Herzlich Willkommen zum eCME Modul –

Update Nierenzellkarzinom!

Im Folgenden erhalten Sie einen Einblick in

die Immuntherapie plus Tyrosinkinase-

Inhibitor in der Erstlinie: Übersicht,

Hintergrund und Praxis

Diese Fortbildung auf cme.medlearning.de, wird Ihnen mit freundlicher Unterstützung

(8000€) der strategischen Allianz zwischen Pfizer Pharma GmbH und Merck KGaA

angeboten.

Die Therapielandschaft beim

metastasierten Nierenzellkarzinom (NZK)

– Stellenwert der IO-TKI-

Kombinationstherapie

Prof. Dr. Jan Roigas

Jan Roigas

Klinik für Urologie und Kinderurologie

Vivantes Klinikum im Friedrichshain

Berlin

Update

Nierenzellkarzinom

Die Therapielandschaft beim mNZK:

Stellenwert der IO-TKI-Kombinationstherapie

Es bestehen keine persönlichen Interessenskonflikte.

Es besteht eine Kooperation in Bezug auf eine Vortrags- oder

Beratungstätigkeit mit folgenden Firmen:

- Astellas - Johnson&Johnson

- Bayer - MSD

- BMS - Medac

- Eisai - Merck

- EUSA - Novartis

- Intuitive Surgical - Pfizer

- Ipsen - Roche

- Janssen-Cilag - Sanofi-Aventis

Potentielle persönliche Interessenskonflikte

Tumorzellen, Endothelzellen und Immunzellen als Angriffspunkte

medikamentöser Therapien

Immuntherapie

Antiangiogenese

Pembrolizumab

Avelumab

Adaptiert nach Glen. Future Oncology 2016.

Systemische Therapie

Nivolumab/Ipilimumab

Bevacizumab +

IFN-αSunitinib

Temsirolimus Everolimus Pazopanib

Axitinib

20072005 2006 2008 2009 2010 2011 2012

Any Line≥2L

2013 2014 2015

1L

Sorafenib

2016

Lenvatinib + Everolimus

Cabozantinib

Nivolumab

2017 2018 2019

Cabozantinib

Tivozanib

Pembrolizumab/Axitinib

Avelumab/Axitinib

Entwicklung der medikamentösen Therapie des NZK

Adaptiert nach Sharma & Allison. Cell 2015.

Besseres Langzeit-OS durch Kombinationen?

1. Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002;20:289–96; 2. Heng DYC et al. Lancet Oncol 2013;14:141–6; 3. IMDC calculator. https://www.mdcalc.com/imdc-international-metastatic-rcc-database-consortium-risk-model-metastatic-renal-cell-carcinoma (accessed July 2019).

MSK

CC

1IM

DC

2

Criteria:

1. mRCC diagnosis to systemic treatment <1 year?

2. Hemoglobin <LLN?

3. Calcium >10 mg/dL?

4. KPS <80%?

5. LDH >1.5 × ULN?

If answer is ‘yes’:

+1 to total score

If answer to criterion is ‘no’:

+0 to total score

Total score

RiskMedian survival

0 Favorable 30 months

1–2 Intermediate 14 months

3–5 Poor 5 months

Criteria:

1. mRCC diagnosis to systemic treatment <1 year?

2. Hemoglobin <LLN?

3. Calcium >ULN?

4. KPS <80%?

5. Neutrophil count >ULN

6. Platelet count >ULN

Total score

RiskMedian survival

0 Favorable 43.2 months

1–2 Intermediate 22.5 months

3–6 Poor 7.8 months

If answer is ‘yes’:

+1 to total score

If answer to criterion is ‘no’:

+0 to total score

MSKCC- und IMDC-Kriterien

9

Normalize vasculature1

• Increase immune infiltration

• Improve delivery of anti-cancer therapies

Immune stimulation1,2

• Promote tumor infiltration by T cells

• Induce DC maturation and thus T cell activation

• Reduce Treg cells

• Upregulated PD-L1 expression on both endothelial cells and tumor cells

Blockade of PD-1/PD-L1 by Anti-PD-1/PD-L1

PD-1/L1i + VEGFi has the potential for a complementary mechanism of action that could increase efficacy in mRCC

Murine colon cancer model4

• Simultaneous blockade of PD-1 and VEGFR in a murine colon cancer model significantly inhibited tumor growth

Preclinical model: Anti-VEGF + immunotherapy

1

2

Dual action of inhibition with anti-VEGF

3 Reactivation of T cells3

• Functionally reverse T cell exhaustion, leading to expansion, acquisition of tumor lytic properties, and objective tumor regression in certain patients

Complementary mechanism of actions

Rationale für die klin. Komb. von VEGF- und PD-L1-Inhibitor

1. Fukumura D et al. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:325–40; 2. Läubli H et al. Cancer Immunol Immunother 2018;67:815–24; 3. Drake CG, Stein MN. J Clin Oncol 2018;36:3547–52; 4. Yasuda S et al. Clin Exp Immunol 2013;172:500–6.

Substanz / Kombination Erstlinie Zweitlinie

Bevacizumab plus IFN x

Cabozantinib x x

Pazopanib x x

Sunitinib x x

Temsirolimus x

Tivozanib x x

Nivolumab plus Ipilimumab x

Axitinib x

Everolimus x

Lenvatinib plus Everolimus x

Nivolumab x

Sorafenib x

Pembrolizumab plus Axitinib x

Avelumab plus Axitinib x

zugelassene Substanzen

JAVELIN Renal 101 [1]Avelumab + Axitinib vs. Sunitinib

138 / 886 (15,6)Nicht erreicht vs. nicht erreichtb

Nicht berichtet0,78(95-%-KI: [0,55 – 1,08]; p = 0,14)

13,8 vs. 8,45,40,69(95-%-KI: [0,56 – 0,84]; p < 0,001)

GünstigIntermediärUngünstig

0,54 [0,32 – 0,91] c

0,74 [0,57 – 0,95] c

0,57 [0,38 – 0,88] c

20,8 vs. 39,2

Keynote 426 [2]Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib

156 / 861 (18,1)Nicht erreicht vs. nicht erreichtb

89,9 vs. 78,30,53(95-%-KI: [0,38 – 0,74], p < 0,001)

15,1 vs. 11,14,00,69 (95-%-KI: [0,57 – 0,84]; p < 0,001)

GünstigIntermediärUngünstig

0,81 [0,53 – 1,24] c

0,70 [0,54 – 0,91] c

0,58 [0,35 – 0,94] c

20,4 vs. 34,3

CheckMate 214 [3]Nivolumab + Ipilimumab vs. Sunitinib

365 / 1.096 (33,3)Nicht erreicht vs. 32,983 vs. 770,68(99,8-%-KI: [0,49 – 0,95]; p < 0,001)

12,4 vs. 12,30,10,98(99,1-%-KI: [0,79 – 1,23]; p = 0,85)

GünstigIntermediär/ ungünstig

2,18 [1,29 – 3,68]d

0,82 [0,64 – 1,05]d

39,5 vs. 54,0

OS (ITT):Pat. mit Ereignis n/N (%)Medianes OS (Monate)12-Monats-Überleben (%)HR(KI; p)

PFS (ITT):Median (Monate)ΔPFS (Monate)HR(KI; p)

PFS (Subgruppen nach IMDC-Risikoprofil), HR [KI]

Patienten mit Folgetherapie (%)

3 konkurrierende Studien?

TKIMonotherapie

* 2006 † 2019

Frage: Ist DAS das ENDE der TKI-Monotherapie?

Sind TKI-Monotherapien noch erlaubt?

IO/IO vs IO/TKI

IO/IO IO/TKI

PROS

• OS• Mature follow-up• Durable responses/plateau• Unmatched QoL• Potential to stop therapy

• OS• High ORR• Longer PFS• Unclear when to stop therapy• Lower irAE rate (15%)

CONS

• Higher irAE rate (30%)• Severe irAEs unpredictable• Lower PFS/response rate

• Immature follow-up, long-term benefit unclear

• Unclear which component contributed

• Lower QoL, chronic TKI toxicity

Wir haben in den letzten Jahren bei Therapie des Nierenkarzinoms

mehrere Paradigmenshifts und substanzielle Veränderungen erlebt!

Drei Kombinationen, sind in der Erstlinie zugelassen!

… und noch kein Ende in Sicht?!

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Zusammenfassung

Immunonkologische Therapien – Ein

Erfahrungsbericht am Beispiel des

Merkelzellkarzinoms

Dr. Felix Kiecker

Immunologie, Immun- Checkpoint-Inhibitoren

Am Beispiel Merkelzellkarzinom (MCC)

Interessenskonflikte

• Amgen

• BMS

• Merck

• MSD

• Novartis

• Pfizer

• Roche

• Sanofi

Hintergrund -Angeborene und erworbene Immunantwort

Angeborene und erworbene Immunität

Dendritische Zellen Mastzellen

Makrophagen

NK Zellen

Basophile

Eosinophile

Neutrophile

Granulozyten

NK T Zellen

γδ T Zellen

B Zellen

T Zellen

Antikörper

CD4+

T ZellenCD8+

T ZellenComplement

protein

Angeborenes Immunsystem• Erste Abwehr gegen Infektionen• Unspezifisch, schnelle Reaktion

Erworbenes Immunsystem• Langsamere Entwicklung• Antigenspezifisch, Memory-Funktion

Modifiziert nach Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004;4:11–22.

Adaptive Immunität – Beteiligte Zellen1

B-Zellen/B-Lymphozyten

• Erkennung fremder Zellen, spezifischeOberflächen-Ag

• Humoralen Immunität

• B-Zellen⟶ Plasmazellen(Ak gegen spezifische Ag)

• Ausbildung spezifischerGedächtnis-B-Zellen

T-Zellen/T-Lymphozyten• Erkennen von Peptidfragmenten (MHC)

• Zelluläre Immunität

• CD4+ TH Zellen⟶ unterstützen die Aktivität von B-Zellen, Makrophagenund CD8+ TC Zellen

• Tregs⟶ Immunsuppressive Effekte(Immuntoleranz)2,3

• CD8+ T Zellen⟶ v. a. Abtöten von virusinfizierten und Tumorzellen

• Ausbildung von Memory-T-Zellen

Naïve B Zelle

Plasmazellesezerniert Antikörper

T Zelle

CD4+

T ZelleCD8+

T Zelle

1. The innate and adaptive immune systems. Available at: http://missinglink.ucsf.edu/lm/immunology_module/prologue/objectives/obj02.html (accessed May 2019); 2. Pandiyan P et al. Front Immunol 2011;2:60; 3. Regulatory T Cells: About Tregs. Available at: https://www.bdbiosciences.com (accessed May 2019).

Adaptive Immunität – Zellen die an angeborenerund erworbener Immunität beteiligt sind1,2

T-Zellen

• Erkennung spezifischer Ag ohneMHC-Präsentation

• Vermittlung einer Antwortähnlich wie NK-Zellen

• Sekretion von Chemokinen⟶Stimulation weitererImmunzellen

NK T-Zellen

• Expression bestimmter TCR ⟶Interaktion mit Lipid-/Glyko-lipid-Ag

• Variable Stimuli ⟶ schnelleAktivierung und Ausbildung von Effektorfunktionen

• Produktion von Zytokinen⟶Schnellstart und Modulation einerImmunantwort

1. Vantourout P et al. Nat Rev Immunol 2013;13:88–100; 2. Van Kaer L et al. Cell Tissue Res 2011;343:43–55.

Adaptive Immunität – primäre/ sekundäre Antwort

Modifiziert nach Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001.

SekundäreImmunantwort

PrimäreImmunantwort

PrimärerAntigenkontakt

SekundärerAntigenkontakt

SchnellereImmunantwort

EffektivereImmunantwort

Zeitlicher Verlauf

Stär

ked

er

An

two

rt

• Primäre Immunantwort– Adaptive Immunantwort bei

initialem Antigenkontakt– Langlebiges immunologisches

Gedächtnis wird ausgebildet

• Sekundäre Immunantwort– Immunologisches Gedächtnis

ist bereits ausgebildet– Schnellere und effektivere

Immunantwort

T Zellen –Rolle und regulatorischeSignalwege

TCR-MHC-Interaktion

Modifiziert nach Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001.

TCR

Antigen

MHC

Naïve oderruhende T Zellen

Zielzelle oder APC

T-Zell-Aktivierung

Zielzelltod1

2

Aktivierunganderer

ImmunzellenCD28 CD80/

CD86

• T-Zell-Aktivierung durch Ag-Präsentation mittels MHC (infizierte Zielzelle oderAPC) gegenüber passendem TCR (T-Zelle) UND Costimulation (CD28 ↔︎ CD80/86)

• Activierte T-Zellen⟶ Effektorfunktion: CD8+ TC-Zellen: Ag-Erkennung über MHC-I (endogen) ⟶ Zielzelltod (Apoptose) CD4+ TH-Zellen: Ag-Erkennung über MHC-II (exogen) ⟶ Aktivierung anderer Immunzellen

1

2

Regulation der T-Zell-Aktivierung durchImmun-Checkpoint-Moleküle• Regulation der Immunantwort gegenüber Selbst-Ag ⟶ Toleranz,

Prävention von Autoimmunität1,2

• Schutz des Gewebes vor Schaden durch Immunreaktionen2

• Sobald die T-Zell-Aktivierung ihren Höchstwert erreicht, wird das Co-stimulierende Signal abgeschaltet (Co-inhibitorisches Signal)3

1. Nirschl CJ et al. Clin Cancer Res 2013;19:4917–24; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64; 3. Chen L, Flies DB. Nat Rev Immunol 2013;13:227–42.

CTLA-4 Signalweg2

V. a. T-Zell Priming und Aktivierunggegenüber tumorspezifischen Ag

PD-1/PD-L1 Signalweg2

V. a. Regulation der Effektor-T-Zell-Aktivitätim peripheren Gewebe

Herunterregulation der T-Zell-Antwort

• PD-1/PD-L1 Bindung unterdrückt die T-Zell-Effektorfunktion

• PD-L1/CD80(B7-1) Bindung kannebenfalls zu einer T-Zell-Suppression führen

• V. a. betroffen ist die T-Zell-Aktivitätim peripheren Gewebe

Modifiziert nach Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64; Silva R et al. Porto Biomed J 2016;1:4–11.

CD4/CD8

MHC TCR

APC oderTumorzelle

Naïve T Zelle

PD-1PD-L1 T-cellInaktivierung

PD-L1 CD80 (B7-1)

Regulation der T-Zell-Antwort – Bedeutung von PD-L1 und PD-L2• PD-1 hat zwei spezifische Liganden

• PD-L1 (=B7-H1 oder CD274)1

Expression auf T-/B-Zellen, Makrophagen, DC und Nicht-Immunzellen

Besonders hoch exprimiert auf Tumorzellen (oft)2

Exprimiert im Tumormicroenvironment (Myeloide Zellen)

Hohe Expression korreliert mit schlechter Prognose

• PD-L2 (=B7-DC oder CD273)1

• Relativ wenig zur Funktion bekannt

• Hochreguliert auf Zellen spezieller B-Zell-Lymphome

1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64; 2. Ilcus C et al. Onco Targets Ther 2017;10:2349–63.

Mutationslast bei verschiedenen Malignomen

Modifiziert n. Lawrence MS et al. Nature 2013;499:214–18; Chalmers. AACR 2016. Abstract 3576.

ADCC

• Schlüsselmechanismus, der zu Zerstörung von infizierten und Tumorzellen führen kann1

• U. a. NK-Zellen und Makrophagen können an Zielzellen gebundene Ak erkennen1

• Immunzellen setzten Proteasen/Zytotoxine frei⟶ Apoptose/Lyse der Zielzelle1,2

ADCC, antikörperinduzierte zelluläre Zytotoxizität. 1. Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001; 2. Wang W et al. Front Immunol 2015;6:368.

Zielzelle

Immunzelle(z. B. NK-Zelle)

Fc Region des Antikörpers

Fc Rezeptor

Freisetzung von Perforinen/Granzymen

Zusammenfassung – Wirkungsweise von PD1-und PD-L1-InhibitorenZielen auf beide Teile des Immunsystems

• Adaptive Immunantwort (Immuncheckpoint-Blockade - PD1/PD-L1)

• Angeborene Immunantwort (Induktion einer ADCC)1,2

Andere PD-L1-Ak ⟶ inaktivierter IgG1Fc-Region oder IgG4-Isotypen

• Toxizitätsprofile von PD1- und PD-L1-Inhibitoren sind vergleichbar1,3,4

1. Boyerinas B et al. Cancer Immunol Res 2015;3:1148–57; 2. Kelly K et al. ASCO 2017. Abstract 3059 (Poster); 3. Donahue RN et al. J Immunother Cancer 2017;5:20; 4. Hamilton G et al. Expert Opin Biol Ther 2017;17:515–23.

Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit !!!

Therapiemanagement von IO-TKI-

Kombinationstherapien beim NZK -

Handhabung von TKI und IO vermittelten

Nebenwirkungen

PD. Dr. Philipp Ivanyi

OA, Bereichsleitung internistische Onkologie, Internist, Inter. Hämatologe u. Onkologe, Palliativmedizin

Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

Therapiemanagement von

IO-TKI-Kombinationstherapien beim NZK – Handhabung von TKI und IO vermittelten Nebenwirkungen –

Update Nierenzellkarzinom

PD Dr. med.

Philipp Ivanyi

COI

Nivolumab/Ipilimumab

Bevacizumab +

IFN-αSunitinib

Temsirolimus Everolimus Pazopanib

Axitinib

20072005 2006 2008 2009 2010 2011 2012

mTORiVEGF-AK

2013 2014 2015

TKI

Sorafenib

2016

Lenvatinib + Everolimus

Cabozantinib

Nivolumab

2017 2018 2019

Cabozantinib

Tivozanib

Pembrolizumab/Axitinib

Avelumab/Axitinib

CPI

Therapierevolutionneue Angriffspunkte – neue AEs

tkiAE irAE Kombi

AE – Management: schon wieder?

Global,

Multi-

center,

2005-2011

(1)

France,

Singel-

center,

2005-2009

(2)

Germany,

Multi-center

2007-2016 (3)

Germany,

Single-center

(MHH)

2003-2016

(4,5)

IMDC,

Multicenter

(6)

n 2106 251 732 401 4824

1st L, n % 100 100 100 80 100

2nd L, n % 43 59 52 57 52

3rd L, n % 15 NE NE 39 21

1. Alimohamed N et al. Clin Geni Cancer 2013; 2. Levy A et al. Euro Jour Cancer 2013; 3. Marschner et al. Clin Geni Cancer 2016;

4. Ivanyi and Grünwald et al. EIKCS 2017; 5. Ivanyi and Grünwald, unpublished data; 6. Wells et al. Eur Urol 2017;71:204-9.

AE´s kontakarieren optimale Nutzung der palliativen Sequenztherapie

Management irAE/ tkiAEs

AwarenessFrühes

ErkennenAngemessenes

handelnAufmerksames

follow up

• Logistik

(Erreichbarkeit)

• Aufklärung/Info

• Routinen

Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.

Examinations

Before tx

Laboratory

Awarness

• Aufklärung• Patient, Team, Mitbehandler

• Onkonurse

• Therapiepass

• Frühevaluation• Telefon, Rufdienst, IT-Systeme

• Patientenfragebögen

• Routinen

Examinations

Before tx

Laboratory

Eigentler TK et al. Cancer Treat Rev 2016; Branco F et al. Ann Hepatol 2017; Basch et al. JAMA Oncol 2017.

Management irAE/tkAEs

• Logistik

(Erreichbarkeit)

• Aufklärung/Info

• Routinen

• Datenkenntnis

• Anamnese

• Inspektion

Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.

Examinations

Before tx

Laboratory

Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

AwarenessFrühes

ErkennenAngemessenes

handelnAufmerksames

follow up

Was haben wir im Hinblick auf die AEs von den

„alten Therapien“ gelernt?

Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

ATEMWEGEAnzeichen und Symptome wie z. B.:

• Atemnot

• Husten

LEBERAnzeichen wie z. B.:

• Erhöhung der Leberwerte

(z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin)

MAGEN-DARM-TRAKTAnzeichen und Symptome wie z. B.:

• Durchfall

• Übelkeit

• Bauchschmerzen

• Blut im Stuhl

ENDOKRINES SYSTEMAnzeichen und Symptome wie z. B.:

• Müdigkeit

• Veränderungen der psychischen Verfassung

• Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-

Funktionstests und/oder Serumchemie

NIERENSymptome wie z. B.:

• Blut im Urin

• Erhöhtes Serumkreatinin

• Verminderte Urinmenge

HAUTSymptome wie z. B.:

• Juckreiz

• HautausschlagNERVENSYSTEMAnzeichen und Symptome wie z. B.:

• Neuropathie

• Kopfschmerzen

• Schwindelgefühl

• Lähmungserscheinungen

Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase irAE: Expect the unexpected - itis

nach 3 Monaten

lange HWZ

Auftreten bei ≥ 10% der Patienten– Nivolumab Fachinformation, aktueller Stand

Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

Modifiziert n. Weber et al. ASCO 2015; Weber et al. J Clin Oncol 2016; Fachinfo: Nivolumab, Nutzo PW et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl 6). Abstract 481.

irAE unter PD-1i

tkiAE: vertraute AEsMonitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

Modifiziert n. Plimack. ASCO GU 2020.

tkiAE: früh und langMonitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

Modifiziert n. Khan G et al. Cancer Manag Res 2014;6:93–103.

PD1(L)i + TKI – Müssen wir alles neu lernen?

Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

PD1i+TKI-Kombi:

Überlegungen zu AEs

ImmunOnkologie VEGFRi

Pruritus

Pneumonitis

Myokarditis

Addison Krise

Art. Hypertension

Dysgysie

Stomatitis

Dyspepsie

HFS

Zytopenie

Enzephalitis PRES

Fatigue

Diarrhea

Hepatitis

Hypothy-

reose

Vigilanz

Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

Modifiziert n. UptoDate 2020.

Safety – KN426

AE 10% Pembrolizumab + axitinib

(N=429)

Sunitinib

(N=425)

All grades Grade ≥3 All grades Grade ≥3

Diarrhea 233 (54.3) 39 (9.1) 191 (44.9) 20 (4.7)

Hypertension 191 (44.5) 95 (22.1) 193 (45.4) 82 (19.3)

Fatigue 165 (38.5) 12 (2.8) 161 (37.9) 28 (6.6)

Hypothyroidism 152 (35.4) 1 (0.2) 134 (31.5) 1 (0.2)

Decreased appetite 127 (29.6) 12 (2.8) 125 (29.4) 3 (0.7)

PPES 120 (28.0) 22 (5.1) 170 (40.0) 16 (3.8)

Nausea 119 (27.7) 4 (0.9) 134 (31.5) 4 (0.9)

Alanine aminotransferase increased 115 (26.8) 57 (13.3) 64 (15.1) 13 (3.1)

Aspartate aminotransferase increased 112 (26.1) 30 (7.0) 69 (16.2) 10 (2.4)

Dysphonia 109 (25.4) 1 (0.2) 14 (3.3) 0

Cough 91 (21.2) 1 (0.2) 58 (13.6) 2 (0.5)

Constipation 89 (20.7) 0 62 (14.6) 1 (0.2)

Arthralgia 78 (18.2) 4 (0.9) 26 (6.1) 3 (0.7)

Weight decreased 76 (17.7) 13 (3.0) 47 (11.1) 1 (0.2)

Proteinuria 75 (17.5) 12 (2.8) 47 (11.1 6 (1.4)

Dyspnea 69 (16.1) 7 (1.6) 46 (10.8) 5 (1.2)

Headache 68 (15.9) 4 (0.9) 69 (16.2) 2 (0.5)

Stomatitis 67 (15.6) 3 (0.7) 89 (20.9) 9 (2.1)

Asthenia 65 (15.2) 11 (2.6) 63 (14.8) 13 (3.1)

Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–27; Powles T et al. ASCO GU 2019. Abstract 543 (Oral presentation).

AE 10% Pembrolizumab + axitinib

(N=429)

Sunitinib

(N=425)

All grades Grade ≥3 All grades Grade ≥3

Pruritus 65 (15.2) 1 (0.2) 25 (5.9) 0

Vomiting 65 (15.2) 1 (0.2) 79 (18.6) 4 (0.9)

Rash 61 (14.2) 1 (0.2) 47 (11.1) 2 (0.5)

Back pain 57 (13.3) 4 (0.9) 43 (10.1) 7 (1.6)

Mucosal inflammation 57 (13.3) 4 (0.9) 93 (21.9) 8 (1.9)

Hyperthyroidism 55 (12.8) 5 (1.2) 16 (3.8) 0

Pyrexia 55 (12.8) 0 43 (10.1) 0

Pain in extremity 51 (11.9) 4 (0.9) 42 (9.9) 4 (0.9)

Abdominal pain 49 (11.4) 5 (1.2) 29 (6.8) 1 (0.2)

Blood creatinine increased 48 (11.2) 2 (0.5) 51 (12.0) 3 (0.7)

Dysgeusia 47 (11.0) 1 (0.2) 131 (30.8) 0

Anemia 34 (7.9) 3 (0.7) 100 (23.5) 21 (4.9)

Dyspepsia 22 (5.1) 0 62 (14.6) 1 (0.2)

Gastroesophageal reflux disease 18 (4.2) 0 48 (11.3) 3 (0.7)

Platelet count decreased 16 (3.7) 1 (0.2) 77 (18.1) 31 (7.3)

Thrombocytopenia 11 (2.6) 0 99 (23.3) 25 (5.9)

Neutropenia 8 (1.9) 1 (0.2) 82 (19.3) 28 (6.6)

Neutrophil count decreased 4 (0.9) 1 (0.2) 50 (11.8) 29 (6.8)

White-cell count decreased 2 (0.5) 0 43 (10.1) 12 (2.8)

Safety – KN426Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–27; Powles T et al. ASCO GU 2019. Abstract 543 (Oral presentation).

Avelumab + axitinib

(n=434)

All grades Grade 3 (4)

All irAEs, %

Hypothyroidism

Liver function test abnormalities

Adrenal insufficiency

Diarrhea

Acute kidney injury

Colitis

Hepatotoxicity

38

21

5

2

2

1

1

1

8 (1)

<1 (0)

4 (<1)

1 (0)

1 (0)

1 (0)

1 (0)

1 (0)

IRR, % 12 1 (0)

Safety Javelin 101Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

Motzer RJ et al. ESMO 2018. Abstract LBA6_PR (Oral presentation); 2. Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103–15 (Supplementary appendix).

Immunvermittelte UE

Pneumonitis 3,7 Mt.

Hepatitis 2,3 Mt.

Kolitis 5,1 Mt.

Pankreatitis 14 Mt.

Myokarditis 4,1 Mt.

Nebenniereninsuffizienz 5,5 Mt.

Nephritis 1,2 Mt.

n=3

n=31

n=13

n=2

n=3

n=9

n=2

0 3 6 9 12 15

Andere Kinetik in Bezug auf das Auftreten?

Monate

nach Behandlungsbeginn

irAEMonitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

Fachinformation Avelumab, Stand 09/2019.

Management irAE/tkAEs

• Logistik

(Erreichbarkeit)

• Aufklärung/Info

• Routinen

• Datenkenntnis

• Anamnese

• Inspektion

• Routinen

• TKI//IO, oder bd?

• Pause, Supportion,

Steroide, Sonstiges

• Oraganlgorithmus

Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.

Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

Examinations

Before tx

Laboratory

CPI

Steroids

‘Escalation’

AwarenessFrühes

ErkennenAngemessenes

handelnAufmerksames

follow up

Im Zweifel IO pausieren (HWZ)

a Following symptom improvement/resolution, a corticosteroid taper of at least 1 month should be initiated.b For persistent rash or pruritus, urea-containing ointments or oral antipruritics or topical steroids may be used.c Use of antidiarrheal drugs (loperamide), oral hydration and electrolyte supplements is recommended.d Cave: Use of immunosuppressive therapy (i.e. in patients refractory to steroids after 3-5 days) is not indicated

in cases of sepsis or supposed/manifest perforation; exclude other causes.e Use should be guided by clinical response, in severe cases mycophenolate mofetil might be used.f MRI of sella is also recommended (optional, i.e. ‘consider’) in case of a symptomatic hypophysitis.g A stress test with steroids with mineralocorticoid activity might be indicated.h Other immune-related AEs: rule out other causes, delay anti-PD1 and consider steroids.

Legend: ● continue therapy (Anti-PD-1); ▲ delay therapy (Anti-PD-1); ■ stop therapy (Anti-PD-1); (ʘ): optional,

i.e. ‘consider’. Abbreviations: HRT, hormone replacement therapy; US, ultrasound.

CPI

Steroids

‘Escalation’

Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.

Die irAE Ampel: Diagnostik u. Therapie

% der Pat., mit ≥40 mg

Pred.

Avelumab + Axitinib

JAVELIN 10148/434 (11,1%)

Pembrolizumab +

Axitinib

Keynote-426

116/429 (27%)

Nivolumab +

Ipilimumab

CheckMate 214

152/436 (34,9%)

irAE

Patienten, n (%),

mit irAEa

Patienten, n (%)

Grad ≥ 3a

Pat., n (%),

HD Steroida

Mediane Behandlungs-

dauer (Spanne)

Pneumonitis 3/489 (0,6) 0 3/489 (0,6) 3,3 Mo. (3 Wo. – 22,3 Mt.)

Hepatitis 31/489 (6,3) 18/489 (3,7 ) 28/489 (5,7) 2,4 Wo. (1 Tag – 10,2 Mt.)

Kolitis 13/489 (2,7) 9/489 (1,8) 12/489 (2,5) 2,3 Wo. (5 Tage – 4,6 Mt.)

Pankreatitis2/489 (0,4) 2/489 (0,4)

2/489 (0,4);

2 Todesfälle5,2 Wo. (9 – 64 Tage)

Myokarditis3/489 (0,6) 3/489 (0,6)

2/489 (0,4);

2 Todesfälle42,6 Wo.b (13 – 585 Tage)

Nebennierenins

uffizienz9/489 (1,8) 2/489 (0,4) 2/489 (0,4) 8 Tage (5 – 11 Tage)

Nephritis 2/489 (0,4) 2/489 (0,4) 2/489 (0,4) 8 Tage (3 – 13 Tage)

CPI

Steroids

‘Escalation’

a: Studien JAVELIN Renal 100 (Phase II, B9991002) und JAVELIN Renal 101 (Phase III, B9991003); b: 299 Tage.

Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103–15; Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–27; FDA full prescribing information KEYRUDA®, July 2019;

Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018;378:1277–90; European Medicines Agency: Keytruda (INN Pembrolizumab), European Public Assessment Report / Variation Report.

Procedure EMEA/H/C/003820/II/0069. Verfügbar (Zugriff 20.01.2020) https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/keytruda-h-c-3820-ii-0069-epar-assessment-report-variation_en.pdf;

Fachinformation Avelumab, Stand 09/2019.

Das Schwert der irAE: Steroide

tkiAE: alter Hut?CPI

Steroids

‘Escalation’

AESI: Adverse events of special interest. aSixty-three patients had 64 events of stomatitis/mucositis since one patient had a recurrence.

Modifiziert n. Srinivas S et al. J Oncol Pharm Pract 2018.

tkiAE Management (chron. Exposition)

• tkiAE: leichte Varainz der AEs in Abhängigkeit der TKis

• Key: Schnelle bzw. frühe Kommunikation

• Supportion/Prävention sinnvoll bei Haut, Druchfall, Hypertension

• Supportion wenig nützlich: Anorexie, Heiserkeit, Dysgysie,

Hypopigmentation

• Kümmern!

• Dosismodifiktaion und Pause

CPI

Steroids

‘Escalation’

Gründe für Pausierung

ImmunOnkologie VEGFRi

• Unklare Ätiologie

• Grad 1-2 Tox

• onkologisch kein Problem bei

langer HWZ

• Grad 3

• Diarrhoe

• Skin

• Fatigue

• AST/ALT

Drug holiday

Nutzen sie die kurze HWZ von AXI – Ätiologieexploration

CPI

Steroids

‘Escalation’

Management irAE/tkAEs

• Logistik

(Erreichbarkeit)

• Aufklärung/Info

• Routinen

• Datenkenntnis

• Anamnese

• Inspektion

• Routinen

• TKI//IO, oder bd?

• Pause, Supportion,

Steroide, Sonstiges

• Oranalgorithmus

• Ggf. Steroid-Tapern

• Vigilanz

• Re-Challange?

Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.

Examinations

Before tx

Laboratory

Monitoring

Treatment phase

Post-treatment phase

CPI

Steroids

‘Escalation’

AwarenessFrühes

ErkennenAngemessenes

handelnAufmerksames

follow up

irAE: Re-Challange?(NSCLC, n=482, retrospektiv)

Modifiziert n. Santini FC et al. ASCO 2017. #9012.

Gründe für Therapiebeendigung

ImmunOnkologie VEGFRi

• CTC IV, ggf. III

• Ggf. Neurologie

• Hypoxische Pneumonitis

• Myokarditis

• Refraktärer Durchfall/Kolitis

• Persistierende LFT

• Nicht-heilende Wunden

• Nephrotisches Syndrom

• PRES

Tumorprogress

Fazit

ir/tkiAE vs tkiAE – Verständniss kombi-AE

ImmunOnkologie VEGFRi

Auftreten: vllt. gar nicht

dosis-unabhängig

Jederzeit (HWZ ~ 4 wks)

Bedürfen i.d.R. Behandlung

„immer“

dosis-abhängig

Auftreten i.d.R. inner. 4wks

Dosismodifikation/Pause/

Supportiva

Für den einzelnen Patienten kaum vorhersehbar

Abschluss und Verabschiedung

Prof. Dr. Jan Roigas

Vielen Dank!

Diese Fortbildung auf cme.medlearning.de, wird Ihnen mit freundlicher Unterstützung

(8000€) der strategischen Allianz zwischen Pfizer Pharma GmbH und Merck KGaA

angeboten.