Gutartig oder bösartig?

Die Diagnose aus dem Rechner

Eine Krankheit

Drei Therapien

Klinische Studie

Im Mittel

75% 55% 35%Erfolg

Drei unterschiedliche Formen dieser Krankheit

A B C

A B C

100% 60% 65%

40% 40% 85%

10% 90% 5%

A

B

C

100%

85%

90% 91,7%

Der Behandlungserfolg ist durch die verfeinerte Diagnose angestiegen

75%

91,7%

Ohne daß eine neue Therapie entwickelt wurde

Eine hochauflösendeUnterteilung einer Krankheit in

Subtypen führt zu erhöhtem Therapieerfolg

Wie erhält man eine höhere Auflösung der Diagnose, die

Therapie relevant ist?

Der Blick auf das Äußere der Zelle

Das Mikroskop

Ein Detail des Stoffwechsels: Das Blutbild

Diagnose auf Umwegen

• Stoffwechselstörungen in den Zellen verursachen die Krankheit

• Sie führen manchmal auch zu charakteristischen Veränderungen der Zellform, der Gewebestruktur oder des Blutbildes

Diagnose auf der Grundlage von Details

• Einige wenige Stoffwechselproduktewerden routinemäßig gemessen

• Einige wenige genetische Veränderungen werden routinemäßig festgestellt

Wünschenswert

• Der Blick in die Zelle statt auf die Zelle• Statt eines Bildes der Zelle ...• ... ein Protokoll über das, was die Zelle

gerade macht

Außerdem wünschenswert

• Der große Überblick• Der Stoffwechsel des Patienten aus der

Vogelperspektive

Der Zugang: Genomics

Die Chip-Technologie

Genexpression im großen Maßstab

Mehr als 10 000 Messungen auf einmal

Gewebe

DNA Chip

Expressions-Profil

Ein Expressions-Profil ist eine lange Liste von Zahlen

Für jedes Gen eine Expressions-Intensität

Das Profil gewährt einen Blick in die Zellen der Gewebeprobe

Es ist ein sehr komplexer diagnostischer Befund

Wie erhält man eine höhere Auflösung der Diagnose, die therapierelevant ist ?

Gruppiere die Patienten nach Therapieerfolg, und versuche in dem Wust von Expressionsinformation ein Muster zu finden, das es erlaubt den Therapieerfolg für unterschiedliche Therapiestrategien vorherzusagen

A B C

Welche Behandlung ist am besten für

den Patient?

Welche Behandlung ist am besten für

den Patient?

An dieser Lücke arbeiten wir

• Wozu braucht man dazu Bioinformatiker?

• Sollte man das nicht den Mediziner oder Genetikernüberlassen?

Also wo liegt das Problem ?

A

B

Angenommen wir hätten nur die Expressionswerte von zwei Genen

A

B

Ein neuer Patient

A

B

Der neue Patient

A

Es gibt keine Gerade, die die Gruppen trennt

A

B

Gen A ist wichtig

A

B

Gen B ist wichtig

Gen A niedrig

Gen A hoch A

B

Gen B niedrig

Gen B hoch

Neuer Patient ?

A B

Problem 1:

Keine Gerade

Problem 2:

Zuviele unterschiedliche Geraden

In der Praxis untersuchen wir tausende Gene und im allgemeinen mehr Gene als Patienten

...

Überlegen Sie sich das einmal kurz in drei Dimensionen

Also für drei Gene, zwei Patienten mit bekannter Diagnose, einem neuen Patienten und einer Trennebene statt einer Trenngerade

• Problem 1 entsteht nie!• Problem 2 entsteht praktisch immer!

OK! Wenn alle Punkte auf einer Geraden liegen, geht es nicht immer. Das ist bei Messungen aber sehr unwahrscheinlich und kommt praktisch nie vor.

Aus den Daten alleine kann man weder feststellen, welche Gene wichtig für die Diagnose sind, noch kann man zweifelsfrei eine Diagnose für den nächsten Patienten stellen.

Dieses Problem hat mit Medizin wenig zu tun. Es ist ein geometrisches Problem.

Das Problem kenne ich.

Statt der Trennebene nimmt man besser:

- neuronale Netze

- Support-Vector-Maschinen

- Nearest-Neighbor-Klassifikatoren

- etc.

Habe ich alles schon ausprobiert.

Funktioniert so lala ...

Davon verstehe ich nichts. Kann man das denn nicht auch biologisch angehen?

Aus der Lage der Trennebene können wir schließen, welche Gene für die Diagnose wichtig sind. Leider gibt es immer viele Trennebenen ...

Gen A Gen B Beide

... und bei tausenden Genen erhält man von jeder Trennebene natürlich eine ganze Liste von Genen, die für die Diagnose wichtig sind.

...

Von vielen Gene kennt man ihre Funktion in der Zelle

Das wollen wir uns zu Nutze machen

Trennebene 1 Trennebene 2

• DNA Repair• DNA Repair• Ligase• DNA Repair• Replikation• Ligase• DNA Repair...

• Imunsystem• Zellskelett• O Transport• Ionenkanal• Histon• Kinase• Replikation...

2

Die erste Liste macht Sinn, die zweite sagt mir nichts!

Sehe ich auch so

Interessant!

Ich habe noch ein Paar tausend solcher Listen. Könnt ihr euch die auch noch anschauen!

Nein!

Das kann man auch systematischer angehen! Schließlich bestimmen wir die Trennebene oben ja auch nicht durch ausprobieren!

Wir sollten das Problem mit gemeinsamen Kräften angehen!

Stefan Bentink

Prof. Hagemeier

Prof. Nevins

Dr. Ruiz

Prof. Ludwig

Dr. Seeger

Dr. Kirschner

Prof. Schreiber

Dr Ivandic

Claudio Lottaz

Stefanie Scheid

Jochen Jäger

Florian Markowetz

Rainer Spang

Prof. West

Um nur ein Paar zu nennen

Die Computational Diagnostics Gruppe und einige Kooperationspartner

Projekte

- Leukämie

- Brustkrebs

- Herz-Chip

- Morbus-Krohn

Zusammenfassung

1. Hochauflösende Diagnostik verbessert Therapieerfolg.

2. Genexpressionprofile sind sehr umfassende diagnostische Befunde mit häufig direktem Bezug zur Ursache der Krankheit.

3. Diagnostik basierend auf hochdimensionalen Befunden führt zu Identifikations-Problemen (zuviele Trennebenen).

4. Wir vermuten, daß in Datenbanken gespeicherte Informationen über die Funktion einzelner Gene uns dabei helfen werden, dieses Problem zu überwinden.

75%

91,7%

Unser Forschungs-programm

Das Umfeld in Berlin

Kommen Sie gut nach Hause!

Gute Nacht!