzheimer

Intrazelluläre neurofibrilläreTau-Tangles

Extrazelluläre Amyloid-Plaques



Mitochondriale Dysfunktion als gemeinsame Endstrecke für Hirnalterung, Amyloid-Plaques und

Tau-Tangles

Komplex

Membranfluidität, ROS

Müller et al., Pharmazie in unserer Zeit 2009Sonntag, 29. Januar 12


Alter

leichte/mittelgr./schwere Demenz

leichte kognitiveBeeinträchtigungBeginn

Weiterer oxidativer Stress Amyloid-PlaquesNeurofibrilläre TanglesMitochondriale Funktion beeinträchtigtBeeinträchtigte ATP-ProduktionNeuroinflammationMassiver neuritischer (u. neuronaler) VerlustReduktion von Acetylcholin

Energiestoffwechsel, Hirnalterung und Demenz

Altersbedingte verminderte enzyma-tische Inaktivierung von ROS Gesteigerter oxidativer StressVerminderte ATP-ProduktionMitochondriale Funktion beeinträchtigtNeuritischer (und neuronaler) VerlustReduktion von Acetylcholin



Ginkgo biloba – Pharmakologie

Fehske et al., Pharmacol Res 2009; Ramassamy et al., Curr Alzheimer Res 2007

[Abb.: Ude]



Ginkgo biloba – Pharmakokinetik

Rangel-Ordonez et al. Planta medica 2010

§ ZNS-Bioverfügbarkeit der Metaboliten

§ Quercetin, Isorhamnetin und Kämpferol überschreiten die Blut-Hirn-Schranke

§ Mehrfach-Gabe führt zur Kumulation

Flavonoide im ZNS nach oraler Gabe von 600 mg/kg EGb761®

Isorhamnetin – EinmalgabeIsorhamnetin – Mehrfachgabe (8 d)



0

25,0

50,0

75,0

100,0

125,0

150,0

0 6 12 18 24

BilobalidGinkgolid AGinkgolid B

Hirn Kon

zentra=o

n [ng/g]

Ude et al. Planta medica 2010

Terpenlaktone im ZNS nach oraler Gabe von 600 mg/kg EGb761®





ü

Sind die wirksamkeitsbestimmenden Gb Inhaltsstoffe im ZNS verfügbar?

üSonntag, 29. Januar 12


Ginkgo biloba – Klinische Wirksamkeit bei Demenz

versus

6 Studien aus ca. 1.100 identifiziertEinnahme von 240 mg/Tag

Beleg für einen Nutzen § Aktivitäten des täglichen Lebens § klinischer GesamteindruckHinweis für einen Nutzen § kognitive Fähigkeiten§ psychopathologischer Zustand § Lebensqualität der Angehörigen

36 Studien identifiziertUnterschiedliche Dosierungen

Kein Beleg für einen Nutzen The evidence that Ginkgo biloba has pre-dictable and clinically significant benefit for people with dementia or cognitive impair-ment is inconsistent and unreliable.



Ginkgo biloba – Neben-/Wechselwirkungen

Nebenwirkungenvs PlaceboGut verträglich; auf Placeboniveau

vs AntidementivaDeutlich besser verträglich; bessere Einnahme-Compliance

Erhöhtes Blutungsrisiko?

Metanalyse zu Arzneibuchkonformen Ginkgo-Extrakten- Verbessert die Blutviskosität und damit die Durchblutung- Kein Einfluss auf die Thrombozytenfunktion und

Gerinnungsparameter Kein erhöhtes Blutungsrisiko

Kellermann et al., Pharmacotherapy 2011 Sonntag, 29. Januar 12


Ginkgo biloba – Marktübersicht

Produkt Extraktgehalt Extrakt Dosis

Cerebokan 80 80 mg EGb 761® 2-3 x 1Cerebokan 120 XL 120 mg EGb 761® 1-2 x 1

Ceremin 40 40 mg (EGb 761®) 2-3 x 1

Kaveri 40 (auch als Tropfen) 40 mg LI1370® 3 x 1

Tebofortan 40 40 mg EGb 761® 3 x 1-2

Tebofortan 120 (auch als Tr.) 120 mg EGb 761® 1-2 x 1

NahrungsergänzungsmittelNahrungsergänzungsmittelNahrungsergänzungsmittelNahrungsergänzungsmittel

wellness.co ginkgo biloba 100 mg* ? 1 x 1

Doppelherz Ginkgo 100 mg# ? 1 x 1

Kneipp Ginkgo Ginseng plus 100 mg+ ? 1 x 1

*Vitamin B1, B6, B12, Niacin, Panthotensäure (jew. 100% des Tagesbedarfs)#B-Vitamine, Cholin+Ginseng-Extrakt, Vit. B1, B2, B6, B12,….



Ginkgo bilobatake home message

Die pharmakologischen Effekte sind auf molekularer Ebene gut unter-sucht und stehen weiterhin im Fokus des wissenschaftlichen Interesses.

Gute Bioverfügbarkeit der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe am Wirkort ZNS.

Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen sind sehr heterogen, wobei die Wirksamkeit bei Demenzerkrankungen durch die Studien-Auswertung des IQWiGs und auch durch zahlreiche internationale Studiendaten für die Spezialextrakte klar gezeigt wurde.

Voraussetzung für den Therapieerfolg ist die Anwendung von qualitativ hochwertigen Präparaten in ausreichender Dosierung.

Gute Verträglichkeit des Spezialextraktes, wobei weiterhin auf einen niedrigen Gehalt von Ginkgolsäuren zu achten ist.



Ginkgo & Johanniskraut – weitere Infos

Pharmazie in unserer Zeit 2009 PZ Prisma 2011

Demnächst in der ÖAZ: „Ginkgo biloba – Moderner, rationaler Einsatz einer Arzneipflanze mit langer Tradition“


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