GYN ALLROUNDWinterfortbildung unter südlicher Sonne

Fujaiarah-Dubai 28.2.2005

Hormonersatztherapie und Mammakarzinom – die Bedeutung des Übergewichts

Herbert KuhlUniversitäts-Frauenklinik Frankfurt

Black & Welch 1993

Häufigkeit okkulter Karzinome• Die Häufigkeit okkulter Mammakarzinome ist sehr groß.• Die Wahrscheinlichkeit einer Diagnose hängt von der Größe

des Tumors und vom Screening ab.

• Karzinom Patientengruppe Prävalenz Prävalenz klinisch mikroskop.

• Brust Frauen 40-50 Jahre 1% 39%• Prostata Männer 60-70 Jahre 1% 46%• Schilddrüse 50-70 Jahre 0,1% 100%

• Die Verbesserung des Screenings erklärt die Zunahme der Mammakarzinom-Diagnosen zwischen 1977 und 1990.

Risikofaktoren für die Entwicklung von Brustkrebs

• Risikofaktoren relatives Risiko• Geschlecht: männlich : weiblich 1:100• Alter: 25 Jahre : 45 Jahre 1 : 20• Körpergewicht: Normalgewicht : Adipositas 1 : 2.5 (+150%)• Menopausealter: 42 Jahre : 52 Jahre 1 : 2.0 (+100%)• Menarchealter: 14 Jahre : 11 Jahre 1 : 1.3 ( +30%)• Kinderzahl: mehrere : keine 1 : 1.3 ( +30%)• Alter bei erster Geburt: 20 Jahre : 35 Jahre 1 : 1.4 ( +40%)• Stillen: Gesamtdauer 5 Jahre : nie 1 : 1.2 ( +20%)• Orale Kontrazeptiva: nein : ja 1 : 1.1 ( +10%)• Hormonsubstitution: nie : 5-10 Jahre 1 : 1.3 ( +30%)• Alkoholkonsum: Abstinenz : > 20 g täglich 1 : 1.3 ( +30%)• Antibiotika: nie : insgesamt 50 Tage Einnahme 1 : 1.5 ( +45%)

WHI-Studie: relative Risiken unter CEE und CEE/MPA

• Risiko unter CEE CEE/MPA• Mammakarzinom 0,77 1,24*• Kolonkarzinom 1,08 0,61*

• Risiko unter CEE 50-59 J. 60-69 J. 70-79 J.• Mammakarzinom 0,72 0,72 0,94• Kolonkarzinom 0,59 0,88 2,09

Erklärungsversuche

• Die Erhöhung des Mammakarzinomrisikos unter CEE/MPA nur bei Frauen mit vorheriger HRT deutet auf ein Artefakt bzw. Selektionsbias hin.

• Die Senkung des Mammakarzinomrisikos durch CEE allein kann man nicht als direkten Schutzeffekt der Estrogene interpretieren.

• Vielmehr ist ein indirekter Effekt anzunehmen, nämlich auf die Reduktion eines anderen Wachstumsfaktors (hGH, IGF-1, Insulin?).

Morimoto et al. 2002 WHI-Observationsstudie mit 86.000 Frauen Adipositas und Brustkrebsrisiko

Fälle Relatives Risiko

BMI < 22.6 ohne Hormone 37 1.00

BMI > 31.1 ohne Hormone 103 2.52

Alter 50-59 Jahre 25 4.46

Alter 60-69 Jahre 56 4.91

Alter 70-79 Jahre 22 1.10

Collaborative Reanalysis 1997; Schairer et al. 2000; Colditz et al. 2000

Adipositas und Brustkrebsrisiko• Übergewicht erhöht das Risiko des Mammakarzinoms bei

postmenopausalen Frauen (aber nicht bei prämeno-pausalen Frauen).

• Die Zunahme des BMI um 1 kg/m2 erhöht das Risiko um 3%.• Die HRT erhöht das Brustkrebsrisiko in postmenopausalen

Frauen nur bei einem BMI von unter 24,5 kg/m2. • Frauen mit BMI < 22,5 kg/m2: relatives Risiko: 1,73• Frauen mit BMI > 25,0 kg/m2: relatives Risiko: 1,02• Hypothese: das bei Frauen mit Übergewicht erhöhte

Brustkrebsrisiko beruht auf der erhöhten Estrogen-produktion im Fettgewebe (???).

Übergewicht und Estrogenmangel

• Hohes Risiko für die Entwicklung des metaboli-schen Syndroms

• abdominale Adipositas• Hypertriglyceridämie• niedriges HDL-Cholesterin• Hypertonie• erhöhte Nüchtern-Glukose (Insulinresistenz)•• 65% der U.S. Frauen haben Übergewicht und 35%

Adipositas. 43% der Frauen im Alter von 60-69 Jahren haben ein metabolisches Syndrom (1994).

Hyperinsulinämie und Brustkrebsrisiko

• Adipositas erhöht das Risiko des Mammakarzinoms und anderer Karzinome.

• Adipositas erhöht das Risiko des metabolischen Syndroms.• Eine Hyperinsulinämie erhöht das Brustkrebsrisiko bei

postmenopausalen Frauen.• Bei postmenopausalen Frauen (nicht aber bei prämeno-

pausalen Frauen) mit Diabetes mellitus Typ 2 ist das Risiko von Brustkrebs um 16% erhöht.

• Bei postmenopausalen Frauen korreliert der Serumspiegel des C-Peptids, welcher die Insulinsekretion widerspiegelt, mit dem Risiko von epithelialen Hyperplasien der Brust und Brustkrebs.

Hormonsubstitution und Hyperinsulinämie

• Bei postmenopausalen Frauen reduzieren niedrig dosierte Östrogene den Nüchternspiegel von Insulin und Glukose.

• PEPI-Studie: Östrogen und Östrogen/Gestagen reduzieren Nüchtern-Insulin und –Glukose

• 0,625 mg CEE bessert Glukosetoleranz, Zusatz von MPA antagonisiert den Estrogeneffekt (Lindheim et al. 1993; Gelfand et al. 1997)

• WHI-Studie: CEE/MPA reduziert die Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 2 um 21% (Margolis et al. 2004).

Bei postmenopausalen Frauen mit einem BMI von > 25 kg/m2 erhöht die Hormon-substitution das Brustkrebsrisiko nicht.

BMI 25 kg/m2:Größe 1.60 m Gewicht 64 kgGröße 1.65 m Gewicht 68 kgGröße 1.70 m Gewicht 72 kgGröße 1.75 m Gewicht 76 kg