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La Revue de médecine interne 36 (2015) 658–667

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istiocytose langerhansienne de l’adulte

angerhans cell histiocytosis in adults

. Néela,∗, M. Artifonia, J. Donadieuc, G. Lorillonb, M. Hamidoua, A. Tazib,d

Service de médecine interne, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, FranceService de pneumologie, centre national de référence de l’histiocytose langerhansienne, hôpital Saint-Louis, AP–HP, 75475 Paris, FranceService d’hémato-oncologie pédiatrique, centre national de référence de l’histiocytose langerhansienne, hôpital Trousseau, AP–HP, 75012 Paris, FranceInserm UMR 717, université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75012 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le 3 juillet 2015

ots clés :istiocytose langerhansienneellule dendritiquedulteraitement

r é s u m é

L’histiocytose langerhansienne (HL) est une affection rare d’étiologie inconnue caractérisée par une infil-tration d’un ou plusieurs organes, par des cellules dendritiques de type Langerhans, le plus souventorganisées en granulomes. Cette entité a été initialement décrite chez l’enfant. L’HL a une présentationclinique extrêmement polymorphe, la maladie touchant essentiellement l’os, la peau, l’hypophyse, le pou-mon, le système nerveux central, les organes lymphoïdes et plus rarement le foie et le système digestif.Son évolution est très variable : la maladie peut être fulminante, évoluer de fac on chronique mais aussirégresser spontanément. La prise en charge des cas pédiatriques se base sur les résultats de plusieursétudes prospectives randomisées internationales. L’HL de l’adulte a quelques particularités cliniques etpose des problèmes thérapeutiques spécifiques, en sachant que les données concernant ces patients sontlimitées. L’objectif de cette mise au point est d’exposer l’état des connaissances actuelles concernantl’HL de l’adulte et les données récentes permettant de guider la prise en charge thérapeutique. Nousdiscuterons également les progrès réalisés ces dernières années dans la compréhension de la maladie,notamment la découverte du rôle de l’oncogène BRAF qui ouvre la perspective de thérapies ciblées.

© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

eywords:angerhans cell histiocytosisendritic cellsdultreatment

a b s t r a c t

Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a rare disease characterized by the infiltration of one or more organsby Langerhans cell-like dendritic cells, most often organized in granulomas. The disease has been initiallydescribed in children. The clinical picture of LCH is highly variable. Bone, skin, pituitary gland, lung,central nervous system, lymphoid organs are the main organs involved whereas liver and intestinal tractlocalizations are less frequently encountered. LCH course ranges from a fulminant multisystem diseaseto spontaneous resolution. Several randomized controlled trials have enable pediatricians to refine themanagement of children with LCH. Adult LCH has some specific features and poses distinct therapeutic

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challenges, knowing that data on these patients are limited. Herein, we will provide an overview ofcurrent knowledge regarding adult LCH and its management. We will also discuss recent advances inthe understanding of the disease, (i.e. the role of BRAF oncogene) that opens the way toward targetedtherapies.

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∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : antoine.neel@univ-nantes.fr (A. Néel).

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.04.015248-8663/© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par E

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1. Introduction, historique

Les premières descriptions cliniques d’histiocytose langerhan-sienne (HL) remontent au début du siècle dernier [1]. Hand en1893, Kay en 1905, Schüller en 1915 et Christian en 1919 ont été lespremiers à rapporter les observations de jeunes enfants présentant

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ne exophtalmie, un diabète insipide et des lacunes osseusesrâniennes. Plus tard, Letterer en 1924 puis Siwe en 1933 ont décritne affection du nourrisson associant une éruption cutanée, desolyadénopathies, une hépatosplénomégalie dans un contexte derofonde altération de l’état général. Le granulome éosinophilesseux a été individualisé en 1940 par Otani et Lichtenstein. C’estn 1953 que ce dernier proposa, compte tenu de leurs similitudesnatomopathologiques, de regrouper ces trois tableaux en uneême entité, l’histiocytose X [2]. C’est à Basset et Nezelof que l’on

oit la découverte des granules de Birbeck au sein des histiocytesnormaux et finalement la démonstration, dans les années 1970,ue l’histiocytose X correspond à une infiltration tissulaire pares cellules de Langerhans (CL) [3]. La cause en demeure inconnue

ce jour et la nature de cette affection reste débattue (maladieéoplasique, réactionnelle à un processus dysimmunitaire ?). Laécouverte récente de la forte prévalence d’une mutation de

’oncogène BRAF et de l’implication constante de la voie RAS-RAF-EK-ERK est une avancée importante dans la compréhension de laaladie [4].

. Épidémiologie

L’HL est une affection rare, cosmopolite qui survient sur un modeporadique bien que de très rares cas de formes familiales et desaires de jumeaux homozygotes aient été signalés [5]. La maladieeut atteindre des patients d’âge très différent, allant des nouveau-és aux personnes âgées. L’étude d’incidence de l’HL de l’enfant< 15 ans) réalisée en France sur la période 2000–2004 retrouvaitne incidence annuelle de 4,6 cas par million, soit 55 nouveauxas par an [6]. L’incidence était plus élevée chez les nourrissons15,3 cas par million), et diminuait avec l’âge pour atteindre 2 par

illion après 10 ans. Chez l’adulte, on dispose de peu de donnéesuant à la fréquence de la maladie. Dans la série de 314 patients de

a Mayo Clinic rapportées par Howarth et al. [7], 58 % des patientsvaient plus de 20 ans au moment du diagnostic, dont près de laoitié sous une forme pulmonaire isolée. Dans l’analyse du registre

nternational de l’Histiocyte Society rapportée par Aricò et al. [8]ui regroupaient 274 patients âgés de plus de 18 ans ayant uneL histologiquement prouvée, près des 2/3 des patients avaientne forme systémique. Des études épidémiologiques sont actuelle-ent en cours en France concernant l’HL de l’enfant mais aussi de

’adulte.

. Particularités de l’histiocytose langerhansienne de’adulte

L’essentiel des connaissances sur l’HL, qu’il s’agisse de sonistoire naturelle ou de l’effet des diverses stratégies thérapeu-iques, provient de travaux pédiatriques. Pour autant, la maladieose des problèmes diagnostiques et thérapeutiques spécifiquesux pédiatres et aux médecins d’adulte. En effet, le phénotypee la maladie est étroitement lié à l’âge. Les formes hématolo-iques graves, menac ant à court terme le pronostic vital s’observentssentiellement chez le nourrisson, alors qu’elles sont excep-ionnelles chez l’adulte. À l’inverse, l’atteinte pulmonaire estlus fréquente chez l’adulte, la forme pulmonaire isolée étant

’apanage de l’adulte fumeur. D’autres particularités s’observenthez l’adulte, telles que la fréquence des atteintes stomatologiques,a possibilité d’atteintes génitales, et les formes de chevauche-

ent avec la maladie d’Erdheim-Chester (MEC) [9]. Enfin, la prise

n charge des patients pose des problèmes spécifiques liés à’âge, tels que les séquelles orthopédiques ou hépatiques et lestteintes neurodégénératives retardées chez l’enfant ou la tolé-ance des traitements systémiques chez l’adulte (chimiothérapie,orticothérapie).

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4. Physiopathologie

À l’état normal les CL ne sont présentes qu’au niveau des épi-théliums malpighiens et des voies aériennes respiratoires. Ce sontdes cellules dendritiques, c’est-à-dire des phagocytes mononucléésspécialisés dans la capture antigénique et l’induction des réponseslymphocytaires T qui s’effectue après leur maturation et migrationau sein des organes lymphoïdes. À l’état physiologique ces cellulesdérivent d’un précurseur médullaire spécifique. Contrairement auxautres types de cellules dendritiques, les cellules de Langerhansde l’épiderme ont une capacité de se régénérer in situ de fac onprolongée [10], ce qui ne semble pas être le cas dans l’épithéliumrespiratoire. Des cellules dendritiques exprimant des marqueurslangerhansiens (CD1a, langérine/CD207) peuvent également se dif-férentier à partir des monocytes circulants, notamment dans uncontexte inflammatoire [10]. Dans l’HL les cellules CD1a+ ont unphénotype anormal, semi-mature. Bien que ces cellules exprimentdes marqueurs proches des CL normales, des études récentes decellules provenant des lésions d’HL indiquent un profil transcrip-tomique différent des CL épidermiques et des cellules dendritiquesnormales [11,12].

L’origine néoplasique ou réactionnelle de l’HL est débattuedepuis des décennies. L’étude du phénomène de lyonisation duchromosome X chez des patientes ayant des formes osseuses, gan-glionnaires ou systémiques d’HL a suggéré qu’il s’agissait d’unemaladie clonale [13,14] dans un effectif de 12 patients au total. Deplus, quelques travaux ont mis en évidence des altérations cytogé-nétiques dans les lésions d’HL, sans toutefois identifier d’anomalierécurrente [15]. Cependant, l’absence d’atypies cellulaires, la raretédes mitoses et la fréquence des cas d’HL régressant spontanémentallaient contre cette hypothèse. L’autre piste pathogénique étaitcelle d’une accumulation de cellules dendritiques réactionnelle àun processus dysimmunitaire, en particulier à un agent infectieux.Le rôle de chémokines [16] et de diverses cytokines, dont l’IL17,et des lymphocytes T régulateurs a été évoqué, le primum movensrestant obscur [17–19].

En 2010, un pas important a été franchi avec la mise en évi-dence de la mutation V600E de l’oncogène BRAF au sein des lésionsde la majorité des cas d’HL [4]. Depuis, il a été montré que cettemutation oncogénique somatique était présente dans 38 à 60 % desHL [4,20,21]. Cette mutation est retrouvée dans différents typesde cancers solides, en particulier les mélanomes (> 50 %), les can-cers papillaires de la thyroïde (60 %), et plus rarement les cancerscolorectaux ou pulmonaires. Elle est retrouvée dans 100 % des leu-cémies à tricholeucocytes. Cette mutation n’est pas synonyme decancer : elle est également impliquée dans la physiopathologie. . .des nævi [22] ! De plus, la mutation de BRAF pourrait apparaîtredans différentes cellules et induire une prolifération cellulaire BRAFmutée polyclonale, comme c’est le cas pour les nævi [23].

BRAF est une sérine thréonine kinase de la famille RAF. La voieRAS-RAF-MEK-ERK est responsable de la transduction du signal enaval de récepteurs membranaire de mitogènes (cytokines, facteursde croissance, hormones) et régule la prolifération, la différen-tiation et la survie cellulaire [24]. La mutation V600E modifie ledomaine kinase et entraîne une activation constitutive de la voieRAF-MEK-ERK.

De fac on intéressante, l’activation de la voie MEK-ERK estconstamment retrouvée dans les lésions d’HL indépendamment dela présence ou non de la mutation de BRAF, suggérant que cette voiede signalisation a un rôle clé dans la physiopathologie de la mala-die [4]. En effet, quelques mutations touchant d’autres acteurs decette voie ont également été rapportées, telles que MAP2K1 [25,26].

La démonstration expérimentale du rôle clé de BRAF V600E a étéapportée récemment par des modèles murins [27]. L’expression del’allèle mutant dans les cellules dendritiques langérine+ ou leursprécurseurs CD11c+ induit un tableau clinico-pathologique proche

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e la pathologie humaine. La maladie était plus sévère lorsque’oncogène était exprimé dans les précurseurs CD11c+ plutôt queans les cellules différenciées. Ces travaux ont également montréue la mutation BRAF pouvait être détectée dans le sang et la moellees patients atteints de formes multi-viscérales [27].

Cette mutation est également retrouvée dans une proportionmportante de MEC, alors qu’elle est absente dans les autres histio-ytoses non langerhansiennes [28]. Ceci concorde avec l’existencee formes de chevauchement HL-MEC [29] et pourrait amener àepenser la classification actuelle des histiocytoses.

L’histiocytose pulmonaire isolée de l’adulte a été longtempsonsidérée comme un cadre à part, du fait du fort lien avec le taba-isme [30] et du caractère le plus souvent polyclonal des lésionsulmonaires déduit de l’analyse de lyonisation du chromosome

[31]. Cependant, le fait que l’HL pulmonaire puisse récidiverprès transplantation bi-pulmonaire, est fortement en faveur duaractère systémique de cette forme clinique. Le tabac joueraitssentiellement un facteur de déclenchement de l’expression pul-onaire de l’HL, ce qui est conforté par le fait que les enfants ayant

ne HL non pulmonaire développent plus souvent une atteinteulmonaire de la maladie s’ils fument à l’adolescence ou à l’âgedulte [32]. Le tabac est un facteur de recrutement accru de cel-ules dendritiques vers le poumon [30]. Ainsi, le tabagisme pourraitouer un rôle dans l’expression de l’HL au niveau pulmonaire, par leiais du recrutement in situ des cellules dendritiques circulantes

anormales » des patients atteints d’HL. Enfin, des travaux trèsécents ont montré que BRAF est aussi fréquemment muté danses lésions d’HL pulmonaire [33]. De plus, lorsque plusieurs lésions’un même individu sont testées, la mutation, si elle est présente,

’est dans toutes les lésions. Cela peut suggérer la nature clonale dees cas. Le rôle potentiel du tabac dans l’induction de cette mutationérite d’être étudié.Si la découverte de la mutation BRAF montre que la physiopa-

hologie de l’HL comporte des mécanismes oncogéniques, cela n’enait pas une maladie maligne. De plus, ceci n’élimine pas l’hypothèseu’un facteur infectieux persistant joue un rôle, comme c’est le casans certaines néoplasies.

Quels que soient les mécanismes sous-jacents dans l’HL, des fac-eurs dépendant de l’hôte sont impliqués dans la maladie. Ainsi,a rareté de l’HL pulmonaire, comparativement à la fréquenceu tabagisme de la population générale, implique la présence deacteurs prédisposant chez les patients qui développent la mala-ie. La très forte concordance de survenue de la maladie chez

es jumeaux homozygotes par rapport aux jumeaux hétérozygotesuggère la présence de facteurs génétiques qui restent à détermi-er [5]. La survenue de rechutes de la maladie après transplantationi-pulmonaire ou hépatique indique que ces anomalies concernent

es précurseurs des cellules CD1a+ qui infiltrent les lésions [34].nfin, pour l’heure, l’étiologie de l’HL dans ses différentes formesemeure inconnue. Un agent infectieux, notamment viral, a étéecherché sans succès, et le rôle des herpes viridae semble écarté19].

Quoi qu’il en soit, la découverte du rôle de BRAF et de l’activatione la voie RAS-RAF-MEK-ERK ouvre des perspectives thérapeu-iques nouvelles. Le vémurafénib est un inhibiteur de BRAF muté,tilisé dans le traitement du mélanome métastatique. Il s’estvéré efficace dans 3 cas d’histiocytoses BRAF mutées de l’adulte1 MEC et 2 formes mixtes HL-MEC) [35]. Sa toxicité non négligeablecarcinomes épidermoïdes cutanés, toxidermie, photosensibilité,llongement du QT) paraît limiter ses perspectives de développe-ent dans l’HL. Du fait de l’activation constante de la voie MEK-ERK

ans les lésions d’HL, les inhibiteurs de MEK, tel que le traméti-

ib constituent une approche thérapeutique intéressante, si leurrofil de tolérance s’avérait plus favorable. Le tramétinib a étépprouvé par la FDA en 2013 dans le traitement du mélanomevancé.

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5. Histiocytose langerhansienne et cancer

Les études pédiatriques montrent qu’il existe une associationnon fortuite entre néoplasie et HL. Pour ce qui est des cancerssolides le rôle des traitements de l’HL (chimiothérapie, radiothé-rapie) apparaît bien établi. Ainsi, dans l’étude internationale surl’association HL et cancer publiée en 1999 par Egeler et al., 62 % descancers solides étaient survenus dans un champ de radiothérapie[36]. Le lien entre HL et hémopathie maligne est complexe. Des casde leucémie aiguë (LA) myéloblastique ont surtout été observésdans les suites d’une HL traitée [37]. À l’inverse, pour les LA lym-phoblastiques, c’est le plus souvent l’hémopathie qui, quand ellen’est pas synchrone, précède la survenue de l’HL, posant la questiondu rôle des traitements mais aussi d’un lien entre le clone leucé-mique et celui de l’HL, ce qui a pu être démontré dans plusieursobservations récentes [38,39]. Enfin, des cas d’HL survenant plu-sieurs années après un lymphome (hodgkinien en particulier) ontété rapportés [36,40], ainsi que l’association HL-leucémie myélo-monocytaire chronique [41]. Chez l’adulte les patients tabagiquesatteints d’HL pulmonaire sont évidemment à risque de cancer pul-monaire. Dans l’analyse du registre international d’HL adulte publiépar Aricò et al. en 2003, 6 % des patients avaient un antécédentnéoplasique, souvent hématologique [8].

6. Manifestations cliniques

6.1. Trois atteintes clés : osseuse, cutanéomuqueuse ethypothalamo-hypophysaire

6.1.1. Atteinte osseuseC’est la localisation la plus fréquente de l’HL (notamment sous

une forme localisée) et représente environ 50 % des localisationschez l’adulte. L’atteinte osseuse peut être unique ou multiple ycompris au sein d’un même os, et prédomine au niveau céphaliqueet axial [42]. Radiologiquement l’aspect est celui de(s) lacune(s)« à l’emporte-pièce » sans condensation périphérique alors qu’uneostéosclérose bilatérale des os long oriente vers une MEC ou uneforme mixte [29]. La maladie touche particulièrement le crâne (30 à50 % des cas) tant au niveau de la voûte que de la base du crâne,du massif facial ou de la mandibule [43–45]. L’atteinte maxillaireou mandibulaire semble particulièrement fréquente chez l’adulte(Fig. 1). Elle est souvent source d’errances diagnostiques et deséquelles importantes (pertes dentaires). Les lésions peuvent éga-lement toucher les côtes [46], le pelvis voire le rachis. Au niveauvertébral, elles peuvent induire un tassement des corps vertébraux(vertebra plana) avec, en principe, le respect du mur postérieuret des disques intervertébraux. L’atteinte du squelette appendicu-laire prédomine en proximal (fémurs surtout, mais aussi scapula,clavicule, humérus, etc.). En revanche, l’atteinte des extrémitésest exceptionnelle. Les lésions peuvent être uniques ou multiples.Chez l’adulte l’atteinte osseuse est plus souvent unifocale que chezl’enfant. Le pronostic en est habituellement excellent. Les atteintesdu massif facial sont statistiquement associées au diabète insipide[47,48].

Les lésions osseuses peuvent être asymptomatiques ou res-ponsables d’une douleur localisée, parfois à l’occasion d’untraumatisme, avec ou sans gonflement des parties molles en regard.Une fracture pathologique peut survenir et accélère parfois laconsolidation de la lésion. Ces lésions, par leur développement,peuvent empiéter sur les structures adjacentes et provoquer unesymptomatologie orbitaire, gingivale, du système nerveux central

ou de l’oreille moyenne. Cette dernière atteinte est à différencierd’une otite externe qui peut aussi se manifester par un écoule-ment auriculaire, du fait de l’extension de lésions cutanées dansle canal auditif. La triade classique de Hand-Schüller-Christian

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ig. 1. Histiocytose langerhansienne de l’adulte, aspects radiologiques. A. Lésion os. Lésions pulmonaires macro-kystiques bilatérales. D. Lésion hypophysaire tumora

lacunes osseuses crâniennes, exophtalmie, diabète insipide) peutntièrement correspondre à des lésions osseuses multiples avecxtension locale, mais aussi relever de lésions méningées ou périor-itaires directes. L’atteinte des tissus mous au niveau du crâne ouu squelette axial semble plus fréquente chez l’adulte que l’enfantt associée à un risque accru de rechutes.

Les radiographies du squelette entier constituent la princi-ale méthode d’investigation de l’atteinte osseuse. La scintigraphiesseuse au 99mTc semble peu utile. La tomodensitométrie et l’IRMont surtout utiles pour préciser les complications mécaniques deertaines localisations et l’extension par contiguïté. La place de laEP au 18FDG n’est pas encore bien définie. Il est important de neas multiplier les techniques d’imagerie lors du suivi, les différenteséthodes ne fournissant pas les mêmes informations et n’étant pas

omparables.

.1.2. Atteinte cutanéomuqueuseL’atteinte cutanée est polymorphe. Il peut s’agir d’une lésion

nique ou, plus souvent, d’une atteinte multifocale [41,49]. Lesésions se présentent sous la forme de papules squameuses ouquamo-croûteuses, parfois d’aspect séborrhéique ou eczémati-orme ou de nodules brun/rouge parfois ulcérés (Fig. 2). Ellesouchent essentiellement le tronc, le visage et le cuir chevelu (lestteintes du conduit auditif externe et du sillon rétro-auriculaireont évocatrices). L’atteinte des grands plis à type d’intertrigo estréquente et peut prendre un aspect, érosif, y compris au niveauérinéal. Les localisations péri-anales ou vulvaires ne sont pasares chez l’adulte et peuvent être très invalidantes. Les lésionse la muqueuse buccale sont généralement associées à des lésionssseuses sous-jacentes.

.1.3. Atteinte hypothalamo-hypophysaireLes localisations hypophysaires doivent être dépistées dès

’examen clinique (syndrome polyuro-polydypsique, hémianopsiei-temporale, etc.). L’atteinte de la posthypophyse est fréquentet peut précéder le diagnostic d’HL. Dans les séries pédiatriquesa fréquence du diabète insipide (DI) est de 17 à 25 % [47,48].

ique frontale gauche. B. Atteinte maxillaire et mandibulaire multifocale délabrante.venant au contact du chiasma optique (flèches).

Elle est comparable chez l’adulte (15 à 30 %) [8]. L’atteinte del’antéhypophyse est également possible, allant parfois jusqu’aupan-hypopituitarisme. Des signes de dysfonction hypothalamo-hypophysaire non endocriniens peuvent parfois y être associés(troubles de la soif, de l’appétit, de la mémoire, du sommeil, de lathermorégulation) [50]. L’IRM peut mettre en évidence une pertede l’hypersignal spontané en T1 (comme dans tout DI central), uneprise de contraste, un épaississement de la tige pituitaire voire, plusrarement, une véritable tumeur hypophysaire pouvant menacer lesstructures de voisinage (notamment le chiasma optique) (Fig. 1).

Chez l’enfant, le DI est un facteur de risque d’atteinte neu-rodégénérative : 95 % des enfants ayant développé une atteinteneurodégénérative ont un diabète insipide. Le risque de survenued’une telle atteinte est de 15 % en cas de DI et de 1 % en l’absencede DI [48]. Par ailleurs, le DI est associé aux atteintes cranio-faciale,ORL, cérébrale, aux pneumothorax ou aux cholangites [48]. Ces dif-férentes manifestations peuvent précéder le DI, être synchrone oului succéder, sans que l’on puisse établir un lien de causalité entrel’existence d’une de ces atteintes et la présence ou la survenueultérieure d’un DI et a fortiori d’une atteinte neurodégénérative,contrairement à ce qui a pu être suggéré par la notion de site osseuxà risque neurologique défendue par certaines auteurs [47,51]. Lestraitements locaux ou généraux sont sans effet sur le DI maisune régression spontanée est possible en cas de forme partielle.Enfin, une atteinte thyroïdienne primitive avec une hypothyroïdiepériphérique a été rapportée et peut coexister avec un carcinomethyroïdien [52].

6.2. Une forme particulière : l’histiocytose langerhansiennepulmonaire

L’HL pulmonaire isolée est une entité particulière qui se ren-contre quasi-exclusivement chez l’adulte, associée dans plus de

90 % au tabagisme [30,53,54]. Dans cette forme d’HL, les CLsemblent majoritairement polyclonales [31]. S’il existe des argu-ments pour un rôle déclenchant du tabac (cf. plus haut), ses effetssur le devenir de la maladie sont moins bien compris.

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Fig. 2. Histiocytose cutanée. Papules rouge-brun prédominant

Dans les séries pneumologiques, la majorité des patients pré-ente des signes respiratoires (toux, dyspnée d’effort dans 50 à0 % des cas) ou un ou plusieurs épisodes de pneumothoraxpontané (10–20 %). Des signes généraux à type de fébricule ou’amaigrissement peuvent être présents en l’absence de toutetteinte extrathoracique. Dans 10 à 25 % des cas l’atteinte pulmo-aire est asymptomatique. L’examen est généralement normal. Sur

e plan radiologique le cliché standard est le plus souvent anormal90 %) et montre des anomalies réticulo-nodulaires qui prédo-

inent dans les parties moyennes et supérieures des poumons,vec un volume pulmonaire normal ou augmenté. Au scanner tho-acique, les lésions pulmonaires associent à des degrés variablesodules pleins, nodules excavés, kystes à paroi épaisse et kystes àaroi fine. Sur le plan fonctionnel on note dans 90 % des cas uneltération de la capacité de transfert du CO [53,54]. L’anomaliees volumes pulmonaires la plus fréquente est une diminutione la capacité vitale associée à un piégeage aérique du fait de

’atteinte bronchiolaire qui caractérise cette atteinte. La présence’un trouble ventilatoire obstructif disproportionnée par rapport auabagisme de ces patients jeunes est corrélée à l’étendue de la des-ruction kystique du parenchyme pulmonaire [54]. La maladie peute compliquer d’une hypertension artérielle pulmonaire [55] qu’ilaut suspecter notamment en cas d’altération profonde et isolée dea DLCO. Le lavage broncho-alvéolaire (LBA) retrouve une alvéolite

acrophagique en rapport avec le tabagisme. La recherche de cel-ules CD1a+ est peu rentable et peu spécifique. L’évolution de l’HLulmonaire est variable. Elle peut se faire vers une stabilisation ouu contraire une aggravation progressive, parfois rapide, jusqu’autade d’insuffisance respiratoire chronique et motiver une trans-lantation pulmonaire. Des données rétrospectives suggèrent que

’espérance de vie de ces patients est plus courte que celle de laopulation générale [53].

Lors du bilan d’extension d’une HL révélée par une atteinteutanée, osseuse ou hypothalamo-hypophysaire il n’est pas raree découvrir des lésions pulmonaires asymptomatiques. La décou-erte d’une telle atteinte fait par définition « basculer » une HLliniquement unifocale dans la catégorie multi-systémique, mais sa

ignification pronostique est incertaine. Dans l’analyse du registreational publiée en 2003 la présence d’une atteinte pulmonaire’avait pas d’impact sur la survie des patients atteint d’HL multi-ystémique [8]. Chez l’enfant, le poumon n’est plus considéré

eau des plis, lésions érythémato-squameuses du cuir chevelu.

comme un organe à risque, car l’atteinte pulmonaire n’apparaît pluscomme un facteur de surmortalité indépendant [56,57].

6.3. Trois atteintes viscérales rares

6.3.1. Atteinte digestive6.3.1.1. Atteinte hépatobiliaire. La série de 23 adultes récemmentrapportée par Abdallah et al., montre que comme chez l’enfant,l’atteinte hépatique survient le plus souvent chez des patientsatteints d’HL multi-viscérale [58]. Elle peut se manifester par desanomalies biologiques isolées ou une hépatomégalie, une insuf-fisance hépatocellulaire ou une hypertension portale. L’imageriepeut mettre en évidence une hépatomégalie, des nodules paren-chymateux, ou une dilatation des voies biliaires. Il faut distinguerl’atteinte aiguë secondaire à l’infiltration du foie par des CL, qui peutêtre améliorée par la chimiothérapie, des atteintes séquellaires irré-versibles à type de cholangite sclérosante, qui peuvent aboutir à unecirrhose biliaire. Au stade de cholangite l’histologie peut être aspé-cifique et dépourvue d’infiltrat histiocytaire. Dans cette étude, etcontrairement aux données de Aricò et al. [8] l’atteinte hépatiquesemblait être un facteur pronostic péjoratif, comme c’est le cas chezl’enfant.

6.3.1.2. Atteinte intestinale. L’atteinte gastro-intestinale est rare. Enpédiatrie elle s’observe essentiellement chez les jeunes enfants(< 2 ans), au cours de formes multi-viscérales graves avec atteintecutanée et hématologique [59]. Elle est généralement étendue etse manifeste par une diarrhée, des vomissements, des saigne-ments, un retard staturo-pondéral, une malabsorption ou encoreune entéropathie exsudative. Ce type d’atteinte digestive est excep-tionnel chez l’adulte. Une série récente montre qu’à cet âge, il s’agitle plus souvent d’une lésion colique unique (polype, ulcération)découverte de fac on fortuite, sans manifestation extra-digestive(éventuellement une atteinte cutanée) [60].

6.3.2. Atteinte neurologique centraleLe système nerveux central peut être touché à l’étage céré-

bral ou médullaire par l’extension d’une lésion osseuse. Le cerveaupeut également être le siège d’une ou plusieurs masse(s) intra-parenchymateuse(s) [51]. Chez l’enfant une atteinte dégénérative,touchant essentiellement le cervelet et les noyaux gris centraux

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A. Néel et al. / La Revue de mé

eut apparaître plusieurs années après le diagnostic ; sa fréquence été évaluée à 1 à 4 %, en fonction de la durée de suivi et du critèretilisé (symptômes neurologiques ou anomalies IRM isolées). Elleeut être asymptomatique ou responsable de troubles moteurs oueuropsychiques. La survenue de cette atteinte est plus fréquenten cas de DI mais ne semble pas être influencée par le traitement.n dispose de peu de données sur le devenir à long terme de cesnfants. L’atteinte dégénérative semble exceptionnelle dans l’HL de’adulte.

.3.3. Atteinte hématologiqueChez l’enfant l’atteinte hématologique (anémie, thrombopénie,

épatosplénomégalie) est rare mais constitue un facteur de gravité57,61]. Elle réalise parfois un syndrome d’activation macropha-ique. Elle se rencontre le plus souvent avant 2 ans et concerne0 à 15 % des HL pédiatriques.

Cette atteinte semble exceptionnelle chez l’adulte (moins de 5 %es cas d’après la série de Kilpatrick et al.) [7,8,44,45]. Elle peut alorstre responsable d’une pancytopénie dans des formes disséminéesu cours desquelles elle est habituellement associée à une hépatos-lénomégalie et à un mauvais pronostic. Ces formes sont souventifficiles à différencier d’une hémopathie myéloïde, d’autant quees formes de passage d’une HL vers des leucémies monocytairesnt été décrites.

Des localisations ganglionnaires peuvent s’observer, en particu-ier dans le territoire de drainage de lésions cutanées ou osseuses.a découverte d’une infiltration langerhansienne ganglionnaire estne situation piège qui doit avant tout faire discuter une causeecondaire (adénite des dermatoses, lymphomes).

. Anatomopathologie

Les lésions d’HL sont caractérisées par une accumulation de CLous la forme de granulomes, dont l’aspect varie en fonction dutade évolutif, mais aussi selon le tissu concerné. Les CL sont asso-iées en proportion variable à des lymphocytes, des macrophages,es cellules géantes, des polynucléaires éosinophiles et plus tar-ivement à une réaction xanthomateuse ou fibreuse. La nature

angerhansienne de la composante histiocytaire est suspectée sures arguments morphologiques (cellules de grande taille au noyauxcentré en grain de café, sans surcharge) mais ne peut être affir-ée que devant l’expression du CD1a ou de la langérine (CD207).

outefois, la présence d’une accumulation de CL sur un prélèvementissulaire ne signe pas nécessairement le diagnostic d’HL. La gale ete syndrome de Gianotti-Crosti peuvent induire de telles images auiveau cutané [62]. La découverte d’une HL ganglionnaire doit tou-

ours faire éliminer une prolifération réactionnelle à un lymphome63], ou une adénite dermatopathique. La présence d’atypies cellu-aires doit faire évoquer une forme de transition vers un sarcome àellules dendritiques [64]. Inversement, lorsque la biopsie intéressene lésion inactive, en phase de détersion ou au stade de fibrose, larésence de CL peut manquer.

. Diagnostics différentiels

Compte tenu de la variété des situations cliniques, les diag-ostics différentiels sont très nombreux. En cas de suspicion d’HLxtrapulmonaire le diagnostic positif doit toujours être affirméistologiquement. En revanche en cas de suspicion d’HL pulmo-aire isolée, l’apport de la TDM haute résolution, dans un contextelinique et paraclinique compatible, a tendance à limiter les indi-

ations de la biopsie pulmonaire chirurgicale qui sont du domaineu spécialiste et se discutent au cas par cas.

Le diagnostic différentiel d’une HL pulmonaire se pose dif-éremment selon qu’il s’agit d’une forme nodulo-kystique ou

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kystique pure. Dans le premier cas, il faut envisager une infec-tion bactérienne notamment à mycobactérie ou mycotique, unepneumocystose cavitaire, des métastases pulmonaires excavées,plus rarement une vascularite granulomateuse, une sarcoïdosecavitaire ou des emboles pulmonaires septiques. En cas de formekystique diffuse, chez la femme, le diagnostic alternatif est lalymphangioléiomyomatose sporadique ou, plus rarement, surve-nant dans le cadre d’une sclérose tubéreuse de Bourneville. Encas de pneumothorax familial, il faut évoquer un syndrome deBirt-Hogg-Dubé, génodermatose multi-systémique rare (fibrofol-liculomes cutanés, notamment du visage), liée à une mutation dugène de la folliculine. Ce syndrome, à l’origine de kystes pulmo-naires, peut s’associer à différentes tumeurs, en particulier rénalesqu’il convient de rechercher. L’enquête familiale est importantepour dépister d’éventuelles tumeurs infracliniques. Enfin, récem-ment, une maladie kystique pulmonaire secondaire à un dépôt dechaînes légères � a été identifiée [65].

Le diagnostic différentiel avec les histiocytoses non lange-rhansiennes (MEC, maladie de Rosai-Dorfman [MRD]) repose surla présentation clinico-radiologique (ostéosclérose, périaortite etatteinte rétropéritonéale dans la MEC, masses cervico-facialesdans la MRD, etc.) et l’histologie (histiocytes CD1a négatifs, spu-meux dans la MEC, images d’empéripolèse dans la MRD, etc.).Toutefois, des formes mixtes sont possibles (d’emblée ou dansl’évolution d’une maladie initialement langerhansienne), en par-ticulier HL-MEC [29]. La résistance au traitement, l’existence delésions ostéocondensantes ou d’une atteinte rétropéritonéale oupéri-aortique doivent faire évoquer l’hypothèse d’une forme mixteHL-MEC.

9. Prise en charge

La prise en charge de l’HL de l’adulte n’est pas consensuelle.Bien qu’elle pose des problèmes spécifiques et que le rapportbénéfice–risque de certaines thérapeutiques semble différer dechez l’enfant, la prise en charge se base en grande partie surl’extrapolation à l’adulte des études épidémiologiques et des essaisthérapeutiques pédiatriques.

Le groupe d’étude des histiocytose (GEH) a émis en 2010 desrecommandations de prise en charge de l’HL pédiatriques [66],conformes aux recommandations européennes [57]. Il a égale-ment participé à l’élaboration de recommandations pour la priseen charge des adultes, formulées à partir des travaux d’un grouped’expert internationaux [67].

9.1. Bilan d’extension, classification, activité, indicationsthérapeutiques

Une fois le diagnostic d’HL posé, un bilan d’extension doit êtreréalisé, appuyé par quelques examens simples (Tableau 1). À noterque la scintigraphie osseuse a un apport assez limité dans cetteindication et que la TEP-TDM a été peu évaluée [68]. L’activité dela maladie peut être évaluée à l’aide des scores développés chezl’enfant [69].

Plusieurs classifications ont été proposées. Celle de Lahey a étérécemment supplantée par celle adoptée par l’Histiocyte Societydans le cadre du protocole LCH III (Tableau 2). Elle distingue3 groupes : maladie mono-systémique (uni- ou multifocale), mala-die multi-systémique, et maladie multi-systémique avec atteinted’organe à risque. Il faut noter que 15 à 20 % des patients du pre-mier groupe développeront une seconde atteinte d’organe au cours

du suivi.

Il est important de préciser que les indications thérapeutiquesne découlent pas de fac on systématique de cette classification :un patient atteint d’une forme osseuse localement menac ante ou

664 A. Néel et al. / La Revue de médecin

Tableau 1Histiocytose langerhansienne de l’adulte : bilan d’extension [66,67].

De fac on systématiqueExamen clinique complet y compris endocrinien, cutanéomuqueux, ORL etneurologiqueNFS plaquettes, bilan hépatique, bilirubine, albumine, hémostase,ionogramme, créatinine, CRPTSH, T4 libreRadiographies du squelette completRadiographie thoraciqueÉchographie abdominale

Sur signe d’appelSyndrome polyuro-polydipsique : osmolalité sanguine et urinaire, test derestriction hydriqueSuspicion de déficit antéhypophysaire : bilan endocrinienAtteinte hypothalamo-hypophysaire : IRM hypophysaire ± champ visuelSignes respiratoires : TDM thoracique et EFRSignes encéphaliques : IRM cérébraleAtteinte rachidienne ou crânienne : IRM ± IRMAtteinte otologique : audiogramme, IRM et TDM du rocherAtteinte buccale : panoramique dentaireAtteinte ganglionnaire : biopsieSignes digestifs : endoscopie avec biopsiesAnomalies hépatospléniques : éliminer autres causes, scanner, IRM etcholangio-IRM, biopsieCytopénie : éliminer autre cause, myélogramme, biopsieostéo-médullaire ± bilan d’activation macrophagique (ferritine,triglycérides, fibrinogène)

Tableau 2Histiocytose langerhansienne (HL) : classification type LCH III [67].

Maladie mono-systémique : atteinte d’un seul organeHL osseuse (uni- ou multifocale), cutanée, ganglionnaire,hypothalamo-hypophysaire, SNCHL pulmonaire isolée

Maladie multi-systémique (> 1 organe) sans atteinte d’organe à risque

Maladie multi-systémique avec atteinte d’organe à risqueMoelle/hématopoïèse, rate, foie, lésion tumorale du système nerveux central

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de nombreuses années et signalé dans les plus anciennes séries

NC : système nerveux central. Le diabète insipide, insensible au traitement systé-ique, n’est pas pris en compte dans l’énumération des atteintes.

ultifocale, ou d’une atteinte cutanée sévère pourra nécessiter unraitement systémique, alors que certains patients atteints d’uneorme multi-systémique ne relèvent que d’une prise en chargeymptomatique (par exemple lésion osseuse sensible aux AINS,vec atteinte pulmonaire limitée et DI).

Les organes à risque sont ceux dont l’atteinte est, dans les étudesédiatriques, associée à une surmortalité. Ces atteintes, très rareshez l’adulte, incluent la moelle osseuse (les cytopénies), le foiet la rate. Dans les travaux les plus récents, l’atteinte pulmonaire’apparaît plus comme un facteur de surmortalité [56].

Parmi les localisations osseuses on distingue deux types de sitesarticuliers. D’une part, les « sites spéciaux », à risque fonctionnel

mportant et pour lesquels un geste local n’est pas réalisable (apo-hyse odontoïde, atteinte vertébrale avec extension aux partiesolles, atteinte du rocher, etc.). D’autre part, le concept discuté

es « atteintes osseuses à risque neurologique » qui correspondentux atteintes du massif cranio-facial (voûte exclue). Pour cer-ains auteurs le fait que le DI soit statistiquement associé à cesocalisations ferait de celles-ci un facteur de risque d’atteinte neu-odégénérative. En réalité, il n’y a aucune donnée statistique solidellant dans ce sens. En dehors du DI, aucun élément ne permete prédire le risque d’atteinte neurodégénérative. En France, lesecommandations pédiatriques ne reprennent pas ce concept [66].

Au total, les indications thérapeutiques dépendent, d’une part,

e l’activité de la maladie, d’autre part, de la présence de localisa-ions à risque (organes à risque, sites osseux particuliers) et enfin dea possibilité d’un traitement local. Dans tous les cas l’évaluation de

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l’activité de la maladie doit inclure, autant que possible, l’utilisationdes scores d’activité de la maladie [69].

9.2. Traitements

9.2.1. Traitements locaux9.2.1.1. Atteinte osseuse. En cas d’atteinte osseuse la régressionspontanée est possible. Elle peut également être induite par uncuretage voire, de fac on surprenante, par une simple biopsie [70].En cas de douleur, les AINS ont une efficacité souvent nette etpeuvent permettre de voire régresser la lésion. La reconstructionosseuse est lente, rarement visible avant 6 mois [70]. Les exérèsesétendues et les extractions dentaires sont à risque de perte desubstance définitive et doivent être évitées. Les injections localesde corticoïdes peuvent être proposées (méthylprednisolone, 40 à160 mg). Les bisphosphonates ont également été proposés maisdoivent être évalués plus précisément. Les atteintes osseuses àrisque sont une indication à un traitement systémique.

Chez l’enfant la radiothérapie (RT) a été largement utilisée dansles années 1960–1980. Elle s’est avérée responsable d’anomalies dela croissance osseuse mais aussi de cancer secondaire [36,37,71].De ce fait, elle a été progressivement abandonnée par les pédiatres.Chez l’adulte la principale inconnue concerne le risque de cancersecondaire mais le rapport bénéfice–risque apparaît moins défa-vorable que chez l’enfant [72]. Le taux de réponse est en effet de75 à 100 %. La RT à faible dose peut être utile dans de rares situa-tions difficiles (localisation osseuse menac ante, progression soustraitement systémique). La dose recommandée est de 10 à 20 Gy[72].

9.2.1.2. Atteinte cutanée. L’application locale de Caryolysine®

(ou Mustargen®) est efficace, mais des problèmesd’approvisionnement en limitent l’utilisation. Les dermocorti-coïdes peuvent également être essayés mais ils sont rarementefficaces. La photothérapie a été utilisée mais certaines locali-sations classiques sont difficiles à aborder (scalp, grands plis).La thalidomide s’est avérée décevante dans les formes multi-systémiques mais plusieurs observations font état de son efficacitédans les formes cutanéomuqueuses de la maladie, y comprispérinéales et génitales [73,74]. L’utilisation de méthotrexate aégalement été rapportée [75].

9.2.2. Traitements systémiques cytotoxiquesChez l’enfant le traitement systémique de référence repose

sur l’association de vinblastine et de corticoïdes [66]. Le traite-ment d’attaque comporte 6 cures hebdomadaires de vinblastine(6 mg/m2, sans dépasser 10 mg par injection) associées à une cor-ticothérapie de 6 semaines. Cette phase « d’induction » peut êtrerenouvelée en cas de réponse partielle. Le traitement d’entretienconsiste en une injection de vinblastine toutes les 3 semaines, asso-ciée à 5 jours de corticothérapie. La durée totale du traitement de12 mois.

Compte tenu du manque d’études dédiées, le traitement systé-mique chez l’adulte n’est pas consensuel, et varie en fonction despays et des habitudes des centres. Les recommandations d’expertsproposées récemment [67] ont des niveaux de preuve faibles,n’excédant pas le grade C. En France, le traitement systémique depremière ligne repose généralement sur l’association vinblastine-corticoïdes. Dans le registre international publié en 2003, cetteassociation était également la première ligne la plus souvent uti-lisée [8]. Bien que ce traitement soit utilisé chez l’adulte depuis

consacré à l’HL de l’adulte [76,77], très peu d’études permettent dequantifier son efficacité et sa tolérance. Les principales études éva-luant les traitements systémiques de l’HL de l’adulte sont résumées

A. Néel et al. / La Revue de médecine interne 36 (2015) 658–667 665

Tableau 3Traitements systémiques de l’histiocytose langerhansienne (HL) de l’adulte : revue de la littérature des 20 dernières années.

Auteur, année [Réf.] Type d’étude Molécule Efficacité Tox. Gr 3–4 Remarques

Giona et al., 1994 [77] Rétrospective Vinblastine/pred. 4/5 (80 %) 0 1 neutropénie, pas de neuropathie

Malpas et Norton, 1996 [76] Rétrospective Vinblastine/pred. 8/9 (89 %) ND

Saven et Burian, 1999 [78] Prospective Ph. 2 Cladribine 9/12 (75 %) 7/13 (54 %) 2 neutropénies fébriles, 1 zona

Grau et al., 2001 [79] Rétrospective Cladribine 6/9 (66 %) 5/9 (56 %) Infection(s) sévère(s) chez4 patients, dont 1 décès

Pardananni et al., 2003 [80] Rétrospective Cladribine 5/5 (100 %) ND

McClain et Kozinetz, 2007 [73] Prospective Ph. 2 Thalidomide 3/3 (100 %) ND 4 patients, 1 arrêt précoce pourconfusion, 1 neutropénie à M5

Derenzini et al., 2010 [81] Rétrospective MACOP-B 7/7 (100 %) 2/7 (28 %)

Ng Wing Tin et al., 2011 [82] Rétrospective Vinblastine/pred. 3/6 (50 %) 0 2 neuropathies grade 2, 2 toxicitéshépatiques grade 2

Cantu et al., 2012 [83] Rétrospective Cladribine 9/22 (51 %) 8/22 (37 %) Critère d’efficacité choisi : réponsesans rechute dans l’année

Vinblastine/pred. 3/19 (16 %) 14/19 (75 %) Vinblastine/pred. : tox. nondétaillée (neuropathie vscortisone)

Aracytine 19/24 (79 %) 5/24 (20 %)

Morimoto et al., 2013 [84] Prospective Special C 10/14 (71 %) 5/14 (36 %) 3 décès dont 2 de sepsis (àdistance)

Schini et al., 2013 [85] Rétrospective Cladribine 4/5 (80 %) 0 80 % myélosuppression grades 1–2,1 sepsis

Pred. : prednisone ; tox. : toxicité ; Gr : grade de toxicité selon l’OMS ; MACOP-B : méthotrexate, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, bléomycine ; SpecialC Ph.: p

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: vinblastine, prednisone, méthotrexate, 6-mercaptopurine ; ND: non disponible ;

ans le Tableau 3 [73,76–85]. Parmi ces 9 études seules 3 portentur un effectif de plus de 10 patients.

La tolérance neurologique de la vinblastine est moins bonnehez l’adulte. De plus, la corticothérapie peut être source d’effetsecondaires significatifs. De ce fait certains auteurs privilégient’utilisation d’autres chimiothérapies telles que la cladribine ou laytarabine [83]. Pour les rares formes agressives l’utilisation deolychimiothérapie intensive (MACOP-B, Special C) a été égale-ent rapportée [81,84].Des travaux rétrospectifs sont actuellement en cours sous

’égide du groupe d’étude des histiocytoses afin de préciser’efficacité et la tolérance de la vinblastine et de la cladribine chez’adulte.

Pour l’histiocytose pulmonaire isolée, le sevrage tabagique estndispensable. L’abstention thérapeutique est la règle chez lesatients peu ou pas symptomatiques. L’association de corticoïdest de �2-mimétiques de longue durée d’action par voie inhaléest utile en cas d’hyperréactivité bronchique. La corticothérapierale est efficace sur les signes généraux mais n’a pas fait lareuve de son efficacité sur l’évolution de l’atteinte pulmonaire.e rares observations récentes ont suggéré l’efficacité, parfois

pectaculaire, de la cladribine [86,87] qui peut être active mêmeans les formes kystiques diffuses d’HL pulmonaire de l’adulte.n essai thérapeutique contrôlé coordonné par le centre de réfé-

ence est actuellement en cours dans cette indication (étude ECLA,CT-01225601). Les formes très sévères peuvent conduire à une

ransplantation pulmonaire avec des résultats similaires aux trans-lantations pulmonaires en général [34]. Des rechutes de la maladieur le greffon ont cependant été rapportées.

La prise en charge thérapeutique des séquelles est de diffi-ulté variable selon les localisations. Les atteintes endocriniennesécessitent une substitution hormonale pour le diabète insipide

desmopressine) ou les autres déficits antéhypophysaires ; lestteintes hépatiques relèvent de l’acide ursodésoxycholique enas de cholestase chronique, voire de la transplantation hépatiquerisque de rechute sur greffon).

hase.

Dans l’avenir, de nouvelles thérapies ciblées visant, à l’instardu vémurafenib, la voie RAF-MEK-ERK pourraient venir enrichirl’arsenal thérapeutique.

10. Conclusion

L’HL est une maladie rare pour laquelle d’importants progrèsont été réalisés ces dernières années, qu’il s’agisse de la prise encharge pédiatrique ou, plus récemment, de notre compréhension dela maladie. L’HL de l’adulte n’est pas exceptionnelle mais elle restepeu étudiée et sa prise en charge se base encore essentiellementsur l’extrapolation de données pédiatriques, avec toutes les limitesque cela implique.

La prise en charge des adultes atteints d’HL peut concernerde multiples spécialistes parmi lesquels l’interniste a un rôleimportant à jouer. Elle implique une approche pluridisciplinairemédicale, mais réunissant aussi des kinésithérapeutes, des psy-chologues et les associations de patients du fait de son caractèrepolymorphe, chronique, émaillé de rechutes et parfois responsablede séquelles invalidantes. Cette affection pose des problèmes spé-cifiques parfois difficiles face auxquels le clinicien peut s’appuyersur le réseau multidisciplinaire du groupe d’étude des histiocy-toses et du centre de référence (http://www.histiocytose.org/geh/).Dans la pratique, les formes sévères d’HL sont discutées au coursdes réunions de concertation pluridisciplinaire du centre de réfé-rence. L’inclusion des patients adultes dans le registre franc ais despatients porteurs d’histiocytose est vivement encouragée (contact :registre.histiocytose@trs.aphp.fr). C’est un outil indispensable à laréalisation des travaux cliniques et fondamentaux nécessaires àl’amélioration de la prise en charge de ces patients.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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66 A. Néel et al. / La Revue de mé

emerciements

Les auteurs remercient le Dr H. Aubert-Wastiaux (iconographieutanée).

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