MukoviszidoseCystische Fibrose

•Häufigste letale genetische Erkrankung in Europa

•Multiorganerkrankung

Genetik und Molekulare Pathophysiologie

• Molekulargenetische Grundlagen• Vererbung• Häufigkeit• Genotyp und klinisches Krankheitsbild

Molekulargenetische Grundlagen

Vom Chromosomen über das Gen und das Transcript bis zum Chloridkanal

Molekulargenetische Grundlagen

Mechanismen der CF-Mutationen

Vererbung

• Autosomal rezessiv• Heterozygote: tragen ein gesundes und ein

mutiertes CF-Allel, sind klinisch gesund, sind Carrier

• zuverlässige vorgeburtliche molekulargenetische Untersuchungen

Genotyp und klinisches Krankheitsbild

Korrelation zwischen CFTR-Genotyp und klinischem Phänotyp hängen ab von:

• Sensitivität des betroffenen Organs auf Mutation• Einfluß von Umwelt und anderen genetischen

Faktorenmännlicher ReproduktionstraktSchweißdrüseExokrines PankreasRespirationstraktAndere Organsysteme

Häufigkeit• Häufigste letale autosomal-rezessive Erbkrankheit

der weißen (kaukasischen) Bevölkerung• Häufigkeit abhängig vom ethnischen Ursprung

einer Bevölkerungsgruppe• Inzidenz in Europa und Nordamerika 1:3500 bis

1:1600• 5% Carrier in Nordeuropa, 1/400-600 Paaren mit

potentiellem Risiko für ein Kind mit CF• häufigste CFTR- Mutation in Mittel-und

Nordeuropa Delta F 508 (70-75%)

Genetik und Molekulare Pathophysiologie

Zusammenfassung• Mutation des CFTR-Gens, auf Chromosomen 7• über 900 bekannte Mutationen (6 Klassen), häufigste

ist Delta F508 • Folge ist ein Defekt am CFTR-Protein, ein cAMP

abhängiger Chloridkanal, unterschiedliches phänotypisches Krankheitsbild

• autosomal rezessiver Vererbungsgang• Inzidenz in Europa 1:2500, 5% Carrier

Diagnostik der CF• Schweißtest: Pilocarpinelektrophorese, 100mµ

Schweiß, Messung von Natrium und Chlorid, pathologisch Na/Cl > 60 mmol/l, 2 pathologische Befunde

• Genotypisierung: Unterstützung der Diagnostik, keine Aussage zur Prognose, Familienberatung

• Potentialdifferenzmessung: Messung transepithelialerPotentialdifferenzen an Nasenschleimhaut oder Rektumschleimhaut (ICM)

• Zusätzliche Untersuchungen: Pankreaselastase im Stuhl, Rachenabstrich

Organmanifestation bei CF

Organmanifestation bei CFTherapie

• Pulmonale Erkrankung und ihre Komplikationen• Pankreasinsuffizienz und gastrointestinale

Komplikationen• Leber und Gallenwege• Nasen und Nasennebenhöhlen• Knochen und Gelenke• Fertilität und Schwangerschaft

Pulmonale Erkrankung bei CFPathophysiologie

Tracheo-bronchitischeAbwehr-reaktionen

Pulmonale Erkrankung bei CFPathophysiologie

Besiedlung der Atemwege durch verschiedene pathogene ErregerAtemwegsinflammationVermehrte Mukus-Sekretion, Obstruktion der kleinen AtemwegeInadäquate lokale bakterielle Abwehr, InfektionInflammationProteasen- Antiproteasen- UngleichgewichtBronchiektasenInfektionPotenzierung der Atemwegsinflammation, Destruktion der Bronchialwand und der elastischen Fasern des ParenchymsZunehmende Atemwegsobstruktion und -restriktion, respiratorische Partialinsuffizienz, Komplikationen, ProblemkeimeRespiratorische Globalinsuffizienz

Pulmonale Erkrankung bei CFErregerspektrum

PSA

Staph.aureusHämoph.influenza

B.CepaciaS.maltophilia

Pulmonale Erkrankung bei CFKlinik

• Husten• vermehrte Schleimbildung• gehäufte pulmonale Infekte im der Anamnese• pulmonale Obstruktion• Thoraxdeformitäten• Uhrglasnägel, Trommelschlegelfinger• pulmonale Infekte oder fortgeschrittene pulmonale

Erkrankung: rauhes Atemgeräusch, Rasselgeräusche, Brummen, Giemen

• zunehmende Belastungseinschränkung• Dyspnoe• Kyphoskoliose

Pulmonale Erkrankung bei CFKlinik

Pulmonale Erkrankung bei CFKlinik

Verlauf der Lungenfunktion in Abhängigkeit vom Lebensalter

Pulmonale Erkrankung bei CFDiagnostik

• Klinische Untersuchung• Körperliche Entwicklung (Größe, Gewicht)• Sauerstoffsättigung/Blutgasanalyse• Rachenabstrich/Sputum• Antikörper- Bestimmungen• Lungenfunktion/ Bronchospasmolyse• Belastungsuntersuchung• Messung der Inflammation• Röntgen-Thorax• CT- Thorax• BAL

Pulmonale Erkrankung bei CFDiagnostik

Lungenfunktion: Fluss-Volumen-Kurve

Pulmonale Erkrankung bei CF

Diagnostik

Pulmonale Erkrankung bei CFTherapie

Pulmonale Erkrankung bei CFTherapie

Lebenslänglich, kontinuierlich, „prophylaktisch“• Behandlung der Infektion: Infektionsprophylaxe, Antibiotika• Behandlung der gestörten ciliären Clearance: Inhalation (NaCl,

DNAse, Hypertones Kochsalz), Physiotherapie, Sport, Mukolytika, Sekretolytika

• Behandlung der Obstruktion: Bronchospasmolytika• Behandlung der Inflammation: Ibuprofen, Steroide,

Leukotrienantagonisten, • neue Therapien (Antibiotika, antiinflammatorische Strategien,

Impfungen gegen PSA, Therapie des Basisdefektes..)• supportive Therapien: Sauerstoffsupplementierung, nichtinvasive

Maskenbeatmung• Lungentransplantation

Pulmonale Erkrankung bei CFTherapie

Behandlung der Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa• Infektionsprophylaxe• regelmäßige Kontrollen von Rachenabstrich und Sputum

mindestens alle 3 Monate, besser alle 4 Wochen• bei Erstnachweis- Frühtherapie:

- Inhalation von Tobramycin über 1 Jahr (2x80 mg)- Ciprobay oral + Inhalation von Colistin (2x1Mill. IE täglich) für 3 Wochen, für 3 Monate bei erneutem Nachweis

- pseudomonaswirksame antibiotische i.v.-Therapien (4x, alle 3 Monate)

- frühe Keimeradikation möglich

Pulmonale Erkrankung bei CFTherapie

Behandlung der Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa• bei chronischer Besiedlung (Nachweis von PSA auch nach

1jähriger Frühtherapie, mehr als 50% aller Befunde positiv und/oder Nachweis von PSA-AK):- kontinuierliche Inhalation mit einem Antibiotikum- elektive pseudomonaswirksame antibiotische i.v.-Therapien:

alle 3 Monate14 TageKombinationstherapie aus einem Aminoglykosid und Piperacillin/Ceftazidim/ MeropenemMedikamentenauswahl nach Antibiogramm

Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen

Atelektase

Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen: Atelektase

• Ätiologie: Vermehrte Schleimbildung, Obstruktion• Häufigkeit: etwa 5%• Symptome: inapparent, Husten, Belastbarkeit?• Diagnostik: Klinische Untersuchung, Lungenfunktion, Röntgen,

Sono- Abdomen• Therapie: Intensivierung der konservativen Therapie für 1-2

WochenBALResektion

Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen: Asthma/Atopie

• 50-60% Atemwegshyperreagibilität• vermehrte Atopien mit Begleitasthma• Differenzierung zwischen Cf-Symptomen und eigenständiger

Asthmaerkrankung schwierig• Symptome: vermehrte Schleimretention

Pfeifen und Giemen als Zeichen der bronchialen Entzündung • Diagnostik: Anamnese, klinische Untersuchung, Lungenfunktion,

Allergiediagnostik (Prick-Test, spez.IgE, Provokation)• Therapie: Allergenkarenz, Inhalation, Leukotrienantagonist

Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen: Allergische Bronchopulmonale

Aspergillose (ABPA)

• Spezifische allergische Reaktion auf Aspergillos fumigatos• Häufigkeit bei CF 5-15%• Symptome: vermehrter Husten (meist trocken, auch nachts),

Thoraxschmerz, bräunliches Sputum, akute Verschlechterung der Belastbarkeit, Obstruktion

• Diagnostik: Gesamt IgE> 500 kU/l, Nachweis von Asp. Spez. IgEund IgG im Serum, Eosinophilie, positiver Intracutantest, spezifische Röntgenveränderungen, Nachweis von Asp. fum. Im Sputum

• Therapie: Steroid systemisch, eventuell Itraconazol• Rezidivneigung, Destruktion des Lungengewebes

Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen

Pneumothorax

Pulmonale Erkrankung bei CFKomplikationen: Pneumothorax

• Bei fortgeschrittener Lungenerkrankung• 8-23% älterer CF-Patienten• hohe Rezidivrate• Symptome: Thoraxschmerz, akute Verschlechterung mit Atemnot,

Belastungseinschränkung• Diagnostik: Sauerstoffsättigung, klinische Untersuchung

Röntgenbild• Therapie: Bettruhe, Sauerstoff, Pleurapunktion und/oder

Bülaudrainage, Pleurodese

Pulmonale Erkrankung bei CFZusammenfassung

• Pulmonale Manifestation für 90% der krankheitsspezifischen Mortalität verantwortlich

• Verlauf bestimmt von Infektion und Inflammation• Therapiestaregien: antiinfektiös, sekretmobilisierend,

entzündungshemmend• Therapie lebenslang, zeitaufwendig und komplex• konsequente Behandlung von Infektionen mit Pseudomoas

aeruginosa massgeblich für Krankheitsverlauf• pulmonale Komplikationen: AtelektaseAsthma bronchiale,

ABPA, Pneumothorax• Fortschreiten charakterisiert durch Problemkeime,

Resistenzentwicklung, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose, Cor pulmonale

Pankreasinsuffizienz PIPathophysiologie

• Basisdefekt: CFTR-Gen, CFTR-Perotein an apikalerMembran der exkretorischen Drüssen

• gestörter Chloridtransport in das Lumen der Azini des exkretorischen Pankreas

• gestörte Bikarbonatsekretion• Präzipitation und Polymerisation von Zymogengranula

in den Pankreasausführungsgängen• Untergang intakter Ausführungsgänge, fibrotische

Umwandlung des exokrinen Pankreas• Genotyp- Phänotyp- Korrelation

Pankreasinsuffizienz PIKlinische Symptome

• Stuhlanamese: Stuhl gehäuft, massig, übelriechend, fettglänzend

• Bauchschmerzen• geblähtes Abdomen• Gedeihstörung trotz gutem Appetit (Perzentilen!)• Hypalbuminämie, Ödeme• Analprolaps• Anämie

Pankreasinsuffizienz PIKlinische Symptome

Pankreasinsuffizienz PIDiagnostik

• Stuhlanamnese• Perzentilen• Pankreaselastase im Stuhl < 200µg/g• Stuhlfettausscheidung über 7%• Abdomen-Sonographie

Pankreasinsuffizienz PITherapie

• Enzymsubstitution (magensaftresistente mikroverkapselte Pellets, Enzymfreisetzung im Duodenum)

• Dosierung: 5000-15000 E/kg, max. 20000 (fibrosierende Kolonopathie)

• Dosierung entsprechend Fettgehalt der Nahrung, zeitgleich

• Nahrung Kalorien- und fettreich• Substitution fettlöslicher Vitamine• Erfolgskontrolle: Bauchschmerzen, Stuhl, Gedeihen

Pankreasinsuffizienz PITherapie

Pankreasinsuffizienz PITherapie

Problem: Patient gedeiht unbefriedigend

1. Wie stelle ich das fest?2. Was kann die Ursache sein?3. Welche Untersuchungen?4. Welche möglichen Therapieoptionen?

Pankreasinsuffizienz PITherapie

Gastrointestinale KomplikationenMekoniumileus

• Häufigste frühe Manifestation der CF - CF-Diagnostik!• 10-15% der Patienten• fast immer mit PI assoziiert• ab 18. Woche sonographisch, innerhalb der ersten 48 Stunden

postpartal• Obstruktion des Dünndarm, Atresien, Perforationen und

Peritonitis bereits intrauterin möglich• Klinik: aufgetriebenes Abdomen, kein Mekoniumabgang,

Erbrechen• Abdomen im Hängen, Kolonkontrasteinlauf • Therapie: Chirurgische Intervention (Entleeren des Mekoniums,

Ileostomie)

Gastrointestinale KomplikationenDistales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS)

• Obstruktion im terminalem Ileum und proximalen Kolon durch eingedickten Darminhalt

• 5-7,5% der 15-20 jährigen• Ätiologie unklar (Fettverdauung, Flüssigkeit, Ballaststoffe)• Symptome: schwere Bauchschmerzen, Koliken, Erbrechen,

geblähtes Abdomen, Abwehrspannung, Stuhlwalze im rechten unteren Quadranten tastbar

• DD: Appendizitis, Invagination• Diagnostik: Sonographie, Abdomenleeraufnahme• Therapie: möglichst konservativ (große Mengen isoosmotischer

Polyethylenglycollösung oral oder rectal), Operation

Gastrointestinale KomplikationenGastroösophagealer Reflux

• Möglicherweise bis 1/3 der CF-Patienten• Pathogenetische Faktoren: erhöhter intraabdomineller Druck

(Husten, tiefstehendes Zwerchfell, Physiotherapie, Medikamente)

• Symptome: Sodbrenne, rezidivierendes Erbrechen, Inappetenz, Gedeihstörung, Anämie, pulmonale Probleme

• Diagnose: 24-Stunden ph-Metrie, Endoskopie, Röntgen• Therapie: Lagerung und Nahrungsandickung bei Säuglingen,

Protonenpumpenhemmer

Gastrointestinale KomplikationenDiabetes mellitus

• Ätiologie: fortschreitende Pankreasfibrose, endokrine Funktionsverluste

• Verminderung der ß-Zellen- verzögerte und verminderte Insulinfreisetzung

• Verminderung der α-Zellen- gestörte Glukagonausschüttung• periphere Insulinresistenz• Häufigkeit: 40-50% gestörte Glukosetoleranz, 5-10%

Diabetes mellitus• Symptome: schlechte Gewichtszunahme, unklare

Verschlechterung der pulmonalen Erkrankung, Polyurie, Polydipsie, keine Ketoazidose, Hypoglykämie als Vorboten

Gastrointestinale KomplikationenDiabetes mellitus

• Diagnostik: Screening mittels OGT-Test jährlich ab dem 10. Lebensjahr,halbjährlich bei gestörter Glukosetoleranz, Screening mittels HbA1C und Urinzuckerungeeignet

• Therapie: Ernährungsberatung (keine Diät!)Insulinorale Antidiabetika

Leber und GallenwegeFettleber• häufigste Form der Leberbeteiligung, 30-70% • prognostisch unbedeutend• Hepatomegalie, sonographische Strukturverdichtung

Fokale Leberfibrose• 25%• klinisch symptomfrei• Diagnose sonographisch• Erhöhung der Gallensäuren i.S. postprandial, • Leberfunktionstests in der Regel normal

Leber und GallenwegeLeberzirrhose mit portaler Hypertension

• 2-5% der Patienten• Synthesestlörungen: Hypoalbuminämie, Gerinnungsstörungen• Hypersplenismus• portale Hypertension: Ösophagusvarizen, Aszitis• Verschlechterung der pulmonalen Situation• Verschlechterung der Verdauungssituation und des EZ

• Prävention: Ursodesoxycholsäure• Therapie: Ösophagusvarizen (Ligaturen, Sklerosierung)

TIPS Splenektomie, MilzembolisationLebertransplantatiopn

Leber und GallenwegeGallenwege

• Expression des CFTR in den Gallenwegen• neonatale Cholestase , Symptomatik ähnlich einer

extrahepatischen Gallengangsatresie- Schweißtest!• Häufig intrahepatische Cholestase, selten Ikterus• Ursache für hepatische Komplikationen• Gallensteine 3-25%, meist asymptomatisch, aber auch

extrahepatische Gallenwegsobstruktion mit Ikterus indKoliken möglich, rezidivierende Cholangitis

GastrointestinaltraktZusammenfassung

• CFTR Expression im Pankreas, im Dünn-und Dickdarm, in den Gallenwegen

• 85% Pankreasinsuffizienz • Diagnose der Pankresinsuffizienz mittels Pankreas-Elastase und

Stuhl-Fettbilanz• Substitution von Pankreasenzymen, fettlöslichen Vitaminen und

hochkalorische Ernährung• Ziel: normaler Ernährungszustand (Perzentilen!),

vergesellschaftet mit milderem pulmonalen Erkrankungsverlauf• Typische gastrointestinale Komplikationen sind:

Mekoniumileus, DIOS, Diabetes mellitus Typ III, Leberzirrhose

Nase und Nasennebenhöhlen• Nasenpolypen 15-32%• Symptome: chronische Rhinits, behinderte Nasenatmung,

Beeinträchtigung des Geruchssinnes• Eintrittspforte für pulmonale Keimbesiedlung• schlechtes Gedeihen• Therapie: konservativ mit topischen Steroiden

operative PoypektomieNebenhöhlenfensterung mit Eröffnung des Ethmoidalsinus

• Rezidivneigung

Knochen und GelenkeOsteoporose• mit zunehmendem Alter und Schwere der Erkrankung• Ätiopathogenese multifaktoriell (Ernährung, verzögerte

Pubertätsentwicklung, Immobilität, Medikamente• Symptome: Kyphosierung der Brustwirbelsäule mit

Keilwirbelbildung und DeckplatteneinbrüchenKnochenschmerzenSpontanfrakturen

• Prävention: Ernährung, Vitaminsubstitution, Sport• Therapie: Vitamin D, Calcium, Biphosphonate, Östrogene

Knochen und Gelenke

Arthritiden

• parainfektiöse akute oder subakute Arthritiden bei pulmonaler Exazerbation

• zirkulierende Immunkomplexe• einzelne große Gelenke (Knie- und Fussgelenke)• auch echte Polyarthritiden, serologische Marker negativ• Therapie: nichtsteroidale Antiphlogistika (Indomethazin,

Proxen)

Fertilität und Schwangerschaft

Männliche Patienten• Mehr als 98 % der männlichen Patienten infertil• angeborene bilaterale Aplasie des Vas deferens, Azoospermie• In-vitro-Fertilisation (Punktion der Epididymis)Weibliche Patienten• geringere Fertilität, • hochvisköser Cervixschleim, hormonelle Störungen,

Untergewicht• Schwangerschaften möglich, häufig Verschlechterung des

Gesundheitszustandes