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I. ARZNEIMITTEL 4

A. Qualitätsparameter 4

B. Allgemeine Anforderung an die Herstellung von Arzneimitteln 4

1. Das AMG 4

2. Die Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) 6

3. Das Deutsche Arzneibuch (DAB) 7

C. Arzneimittelherstellung 8

II. DIE BIOVERFüGBARKEIT 9

III. PULVER (PULVERES) 11

A. Pulver zu peroralen Anwendung 15

B. Pulver zur kutanen Anwendung (= Puder) 15

C. Pulver zur Herstellung von Flüssigkeiten zur peroralen Anwendung 16

D. Pulver zur Herstellung von Parenteralia 16

IV. GRANULATE (GRANULATA) 17

A. Brausegranulate 18

B. überzogene Granulate 18

C. magensaftresistente Granulate 18

D. Granulate mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 18

V. KAPSELN (CAPSULAE) 20

A. Weichkapseln 21

B. Hartkapseln 23

C. Magensaftresistente Kapseln 24

D. Kapseln mit mod. WS-Freisetzung 24

VI. TABLETTEN (COMPRESSI) 25

A. Nicht überzogene Tabletten 29

B. Brausetabletten 29

C. Überzogene Tabletten 29

D. Tabletten zur Herstellung einer Lösung 31

E. Tabletten zur Herstellung einer Suspension 31

F. Magensaftresistent überzogene Tabletten 31

G. Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 31

H. Tabletten zur Anwendung in der Mundhöhle 34

VII. EMULSIONEN 34

A. Emulgatoren 37

1. ionogene Emulgatoren 37

2. Pseudoemulgatoren 38

2

3. Komplexemulgatoren 38

VIII. LöSUNGEN 40

IX. SUSPENSIONEN 41

X. WASSER 45

A. Aqua purificata 45

B. Aqua ad injectabilia 45

XI. DERMALE ARZNEIFORMEN 46

A. Die Haut 46

XII. HALBFESTE ZUBEREITUNGEN ZUR KUTANEN ANWENDUNG (UNGUENTA) 48

A. Salben 49

B. Cremes 51

C. Gele 53

D. Pasten 55

XIII. STERILISATIONSMETHODEN 56

XIV. PFLANZLICHE ARZNEIZUBEREITUNGEN 59

XV. EXTRAKTE 62

XVI. TINKTUREN 63

XVII. ZUBEREITUNGEN ZUR ANWENDUNG AM AUGE (OCULARIA) 64

A. Halbfeste Zubereitungen zur Anwendung am Auge („Augensalben“) 65

B. Augentropfen 65

C. Augenbäder 67

D. Augeninserte (Ocusert) 68

XVIII. ZUBEREITUNGEN FüR DIE NASE (NASALIA) 69

A. Nasentropfen/ Nasensprays 70

B. Nasenpulver 71

3

C. Nasensalben 71

D. Nasenspüllösungen 71

E. Nasenstifte 71

XIX. ZUBEREITUNGEN ZUR REKTALEN ANWENDUNG 71

A. Suppositorien 73

B. Rektalkapseln 76

C. Rektallösungen+Rektalsuspensionen 77

D. Pulver und Tabletten zur Herstellung von Rektallösungen oder Rektalsuspensionen 77

E. Halbfeste Zubereitungen zur rektalen Anwendung 77

F. Rektal anzuwendende Schäume 77

G. Rektaltampons 77

H. Klysmen oder Klistiere 78

XX. ZUBEREITUNGEN ZUR VAGINALEN ANWENDUNG (VAGINIALIA) 78

A. Gegossene Vaginalkugeln 78

B. Vaginalkapseln 79

C. Vaginaltabletten 79

D. Vaginalschäume 79

E. -Vaginaltampons 79

Literatur

• Chr. Beyer: Pharmazeutische und Medizinische Terminologie. 4. Aufl. Wissenschaftliche

Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1996

• Herzfeldt: Propädeutikum der Arzneiformenlehre Galenik 1. Springer-Verlag 1992

• Hunnius: Pharmazeutisches Wörterbuch. 8. Aufl. de Gruyter 1998

• Bauer, Frömming, Führer: Pharmazeutische Technologie. 5. Aufl. Fischer-Verlag 1997

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I. Arzneimittel

AM sind Stoffe bzw. Zubereitungen aus Stoffen zum Lindern, Heilen, Erkennen, Verhüten

von Krankheiten

- Darreichung/Zubereitung von Stoffen mit Hilfsstoffen

- z.B. Pflanzenteile, Pflanzeninhaltsstoffe, chem. Stoffe, Verbindungen, Lösungen

- Qualität ergibt sich aus Hilfsstoff, Wirkstoff und Herstellungstechnik

- werden als abgeteilte Dosis in Einzel- oder als nicht-abgepackte Mehrdosenbehältnissen

verpackt

A. Qualitätsparameter

1. Identität von WS und HS

2. Reinheit (à AIDS)

• Anforderungen des DAB

• chemische Reinheit (z.B. keine Diffusion des Verpackungsmaterials)

• mikrobielle Reinheit

3. Arzneistoffgehalt

4. Dosierungsgenauigkeit (um so schwieriger, je geringer der AS-Gehalt; Schwankung von

Tablette zu Tablette)

5. Stabilität (chem.+ physikal. Stabilität (à Emulsionen)

• i.d.R. mindestens drei Jahre haltbar

• am Ende der Frist noch mind. 90% des deklarierten WS vorhanden

• mikrobielle Haltbarkeit

6. Pharmazeutische Verfügbarkeit

7. Bioverfügbarkeit

F Wirkung ist abhängig von Arzneistoff, Beschaffenheit der Arzneiform und

physiol.Faktoren

Sicherheit = Wirksamkeit, Unbedenklichkeit, Qualität

B. Allgemeine Anforderung an die Herstellung von Arzneimitteln

Gesetzliche Vorgaben für die Arzneimittelherstellung

1. Arzneimittelgesetz (AMG)

2. Betriebsordnung für Pharmazeutische Unternehmen

3. Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO)

1. Das AMG

(Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln)

- Vebraucherschutzgesetz

- Reaktion auf die Contergankatastrophe

- ordnungsgemäße Versorgung von Mensch und Tier (Qualität, Wirksamkeit, Sicherheit)

- gilt für Fertigarzneimittel und Rezepturarzneimittel

- Nebenwirkungen

- Patienten dürfen nicht getäuscht werden durch z.B. Heilversprechen, die nicht eingehalten

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werden

- § 55 (3) AMG: Arzneimittel (Stoffe und Darreichungsformen) müssen den Anforderungen

des DAB entsprechen, in Industrie und Apotheke

§1

Zweck: Sicherheit der Arzneimittel

• Wirksamkeit

• Qualität

• Unbedenklichkeit

§2

Arzneimittelbegriff

(1) AM sind Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung

am oder im menschlichen oder tierischen Körper

1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern,

zu verhüten oder zu erkennen,

2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische

Zustände erkennen zu lassen,

3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu

ersetzen,

4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder

unschädlich zu machen oder

5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktion des Körpers oder seelische Zustände

zu beeinflussen.

§3 Stoffe

§4

Sonstige Begriffsbestimmungen

Fertigarzneimittel sind Arzneimittel, die im voraus hergestellt und in einer zur Abgabe an den

Verbraucher bestimmten Verpackung in den Verkehr gebracht werden.

(14) Herstellen ist das Gewinnen, das Anfertigen, das Zubereiten, das Be- oder Verarbeiten,

das Umfüllen einschließlich abfüllen, das Abpacken und das Kennzeichnen.

(15) Qualität ist die Beschaffenheit eines AM, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen,

chem., physikal., biolog. Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.

(18) Pharmazeutischer Unternehmer ist, wer AM unter seinem Namen in Verkehr bringt.

(19) Wirkstoffe sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, bei der Herstellung von AM als arzneilich

wirksame Bestandteile verwendet zu werden.

§5

Verbot bedenklicher Arzneimittel

(1) Es ist verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen.

(2) Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen

Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, daß sie bei bestimmungsgemäßem

Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der

medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.

§8

Verbote zum Schutz vor Täuschung

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(1) Es ist verboten, AM herzustellen oder in den Verkehr zu bringen, die

1. durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität

nicht unerheblich gemindert sind oder

2. mit irreführender Bezeichnung, Angabe oder Aufmachung versehen sind. Eine Irre

führung liegt besonders dann vor, wenn

a) AM eine therapeutische Wirksamkeit oder Wirkungen beigelegt werden, die sie

nicht haben,

b) fälschlich der Eindruck erweckt wird, daß ein Erfolg mit Sicherheit erwartet

werden kann oder daß nach bestimmungsgemäßem oder längerem Gebrauch

keine schädlichen Wirkungen eintreten,

c) zur Täuschung über die Qualität geeignete Bezeichnungen, Angaben oder

Aufmachungen verwendet werden, die für die Bewertung des AM mitbestimmend

sind.

§55

Arzneibuch

Stoffe und Darreichungsformen müssen dem Arzneibuch entsprechen

Derzeit gültige Arzneibücher:

• DAB (10) 1997

• Europäisches Arzneibuch 1997 (Ph.Eur.´97)

• Homöopatisches Arzneibuch (HAB 1)

§ 84

Gefährdungshaftung

Wer in den Handel bringt, haftet!

2. Die Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO)

Die Herstellung von Arzneimitteln ist an Sachkenntnis und Erlaubnis gebunden.

§ 6

Allgemeine Vorschriften über die Herstellung und Prüfung

1. Arzneimittel, die in der Apotheke hergestellt werden, müssen die nach der

pharmazeutischen Wissenschaft erforderliche Qualität aufweisen. Sie sind nach den

anerkannten pharmazeutischen Regeln herzustellen und zu prüfen. Soweit erforderlich, ist

die Prüfung in angemessenen Zeiträumen zu wiederholen.

2. Bei der Herstellung von Arzneimitteln ist Vorsorge zu treffen, daß eine gegenseitige

nachteilige Beeinflussung der Arzneimittel sowie Verwechslungen der Arzneimittel und des

Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterials vermieden werden.

§7

Rezeptur

(1) Wird ein AM auf Grund einer Verschreibung (...) hergestellt, so dürfen andere als die in der

Verschreibung genannten Bestandteile ohne Zustimmung des Verschreibenden nicht

verwendet werden. Dies gilt nicht für Hilfsstoffe, sofern sie keine eigene arzneiliche Wirkung

haben und die arzneiliche Wirkung nicht nachteilig beeinflussen können. Enthält eine

Verschreibung einen Irrtum, ist sie unleserlich oder ergeben sich sonstige Bedenken,

so darf das AM nicht hergestellt werden, bevor die Unklarheit beseitigt ist (...)

(3) Bei einer Rezeptur kann von einer Prüfung abgesehen werden.

§8

Defektur

1. Werden AM in Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs im voraus in Chargengrößen bis

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zu hundert abgabefertigen Packungen oder in einer diesen entsprechenden Menge an

einem Tag hergestellt, so ist ein Herstellungsprotokoll anzufertigen (...)

2. Verfahren, Umfang, Ergebnisse und Datum der Prüfung sind in einem Prüfprotokoll

festzuhalten.

3. Von der Prüfung des AM kann abgesehen werde, soweit die Qualität durch das

Herstellungsverfahren gewährleistet wird (...).

3. Das Deutsche Arzneibuch (DAB)

Das Deutsche Arzneibuch besteht seit dem 1.9.1997 neben dem HAB1 aus dem DAB97 und

der Ph.Eur.3

Aufbau (4 Bände)

Band I

1. Allgemeine Angaben

2. -Allgemeine Methoden

• der Chemie

• der Biologie

• der Physik

• der Physikalischen Chemie

• der Pharmakognosie

• der Pharm. Technologie

- Behältnisse (Glasqualität, Anforderungen an Kunststoffe etc.)

- Materialien

- Reagenzien

- “Anhang” mit Angaben zur Maximalen Einzel- bzw. Tagesdosis (MED / MTD)

3.Herstellungsmethoden (nur Angaben zu Sterilisationsmethoden)

Bände II - IV

4. Monographien zu Arzneiformen, einzelnen Zubereitungen, Substanzen, Drogen

a) Aufbau des Europäischen Arzneibuchs 1997

• Vorwort

• Einleitung

• Übersicht der Texte der 3. Ausgabe

• Behältnisse und Materialien für Behältnisse

• Reagenzien

• Allgemeine Texte

- Methoden zur Herstellung steriler Zubereitungen

- Mikrobielle Qualität pharmazeutischer Zubereitungen

• Monographien

• Allgemeine Monographien über Darreichungsformen

Darreichungsformen

(Wirkstoff+Grundstoffe+Hilfsstoffe→ Darreichungsform)

• Flüssige Zubereitungen zur Einnahme Liquida peroralia

• Granulate Granulata

• Kapseln Capsulae

• Pulver zur Einnahme Pulveres peroralia

Compressi

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• Tabletten

• Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung Liquida ad usum dermicum

• Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung Unguenta

• Pulver zur kutanen Anwendung Pulveres ad usum dermicum

• Stifte und Stäbchen Styli

• Transdermale Pflaster Emplastra transcutanea

• Wirkstoffhaltige Schäume Musci medicati

• Parenteralia Parenteralia

• Wirkstoffhaltige Tampons Tamponae medicatae

• Zubereitungen zum Spülen Praeparationes ad irrigationem

• Zubereitungen zur Anwendung am Auge Ocularia

• Zubereitungen zur Anwendung am Ohr Auricularia

• Zubereitungen zur Inhalation Inhalanda

• Zubereitungen zur nasalen Anwendung Nasalia

• Zubereitungen zur rectalen Anwendung Rectalia

• Zubereitungen zur vaginalen Anwendung Vaginalia

→ Ausländische Pharmakopöen:

• United States Pharmacopeia USP

• British Pharmacopeia BP

C. Arzneimittelherstellung

- Herstellungserlaubnis, Sachkenntnis

- Apotheker im Sinne der ApBetrO (Rezeptur, Defektur)

- Zulassung für Fertigarzneimittel

- GMP = good manufracturing processes

1. Rezeptur ( siehe §7)

- in der Apotheke

- Einzelanfertigung auf Verschreibung oder Kundenwunsch

- keine Vorschrift, kein Protokoll, keine Prüfung

- in der Ph. Eur. keine Angaben mehr zur rezepturmäßigen Herstellung

- Vorteile:

• evtl. Verzicht auf Stabilisatoren und Konservierungsmittel (→ Allergien)

• individuelle Dosierung

• besondere Darreichungsformen möglich

• vereinfachte Kennzeichnung

Name der Apotheke

Inhalt

Art der Anwendung

Wirksame Stoffe

Herstellungsdatum

Hinweis auf begrenzte Haltbarkeit

• Medikamente gegen seltene Krankheiten (“orphant drugs”)

- Nachteil: keine Informationen über Haltbarkeit, Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit,

Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

2. Defektur ( siehe §8 )

- bis 100 abgabefertige Packungen täglich (Scharschen)☺

- Fertigarzneimittel ohne Zulassung bzw. mit Einzel- oder Standardzulassung (STADA)

- Nicht-Fertigarzneimittel

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• Halb-Fertigware (z.B. Weiche Zinkpaste, Salbengrundlage)

• Bulkware (z.B. Dimenhydrinat-Kapseln)

3. Großherstellung

>100 Packungen (keine mengenmäßige Beschränkung)

- Zulassung

- Verkauf nur in eigener Apotheke (≠ Industrie)

- Qualität muß gewährleistet sein! ( siehe Qualitätsparameter)

II. Die Bioverfügbarkeit

Unter Bioverfügbarkeit versteht man die Geschwindigkeit und das Ausmaß mit der ein

Wirkstoff in die Blutbahn gelangt, bzw. den Wirkort erreicht. (≠therapeut. Wirkung)

Generika = Nachahmerpräparate

Wenn zwei Arzneimittel den gleichen Wirkstoff in gleicher Konzentration enthalten, ist die

Wirkung nicht immer äquivalent; klinische Studien nötig. Problem: unterschiedliche individuelle

Vorraussetzungen der Patienten, großes Patientenkollektiv notwendig.

Statt dessen: Bioäquivalenz-Studien:

Nach weltweit anerkannten Regeln wird die Bioäquivalenz erzielt, wenn die

Plasmaspiegelflächen (AUC-Werte) des neu zu beurteilenden Arzneimittels in dem Bereich

von 75 bis 125% der AUC-Werte des Vergleichsarzneimittels liegen.

Blutspiegelkurve. Vergleich zwischen intravenöser und peroraler Arzneimittelgabe.

Die Bioverfügbarkeit wird durch drei Punkte charakterisiert:

1. AUC: “area under the curve” = Fläche unter der Kurve

- Maß für die Menge des resorbierten Präparates

- bei gleicher Fläche ist gleich viel in die Blutbahn gelangt

- gleiche Fläche heißt nicht unbedingt gleiche Kurve bzw. gleiche Bioverfügbarkeit

-

2. c-max: Konzentrationsmaximum

- Rückschlüsse auf Intensität der Wirkung

- Stärke von Wirkung und Nebenwirkungen

3. t-max: Zeit, die bis zum Erreichen von c-max vergeht

- Maß für die Geschwindigkeit der Bioverfügbarkeit

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Weitere Begriffe:

MTC: minimum toxical concentration

MEC: minimum effective concentration

MIC: minimum inhibitorische concentration

♦ Absolute Bioverfügbarkeit:

- Anteil und Geschwindigkeit des WS der nach der Einnahme das Blutkompartiment erreicht

- Vergleich mit intravenös gegebener Dosis

BVAbs= AUC (p.o.) .100 %

AUC (i.v.)

♦ Relative Bioverfügbarkeit:

- Vergleich mit der auf gleichem Verabreicheweg am besten verfügbaren Zubereitung

BVRel= AUC (p.o. Präparat A) . 100%

AUC (p.o. Präparat B)

Die biol. Verfügbarkeit eines Arzneistoffs bestimmt wesentlich:

• Intensität der pharmaz. Aspekte

• Geschwindigkeit des Wirkungseintritts

• Wirkdauer

Wovon ist die Wirkung eines Arzneimittels abhängig?

• Arzneistoff

• Beschaffenheit der Arzneiform

• Physiologische Faktoren

- Resorptionsfläche

- Magenpassagezeit

→ Füllungszustand

→ Zusammensetzung der eingenommenen Nahrung

- pH-Verhältnisse im Magen-Darm-Trakt

Unterschiede zwischen Kurven mit gleicher Fläche beruhen auf

a) Physiologischem Einfluß

- Resorption hauptsächlich im Dünndarm (große Fläche: 20-50m2

)

- Magen geschützt durch Schleimhaut

- Membranen der Darmwand sind lipophil, lipophile Wirkstoffe sind aber schwer löslich →

sowohl hydro-, als auch lipophile Eigenschaften des WS wünschenswert

- rascher Wirkungseintritt erwünscht: Einnahme vor dem Essen. Wird eine Tablette nach

dem Essen eingenommen, bleibt sie u.U. mehrere Stunden im Magen, ebenso, wenn

etwas Fettes gegessen wird.

- pH-Wert: viele AS sind schwach sauer, im Magen herrscht pH=1-4 (Duodenum: pH≈4,5-6)

→ As liegt größtenteils als freie Säure vor und ist damit schlecht löslich

→ Magen spielt für Resorption kaum eine Rolle, As lösen sich erst im Duodenum!

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b) AS an sich

- Teilchengröße spielt eine Rolle (proport. zur Lösungsgeschwindigkeit)

- → Auflösungsgeschwindigkeit (nur gelöste Stoffe werden resorbiert!!!)

- → Resorptionsgeschwindigkeit ist direkt proportional zur Oberfläche

- aufgelöste Präparatmenge hat nicht immer Einfluß auf Blutspiegelgehalt

- Verteilungskoeffizient

- Dissoziationskonstante

- Polymorphie

c) Arzneiform

Bioverfügbarkeitsprobleme steigen in folgender Reihe:

Lösung - Emulsion - Pulver - Kapsel - Tablette – Filmtablette

- man kann aber durch Zusätze die Nachteile kompensieren

- Herstellungsmethode wichtig für Qualität: ist eine Tablette zu fest gepreßt, geht sie schwer

in Lösung bzw. zerfällt nicht in Pulver

III. Pulver (Pulveres)

Definition

Pulver sind Zubereitungen, die aus festen, losen, trockenen und mehr oder weniger feinen

Teilchen bestehen. Die Pulver enthalten einen Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe mit

Hilfsstoffen oder ohne Hilfsstoffe und falls erforderlich zugelassene Farbmittel und

Aromastoffe.

Pulver zur Einnahme werden in der Regel in oder mit Wasser oder einer anderen geeigneten

Flüssigkeit eingenommen. In bestimmten Fällen können sie als solche geschluckt werden. Sie

liegen entweder als Pulver im Einzeldosisbehältnis oder als Pulver im Mehrdosenbehältnis

vor.

Darreichungsformen:

• Pulver zur peroralen Anwendung

• Pulver zur lokalen Anwendung

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keine eigene Monographie

• Pulver zur Herstellung von Parenteralia (Parenteralia)

• Pulver zur Herstellung von Flüssigkeiten zur peroralen Anwendung (liquida peroralia)

Partikelgröße (richtet sich nach dem Verwendungszweck)

1. kolloidale Pulver - Teilchengröße 1-100nm

- im Mikroskop sind keine Teilchen

erkennbar

z.B. ZnO, Schwefel, Puderzucker,

hochdisperse Kieselsäure

2. mikroskopische Pulver (wichtigste Gruppe) - Teilchengröße 1 - 100 µm

- im Mikroskop erkennbar

- viele AS und HS

z.B. Stärke

3. makroskopische Gruppe - Teilchengröße > 100 µm

- mit bloßem Auge erkennbar

- fließt frei (bei kleineren Teilchen kann die

Oberfläche die Schwerkraft über wiegen;

es bilden sich Agglomerate)

z.B. Zucker

4.kristalline/feinkristalline Pulver Teilchengröße > 1mm

Kristallisation

- man erhält gröbere Pulver

- können gemahlen werden (≥ 1 µm)

Fällung

- für den Nanometerbereich

- CaHPO4

- kleinere Teilchen, auch kolloidale Pulver

Einfluß des Feinheitsgrades auf die chemische Stabilität

• Hygroskopizität

• Hydrolyse

• Oxidation

Eigenschaften von Pulvern

1. charakteristischer Schmelzpunkt • bei Gemischen Gefahr der Schmelzpunktdepression

• daher ggf. “isolierende” Hilfsstoffe wie Aerosil und

Cellulose

2. Kristallform (polymorphe Formen)

3. Löslichkeit • in best. Medium bei best. Temperatur

4. Lösungsgeschwindigkeit • je kleiner die Teilchen, desto besser

5. Hygroskopizität • durch Korngröße beeinflußbar: je kleiner, desto

stärker

• Salze werden kristallwasserfrei zugesetzt

6. Korngröße • sehr variabel durch versch. Mahlprozesse

• Charakterisierung durch Siebnummern

7. Dichte • Schütt- und Stampfdichte

• Unterschied soll möglichst klein sein, um einheitl.

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Dosierung zu ermöglichen

8. Fließeigenschaften • Je größer die Teilchen, desto besser

• Angabe des Böschungswinkels (je kleiner, desto

bessere Fließeigenschaften)

• Forderung abhängig vom Verwendungszweck

9. Agglomerierung

10. elektrostatische Aufladung • durch Restfeuchte weitgehend vermieden

11. Feuchtegehalt • je größer, desto schlechtere Fließ- und

Mischeigenschaften

• Restfeuchte nötig (Gleichgewichtsfeuchte mit Luft)

→ verschiedene Eigenschaften haben auf andere direkten Einfluß.

Korngröße

- fast unbegrenzt variierbar

- wirkt sich auf viele andere Eigenschaften aus

- steht in direktem Zusammenhang mit der Größe der Oberfläche

• proportional zur Reibung

→ Einfluß auf die Fließeigenschaften.

• direkt proportional zur Lösungsgeschwindigkeit

→ je feiner das Pulver, um so größer die Oberfläche und damit die Angriffsfläche für

das Lösungsmittel

t

c (Mikrogramm pro ml Humanplasma)

m> 250 µm, o150 - 180 µm, l< 75 µm + 1% Tween 80, n< 75 µm

→ rasche Auflösungsgeschwindigkeit

→ schnell großes Konzentrationsgefälle

→ schnellere Bioverfügbarkeit

- geringere AS-Mengen reichen bei kleiner Korngröße aus, da diese besser aufgelöst

werden und somit nicht soviel unverarbeitet wieder ausgeschieden wird

Nachteile bei kleiner Korngröße:

• ist der WS hygroskopisch, nimmt das Pulver schneller Wasser auf

• größere Oxidationsgefahr

• oft schlechtere Fließeigenschaften

→ Kompromisse bei der Korngröße

Beschriftung in der Apotheke

plv. → wurde aus Pulver hergestellt

krist. → wurde aus Kristallen hergestellt, kann bereits gemahlen oder auf eine andere Weise

zerkleinert worden sein

Pulvermischung

1.

14

(1.) (2.) (3.)

- abhängig von Korngröße, Kornform, Rieselfähigkeit, Feuchtegehalt, Agglomerierneigung,

elektroststischer Aufladung und Mischungsverhältnis

- eine geordnete Mischung (3.) ist erwünscht, aber nicht erreichbar

- realistisch ist die Zufallsmischung (2.)

→ Dosierung nicht immer ganz exakt

2.

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- Volumina 1:1 bei versch. Korngröße

- noch mehr Probleme (Entmischung)

- wichtig v.a. bei sehr niedrig dosierten WS

- wenn der Anteil einer Komponente klein ist, kann man teilweise Abhilfe schaffen,

indem man diese Komponente in kleinerer Partikelgröße verwendet

→ Adsorptionsvorgänge, kein Entmischen

→ kleinere Partikel in den Zwischenräumen der größeren

- bei zu kleinen Partikeln: Agglomeration

- Herstellungsmethode hat entscheidenden Einfluß auf die Qualität der Mischung

Weitere Einteilungsmöglichkeit der Pulver

1. Einfache Pulver

- aus einer Einzelsubstanz

- Feinheitsgrad richtet sich nach dem Verwendungszweck

• soll es aufgelöst werden und löst es sich gut → gröber

• wegen Oxidation etc. darf die Partikelgröße nicht zu klein sein

- Puder immer aus sehr kleinen Partikeln, da es sonst auf der Haut kratzt

2. Zusammengesetzte Pulver

- ein AS mit mind. einem weiteren AS und/oder mind. einem Hilfsstoff → mindestens zwei

Komponenten

- je niedriger der Wirkstoff dosiert ist, desto kleiner müssen die Partikel sein → erreichen

einer möglichst guten Homogenisierung

Aromatisieren von Pulvern

- früher: Aroma in Ether oder Alkohol gelöst und gesprüht

→ Lösungsmittel nicht quantitativ entfernt

→ Verunreinigung

- heute: direktes Aufbringen, Aroma direkt zum Pulver gegeben

→ Agglomerate

→ sieben

Verreibungen (= Triturationen)

- stark wirkende Substanz mit indifferentem Hilfsstoff (z.B. Lactose)

- Verhältnis 1:10 oder 1:100, möglichst homogen gemischt

15

→ exaktere Dosierung möglich, da größere Mengen leichter abgemessen werden können

A. Pulver zu peroralen Anwendung

werden i.a. in oder mit Wasser oder anderen geeigneten Flüssigkeiten eingenommen, können

in bestimmten Fällen auch als solche geschluckt werden.

Sie liegen entweder als Pulver im Einzeldosenbehältnis (stark wirksame Pulver) oder in

Mehrdosenbehältnissen (mit Meßgefäß) vor.

→ gute individuelle Dosierbarkeit; aber auch großes Risiko für Fehldosierungen

- Zusatz von Füllstoffen wie Mannitol und Sorbitol, um ein dosierfähiges Volumen zu

erhalten

- Zusatz von hochdispersem SiO2 (Aerosil) verbessert Fließeigenschaften, z.B.

Adsorbierendes Pulver NRF (bei Hyperacidität und Diarrhöe)

Brausepulver

enthalten Carbonate/Hydrogencarbonate und saure Substanzen wie Weinsäure oder

Zitronensäure und werden vor der Einnahme in Wasser suspendiert/gelöst

Abmessen einer Einzeldosis:

• Pulverschiffchen; jede einzelne Dosis abwiegen

• Volumendosis mit Volumenschere abmessen → lohnt sich nur für große Anzahl

• Verpackung in Pulverkapseln

B. Pulver zur kutanen Anwendung (= Puder)

Definition

Pulver zur kutanen Anwendung sind Zubereitungen aus festen, losen, trocknen, mehr oder

weniger fein verteilten Teilchen. Sie enthalten einen oder mehrere WS mit und ohne HS. Die

Pulver liegen in Einzel- und Mehrdosenbehältnissen vor und sind frei von tastbaren Teilchen

(Teilchengröße unter 100 µm). Bei der Anwendung auf großen offenen Wunden oder auf

schwer erkrankter Haut muß die Zubereitung steril sein.

Beschriftung

- zur äußeren Anwendung

- falls zutreffend, daß die Zubereitung steril ist

Pudergrundlagen

Talkum - Magnesiumsilikat

- hervorragende Gleitwirkung und Haftfähigkeit

- nicht bei verletzter Haut oder als Handschuhpuder in der Chirurgie

(wirkt bei Einschluß gewebsreizend und führt zu vermehrter Zellbildung

(Talkumgranulose))

- Schichtstruktur, fühlt sich fettig an

- saugt Fette und Öle besser auf als Wasser

- chemisch indifferent

Bolus alba - Weißer Ton, Kaolinum ponderosum

- wasserhaltiges Aluminiumsilikat mit wechselnder Zusammensetzung

- chemisch indifferentes Pulver mit guter Haftfähigkeit ,guter Saugkraft

(hydrophil) → Aufsaugen von Wundsekret und mäßiger Fließfähigkeit

Magnesiumoxid - nicht löslich in Wasser

Magnesiumcarbonat - nehmen viel Feuchtigkeit (Wundsekret) auf, austrocknend

- Haftfähigkeit gut

- Fließfähigkeit weniger gut

- nicht alleinige Grundlage, mit Talkum kombinieren

Aerosil - hochdisperse Kieselsäure

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- Gewinnung durch Flammenpyrolyse

- nur als Zusatz verwendet

- verbessert Streufähigkeit und Flüssigkeitsaufnahme (Ku-gellagereffekt)

- sehr leicht

- besitzt extrem große Oberfläche

- kein Verklumpen

- großes Wasseraufnahmevermögen

organische Stoffe - Stärke (Mais, Reis, Weizen, Kartoffel; selten, weil zu grob)

- gute Haftfähigkeit und Fließeigenschaften

- keine Reizung

- resobierbar

- hervorragendes Aufsaugevermögen für Wasser und Öl

- mit Wasser Quellen (Kleisterbildung; nicht bei Stärkederivaten)

- Nachteil: nicht auf nässender Haut anwendbar, gäbe sonst guten

Nährboden für Bakterien

- v.a. für kosmetische Pulver, weniger für pharmazeutische Zwecke

Lactose - als lösliche Grundlage bei offenen Wunden (Puder muß sich auflösen,

da es eingeschlossen wird)

- resorbierbar, sterilisierbar

Stearate - Magnesium-, Aluminium-, Zinkstearat

- Metallseifen

- fühlen sich fettig an (erhöhte Haft- und Gleitfähigkeit)

- kühlend, wasserabweisend

- zusätzlich zu anderen Grundlagen

Titandioxid - ausgeprägte Deckkraft (Weißpigment)

Bolus rubra - wenn rötliche Hautfärbung erreicht werden soll

Zinkoxid - meistens mit Talkum kombiniert

- saugt Wasser besser auf als Talkum

- Desodorans

- Haftfähigkeit und Fließfähigkeit schlechter

- wirkt schwach desinfizierend, adstringierend, kühlend und Juckreiz

stillend

- Neigung zur Agglomeratbildung

Anforderungen

• Streufähigkeit

• Haftung auf der Haut

• adstringierend

• kühlend

• desinfizierend

• saugt Wundsekret auf

• chemisch indifferent

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C. Pulver zur Herstellung von Flüssigkeiten zur peroralen Anwendung

Entsprechen der Definition Pulver zur Einnahme.

Werden aus Stabilitätsgründen verwendet, z.B. wenn das Arzneimittel in gelöster Form nicht

lange haltbar ist. Das Wasser zum Lösen des Pulver vorher aufkochen

Beispiel: Trockensäfte (Amoxicillin-Trockensaft), Glucose-Elektrolyt-Mischung NRF (bei

Durchfallerkrankungen)

D. Pulver zur Herstellung von Parenteralia

Definition

Feste sterile Substanzen, die sich in ihren Endbehältnisse befinden (chemisch instabile WS).

17

Nach Schütteln mit dem vorgeschriebenen Volumen einer geeigneten sterilen Flüssigkeit muß

sich entweder eine klare Lösung (frei von Teilchen) oder eine gleichmäßige Suspension

bilden. Dazu zählen auch gefriergetrocknete Substanzen zur Herstellung von Parenteralia

evtl. Zusatz von Stoffen zur Isotonisierung und Pufferung

IV. Granulate (Granulata)

Definition Ph.Eur 1997

Zubereitungen aus festen und trockenen Körnern, wobei jedes Korn ein Agglomerat aus

Pulverpartikeln mit genügender Festigkeit darstellt, um versch. Handhabungen zuzulassen.

Granulate sind zur oralen Anwendung bestimmt. Sie werden geschluckt, gekaut oder vor der

Einnahme in Wasser oder anderen geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder zerfallen gelassen.

Sie enthalten einen oder mehrere WS mit oder ohne Hilfsstoffe und, falls erforderlich, Farb-

und Aromastoffe.

- Unterscheidung: von stäbchenförmigen, zylindrischen, würfelförmigen und kantigen

kugelartigen Granulaten mit aufgerauhter oder glatter Oberfläche bis zu rein kugelförmigen

Pellets mit glatter Oberfläche

- Teilchengröße zwischen 500 und 2000µm

- in Einzeldosis- oder Mehrdosenzubereitungen

- jeder Mehrdosenzubereitung ist eine Dosiereinrichtung beigegeben

- bei Einzeldosiszubereitungen: Beutelchen (Sachet), Papiersäckchen, Fläschchen

- Dispensieren in Behältnisse nach Masse- od. Volumendosierverfahren (vgl. Pulverschere)

- geringe Bedeutung als eigenständige Arzneiform

Lagerung: dicht verschlossen

Darreichungsformen: (Ph.Eur.3)

• Brausegranulate

• überzogene Granulate

• magensaftresistente Granulate

• Granulate mit modifizierter Wirkstofffreisetzung

Vorteile gegenüber Pulvern

- Vergrößerung der Partikel

§ kleinere Oberfläche

§ mechanisch fester

§ weniger oxidationsempfindlich

§ bessere Fließeigenschaften wegen geringerer Adhäsionskräfte

§ Einfluß auf die Bioverfügbarkeit

§ Benetzbarkeit

§ weniger staubend

- Zerfall

- Wirkung über einen längeren Zeitraum

- trennen sich nicht so leicht wie Pulver (einheitliche Korngröße muß aber gewährleistet

sein)

- bessere Dosierung

- kein Verklumpen

- leichtere Einnahme

18

Anwendung

- hauptsächlich Zwischenprodukt, z.B. für Kapseln/Tabletten und für Säfte

(Antibiotikatrockensäfte, längere Haltbarkeit!)

- direkte Arzneiform bei Abführmitteln

- Vitamine

- Magenpräparate

- Mucolytica

A. Brausegranulate

Definition

nicht überzogene Granulate mit sauren Substanzen und Carbonate oder Hydrogencarbonate,

die in Gegenwart von Wasser rasch CO2

freisetzen. Werden vor der Einnahme in Wasser

zerfallen gelassen.

Herstellung: Feuchtgranulierung von sauren Substanzen und Carbonaten erfolgt ge trennt.

Ggf. Zusatz von Lösungsverzögerer (z.B. Polyvinylpyrrolidon) zur Verminderung

der Schaumentwicklung

→ obligatorisch: Prüfung der Zerfallszeit

B. überzogene Granulate

Definition

bestehen aus Granulatkörnern, die mit einer Schicht oder mehreren Schichten aus HS

überzogen werden, wobei der Überzug in Form von Lösung oder Suspension unter

Bedingungen, die das Verdunsten der Flüssigkeiten begünstigt, aufgetragen wird.

- Überzug bewirkt größere Festigkeit und Schutz (Licht, Luft, Feuchtigkeit)

- Überzug dient der Geschmacksüberdeckung

- Zubereitungen in Mehrdosenbehältnissen

→ bei einzeldosierten überzogenen Granulaten entfällt Prüfung auf Gleichförmigkeit der

Masse, da der Anteil des Überzugs variieren kann

→ kleinmaßstäbliche Herstellung in Apotheke nicht üblich

C. magensaftresistente Granulate

Definition

sind mit einer oder mehreren Schichten überzogen, die im Magen beständig sind und erst im

Darm zerfallen.→ Schutz der Magenschleimhaut vor WS oder umgekehrt

Überzug aus: - Celluloseacetatphthalat

- anionische Copolymere der Methacrylsäure und deren Ester

D. Granulate mit modifizierter Wirkstofffreisetzung

Definition

sind überzogen oder nicht überzogen und werden unter Einsatz spezieller HS hergestellt, um

Geschwindigkeit und Ort der WS-Freigabe im Magen-Darm-Trakt zu steuern. → meist

Füllmittel für Kapseln, Zwischenprodukt bei Tablettenherstellung

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

---

frühere/ weitere Einteilungen:

Granulate zur Herstellung von flüssigen Zubereitungen zur peroralen Anwendung

- fallen unter die sog. Trockensäfte

19

- erst kurz vor Einnahme Überführen in Darreichungsform (wg. Haltbarkeit)

nichtüberzogene Granulate

- werden geschluckt oder in Wasser gelöst oder dispergiert

- enthalten oft Hilfsstoffe, z.B.

• Füllmittel zur Erhöhung der granulierfähigen Menge

• Zerfallsbeschleuniger

• Geschmacksstoffe

• Farb- und Aromastoffe

- besitzen keinen erkennbaren Überzug

Herstellungsverfahren

- meist aus Pulvermischungen der wirksamen und sonstigen Bestandteile auf trockenem

oder nassem Weg

- Grundoperationen: Aggregieren oder Agglomerieren, Desaggregieren auf gewünschte

Teilchengröße, Trocknen mit anschließendem Egalisieren bzw. Klassieren

- Unterscheidung: abbauende, aufbauende Granulierung

Feuchtgranulierung Trockengranulierung

mit Bindemittel bzw.

Klebstofflösungen

mit Lösungsmitteln oder

Lösungsmitteldämpfen

mit Druck mit Wärme

Mischen Mischen und

Schmelzen

Granulatform bzw. Desaggregieren mit Hilfe von

Mischern

oder

Knetern

Extrudern Pelletier-

tellern

Wirbelschicht-

geräten

Trocknen Trocknen Trocknen Mischen, Be-

feuchten und

Trocknen in

1 Gang

Kompaktieren bzw.

Brikettieren mit Ex-

zenterpressen od.

Kompaktierwalzen

Abkühlen bzw. Er-

starren in Sprüh-

türmen oder auf

Kühlwalzen

Sieben

Klebstoffgranulate Krustengranulat Brikettgranulate Schmelzer-

starrungsgranulat

20

→→ Definitionen der einzelnen Granulierungsmethoden im Anhang ←←

V. Kapseln (Capsulae)

Definition Ph.Eur.1997

Kapseln sind einzeldosierte feste Arzneizubereitungen von unterschiedlicher Form und Größe

mit einer harten oder weichen Hülle. In der Regel werden Kapseln oral eingenommen.

F sehr beliebte Arzneiform

F nicht erwähnt werden Stärkekapseln, da sie ( außer in den USA) obsolet sind

Einteilung

• Hartkapseln

• Weichkapseln

• Magensaftresistente Kapseln

• Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung

Unterscheidung in

• Kapseln

- Hülle entweder hart und zweiteilig oder weich und einteilig

- versch. Form und Größe

• Mikrokapseln

- feste, polymere Ein- oder Umhüllungen

- Teilchengröße 1 - 1000 µm

- werden zur eigentlichen Arzneiform weiterverarbeitet

• Nanopartikel

- Polymere, in denen ein oder mehrere WS gelöst, solubilisiert, eingebettet etc. sind

- Teilchegröße 1 - 1000 nm

- für gezielte Anwendungen an oder in Organen

Die Kapselhülle

besteht aus Gelatine oder anderen Substanzen und kann durch Zusatz von Substanzen wie

Glycerol oder Sorbitol in der Konsistenz geändert werden (Weichmacher)

Hilfsstoffe

− oberflächenaktive Substanzen

− Deckmittel (Lichtunddurchlässigkeit ist wichtig bei Kapseln)

− Konservierungsmittel

− Süßstoffe / Farbstoffe

− Aromastoffe/ Geschmackskorrigentien

Der Inhalt

kann fest, flüssig oder pastenartig sein. Er kann aus einem WS oder mehreren WS mit HS

oder ohne HS, wie Lösungs-, Füll-, Gleit - und Sprengmittel, bestehen.

21

Lösungsmittel - darf nicht mit der Kapselwand reagierenà kein Wasser oder Alkohol

(bringen Wand zum „platzen“)

- Paraffinöl, Bienenwachs, fette Öle, Polyethylenglycol

Füllmittel - ohne eigene Wirkung

- darf keine Feuchtigkeit abgeben à Kapselwand quillt

- z.B. Mannitol 99,5% (gibt weder Wasser ab noch nimmt

Gleitmittel - bessere Einrieselung des Pulvers

- z.B. SiO2, Magnesiumstearat, Talcum

Sprengmittel - bei der Einfüllung von Granulaten oder Tabletten à quellen sehr stark

und zerkleinern die Granulate

- erzeugen hohes Konzentrationsgefälle Darm/Blut

Der Inhalt der Kapsel darf die Hülle nicht angreifen. Anderereseits wird die Kapselwand durch

Verdauungssäfte angegriffen, um eine Freisetzung des Inhalts zu erzielen.

F Bei der Herstellung ist auf mikrobielle Stabilität zu achten

Prüfung auf Reinheit

− Gleichförmigkeit des Gehalts

− Gleichförmigkeit der Masse

− Wirkstofffreisetzung

A. Weichkapseln

Definition

Die Hüllen von Weichkapseln sind dicker als diejenigen der Hartkapseln. Sie bestehen nur aus

einem Teil und können verschiedene Formen haben.

Herstellung

werden im allgemeinen in einem Arbeitsgang geformt, gefüllt und verschlossen. Auch die

Kapselhülle kann einen WS enthalten (z.B. bei Multivitaminpräparaten aus Stabilitätsgründen

Vitamin B6 in der Hülle).

Flüssigkeiten können direkt abgefüllt werden; feste Substanzen werden in geeigneten HS

gelöst oder dispergiert, der dem Füllgut eine mehr oder weniger pastenartige Konsistenz

vermittelt.

Eine Migration von Bestandteilen des Kapselinhalts in die Kapselhülle oder umgekehrt kann

aufgrund der Art der Substanz und der in Kontakt stehenden Oberfläche auftreten.

Die Herstellung erfolgt ausschließlich industriell (alles in einem Arbeitsgang)

Scherer-Verfahren

1. Gelatinebänder über Walzen mit Vertiefungen

2. Weichkapsel wird unten verschweißt

3. Inhalt wird hineingedrückt (Dosierpumpe)

4. Kapsel wird ganz verschweißt (Naht)

5. waschen, trocknen

(nach R.P. Scherer (1933), Rotary-Die-Verfahren)

22

• Nachteile: Herstellung erfordert Know-How und bringt großen Aufwand mit sich

à einzelne Firmen spezialisiert, müssen Temperatur, Luftfeuchtigkeit beachten,

großer Gelatineverlust (Walzreste nicht mehr verwendbar)

• Vorteile: - für nicht komatible AS, Substanzen die galenisch anspruchsvoll sind

- haben z.T. höhere Bioverfügbarkeit als Tablette mit dem gleichen WS

Inhalt - meist flüssig (siehe Lösungsmittel)

Hülle - bis zu 2mm stark

- nicht weicher als bei einer Hartkapsel

- Wassergehalt 7-8%

- Polypeptid

- Konsistenz mit Weichmacher (z.B. Glycerol) einstellbar à hygroskopischer als

Hartkapseln

- quillt in kaltem / löst sich in heißem Wasser

- hydrolytischer Abbau: saurer → Gelatine A

- basisch → Gelatine B

Formen - Oblongformen (gut zu schlucken)

- rund → Minimaldosierung

- Tube → nur äußerlich, Hülle wird verworfen (lokale A., Gelatine als

Einzeldosenbehältnis zum Schutz vor Oxidation)

- Formen gibt es in abgestuften Volumina ( 1 minim = 0,0616 ml)

- peroral: 1 - 20 minims

- sonst. : bis 250 minims

- werden z.B. als Suppositorien verwendet

F Nahtstelle ist Schwachstelle in der Kapsel (kann nicht richtig geschlossen sein)

23

B. Hartkapseln

Definition

Die Hülle der Hartkapseln besteht aus zwei zylindrischen Teilen. Diese sind jeweils an einem

Ende mit einem kugelförmigen Boden abgeschlossen, während das andere Ende offen ist.

Inhalt - üblicherweise: - Pulver, Granulate, Pellets, Mikrokapseln, Tabletten

- Neuentwicklung: - thixotrope, pastenartige Substanzen statt Pulver

à Bioverfügbarkeit steuerbar

Hülle - gleichmäßige Schichtdicke, 100 - 150 µm

- aus Wasser und Gelatine, bei ca. 65°C → durchsichtig

- Wassergehalt 10 - 12%

- werden nach dem Füllen mit bes. Klebstreifen um die Naht oder durch Verkleben der

Nahtfläche abgedichtet«

- versch. Verschlußmechanismen(Snap-Fit, Coni-Cap,...)

- Herstellung aus Gelatinelösung im Tauchverfahren

- Hilfsstoffe: - Lichtundurchlässigkeit vermittelnde Füllstoffe (Deckmittel:opak)

- Konservierungsmittel

- oberflächenaktive Substanzen

- Süß-, Farb- und Aromastoffe

• Industrielle Herstellung der Kapselhülle

« Ethanol/Wassermischung: Body und Cap werden dadurch leicht angeschmolzen und dann

schockgetrocknet à Flüssigkeit auch in Hartkapseln einfüllbar, da Kapseln gut

verschlossen werden können

24

• Rezepturmäßige Herstellung (Dosierung nach Volumen)

1. Arzneistoff in gewünschter Teilchengröße

2. Öffnen der Kapsel

3. Füllen mit Hilfsstoffmischung

4. Entleeren in Meßzylinder

5. Bestimmen des Volumens

6. WS in den Meßzylinder, Auffüllen mit Hilfsstoffmischung auf ermitteltes Volumen

7. Mischen von Hilfsstoffen und WS

8. Erneutes Füllen

9. Verschließen

Achtung: wenn die Teilchengröße von WS und HS nicht identisch sind, addieren sich die

Volumen der beiden nicht unbedingtà Füllvolumen so nicht bestimmbar

Fes gibt 8 verschieden Formengrößen

Fsollten im Stehen und mit viel Wasser eingenommen werden

Fhaben Pillen verdrängt (stabiler, hygienischer, bessere Bioverfügbarkeit)

C. Magensaftresistente Kapseln

Definition

sind im Magensaft beständig und setzten den oder die WS im Darmsaft frei. Die

Hart/Weichkapseln haben eine Magensaft resistente Hülle oder sind mit magensaftresistent

überzogenen Granulaten oder Teilchen gefüllt.

Prüfung. in 0,1 N-HCl darf 2 h lang kein WS austreten

D. Kapseln mit mod. WS-Freisetzung

Definition (nach Ph. Eur.1997)

sind Hart/Weichkapseln, bei denen der Inhalt, die Hülle oder beides mit speziellen Hilfsstoffen

oder nach gesonderten Verfahren oder durch Kombination beider Möglichkeiten hergestellt

werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit oder den Ort der Freisetzung des/der WS gezielt

zu verändern.

Füllmittel bei festem Inhalt

∗ Lactose

∗ 99,5% Mannitol + 0,5% SiO2

(Vorschrift bei rezepturmäßiger Herstellung)

∗ kristalline Cellulose

Vergleich mit der Tablette

• Vorteile

- hat alle Vorteile einer einzeldosierten festen Arzneiform

- Inhalt kann fest, halbfest oder flüssig sein → durch Hülle immer fest

- Freisetzung wird durch Kapselhülle (meist Gelatine) bestimmt:

∗ Gelatine quillt in Wasser

∗ AS wird im Magen sehr schnell freigesetzt

- gesteuerte Freigabe durch unterschiedliche Inhaltsgestaltung möglich

25

- Hülle schützt Inhalt vor Licht, Luft und Feuchtigkeit → gute Haltbarkeit und Lagerfähigkeit

- gute Dosierungsgenauigkeit auch bei flüssigen und halbflüssigen AS

- gute Resorption: AS meist feinverteilt (bei Pulverinhalt)

- schonende und rationelle Verarbeitung von empfindlichen und technisch problematischen

AS möglich (besonders bei Weichkapseln)

- Compliance: ansprechende Form

⇒ Farbgebung: Assoziationen tragen zur AM-Sicherheit bei

- rot/gelb → Vitaminpräparate

- grün/braun → Abführmittel

- blau → Schlafmittel

⇒ Identifizierungsmöglichkeit (Bedrucken)

⇒ Geschmacks- und Geruchsneutralität

⇒ problemlose Einnahme

⇒ gute Verträglichkeit

• Nachteil

- teurer in der Herstellung als Tabletten

- großes Know-How

VI. Tabletten (Compressi)

Definition Ph Eur.1997

Tabletten sind feste Zubereitungen, die eine Dosis eines WS oder mehrerer WS enthalten. Sie

werden durch Pressen eines konstanten Volumens von Substanzteilchen hergestellt.

Tabletten sind im allgemeinen zur oralen Anwendung bestimmt. Sie werden entweder zerkaut,

unzerkaut geschluckt, vor der Anwendung zunächst in Wasser gelöst oder zerfallen gelassen

oder zur Freisetztung des WS in der Mundhöhle behalten. Die zu verpressenden Teilchen

bestehen aus einem oder mehreren WS, mit oder ohne Zusatz von Füll-, Binde-, Spreng-,

Gleit- und Schmiermitteln (FST-Komplex), Substanzen, die das Verhalten der Tablette

im Verdauungstrakt verändern können, zugelassenen Farbmittel sowie

Geschmackskorrigientien.

Tabletten sind fest und haben normalerweise eine zylindrische Form; ihre Oberflächen sind

flach oder konvex, die Ränder können abgeschrägt sein. Sie können Bruchkerben,

Markierungen, Prägungen haben und mit einem Überzug versehen sein.

F Einsatz der HS ist abhängig von Wirkstoff und Pressungsmethode

Einteilung

∗ nichtüberzogene Tabletten

∗ überzogene Tabletten

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∗ Brausetabletten

∗ Tabletten zur Herstellung einer Lösung

∗ Tabletten zur Herstellung einer Suspension

∗ magensaftresistente Tabletten

∗ Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung

∗ Tabletten zur Anwendung in der Mundhöhle

Allgemeines

- disperse Systeme vom Typ gasförmig/fest

- sehr stark verbreitete Arzneiform

- aus fast allen Stoffen herstellbar

- maschinell

- in großen Mengen

- wirtschaftlich

- hohe Dosiergenauigkeit

- bequem weil einfach und angenehm einzunehmen

- lange haltbar (bis zu 3 Jahren / darf sich nur minimal ändern)

- gut verpackbar, lagerbar, transportierbar

- geringer Feuchtigkeitsgehalt

- Wirkstofffreisetzung optimierbar über Formulierungs- und Herstellungstechniken

Hilfsstoffe

müssen physiologisch unbedenklich sein

dürfen den Wirkstoff nicht negativ beeinflussen

bestimmen: Herstellung, Handhabung und Bioverfügbarkeit (wird von HS gesteuert)

1. Füllstoffe - Aufstockmittel (bei geringer AS-Dosierung) → Volumenerhöhung

- bessere Dispensierung

- chemisch inert

- muß sich gut pressen lassen

- Lactose, Mannit (angenehmer Geschmack), Calciumdiphosphat,

Stärke, Cellulose

2. Bindemittel - trocken (gleichmäßig durchmischen) → einfach

- feucht (Granulate werden verklebt)

- Tablette soll nach Druckanwendung zusammenhalten (plastische

Verformbarkeit)

- aber Tablette muß auch zerfallen (widersprüchliche

Eigenschaften)

- in höherer Dosierung als Gegensprengmittel (Lutschtablette)

- Stärke, Mannit, Cellulose, Calciumdiphosphate, Lactose

- fast immer verwendet

3. Sprengmittel - Zerfallsbeschleuniger

- quellen in Wasser, lösen sich aber nicht

- Tablette zerfällt in Bestandteile → Suspension (≠ Lösung)

- Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, (Hydrogen-)

Carbonate (CO2-Freisetzung mit Säure)

4. FST-Komplex - Fließregulierungsmittel (gute Rieselfähigkeit → wichtig, da

Tablettieren Volumendosierung)

- Schmiermittel (verringert die Reibung Metall/Metall und

Tablette/Metall)

- Trennmittel (verhindert Kleben der Tablette an Stempel und

27

Matrizenwand) z.B. Mg-Stearat, Stearinsäure

- früher: Talkum, Aerosil

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

5. Hilfsstoffe, die nicht direkt im DAB/Ph. Eur erwähnt werden

Gegensprengmittel - wenn langsamer Zerfall erwünscht ist

- Saccharose, Gummi arabicum, Traganth, Fette, Stearin, Paraffin

Hydrophilierungsmittel

Feuchthaltemittel - kein zerbröckeln

- Glycerol, Sorbitol, Stärke

Resporptionsbeeinflusser

Absorbierende Stoffe - für flüssige Bestandteile

- Aerosil, Lactose, Bentonit

Herstellung Ph Eur. 1997

Werden durch Verpressen von gleich großen Volumen von Substanzteilchen oder Granulaten

hergestellt → Volumendosierverfahren

Bei der Herstellung von Tablettenkernen müssen Maßnahmen durchgeführt werden, damit sie

eine genügend große Festigkeit haben, um bei normaler Handhabung weder zu bröckeln noch

zu zerbrechen.

Prüfung auf Friabilität von nichtüberzogenen Tabletten und Bruchfestigkeit von Tabletten

F in erster Linie industrielles Verfahren

F Tablettieren erfolgt in Tablettenpressen mit einem Satz von drei Preßwerkzeugen:

Oberstempel, Unterstempel, Matrize mit Bohrung

Exzenterpresse

Tablettenpresse; Oberstempel (4) wird auf und ab bewegt (ist allein am Preßvorgang beteiligt)

während der Unterstempel (7) das unbewegliche Gegenlager bildet (schiebt Tablette

anschließend aus der Matrizze (Bild III)). Das Füllvolumen kann durch den Unterstempel

eingestellt werden und wird durch den Füllschuh (3) immer wieder aufgefüllt è ca. 3000

Tablette/h (nicht sehr leistungsfähig)

28

Wirkstoff Hilfsstoff

Mischung

Granulat Direkt- oder Pulverpressung

Tablette

Dragierung / Lackierung

Konfektionierung

Apotheke

1. 2.

Hilfsstoff

zu 1.

- gängigste Methode

- meist Feuchtgranulierung → Klebstoffgranulat

- Granulat ist die innere Phase des Tablettiergutes

zu 2.

- ausreichende plastische Verformbarkeit der Pulvermischung

- gute Fließeigenschaften notwendig

- keine Entmischungstendenzen

- spart Zeit und Kosten

Rundläuferpresse

Rotationstablettenpresse; sind mit mehreren Matrizen auf einem rotierenden Matrizentisch

angeordnet. Beim Pressen werden Ober- und Unterstempel mit gleichem eingestellten Druck

(max. zw. 500 und 1000 MPa) mittels exzentrisch gelagerten Druckrollen nacheinander

belastet, schieben das Pressgut zusammen und formen die Tablette.

Extrem hohe Leistung: 10 000 bis 1 Million/h → wirtschaftlich

Man braucht bessere Fließeigenschaften für gleichmäßige Füllung des Matrizenhohlraums

F Vorsicht vor Lufteinschlüssen, Tablette „deckelt“

29

Bindungen

Kohäsions- und Adhäsionskräfte

Feststoffbrücken

formschlüssige Bindungen

A. Nicht überzogene Tabletten

Definition

Ein- oder mehrschichtige Tabletten mit konzentrischer oder paralleler Schichtung.

Einschichtige Tabletten werden in einem Pressvorgang hergestellt, mehrschichtige durch

aufeinanderfolgende Pressvorgänge. Die zugesetzten HS dienen nicht dazu, die Freisetzung

der WS in den Verdauungssäften zu beeinflussen. Prüfung auf Zerfallszeit: in etwa 15

Minuten zerfallen

F häufigste Darreichungsform bei Tabletten (z.B. Paracetamol)

B. Brausetabletten

Definition

nichtüberzogene Tabletten; enthalten normalerweise sauer reagierenden Substanzen und

(Hydrogen-) Carbonate, die in Gegenwart von Wasser schnell unter CO2

Freisetzung

reagieren. Werden vor der Anwendung in Wasser gelöst oder zerfallen lassen. z.B. ASS,

Multivitaminpräparate

F beliebte Form

F schwer herstellbar: geringe Luftfeuchtigkeit, sonst Hängenbleiben an Stempelfläche (sehr

feuchtigkeitsempfindlich)

F rascher Wirkungseintritt

viel WS geht schon im Glas in Lösung → man nimmt die Lösung zu sich → schnellere

Resorption (zum Lösen im Magen ist oft zu wenig Wasser)

F Magen für die Resorption wegen kleiner Fläche unwichtig → WS von Brausetablette kommt

schneller in Duodenum (geht auf nüchternen Magen schnell ins Duodenum, schneller

Wirkunseintritt und schnelle Resorption)

C. Überzogene Tabletten

Definition

Tabletten, die mit einer/mehreren Schichten von Mischungen verschiedener Substanzen

überzogen sind. Die als Überzug dienenden Substanzen werden als Lösung/Suspension unter

30

Bedingungen unter denen sie verdunsten aufgebracht. Ist der Überzug ein sehr dünner

Polymerüberzug, spricht man von Filmtabletten. Überzogene Tabletten haben eine glatte,

ggf. glänzende und gefärbte Oberfläche

F Dragee = Naschwerk, Dessert

Gründe für den Überzug

- Schleimhaut der Speiseröhre soll nicht gereizt werden (wenn Tablette steckenbleibt)

- Schutz vor Licht, Luft und Feuchtigkeit

- Erhöhung der mechanischen Stabilität (geringer Abtrieb)

- Schutz des AS vor Magensäften (HCl), Schutz des Magens vor AS

- gesteuerte WS-Freigabe, Bestimmung des Freisetzungsortes

- Konzentrationsspitzen im Blut können verhindert werden

- Sicherheit durch Färbung

- Compliance (ansprechende Form)

- bitterer AS wird überdeckt

Einteilung

Zuckerdragée - gehen im Magen in Lösung

- dicker Überzug (bis zu 50% des Gewichts), hauptsächlich aus Zucker

- Herstellung (in rotierendem Dragierkessel):

1. Andecken

Hülle mit Kern verbinden → stabiler (hochkonz. Zuckersirup mit

Gelbildnern) als Trennmittel zw. Kern und HS → verhindert eindringen

von Feuchtigkeit(hohe Viskosität)

2. Auftragen

bis zu 40 Zuckerschichten

3. Glätten

mit niedriger konzentriertem Zuckersirup (weniger viskos)

4. Färben

wasserlösliche Farbstoffe

heute: Pigmentfarbstoffe

5. Polieren mit Wachs (Carnauba- oder Bienenwachs)

- Nachteil: hoher zeitlicher Aufwand

- Vorteil: Oberfläche mit wunderschönem Glanz

Dünnschichtdragée - gehen im Magen in Lösung

- kein reiner Zuckersirup, sondern Suspensionen mit stärkerem

Abdeckungsvermögen

- Aufwand: mehrere Stunden bis ein Tag

- wenige, dünne Schichten (10 - 30% Gewichtsanteil, Tablette wird nicht

so groß → leichter zu schlucken)

- Voraussetzung ist bestimmt Kernform (Rolle in Trommel,

Kesselverfahren)

Filmtablette - dünne, elastische Membranen (40 - 200 µm)

- früher aus polymeren Filmbildnern in organ. oder wäßrigen LM, heute

sorgt Dispersion für gleichmäßigen Überzug

- Vorteile: - Kernform spielt keine Rolle

- Bruchkerben bleiben erhalten

- LM aufsprühbar

- Automatisierung möglich (wenige Stunden)

- gehören entweder zu

• überzogenen Tabletten

• magensaftresistenten Tabletten (muß nicht im Magen zerfallen)

• Tabletten mit modifizierter WS-Freisetzung

1. nach Überzug

- Normaldragées = Zuckerdragées

- Dünnschichtdragées

- Filmtabletten = Lacktabletten

2. nach dem Zweck

- magensaftresisten

- mod. WS-Freisetzung

- sofortige Freisetzung

31

D. Tabletten zur Herstellung einer Lösung

Definition

Sind nicht überzogene Tabletten oder Filmtabletten. Werden vor der Anwendung in Wasser

gelöst. Die Lösung kann durch eingesetzte HS (z.B. Trennmittel) getrübt sein)

E. Tabletten zur Herstellung einer Suspension

Definition

Können nicht überzogenen Tabletten oder Filmtabletten sein, die in Wasser zu einer

homogenen Suspension dispergiert werden. Prüfung auf Zerfall: innerhalb von 3 Minuten

F. Magensaftresistent überzogene Tabletten

Definition

Sind im Magensaft beständig und setzen WS erst im Darm frei. Sie sind mit

magensaftresistenten Schichten überzogen und entsprechen der Definition von überzogenen

Tabletten

F Tablette muß den Magen intakt verlassen, Überzug darf sich nicht verändern (Prüfung 2h

in 0,1 molarer HCl; es darf keine Reaktion statt finden)

wegen der unterschiedlichen pH-Werte (Magen 1,2;Duodenum 6,8) wird der Überzug mit

sauren Gruppe versehen → keine Dissoziation im Magen (schlecht löslich)

∗ Gründe:

- AS kann in Säure zersetzt werden (säurelabil) → würde inaktiv (z.B. manche Penicilline)

- Magen hat nur kleine Resorptionsfläche

- Tablette kann sich im Magen an einer Stelle festsetzen → Reizung durch hohe

Konzentration

- Schutz des Magens vor AS und Schutz des AS vor Magensäure

∗ Applikationszeitpunkt:

a) vor dem Essen

→ Tablette kommt in stark sauren Magen

→ Hülle bleibt resistent

b) Magensaft entsteht durch Reize (Geruch, Gedanke an Essen)

c) Füllung bleibt so lange im Magen, bis pH 1-2 erreicht ist

→ portionsweiser Weitertransport

→ im Magen herrscht stark saurer pH-Wert

d) unmittelbar nach dem Essen

→ pH nicht stark sauer

→ Tablette löst sich

e)Tablette soll WS im Duodenum rasch freisetzen

G. Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung

Definition

Sind überzogenen oder nichtüberzogene Tabletten die mit speziellen HS oder durch

bestimmte Verfahren hergestellt werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit oder den Ort

der Freisetzung gezielt zu verändern)

32

F auch mit retardierter WS-Freigabe

F extrem rasche WS-Freigabe (Quellung bereits im Magen)

Compliance

verordnete Einzeldosis % der richtigen Einnahme

1x 90

2x 70

3x 60

4x 30

→ ungünstig, wenn Patient mehrmals täglich eine Tablette einnehmen muß

Halbwertzeit von WS:

= Zeitspanne, in der sich die WS-Konzentration (Blutspiegel) halbiert hat

- Infusion: WS-Konzentration wird konstant gehalten

- Halbwertszeit ist durch Substituenten steuerbar (chem. Weg, meist ungünstig: Wirkung

ändert sich)

- technologischer Weg:

• AS darf nur langsam abgegeben werden

• Voraussetzung ist, daß die Auflösungsgeschwindigkeit für die Resorption des WS

geschwindigkeitsbestimmend ist

Retardtabletten

- ein Teil (= Initialdosis) wird schon im Magen freigesetzt → bestimmter Blutspiegelwert

- Erhaltungsdosis → Blutspiegelwert soll konstant gehalten werden

- retardieren über chemischen Weg oder galenisch

- Abgabe des WS über maximal 7 Stunden möglich:

a) je tiefer der Darminhalt im Darm ist, um so eingedickter ist er und um so weniger AS ist

in Lösung → Resorption behindert

b) je tiefer, um so kleiner ist auch die zur Verfügung stehende Resorptionsfläche

∗ Gründe für die Retardierung

- Compliance

- Möglichkeit mehrere Dosen in einer Arzneiform zu verabreichen è man muß verhindern,

daß der WS auf einmal in Lösung geht

-

Retardform

Magen-Darm-Trakt

(Auflösung)

(Absorption)

Plasma Gewebe

Ausscheidung

AF-spezifisch

WS-spezifisch

1. Retardierung durch Überzug

Schichtdicke, Material → Kontrolle der WS-Diffusionsgeschwindigkeit

33

eingearbeitete lösliche Hilfsstoffe → bilden bei Wasserkontakt Poren, gelöster

WS kann austreten

Nachteil: der Überzug kann die Tablette so dick machen, daß es bis zu 7

Stunden dauert, bis sie in den Darm kommt (Pforte)

2. Matrix Retard

- Matrix = unlöslicher Kunststoff

- Matrix und AS werden gepreßt

- AS wird langsam herausgelöst → es bilden sich feine Kanäle für weiteres Herauslösen

3. Hydro-Kolloid-Matrix

- Hydro-Kolloide quellen sehr stark in Wasser → hohe Viskosität am Rand → verhindert,

daß Wasser rasch eindringt

- Peristaltik (Hüllüberzug) → äußere Schichten werden nach und nach abgetragen → auch

AS wird abgetragen (= AS-Freisetzung)

4. AS in hydrophiler Grundlage

- Fette werden erst allmählich verdaut → langsame AS-Freigabe

5. semipermeable Membran

- präzises Laser-Loch in Hülle ermöglicht Eindringen von Wasser → Innendruck steigt (→

AS tritt aus)

- Nachteil: führt beim Steckenbleiben zu einer zu hohen Konzentration, die zu

Schleimhautschädigungen führen kann (außer Handel!!!!)

Arzneistofflösung

Wasser

Tablettenarten

a) Manteltabletten

zwei WS in verschiedenen Grundlagen-Teilen

im Mantel: Initialdosis, sofortige Freisetzung

im Kern: Erhaltungsdosis, retardierende Hilfsstoffe

b) Schichttabletten

unterschiedliche Hilfsstoffe zur unterschiedlichen WS-Freigabe

34

c) Matrixtabletten

- unlösliches Polymer mit AS gepreßt

d) Tablette aus verschiedenartig überzogenen (→ retardierten) Granulaten

- verschiedenfarbige Anfärbung zur Produktionskontrolle

e)Tablette aus Matrix und Pellets mit aufgezogenem WS

- bei geringen WS-Konzentrationen/bei flüssigen WS

- bleibt Tablette längere Zeit im Magen (unerwünscht) è retadierte Pellets „entkommen“

besser

f) nach Ionenaustauscherprinzip

- in Kapsel

- bei Kodein

- Abgabe je nach Ionenkonzentration der Verdauungssäfte

H. Tabletten zur Anwendung in der Mundhöhle

Definition

Nichtüberzogene Tabletten, die so hergestellt werden, daß eine langsame Freisetzung und

lokale Wirkung des/der WS oder eine Freisetzung und Absorption des/der WS in einem

bestimmten Teil der Mundhöhle stattfindet

F WS teilweise geschluckt → wird im Magen-Darm-Trakt resorbiert

Einteilung:

- Sublingualtabletten (Resorption durch Mundschleimhaut → First-pass-Effekt wird

umgangen

- Buccaltabletten (bei AS-Abbau im Magen-Darm-Trakt (Herzinfarktmittel))

- gepreßte Lutschtabletten

- Mukoadhäsive Tabletten (verhindern schlucken der Tablette durch festkleben)

- Kautabletten

VII. Emulsionen

Besitzen keine eigene Monographie im DAB oder in der Ph Eur., sondern sind Bestandteil

verschiedener anderer Monographien:

• Zubereitungen für das Ohr (Auricularia)

• Zubereitungen für die Nase (Nasalia)

• Flüssige Zubereitungen zur Einnahme (Liquida peroralia)

• Parenteralia

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• Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung

• Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung

• Zubereitungen in Druckbehältnissen

Definition

Emulsionen sind fein- bis grobdisperse Systeme aus zwei oder mehr flüssigen, nicht

mischbaren, üblicherweise wäßrigen und öligen Phasen, die mit Emulgatoren stabilisiert

werden. Enthalten einen oder mehrere Arzneistoffe.

Sie sind vor Gebrauch zu schütteln

☺ Mayonnaise ist eine Emulsion

Hilfsstoffe

• Viskositätserhöher (halten Zerteilungszustand aufrecht)

• Antioxidantien

• Konservierungsmittel

• Geschmackskorrigentien

• Süß- und Farbstoffe

Teilchengröße

beeinflußt maßgeblich die physikalische Stabilität einer Emulsion (je feiner die innere Phase

dispergiert, desto stabiler die Emulsion).

Teilchengrößendurchmesser sollte im Bereich von 1-10µm liegen. Handgefertigte Emulsionen

weisen einen Teilchendurchmesser von 30-100µm auf.

Emulsionstypen

man unterscheidet 2 Phasen: a) innere, offenen disperse Phase

b) äußere, geschlossene Phase ( Dispersionsmittel)

W/O

O/W/O W/O/W

O/W

Wasser

Öl

O/W (Öl-in-Wasser): Öl als innere und Wasser als äußere Phase

W/O (Wasser-in-Öl): Wasser als innere und Öl als äußere Phase

- Grundsätzlich steht Wasser für hydrophile Phasen und Öl für lipophile Phasen (muß also

kein Öl sein)

- Erscheinen durch unterschiedliche Brechungsindices weiß (undurchsichtig)

- Eine Emulsion ist gebrochen wenn sie eine nicht mehr rückgängig zu machende

Phasentrennung aufweist (Kohäsion > Adhäsion) → physikalisch instabil

Bsp. beim Erwärmen verschmelzen die Tröpfchen miteinander und können durch schütteln

nicht mehr getrennt werden

Herstellen einer Emulsion

getrennte Vorbereitung der lipophilen/hydrophilen Phase

Verteilung der Phasen ineinander (dispergieren) durch schütteln, rühren, etc. und

36

anschließendes Homogenisieren (gleiche Tröpfchengröße)

1. Kontinentale Methode

„Inversionsmethode“ / „Suspensionsmethode“

für O/W-Emulsionen

Der Emulgator wird in der inneren Phase dispergiert (≠ löslich), die mit der hydrophilen

äußeren Phase nach und nach versetzt wird

Vorteil: Emulgator wandert im vgl. zur englischen Methode schneller zur Grenzoberfläche

2. Englische Methode

„Lösungsmethode“

Der Emulgator wird nach der Bancroft Regel in der äußeren Phase (ist immer die, in der sich

der Emulgator besser löst) gelöst, in die die innere Phase dispergiert wird (schwierig)

3. Schweizerische Methode nach Münzel

für O/W Emulsionen

Aus dem Emulgator, der äußeren und der inneren Phase wird im Verhältnis 1:2:1,5 ein

Emulsionskern hergestellt, der unter abwechselnder Einarbeitung von Wasser- und Ölphase

zum Endprodukt verdünnt wird.

4. Phasenumkehr

Vertauschung von innerer und äußerer Phase

z.B.: unter dem Einfluß von Temperaturänderungen oder durch Zugabe eines Emulgators vom

entgegengesetzten Typ.

Ziel der Herstellung: Erreichen eines hohen Dispersitätsgrades.

Die disperse Phase muß so fein verteilt sein, daß sie in einem Zeitraum von 24h keine

Entmischungserscheinungen zeigt und für einen Zeitraum von etwa 6 Monaten kein Brechen

erfolgt.

Stabilitätsbeeinflussende Faktoren

1. Verhältnis zwischen innerer und äußerer Phase

§ monodispers (alle Tropfen gleich groß)

§ polydispers (Tropfen unterschiedlich groß)

2. Zerteilungsgrad der inneren Phase (Homogenisierung)

3. Viskosität der äußeren Phase

4. Zusatz von Emulgatoren (Stabilisation durch Filmbildung)

Flocculation

Die Teilchen einer Phase liegen traubenförmig aneinander, ohne ineinanderzufließen. Steigt

die leichtere Phase nach oben, lagern sich die Tröpfchen ohne Koaleszenz zusammenà

Durch Schütteln ist wieder eine Emulsion möglich

Koaleszenz

37

Die Tröpfchen fließen irreversibel zusammen, wodurch sich der Dispersionsgrad ändert.

A. Emulgatoren

Definition

amphiphile Verbindungen (lipophile und hydrophile Eigenschaften). Lagern sich als

Emulgatorfilm an den Grenzflächen zwischen den Phasen an und setzten die

Grenzflächenspannung herab (→ siehe Stoke´sches Gesetz Suspensionen).

Mit diesen Eigenschaften gehören die Emulgatoren in die Gruppe der grenzflächen aktiven

Substanzen → Tenside

1. ionogene Emulgatoren

(a) anionenaktive

Alkaliseifen Natriumpalmitat O/W

Erdalkaliseifen Calciumstearat W/O

Nachteil: reagieren alkalisch

(a) kationenaktive

quartäre Ammoniumverbindung Benzalkoniumchlorid O/W

→ Invertseifen (Kationenseifen,→ für emulgierende Wirkung ist das Kation verantwortlich und

nicht wie bei den Seifen das Anion)

Nachteile: - Eiweiß-denaturierende Eigenschaften

- reaktionsfreudig ( nicht inert), bakterizid

- geringe Reiningungskraft (Einsatz nur als Desinfektionsmittel)

F Wird in der Pharmazie nicht als Emulgator eingesetzt

(a) amphotere Verbindungen

Kasein

Phosphatide Lecithin O/W und W/O

sind am isoelektronischen Punkt (IEP) nach außen hin neutral

Beispiel: Lecithin ist als Zellmembranbestandteil physiologisch am verträglichsten. Weist

hydrophilen Teil mit Kation und Anion auf

38

2. Pseudoemulgatoren

erhöhen die Viskosität der äußeren Phase und halten so die innere in der äußeren Phase

dispergiert (Verhindern inhomogene Wirkstoffverteilung)

Beispiel: Gelatine, Traganth, Agar-Agar

(a) Nicht-ionogene Verbindungen

Fettalkohole Cetylstearyalkohol(Lanette O) W/O

Glycerolfettsäureester Glycerolmomostearat W/O

Sorbitanfettsäureester(SPAN) Sorbitanstearinsäureester W/O

Wollwachsalkohole W/O

Polyethylenglycol-sorbitan-fettsäureester Tween O/W

Beispiel: Fettalkohole: hier überwiegt die Lipophilie, da die OH-Gruppen am hydrophilen Teil

nicht so stark ausgebildet sind

3. Komplexemulgatoren

Emulgatorgemisch aus O/W-E. und einem öllöslichen Emulgator. Verhindern durch

Ausbildung eines stabilen Films das Brechen der Emulsion.

Beispiel: emulgierender Cetylstearylalkohol (Lanette N)

besteht aus Cetylstearylalkohol (Lanette O)→ W/O-E.

Cetylstearylschwefelsaurem Natrium (Lanette E)→ O/W-E.

- Werden für stabile O/W-Emulsionssalben benötigt

Die Einzelwirkung muß sich addieren oder potenzieren. Häufig wird die Wirkung aber durch

die Kombination mehrerer Emulgatoren abgeschwächt. →Tensidmischungen zur

Emulsionsstabilisation

HLB-Wert (Hydrophilic-Lipophilic-Balance)

Gibt das Verhältnis von lipophilen und hydrophilen Gruppen in einem Emulgator wieder. Diese

von Griffin entwickelte Berechnung galt ursprünglich nur für nicht ionische Tenside.

20 * (1- hydrophobe Masse/Gesamtmasse)

lipophil hydrophil

39

0 5 10 15 20

W/O-Emulgatoren O/W-Emulgatoren

NetzmittelAntischaum. Lösungsvermittler

waschakt. Sub.

Nachweis für O/W- oder W/O-Emulsionen

• Anfärben

Lösung eines hydrophilen Farbstoffes in hydrophilem Lösungsmittel (bzw. lipophiler

Farbstoff in lipophilem Lösungsmittel)

Anfärben eines Emulsionstropfens

• Leitfähigkeitsmessung

W als äußere Phase ergibt höhere Leitfähigkeit als W in innerer Phase

• Verdünnungsmethode

W/O ist mit Öl verdünnbar, ohne daß die Emulsion bricht

O/W ist mit Wasser verdünnbar, ohne daß die Emulsion bricht

Syndets

- grenzflächenaktive synthetische Detergenzien, die als Waschmittel eingesetzt werden.

Zunehmende Hautverträglichkeit, da der Säuremantel der Haut nicht zerstört wird.

- Werden in Suppositorien zur Resorptionsverbesserung eingesetzt

- Nachteil: trocknen die Haut aus, da der Fettfilm entfernt wird→ Notwendigkeit von

Austrocknungsminderern und Rückfettern

- bei längerer Anwendung irreparable Schleimhautschäden

→ Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, amphotere Tenside

Seifen

- Ekzem bei Hausfrauen durch Waschmittelkontakt (Austrocknen der Haut)

→ Alkaliseifen schlechter verträglich

- Film aus Hautfett wird durch Alkalisalze entfernt

→ Hornhaut quillt auf

→ wird empfindlicher

→ Bakterien finden gutes Milieu

- pH zwischen 5 und 7 günstig

Austrocknungsminderer

- Fettsäurepartialglyceride

- höhere Fettalkohole (Stearylalkohol etc.)

- Fettsäurealkylolamide

- dürfen prozentual nicht in solchen Seifen überwiegen, da Waschwirkung ja erwünscht ist

- Austrocknungseffekt kann nicht ganz vermieden werden

40

VIII. Lösungen

Besitzen keine eigene Monographie in der Ph. Eur.1997, sondern sind Bestandteil von vielen

anderen Monographien

• Ocularia

• Auricularia

• Nasalia

• Inhalanda


• Flüssige Zubereitungen zur Einnahme

• Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung

• Parenteralia

• (Weiterverarbeitung zu halbfesten/festen Darreichungsformen)

Definition

Lösungen sind molekular- bis micellardisperse Flüssigkeiten, die einen oder mehrere

Arzneistoffe enthalten.

Lösungsmittel Hilfsstoffe

− Wasser − Lösungsvermittler

− fette Öle − Stabilisatoren

− flüssige Wachse − Geschmackskorrigentien

− Macrogole − Konservierungsmittel

− Alkohole − viskositätserhöhende Stoffe

− organ. Lösungsmittel − Süßstoffe

− Farbstoffe

Herstellungsverfahren

a) kristallwasserfreie und trockene Ausgangsstoffe werden unter Beachtung der Löslichkeit in

das Lösungsmittel eingerührt (umgekehrte Handhabung führt zu Klumpenbildung).

b) bei Lösungsmittelmischungen werden die schwer löslichen Bestandteile im geeigneten LM

gelöst, bevor man die anderen LM dazu mischt.

F zerkleinern schwer löslicher Stoffe, rühren, erwärmen, abkühlen, etc. erhöht die

Lösungsgeschwindigkeit

Ziel der Herstellung

Klare, von Schwebstoffen und Verunreinigungen freie Lösung, durch Dekantieren, Filtrieren,

Zentrifugieren

• Vorteile - rascher Wirkungseintritt, AS liegt direkt zur Resporption vor → hohe

Resorptionsquote

- leicht einnehmbar (wichtig in Paediatrie)

- individuelle Dosierung möglich

- Einsatz bei Schluckbeschwerden

- Geschmacksverbesserung leicht möglich

• Nachteile - Wasser als Lösungsmittel schränkt die mikrobielle Haltbarkeit ein

- falsche Dosierung

41

Unterscheidung

echte Lösung - Stoff molekular verteilt

- Teilchendurchmesser 10-3

nm (bezieht sich auf runde Teilchen)

- bis zu 10³ Atome pro Teilchen

kolloidale Lösungen - nicht kugelförmig

- Teilchendurchmesser 1 bis 1000 nm

- 103

bis 109

Atome pro Molekül (> 109

bei Suspensionen,

- erscheinen trübe (Faraday-Tyndall-Effekt)

- z.B. wässrige Proteinlösungen

Physikalische Grundlagen

§ Lösevermögen ist abhängig von den Bindungen zwischen

a) den LM- Molekülen

b) LM-Molekülen und dem zu lösendenStoff

c) den Stoffteilchen

§ Löslichkeit ist

a) temperaturabhängig (meist proportional)

b) sehr selten druckabhängig

c) wird angegeben in g/100g LM

§ Zusatz von Hilfsstoffen (Lösungsvermittler)

F Ähnliches wird in ähnlichem gelöst (simila similibus solvuntur)

IX. Suspensionen

Besitzen keine eigene Monographie im Ph.Eur.1997, sondern sind Bestandteil von vielen

anderen Monographien

• Parenteralia (Injektionen)

• Auricularia (Ohrentropfen))

• Nasalia (Nasentropfen/sprays)

• Ocularia (Augentropfen)


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• Inhalanda

• Flüssige Zubereitungen zur Einnahme (Saft)

• Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung (Schüttelmixtur, Lotion)

Definition

Disperse Systeme, deren disperse Phase aus festen Partikeln (Feststoffanteil 0,5-40%) mit

einer Teilchengröße von > 1µm -max. 100µm besteht und deren kontinuierliche

(geschlossene) Phase ein flüssiges Dispersionsmittel ist.

☺ Ketchup ist eine Suspension

Hilfsstoffe

- Peptisatoren, Tenside (Verbessern die Aufschüttelbarkeit)

- Suspensionsstabilisatoren (makromolekulare Quellstoffe)


- Geschmackskorrigentien

- Süß- und Farbstoffe

Herstellung von Suspensionen

1. Feststoff durch zerkleinern, sieben, klassieren auf die richtige Partikelgröße bringen.

2. mit dem Dispersionsmittel (incl. Quellstoffe) anreiben → Naßvermahlung

3. diese Stammsuspension mit der flüssigen Trägerphase bis zum Endprodukt aufstocken

Vorteile gegenüber festen Arzneiformen

- leicht Einnahme bei Schluckbeschwerden

- Einsatz in der Paediatrie

- individuell dosierbar (aber Fehldosierung leicht möglich)

- Teilchengröße gut bestimmbar; kleinere Teilchen lösen sich schneller

Anforderungen an Suspensionen

1. Langsame Sedimentation von Reststoffpartikeln (Dichte der inneren Phase > Dichte äußere

Phase) → Vermeidung von Fehldosierungen

2. Leichte Aufschüttelbarkeit → Vermeidung von Fehldosierungen

3. AS muß während der Entnahme gleichmäßig verteilt sein

4. Konsistenz möglichst dünnflüssig, damit leichte Gießbarkeit gegeben ist (wenn nicht mehr

gießfähig, dann ist es eine Paste)

Physikalische Stabilität: Stoke’sches Gesetz

ρ1

- ρ2

) g

9 η

v =

v = Sedimentationsgeschwindigkeit

r = Tropfenradius

g = Erdbeschleunigung

ρ1 = Dichte des Dispersionsmittels

ρ2

= Dichte des Tropfens

43

η = Viskosität

Galenische Maßnahmen zur Beeinflussung der Sedimentationsgeschwindigkeit

1. Verkleinerung der Teilchengröße: r ∼ v

- grobe Suspension (Durchmesser ca. 1 mm) → v = 1,08 m/s bei größeren Teilchen kann

Depotwirkung auftreten)

- übliche Suspension (Durchmesser ca. 10 µm) → v = 108 µm/s = 390 mm/h

- mikronisiertes Material (Durchmesser ca. 1 µm) → v = 1,08 µm/s = 3,9 mm/h (extrem fein

vermahlen)

- Je kleiner die Teilchen, desto kleiner die Sedimentationsgeschwindigkeit → Teilchengröße

möglichst klein halten.

- Kleine Teilchen gehen bei erhöhter Temperatur in Lösung und kristallisieren beim

Abkühlen an größeren Teilchen wieder aus.

- Je kleiner die Teilchen desto größer ist die Grenzflächenergie und desto größer das

Bestreben der Teilchen sich wieder zu größeren Teilchen zusammenzulagern.

Emulgatoren erniedrigen die Grenzflächenspannung ( siehe Emulsionen)

- Ist eine Depotwirkung erwünscht, sollte der Durchmesser bei 70 µm liegen

2. Erhöhung der Dichte des Dispersionsmittels

- verkleinert die Dichtedifferenz und damit auch die Sinkgeschwindigkeit (sind direkt

proportional)

- statt reinem Wasser (Dichte etwa 1; Dichte der festenTeilchen zw.2-3) verwendet man

Stoffe mit höheren Dichte. z.B.: Glycerol, Sorbitol, verdünnter Zuckersirup (Achtung

Diabetiker !)

3. Erhöhung der Viskosität des Dispersionsmittels

- verkleinert Sedimentationsgeschwindigkeit, da umgekehrte proportional

- Makromolekulare Quellstoffe (Gelbildner, Peptide) verhindern als

Suspensionsstabilisatoren die Sedimentation

- Ausbildung eines Gelgerüsts (zur Dosierung zu viskos)

- starkes Schütteln zerstört das Gelgerüst (Dosierung möglich)

- maximale Viskositäten zw. 100-300 mPa*s (höhere Viskositäten erschweren die

Aufschüttelbarkeit)

Primärteilchen (kolloidal) Agglomeration (bei höherer Konzentration)

schüttelnáâruhen

Gerüststruktur (langsame Sedimentation)

anorganische Gelbildner Bentonit

44

Aerosil

organ. anionische Gelbildner Natriumcarboxymethylcellulose

Natriumalginat

organ. nichtionische Gelbildner Methylcellulose

Hydroxyethylcellulose

Guar-Gummi

F Kenntlich machen, wenn (k)ein Gelbildner zugesetzt wurde

Verbesserung der Aufschüttelbarkeit (Verhindern der Agglomeratbildung)

• Tenside

setzen die Oberflächenspannung der Suspensionspartikel (schwerlöslich, lipophil) herab →

benetzen (Ausbildung einer Solvathülle)

lagern sich um Feststoffpartikel herum an → verhindern Caking (Kuchenbildung,

Zusammenkleben)

• Peptisatoren

lagern sich an die Feststoffpartikel-Oberfläche an → gleichnamige Aufladung (stoßen sich

ab)

schwierige Methode, da genaue Dosierung notwendig ist

F Da die Probleme bei der Herstellung und der physikalischen Stabilität disperser Formen

wesentlich größer sind als bei der Herstellung von Lösungen, beschränkt man die

Herstellung von Suspensionen auf die Fälle bei denen eine Lösung auf Grund zu geringer

Löslichkeit, schlechten Geschmacks oder zu geringer chem. Stabilität nicht möglich ist.

Mikrobielle Stabilität

wäßrige Lösungen sind ein günstiges Milieu für Mikroorganismen (sind nicht frei von

Mikroorganismen)

Sterilisation durch Hitze nur beschränkt möglich ( s. Verkleinerung der Teilchengröße), ist

problematisch (s.o.) → bei Anbruch schnelles Verderben

Konservierungsmittel

- mindestens bakteriostatisch (bis bakterizid)

- unterschiedliche Wirkungsspektren

- Toxizität

- Kompatibilität

• Anforderungen an Konservierungsmittel

- müssen schnell wirken

- physiologische Verträglichkeit

- breites Wirkungsspektrum

- über geforderten Zeitraum wirksam

• Beispiele (peroraler Anwendung)

- Benzoate

- Sorbinsäure

- Benzoesäureester (PHB-Ester)

- Ethanol

45

X. Wasser

- mengenmäßig wichtigster Hilfsstoff

- Qualitätsanforderungen den einzelnen Verwendungszwecken angepaßt

- besonders hohe Anforderungen bei Wasser für pharmazeutische Zwecke

- wichtig ist v.a. die Keinmzahl ( KBE/ml, d.h. Kolonie-bildende Einheiten pro ml)

A. Aqua purificata

- gereinigtes Wasser (aqua demineralisata)

- „Wasser“ im DAB ist immer Aqua purificata

- klare, farblose Flüssigkeit ohne Geruch und Geschmack. Frei von gelösten und ungelösten

Bestandteilen

F darf zur Herstellung von Injektions-Infusionslösung und Augentropfen nicht verwendet

werden

Verwendung

zur Herstellung von Lösungen, Mischungen und feinen/groben dispersen Systemen zur

peroralen und äußerlichen Anwendung an Ohr, Nase, Mund- und Rachenraum , sowie im

Genitalbereich (wenn keine Sterilität gefordert ist)

Herstellung

Wird durch Destillation unter Verwendung von Inonenaustauschern oder nach anderen

geeigneten Methoden (Umkehrosmose) aus Trinkwasser hergestellt.

Rezepturmäßige Herstellung

In der Rezeptur bzw. Defektur muß A.p. entkeimt werden, da

a) der Keimgehalt durch die Entfernung aller ionogener Bestandteile höher ist als im

Leitungswasser

b) der Keimgehalt für manche AM beschränkt ist.

Dazu kocht man das Wasser mindestens 5 Minuten unter Sieden aus oder filtriert es durch

einen bakterien-zurückhaltenden Filter.

FMaximale Lagerungszeit dieses sterilisierten (keimzahlverminderten) Wassers darf in

geeigneten Gefäßen nur 24 Stunden betragen.

B. Aqua ad injectabilia

Ist zur Herstellung von parenteraler und ophtalmischer Arznei-Darreichungsforemn

vorgeschrieben (aqua purificata darf dafür nicht verwendet werden)

Klare, farblose Flüssigkeit ohne Geruch und Geschmack, die frei von gelösten und ungelösten

Bestandteilen ist. Muß steril und pyrogenfrei frei sein → Destillation erforderlich (Aqua

purificata kann destilliert werden)

Herstellung

Destillation von einwandfreiem Trinkwasser oder gereinigtem Wasser. Die mit Wasser in

Berührung kommenden Teile der Apparatur bestehen aus Neutralglas, Quarz oder einem

geeigneten Metall und dürfen kein Überspritzen von Flüssigkeitstropfen oder

Verunreinigungen erlauben (da Wasser sonst nicht pyrogenfrei). Das erste Destillat wird

verworfen und die weiteren Destillate werden je nach Verwendungszweck weiterverarbeitet.

1. Wasser für Injektionszwecke in Großgebinden

Dient zur Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung

46

Das so erhaltene Wasser wird nicht auf Sterilität geprüft, sondern sofort zum Endprodukt

weiterverarbeitet. Erst hier erfolgt eine Sterilisation.

Bulkware

2. sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke

Dient zum Verdünnen, Dispergieren oder Lösen von AM (z.B. Trockenampullen) zur

parenteralen Anwendung unmittelbar vor Gebrauch.

Frei von Schwebeteilchen und darf bei Mengen über 15 ml keine Pyrogene enthalten

Das Destillat wird in keimdicht verschlossenen Gefäßen aus Glas (Ampullen) oder in einem

anderen geeigneten Material aufgefangen, verschlossen und durch Hitze sterilisiert. Die

Behältnisse müssen eine ausreichende Menge Wasser enthalten, um das Nennvolumen

entnehmen zu können

FEine Prüfung auf Sterilität ist erforderlich

XI. Dermale Arzneiformen

- Sonderstellung unter den Pharmazeutika

- nutzen die Schwachstellen der Schutzfunktion unter Berücksichtigung von Anotomie,

Physiologie und Pathophysiologie der Haut aus

Pharmazeutische Zubereitungen zur dermalen Anwendung

Lösungen Salben

Suspensionen Pasten

Emulsionen Puder

Schäume transdermale Pflaster

Gele Aerosole

Cremes

Beispiele

- flüssige Zubereitungen dienen zur lokalen Anwendung auf Haut, Kopfhaut und Nägeln

- halbfeste Zubereitungen haben lokale oder systemische Wirkung (s. nächstes Kapitel)

- transdermale Pflaster sind dazu bestimmt, auf der unverletzten Haut eingesetzt zu werden,

um den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum an den Blutkreislauf abzugeben. (Bsp.:

Nikotinpflaster)

A. Die Haut

- macht bei einem Erwachsenen 20% seines Gewichtes aus

- körperbedeckendes Organ (ca 1,6m² Oberfläche)

- Aufgaben: Schutz- und Barrierefunktion, Wärmergulation, Sinneswahrnehmung,

Wasserabgabe (20-25 %), Homöostase

Fbei der Therapie spielt der Status der Haut eine große Rolle

Aufbau der Haut

47

1. Epidermis (= Oberhaut) aus verschiedenen Schichten aufgebaut

Hornschicht (Stratum corneum; bis 0,5 mm)

Keimschicht (Stratum germinativum)

Basalschicht (Stratum basale)

Stachelzellenschicht (Stratum spinosum)

Körnerschicht (Stratum granulosum)

Glanzschicht (Stratum lucidum)

• Eigenschaften

- Keine Blutgefäße oder Nervenfasern

- von dünnem Oberflächenfilm bedeckt

- stellt als dünnste Hautschicht eigentliche Grenzfläche zur Umwelt da

- undurchlässige Schicht

- besitzt hauptsächlich Barrierefunktion

a) Regulation der Wasserabgabe nach außen

b) verhindert Eindringen von Fremdsubstanzen

- Verhornung ( innerhalb von 28 Tagen wandert die untere Epidermisschicht nach außen)

Abstoßung

- unterschiedliche Dicke (Augenlid sehr dünn; Fußsohle dicker)

F WS muß nacheinander hydro-, lipo- und wieder hydrophile Schichten passieren

2. Dermis (Cutis, Lederhaut, Corium)

- mit 3-5 mm dickste Schicht

- von feinsten Blutgefäßen durchzogen (gute Durchblutung) Entscheidend für die Pharmazie

(reichen bis an die Epidermis)

- besteht aus festen Collagen-Faserbündeln

- dient der Sinneswahrnehmung (wärme, Kälte, Schmerz)

- Blutgefäße regulieren Turgor und Temperatur

- enthält die für die Allergisierung wichtigen Mastzellen

F Stoffe, die die Barrierezone durchdringen können hier von Blutgefäßen aufgenommen

werden (Systemische und lokale Wirkung möglich)

3. Subcutis (Unterhaut, Hypodermis)

- besteht aus lockeres Bindegewebe und Fettzellen in mehr oder weniger großer Zahl

- dient zur Wärmeisolation, als mechanisches Polster und zur Speicherung von Nährstoffen

und Wasser

• Hautkonstitutionstyp

Ist angeboren oder erworben und hat große Bedeutung bei kranker und gesunder Haut

Sebostatiker - fett/wasserarme Haut (trocken)

- schlechte Durchblutung

- kaum Talg/Schweißproduktion

- neigt zur Schuppenbildung

- wird leicht rissig

intermediärer Typ - normaler Fett- und Wassergehalt

Seborrhoiker - besitzt zu hohen Fett- und Wassergehalt

- gute Durchblutung

- große Schweißproduktion

Status

48

a) akutes Stadium (z.B. Sonnenbrand)

b) subakutes Stadium

c) subchronisches Stadium

d) chronisches Stadium

Es können einzelne Stadien übersprungen werden oder auch alle Hautschichten befallen

werden.

Beispiele - Bei starker Verhornung soll nur obere Schicht erweicht werden → keratolytische

Wirkung

- Bei Akne ist die Wirkung nur in den unteren Schichten (Dermis) erwünscht

Wirkung der Salbe ist abhängig von

− Wirkstoff

− Salbengrundlage } stehen in Wechselwirkung

− Zustand der Haut

Behandlung von Hauterkrankungen

- akut → wäßrige Behandlungssysteme

- chronisch → lipophile Systeme

Lipoid-Wasser-Verteilungskoeffizient

- lipophiler AS in hydrophile Grundlage

- hydrophiler AS in lipophile Grundlage

- zur Resorption muß AS jedoch hydrophile und lipophile Eigenschaften haben

XII. Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung (Unguenta)

Definition

Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung bestehen aus einer einfachen oder

zusammengesetzten Grundlage, in der in der Regel ein oder mehrere Wirkstoffe gelöst oder

dispergiert sind. Je nach Zusammensetzung kann die Grundlage (sowie die Teilchengröße)

die Wirkung der Zubereitung und die Wirkstofffreigabe beinflussen.

Die Grundlagen können aus natürlichen oder synthetischen Substanzen bestehen. Sie könen

Ein- oder Mehrphasensysteme sein. Je nach Art der Grundlage kann die Zubereitung

hydrophil oder hydrophob sein.

Hilfsstoffe


- Antioxidantien

- Stabilisatoren

- Emulgatoren

- Verdickungsmittel

Verwendungszweck

49

Die halbfesten Zubereitungen sind zur Anwendung auf der Haut und einigen Schleimhäuten

(dermal, an Auge, Nase, in Rachenraum, Rektum und Vagina) bestimmt. Sie haben eine

lokale Wirkung (erweichende und schützende Wirkung) und/oder systemische Wirkung

(bringen den WS percutan zur Resorption)

F Die Salbengrundlage hat eine Eigenwirkung (auf Erkrankungsstadium und Hauttyp achten)

a) kann selbst schon ein Dermatikum sein

b) kühlt, trocknet die Haut aus, staut Wärme und Feuchtigkeit

M Salben zur Anwendung auf großen offenen Wunden sollten steril sein

(s. dermale Arzneiformen)

Beschriftung:

- Angabe des Konservierungsmittel

- Angaben über die Sterilität

Behältnisse:

flexible Metalltuben, Kruken, Spender, mit geeigneten Applikatoren

Die halbfesten Zubereitungen zur kutanen Anwendung werden unterschieden in:

Salben

Cremes

Gele

Pasten

A. Salben


Eine Salbe besteht aus einer einheitlichen Grundlage, in der feste oder flüssige Substanzen

gelöst und dispergiert sein können.

Herstellung

Ausgangsstoffe werden auf eine gemeinsame Temperatur erwärmt, so daß auch die festen

Ausgangsstoffe vollständig schmelzen. Diese Schmelze wird gemischt und bis zum Erkalten

gerührt.

Ø wichtig für Homogenität ist das Abstreifen der Salbe an den Randzonen (hier kommt es zur

Auskristallisation von festen Ausgangsstoffen à Endprodukt wird inhomogen (krisselig)

(a) Hydrophobe Salben

Definition: hydrophobe (lipophile) Salben können nur kleine Mengen Wasser aufnehmen.

Typische Bestandteile

Carbogele Plastibase - streichbares, vaselineähnliches Produkt

- Paraffin + 5% Polyethylen

- geringe Konsistenzänderunmg zw. -15°C und

60°C

Paraffin - gesättigter, flüssiger Kohlenwasserstoff

50

- dient zur Konsistenzerweichung

Hartparaffin - Konsistenzerhöhung

- gesättigter, fester Kohlenwasserstoff

- muß nicht konserviert werden

Vaseline - Gemisch aus festen und flüssigen

Kohlenwasserstoffen

- praktisch unbegrenzt haltbar

Lipide pflanzliche Öle

(gehärt.Erdnußöl)

- überwiegend ungesättigte Triglyceride

- flüssig und instabil (werden ranzig)

tierische Fette - Triglyceride

- ungesättigter Charakter kleiner als bei pflanz.

Ölen

Schweineschmalz - tierische Fett→ leicht ranzig

- kaum Einsatz in der Industrie

synthetische Glyceride - mittelkettige Triglyceride

- werden nicht so schnell ranzig

Wachse - Veresterungsprodukt eines höheren Alkohols und

einer höheren Fettsäure

- hohe Viskosität → Viskositätserhöher (nicht

alleinige Grundlage)

Wollwachs - kein reines Wachs, da es freie Alkohole enthält

- enthält Cholesterol (emulgierende Funktionen)

- kann zu Allergien führen (kein Einsatz in der

Industrie)

Polyalkylsiloxane

Eigenschaften

- Okklusionseffekt

- Deckt die Haut ab → undurchlässig für Wasser und Luft → Wärme- und Feuchtigkeitsstau

→ Quellung der Hornschicht → AS können leichter einwirken (bessere WS-Diffusion)

(b) Wasseraufnehmende Salben

Definition

Diese Salben können größere Mengen Wasser unter Emulsionsbildung aufnehmen

(Adsorptionsgrundlagen). Ihre Grundlagen sind diejenigen der hydrophoben Salben, in welche

W/O Emulgatoren (Wollwachs, Wollwachsalkohole, Sorbitanester, Monoglyceride,

Fettalkohole) eingearbeitet werden.

M enthalten kein Wasser, können aber Wasser unter Bildung einer Creme aufnehmen.

Wollwachsalkoholsalbe

DAB 10

Wollwachsalkohol ..................................................................................0,5 Teile

Cetylstearylalkohol..................................................................................6,0 Teile

weißes Vaselin......................................................................................93,5 Teile

Hydrophile Salbe

DAB 10

emulgierender Cetylstearylalkohol...........................................................30 Teile

dickflüssiges Paraffin...............................................................................35 Teile

weißes Vaselin.........................................................................................35 Teile

F Wollwachsalkoholsalbe und hydrophile Salbe nicht im Ph. Eur. beschrieben

(c) Hydrophile Salben

51

Definition

Hydrophile Salben sind Zubereitungen, deren Grundlagen mit Wasser mischbar sind (Aerosil,

Bentonit, Stärke, Cellulosederivate, Polyethylenglycole). Diese Salbengrundlagen bestehen

üblicherweise aus einem Gemisch von flüssigen und festen Macrogolen (Polyethylenglycol).

Sie können Wasser in geeigneter Menge enthalten.

Eigenschaften

- dringen nicht in die obere Hautschicht ein

- verschlechterte AS-Freigabe durch starke Hydrophilie

- kaum allergische Reaktionen

- entziehen der Haut Wasser (bei Wundsekret erwünscht)

- werden wegen guter Wasserlöslichkeit oft bei behaarten Hautflächen eingesetzt

- besteht nicht aus 2 Phasen → Wasser löst sich gut in der Grundlage

F Falls bei einer Herstellungsvorschrift nichts angegeben, immer Wollwachsalkoholsalbe

verwenden

F Arzneistoffhaltige Salben bestehen aus einer Salbengrundlage und einem oder mehreren

wirksamen Bestandteilen, die darin gelöst, emulgiert oder suspensiert sind.

F Salben sind meist plastische Gele, da sie neben Flüssigkeit auch Gerüstbildner enthalten

B. Cremes


Cremes sind mehrphasige Zubereitungen, die aus einer lipophilen und einer wässrigen Phase

bestehen

Herstellung

Herstellen einer Schmelze der wasseraufnhemenden Salbe

Erwärmen der wässrigen Phase auf die gleiche Temperatur und emulgieren beider Phasen

Kaltrühren der Emulsion bis zur halbfesten Creme

M Abstreifen an kälteren Randzonen wesentlich für Homogenität (fehlen von

Emulgatorbestandteilen → physikal. Instabilität)

Aufnahmefähigkeit für Wasser ausgedrückt in der Wasserzahl (g Wasser/100g)

- Wassergehalt ist relativ festgelegt

- Bestimmung des Wassergehaltes durch azeotrope Destillation oder Seesandmethode

- bestehen aus wasseraufnehmendern Salben (d.h. emulgatorhaltige Salben) und Wasser

- meist keine echten Emulsionen (Verteilungsvielfalt der Phasen, die i.d.R. nicht alle flüssig)

- keine echten Grenzflächen zwischen den Phasen

(a) Hydrophobe Cremes

Definition

Bei hydrophoben Cremes ist die äußere Phase lipophil. Sie enthalten Emulgatoren vom W/O-

Typ, wie z.B.: Wollwachs, Sorbitanester Monoglyceride

Eigenschaften

52

- keine eindeutige Phasendifferenzierung

- gutes Haftvermögen und damit leichte Verteilung

- Hautatmung wird kaum beeinflußt

- nicht mit Wasser abwaschbar, da äußere Phase lipophil

Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe

DAB 10

Wollwachsalkoholsalbe ..........................................................................1Teil

Wasser ..................................................................................................1Teil

Lanolin

DAB 10

dickflüssiges Paraffin .........................................................................15 Teile

Wasser ..............................................................................................20 Teile

Wollwachs..........................................................................................65 Teile

Kühlsalbe

DAB 10

gelbes Wachs.......................................................................................7 Teile

Cetylpalmitat.........................................................................................8 Teile

Erdnußöl.............................................................................................60 Teile

Wasser...............................................................................................25 Teile

Besonderheiten der Kühlsalbe

enthält keinen W/O Emulgator( Emulsion ohne Emulgator)

das Wasser wird in der hydrophoben Creme nur durch die Viskosität gehalten.

Beim Auftragen auf die Haut bricht die Emulsion und Wasser wird frei → Kühleffekt

(b) Amphiphile Cremes

Definition

Amphiphile Cremes sind überfettete O/W-Cremes mit einem hohen Anteil an Emulgatoren. Sie

stellen ein bikohärentes Mischsystem aus zusammenhängender Wasser und Fettphase da.

Die eine Zwischenstellung einnehmenden Cremes verhalten sich eher wie eine W/O Creme,

können aber mit Wasser verdünnt und abgewaschen werden. Bsp.: Basiscreme

Öl

Wasser

(c) Hydrophile Cremes

Defintion

In hydrophilen Cremes ist die äußere Phase die wäßrige Phase. Die Zubereitungen enthalten

O/W-Emulgatoren wie Natriumseifen,Triethanolaminseifen, sulfatierte Fettalkohole,

Polysorbate, die wenn nötig in einer Mischung mit W/O- Emulgatoren auftreten

(Komplexemulgatoren)

Eigenschaften

- können mit Wasser abgewaschen werden

- zeigen keine Behinderung der Hautatmung

53

- keine Austrocknung der Haut

- Konservierungsmittel nötig

- Nachteile:

- kationische AS können festgehalten werden

- kationische AS können Emulgator inaktivieren

Wasserhaltige hydrophile Salbe

DAB 10

hydrophile Salbe...................................................................................30 Teile

Wasser.................................................................................................70 Teile

C. Gele


Gele bestehen aus gelierten Flüssigkeiten. Die Gele werden mit Hilfe geeigneter Quellmittel

hergestellt.

Herstellung

a) Gelbildner auf die flüssige Trägerphase streuen, in dieser Phase dispergieren und

homogenisieren

b) Gelbildner in einem Nichtlösungsmittel suspensieren, die flüssige Trägerphase hinzufügen

und die Quellung sowie die Homogenisierung einleiten

Eigenschaften

Gele setzen sich aus einer äußeren flüssigen und einer inneren festen, gerüstbildenden Phase

zusammen, die beide kohärent sind → bikohärentes System

(vgl. vollgesaugter Schwamm) Dieses System durchzieht die Flüssigkeit, ist elastisch und wird

bei Scherung flüssig.

Aufgaben des Feststoffs

- Ausbildung eines Gelgerüsts

- Bildung möglichst langer,dünner, verzweigter Fäden → Methylcellulose

- muß sich solvatisieren

- bildet Nebenvalenzen (Wasserstoffbrücken) aus

F je höher die Konzentration des Gelbildners ist, um so fester wird das Gel

F physikalisch sehr stabil → durch Zentrifugieren nicht in zwei Phasen trennbar (flüssige

Phase wird mechanisch festgehalten)

F flüssige Phase flüchtig (Wasser verdunstet) → Trockengele (Xerogele)

F keine Fettflecken

(a) Oleogele (hydrophobe Gele)

Grundlage aus

a) flüssigem Paraffin mit Zusatz von Polyethylen (Kunstvaselin,klebrig)

b) fetten Ölen mit Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid oder Al- oder Zn-Seifen

Wobei die Zusätze als Gelbildner fungieren.

F nur in der Kosmetikindustrie von Bedeutung (keine Beschreibung im DAB)

(b) Hydrogele (hydrophile Gele)

Definition

54

Zubereitungen, deren Grundlage üblicherweise aus Wasser, Glycerol oder Propylenglycol

bestehen, die mit geeigneten Quellstoffen wie Traganth, Stärke, Cellulosederivate,

Carboxyvinylpolymere, Magnesium-Aluminium-Silikate, geliert werden.

Eigenschaften

- leichte Abgabe von AS (Propylenglycol erleichtert)

- Kühlwirkung (Brandwunden/Sportverletzungen/Rheuma)

- Gefahr der Austrocknung (Zusatz von hygroskopischen Feuchthaltemitteln wie Glycerol,

Sorbitol, Ethylenglycol)

- mikrobiell instabil (müssen konserviert werden)

- Gelgerüst schrumpft bei längerem Lagern (Synärese) durch Wärme reversibel

- fett, wachs-, kohlenwasserstofffrei

- wegen wässriger Trägerphase mit Wasser misch- und abwaschbar

• Gelbildner

anorganisch Bentonit natürliches,, kolloidales, wasserhaltiges

Aluminiumsilikat SiO -Al(OH)-SiO

fungieren wg. Alkali- und Erdalkaliionen als

Kationentauscher (werden gegen kationischen WS

ausgetauscht)

quillt in 80-90°C warmen Wasser bis um das 12fache

unlöslich

Thixotropie (Gel-Sol-Gel-Umwandlung)

kein klares Gel

Aerosil hochdisperses SiO2

anionisch

bildet in un/polaren Medien thixotrope Gele

quillt nicht

kann auch mit organ. LM Gele bilden

Aufnahme von bis zu 40% Wasser ohne das aussehen

eines trockenen Pulvers zu verlieren

bildet mit Glycerol glasklare Gele

organ., nicht

ionisch

Cellulosederivate Cellulose selbst bildet im Ggs. zu den Derivaten keine

Gele (keine Wasserstoffbrücken)

in kaltem Wasser, Ethanol (bis 40%) koloidal löslich

lange Celluloseketten höhere Viskosität

quillt nicht im heißen Wasser

bei 60°C Ausfällung und Dehydratisierung (reversibel,,

thermoreversible Koagulation)

in der Kälte bilden sich klarste Gele

organ., ionisch Natriumcarboxy-

metylcellulose

quillt in Wasser unter Gelbildung

auch bei höheren Temperaturen Gelbildung (bis etwa

100°C)

Na-alginat langsames auflösen in Wasser zu einer viskosen

Lösung

sonstige Traganth Polysaccarid-Gemisch

nur bei pH 4-6,5 stabil

Hydrogelbildner (Anteil 5%)

55

mildes Laxans, Mucilaginosum

Gummi-Arabicum Akaziengummi

bildet kolloide Lösung

Agar-Agar jap. Fischleim

quillt in kaltem Wasser (in heißem löslich)

bildet thermoreversible Nebenvalenzen

Guar-Gummi aus Guarbohne

starke Quellbarkeit

höchste Viskosität in neutraler Lösung

Nachteil: natürlichen Produkte zeigen stärkere mikrobielle Belastung als Synthetische

Produkte → geringe Verwendung

Polyacrylsäure bildet mit Alkalien und Aminen viskose Gele (nicht im sauren)

Verwendung als Polyacrylat (Salz)

transparentes Gel

Kühlwirkung→ Einsatz bei Sportgelen

hinterläßt keinen Rückstand auf der Haut

• Viskositätsfaktoren

− Gelbildner

− Konzentration des Gelbildners (je höher die Konzentration, um so fester das Gel)

− pH-Wert ∼ Viskosität (am besten im neutral-alkalischen)

− Elektrolytzustand (viele Elektrolyte = geringe Viskosität)

− mikrobakteriellen Verfall (→ Verflüssigung)

− Temperatur (Verflüssigung bei hohen Temperaturen)

D. Pasten

Definition

Pasten sind hochkonzentrierte Suspensionen von plastischer Verformbarkeit (mit

Fließgrenze), die zur Anwendung auf der Haut bzw. der Schleimhaut bestimmt sind. Sie

enthalten einen großen Anteil an feinen unlöslichen Pulvern (20-50%), die in einem flüssigen

(z.B Glycerol 85%) oder salbenartigen Vehikel (z.B. Vaseline) eingearbeitet sind.

Eigenschaften

- die flüssige Phase ist gerade noch kohärent

- dilatant und rheoplex

- Suspensionssalben

- wasserfrei

- Feststoffanteil: Zinkoxid, Titandioxid, Pigmente, manchmal Stärke

- können Sekret aufnehmen

Herstellung

Die festen Bestandteile werden in Abhängigkeit ihrer Eigenschaften mit einen Teil der

Grundlage (kann ggf. leicht erwärmt werden) homogen angerieben. Dieses Konzentrat wird

mit der Salbenmühle homogenisiert und anschließend mit der restlichen Grundlage

portionsweise bis zum Endprodukt verdünnt (ggf. nochmals mit der Salbenmaschine

homogenisieren).

56

(a) weiche Pasten

Pasten mit einen niedrigen Feststoffanteil und wirken in der Regel fettend und abdeckend.

Werden zur Therapie bei trockener Haut und nicht nässenden, abheilenden Dermatosen

eingesetzt. Bsp.: Weiche Zinkpaste

(b) harte Pasten

Pasten mit hohem Feststoffanteil und wirken daher austrocknend, sekretbindend und

abdeckend. Wird bei subakuten bis chronischen Hauterkrankungen und bei Behandlung von

fetter Haut eingesetzt. Bsp.: Zinkpaste

XIII. Sterilisationsmethoden

Sterilisation im Endbehältnis (F Arzneibuch schreibt Sterilisation im Endbehältnis vor)

I. Dampfsterilisation

Sterilisation im Autoklav mit gesättigtem, gespanntem Wasserdampf ( Druck höher als

Atmosphärendruck) unter Standdardbedingungen ( 15 min. bei 121 °C, wobei der Dampf

einen Druck von 2 bar hat).à sicherste Methode

Wird bei wäßrigen Lösungen mit thermostabilen AS eingesetzt und nicht für Öle oder Pulver.

Vorgehensweise

• Ventil öffnen, erhitzen→ Luft durch Wasserdampf vertreiben

• Ventil schließen → Überdruck

• bis 121°C erhitzen

• der zu sterilisierende Gegenstand muß jetzt 15 min bei 121°C verbleiben

• auf 90°C abkühlen lassen, Deckel öffnen (wegen großem Innendruck erst jetzt)

• bei ca 30°C AM entnehmen

F Sterilisation beginnt erst, wenn das Endbehältnis die Endtemperatur erreicht hat

57

Temperatur

Betriebszeit

Wärmezufuhr

RT

Erwärmungs-

zeit

Aus-

gleichs-

zeit

Abkühlungs-

zeit

Sicher-

heitszu-

schlag

notwendige Abtö-

tungszeit

Entkeimungszeit

Entkei-

mungs-

temp.

Temperatur-Zeit-Verlauf einer Sterilisation mit gespanntem Wasserdampf

Autoklav, ..

Behältnis

II. Sterilisation mit trockener Hitze

Sterilisation in geeigneten Sterilisatoren unter folgenden Bedingungen (zzgl.

Aufheiz/Abkühlzeit):

180°C → 30 min (Porzellan, Glas, Talkum)

170°C → 1 h

160°C → 2 h (ölige Lösungen)

Die Qualität ist abhängig vom Ausmaß der Wärmeübertragung auf das Sterilisationsgut, wobei

dieses trocken und verpackt sein muß (Vermeidung von Rekontamination)

⇒ verwendet für - Geräte und Instrumente (Porzellan, Glas)

- feuchtigkeitsempfindliche Stoffe

- Öle, Fette

- wasserfreies Glycerol

F nicht so effektiv wie die Wasserdampfmethode

III. Gassterilisation

Chemische Sterilisation unter Verwendung von mikrobizider Gase (z.B. cancerogenes

Ethylendioxid,)

verwendet für - Krankenhausbetten

- Verschlüsse

- Behältnisse

- Membranen

F Darf nur eingesetzt werden, wenn keine geeignete Alternative zur Verfügung steht

IV. Strahlensterilisation

Darf nicht bei Arzneimitteln eingesetzt werden, da die Sterilisation in Form von Gamma-

Strahlung erfolgt (man weiß nicht, welche Wirkung die Strahlen auf den WS haben)

Filtration durch Bakterien zurückhaltende Filter

Methode für WS und Zubereitungen, die nicht im Endbehältnis sterilisiert werden können (z.B.

thermolabile Lösungen). Filtration erfolgt durch Filter mit einer Porengröße von nicht mehr als

0,22µm (pro Filter maximal 100 ml filtrieren).

Behältnisse, Wasser, etc,... werden sterilisiert, bevor man eine Entkeimungsfiltration

durchführt

58

Herstellung unter aseptischen Bedingungen

Dient der Wahrung der Sterilität einer aus sterilisierten Bestandteilen zusammengesetzte

Zubereitung. Sollten immer vorhanden sein, da eine Sterilisationsmethode um so erfolgreicher

ist, je geringer der Keimgehalt.

Liefert zwar die geringste Gewähr für mikrobielle Reinheit, kann aber für wäßrige Lösungen

mit thermolabilem WS die einzige Möglichkeit zur Streilisation sein. à Filter kann auch AS-

Partikel zurückhalten (z.B. bei Suspensionen keine Filtration möglich)

Maßnahmen: - Desinfektion der Arbeitsfläche

- Sterilisation aller Geräte und Gefäße

- Sterilisation aller Stoffe soweit möglich

- Hygiene (Händedesinfektion ...)

- Schutzkleidung

- Laminar-Flow-Box

SAL = Sterility Assurance Level

Sicherheitswert, mit dem das betreffende Sterilisationsverfahren eine Menge von

Zubereitungen in sterile Zubereitungen überführt. Sollte kleiner als 10-6

sein (höchstens 1

lebensfähiger Mikroorganismus in einer Menge von 106

sterilisierten Zubereitungen.

Verfahren Anwendungsbeispiel Anwendungsbereiche

1. Verminderung der Keimzahl mittels

Hitzesterilisation

a) Behandlung mit gespanntem,

gesättigtem Wasserdampf im

Autoklaven (Dampfsterilisation)

b) Behandlung mit Heißluft im

Lufttrockenschrank mit und ohne

Luftumwälzung

121°C, bei mind. 15 min. und 2bar (and.

Kombinationen zulässig)

jeweils vom Zeitpunkt an gerechnet, an dem die

Temp. alle Stellen des Gutes erreicht hat

180°C, mind 30 min

170°C, mind 60 min

160°C, mind 120 min

wäßrige thermostab. Lösungen; Lösungsmittel,

Kunststoffe: Macrolon, Nylon, Polypropylen,

Silikonschläuche, Niederdruckpolyethylen;

Membranfilter zur Entkeimungsfiltration;

Verbandstoffe, ärztl. Instrumente

Gegenstände aus Glas, Porzellan, Metall;

thermostabile Pulver (weißer Ton, Talkum);

Fette, Öle, Glycerol; wasserfreie thermolabile

Salben-grundlagen

2. Behandlung mit Ethylendioxid (EO);

explosiv, daher meist EO+CO2-

Gemische

20-40°C, mit EO und Wasserdampf; Zeit und

Gasmenge ist gutabhängig; Behandlung in

Folienverpackung; Belüftung zur Entfernung aller

Gasreste

Kunststoffgeräte, Folien, ärztl. Einmalin-

strumente; Catgut; Teedrogen; Verfahren darf

nur angewendet werden, wenn

Hitzebehandlung nicht möglich

3. Behandlung mit ionisierenden

Strahlen

25 kGy (entspricht 2,5 Mrad), gesetzl.

Überwachung der Strahlendosis

Gefäße für AM, Kunststoffgeräte, ärztl.

Instrumente, Verbandstoffe

4. Entkeimungsfiltration zusätzl. antimikrobielle Maßnahmen notwendig;

durch Membranfilter 0,22 µm oder Tiefen-filter in

sterilisierte Behältnisse; Viren werden nicht

entfernt;

Kontaminationsrisiko beim Abfüllen in End-behälter

Produkte, auf die Entkeimungsmethoden 1-3

nicht anwendbar sind

thermolab. Lösungen und Lösungsmittel;

Lyophilisate, Augentropfen; oft auch Zu-

satzmethode

5. Aseptische Herstellung

( keine Sterilisationsmethode mehr)

Vorbehandlung von Arbeitsflächen, Geräten,

Ausgangsmaterialien mit geeigneten

Entkeimungsmethoden;

Persolanhygiene, Schutzkleidung, Reinraumtechnik

Thermolabile Pulver, Salben, Emulsionen,

Lösungen, die nicht im Endbhälter steri-lisiert

werden können

59

XIV. Pflanzliche Arzneizubereitungen

- Phytopharmaka (Fertigarzneimittel aus Drogen)

- Phytotherapeutika (Pflanzenheilverfahren)

Mehr als 30% der AM fallen unter pflanzliche Arzneimittel, trotzdem enthält das DAB nur

wenige Monographien über pflanzliche Arzneizubereitungen (Monographien in Ph.

Eur.1997: Tinkturen; Extrakte)

Herstellung

- Pressen

- Extrahieren (herauslösen mittels eines geeigneten Lösungsmittels)

- Destillieren

getrocknete Pflanzen → Drogenzubereitungen (keine Bakterienaktivität mehr)

WS isoliert (Monosubstanz) → KEINE pflanzliche Zubereitung

WS zusammen mit pflanzlichen Begleitstoffen→ pflanzliche Zubereitung

Die Nachfrage nach diesen AM ist in letzter Zeit sprunghaft angestiegen. Deshalb stellt man

jetzt auch höhere Ansprüche an Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

• Sonderstellung im vgl. zu anderen AM

I. Zusammensetzung

synthetische AM pflanzliche AM

immer gleiche Zusammensetzung

→ Qualität ist immer gleich

Zusammensetzung variiert durch

- genetische Unterschiede der Pflanzen

- umweltbedingte Unterschiede (Klima)

60

- Art der Drogengewinnung (vor/nach der

Blüte,...)

- Art der Trocknung, Lagerung, Zerkleinerung

→ Ausgangsmaterial nicht identisch

zusammengesetzt

→ gleichbleibende Qualität ist schwierig

II. Nachweis/Auffinden der therapeutischen Qualität

synthetische AM pflanzliche AM

ausführliche Studien

→ kennt Nebenwirkungen und Toxizität,

da an Mensch /Tier getestet

Therapie aufgrund von Erfahrung (bestimmte

Pflanze hilft bei bestimmter Erkrankung)

Problem: Welcher Bestandteil ist der WS?

Eigenschaften

- bei Befindlichkeitsstörungen reichen Phytopharmaka aus

- milde Wirkung

- Überdosierung meist nicht so gefährlich

- chem. Veränderungen während der Lagerung (vgl. Faulbaumrinde)

Inhaltsstoffe

1. Wirkstoffe

- Hauptwirkstoffe

- Nebenwirkstoffe

2. Begleitstoffe

modifizieren i.d.R. die WS (positiv oder negativ)

∗ Gerbstoffe → Resorptionsverschlechterung

∗ Saponine → Resorptionsverbeserung

∗ Schleimstoffe → Resorptionsverschlechterung

3. technologisch unerwünschte Extraktionsstoffe

∗ beeinflussen Farbe, Geruch, Geschmack

∗ sind bis auf wenige Ausnahmen unwirksam

∗ trüben das Präparat und verringern seine Stabilität

z.B. Chlorophyll, Eiweiße

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

4. Gerüststoffe

werden nicht gelöst → gelangen nicht in die Arzneiform z.B. Cellulose, Lignin

Auszugsverfahren

Mazeration und Perkolation (sind im Ph. Eur beschrieben)

Dabei werden molekular- bzw. kolloiddisperse Systeme, also Tinkturen und Extrakte,

gewonnen.

Die Apparatur muß aus indifferentem Material bestehen (gegen Drogeninhaltsstoffe und

Lösungsmittel beständig)

1. erschöpfende Extraktion

→ bis zur Erschöpfung der Droge

∗ Perkolation (kontinuierliches Extraktionsverfahren; Def s.S.XXX)

61

∗ Evakolation (Perkolation im Vakuum)

∗ Diakolation (Perkolation unter Druck)

∗ Soxleth-Verfahren (Extraktionsgut mit immer neu nachfließendem LM ausgezogen)

2. bis zum Extraktionsgleichgewicht

→ GGW zwischen LM und Droge

∗ Mazeration (Definition s. Tinkturen S.XXX bzw. Anhang)

∗ Digestion (Extraktion bei erhöhter Temperatur)

∗ Bewegungsextraktion

∗ Wirbelextraktion

Infuse, Decocte Mazerate sind wegen des hohen Keimgehaltes und der fehlendenKenntnis

über die Zersetzung in wässrigen Lösungen obsolet

F alle wässrigen Auszüge sind obsolet

Menstruum (Lösungs/Extraktionsmittel)

∗ kaltes Wasser für Kaltansätze

∗ heißes Wasser für Abkochungen und Aufgüsse

∗ verdünnte Essigsäure für medizinische Essige

∗ Südwein für medizinische Weine

→ richten sich nach der Löslichkeit der Stoffe (Selektivität)

→ haben unterschiedliche Einwirkzeit

Miscella: der nach der Extraktion einer Droge mit einem Menstruum erhaltene und von

Drogenrückständen befreite Auszug

Frischpflanzenpreßsäfte

Die wegen ihrer komplexen Zusammensetzung wichtigsten Phytopharmaka werden aus ca.

3000 t Pflanzen jährlich hergestellt und dürfen auch außerhalb der Apotheke mit

Heilaussagen vertrieben werden.

Herstellung erfolgt vor Beginn des Welkens

Beispiele: Baldrian, Weißdorn, Artischocken, Ackerschachtelhalm

- in Beeren halten Pektine die Ausbeute gering; sie sind wasserbindend und gelieren im

Saft → Saft bleibt trübe (Zusatz von pektinspaltenden Enzymen → Saft wird (fast) klar)

- Behandlung mit heißem Dampf

⇒ Eiweiße werden ausgefällt → bessere Haltbarkeit, besser zu klären

⇒ Zellwände werden zerstört, Inhaltsstoffe herausgelöst

⇒ Enzyme werden desaktiviert (bes. Phenoloxidasen)

Homöopathie

- frischer Saft + Ethanol

- direkter Auszug von Pflanzen mit Ethanol

Enfleurage

Blütenölextraktion einer Frischpflanze mit Fett (resorbiert das Öl) → ätherische Öle

z.B. Jasmin-, Nelken- und Rosenöl

F entscheidend sind die Verhältnisse die in der frischen Pflanze oder in der Droge

(getrocknet) herrschen

AS sind immer in den Vakuolen der pflanzlichen Zellen → treten erst postmortal aus

62

bei getrockneten Drogen:

- bei zerstörten Zellen kann das LM den WS herausziehen

- bei nicht zerstörten Zellen quillt die Zellwand und das LM kann durch die poröse

Zellwand diffundieren um den WS herauslösen → Konzentrationsgefälle zw. Vakuole und

LM außerhalb, WS diffundiert bis zum Ausgleich nach außen

Qualität der Zubereitung

- Zerkleinerungsgrad

- Extraktionsmittel

- Auszugsverfahren

XV. Extrakte

Definition DAB 10/ Ph. Eur. 1997

konzentrierte, gegebenenfalls auf einen bestimmten Wirkstoffgehalt eingestellte Zubereitung

(wässrig-ethanolische Lösung) aus Drogen. Nach der Beschaffenheit unterscheidet man:

• Trockenextrakte (Extracta sicca)

• Fluidextrakte (Extracta fluida)

• Dickeextrakte (Extracta spissa)

Die vorgesehene Konzentration erreicht man

a) unter einem reduzierten Druck und bei einer Temperatur, bei der die Wertminderung der

Bestandteile minimal ist

b) wenn die Lösungsmittelrückstände die vorgeschriebenen Grenzwerte nicht überschreiten

Herstellung von eingestellten Extrakten

eventuelle Vorbehandlung (Inaktivieren von Enzymen, Zerkleinern, Entfetten = inerte

Materialien) der Drogen

Einstellung auf einen bestimmten WS-Gehalt

Verwendung von anderen Extrakten aus dem gleichen Material

Wesentlich bei der Beschriftung

Verhältnis von Ausgangsmaterial zum Fluid-/Dicke-/Trockenextrakt und falls möglich Gehalt

an wirksamkeitsbestimmenden Bestandteilen

Bezeichnung und Konzentration des Konservierungsmittels

(a) Fluidextrakte

Werden aus Ethanol bzw. aus Ethanol/wasser-Mischung so hergestellt, daß 1 Teil

Ausgangsdroge max. 2 Teilen Fluidextrakt entspricht.

z.B. Kamillenfluidextrakt

(b) Dickextrakte

Durch Einengen erhaltene zähflüssige od. plastische Massen mit einem Trockenrückstand

von mind. 70%. Sind mikrobiologisch sehr anfällig

z.B. Süßholzwurzeldicksaft, Hefeextrakt

63

(c) Trockenextrakte

Erhält man durch Trocknen und Einengen von flüssigen Drogenauszügen (ca. 3 %

Restfeuchte)

Werden mit Dextrin und Lactose auf erforderlichen WS-Gehalt eingestellt und vorsichtig

eingedampft (Vakuum, Temperatur im Auszug < 50°C, Temperatur im Wasserbad < 70°C.

Der Trockenrückstand beträgt mindestens 95% (m/M).

Fethanolische Lösungen werden auch als Tinkturen verstanden

FDie Hertstellung der Extrakte erfolgt entweder durch Mazeration oder durch Perkolation.

XVI. Tinkturen

Definition DAB 10

Drogenauszüge, die mit Ethanol verschiedener Konzentration durch Mazeration oder

Perkolation hergestellt werden.

Als Tinkturen bezeichnet man auch Lösungen von Trockenextrakten in Ethanol.

Die üblicherweise klaren Lösungen dürfen während der Lagerung nur einen geringfügigen

Niederschlag bilden

1 Teil Droge und 10 Teile Extraktionsmittel (Ausnahme)

1 Teil Droge und 5 Teile Extraktionsmittel (Regelfall)

Herstellung

1. durch Perkolation

• Droge wird, falls erforderlich, in Stücke geeigneter Größe zerkleinert

• mischen mit einem Teil der vorgeschriebenen Extraktionsflüssigkeit und eine

angemessene Zeit zum Quellen stehenlassen

• in den Perkolator einfüllen und langsam abtropfen lassen

• Drogenrückstand kann ausgepreßt und die Preßflüssigkeit mit dem Perkolat

vereinigt werden

2. durch Mazeration

• Droge wird, falls erforderlich, in Stücke geeigneter Größe zerkleinert

• mit der Extraktionsflüssigkeit gründlich gemischt und in einem verschlossenen

64

Gefäß stehenlassen

• der Drogenrückstand von der Extraktionsflüssigkeit trennen, und, falls erforderlich,

auspressen. Beide Flüssigkeiten vereinigen

3. aus Extrakten

• Die Tinktur wird durch Lösen oder Verdünnung eines Extraktes unter Verwendung

von Ethanol geeigneter Konzentration hergestellt.

• Der Gehalt an Lösungsmittel und Trockenrückstand entspricht dem von Tinkturen,

die durch Mazeration oder Perkolation hergestellt wurden.

Beschriftung von Tinkturen

− verwendetes pflanzliches, tierisches Material

− Droge oder Frischmaterial

− Konzentration des Ethanols zur Herstellung

− Ethanolgehalt der Tinktur

− Verhältnis Droge Extraktionsflüssigkeit

− Gehalt an wirksamkeitsbestimmenden Bestandteilen

XVII. Zubereitungen zur Anwendung am Auge (Ocularia)

Definition

Zubereitungen zur Anwendung am Auge sind sterile, flüssige, feste oder halbfeste

Zubereitungen, die zur Anwendung am Augapfel, an der Bindehaut, oder zum Einbringen in

den Bindehautsack bestimmt sind

Unterteilung

• Augensalben (Unguentae ophthalmicae)

• Augentropfen (Guttae ophthalmicae)

• Augenbäder (Solutiones ophthalmicae)

• Augeninserte (Inserenda ophthalmica)

Beschriftung

bei Augenarzneimitteln umfaßt die Beschriftung insbesondere Bezeichnung und

Konzentration der Konservierungsmittel

F Zeitraum der Verwendung: höchstens 4 Wochen nach Anbruch

Lagerung: Behältnis mit Sicherheitsverschluß

65

Allgem. Anforderungen an Augenarzneimittel:

• Keimfreiheit: Sterile Zubereitung

• Verträglichkeit

• mikrobielle Stabilität

-

- gesundes Auge zwar keimwiderstandsfähig

- verletztes Auge aber hochsensibel gegenüber Pseudomona-Gruppe (irreversibler Abbau

von Cornea-Collagen (à Erblindung)

- Sterilität: Abwesenheit von lebensfähigen Mikroorganismen; i.a. Bakterien, Hefen, Pilze

- Sterilisierung möglichst im Endbehältnis (Sterilisationsmethoden; Wasser für

Injektionszwecke)

A. Halbfeste Zubereitungen zur Anwendung am Auge

(„Augensalben“)

Definition

halbfeste, sterile Zubereitungen (Salben, Gele, Cremes), die zur Anwendung auf die

Bindehaut bestimmt sind. Sie enthalten einen oder mehrere WS, die in einer geeigneten

Grundlage gelöst oder dispergiert sind. Die Zubereitungen müssen homogen aussehen.

Sie werden nach Verfahren hergestellt, welche die Sterilität der Zubereitung gewährleisten

und eine Verunreinigung sowie Wachstum von Mikroorganismen verhindern.

Die Salbengrundlage darf das Auge und die Bindehaut (Schleimhaut) nicht reizen, i.a.

werden wasserfreie Salbengrundlagen verwendet (Vaselin, flüssiges Paraffin, Wollwachs)

und es können Antioxidantien, Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten sein.

Der Inhalt sollte max. 5 g betragen und in einer kleinen, sterilen und leicht verformbaren

Tube mit Applikationstülle abgefüllt werden.

− Unterscheidung in Lid- und Augensalben

− meist keine Emulsionssalben, da die Emulgatoren zu sehr reizen

− Augensalben haben eine längere Einwirkzeit als Augentropfen

− der Auftrag erfolgt auf den Lidstrich; so wird bei jedem Zwinkern neu aufgetragen

Nachteil: hoher Brechungsindex: nur in der Nacht anwenden

B. Augentropfen

Definition

Sterile, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen (keine Emulsionen!!!) eines oder

mehrerer WS zur tropfenweisen Anwendung am Auge. Aus Stabilitätsgründen kann der

Wirkstoff in steriler, trockener Form vorliegen; und muß unmittelbar vor Gebrauch in einer

geeigneten sterilen Flüssigkeit gelöst oder suspensiert werden.

♦ können Hilfsstoffe enthalten, die z.B.

− die Tonizität oder

− die Viskosität verbessern, (Methylcelluloseà längere Haftung)

− den pH-Wert einstellen oder stabilisieren (Phosphat/Acetat/Acetatborat/Boratpuffer)

− die Löslichkeit des Wirkstoffe erhöhen oder

− die Zubereitung haltbar machen

Begasung verhindert Oxidation durch Luft im Behältnis

→ dürfen die erwünschte Heilwirkung in der verwendeten Konzentration weder beein

trächtigen noch eine unzulässige lokale Reizung hervorrufen

♦ Augentropfen in Form von Lösungen müssen klar und praktisch frei von Teilchen sein

66

♦ Augentropfen in Form von Suspensionen können ein Sediment zeigen, das leicht

dispergierbar ist; die aufgeschüttelte Suspension muß lange genug stabil bleiben, um die

Entnahme der genauen Dosis aus dem Behaltnis zu gewährleisten

à um Sedimentation zu verhindern, müßte man die Viskosität erhöhen; mögl.

Verstopfung der Tränendrüsen

♦ Verpackung und Behältnis von Einzeldosisarzneimitteln müssen die Sterilität des Inhaltes

und des Applikators bis zum Zeitpunkt der Anwendung gewährleisten

♦ das Behältnismaterial darf keine Qualitätsminderung der Zubereitung durch Diffusion in

oder durch das Packungsmaterial oder durch Abgabe von Fremdsubstanzen in die

Zubereitung verursachen

F Sterilisation im Endbehältnis oder Sterilfiltration unter aseptischen Bedingungen in steriles

Behältnis

♦ wäßrige Zubereitungen in Mehrdosenbehältnissen müssen ein geeignetes

Konservierungsmittel in angemessener Konzentration enthalten, falls die

Zubereitung selbst nicht schon entsprechende antimikrobielle Eigenschaften hat

bakterizid= keimtötend; bakteriostatisch=Hemmung der Vermehrung

♦ Mehrdosenbehältnisse enthalten nur in begründeten Ausnahmefällen mehr als 10 ml

(wegen Konz. des Konservierungsmittels!) → enthalten max. 10 ml

♦ wenn Augentropfen ohne antimikrobielle Eigenschaften vorgeschrieben sind, müssen sie

möglichst in Eindosenbehältnissen abgegeben werden

♦ das Konservierungsmittel muß mit den übrigen Inhaltsstoffen der Zubereitung

kompatibel und über die Zeitdauer der Verwendung der Augentropfen wirksam sein

♦ Augentropfen, die bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden, dürfen keine

Konservierungsmittel enthalten und werden deshalb in Eindosenbehältnissen in den

Verkehr gebracht (mit Hinweis auf Art und Menge)

F Einwirkungszeit: 20-30 sec (Probleme bei Tränenfluß des gereizten Auges)

Herstellung

Unter Einsatz von Methoden und Verwendung von Materialien, die Sterilität gewährleisten

und eine Verunreinigung sowie das Wachstum von Mikroorganismen vermeiden.

⇒ Hinweise für die rezepturmäßige Herstellung

− Wasser für Injektionszwecke

− auf Mehrdosenbehältnissen der Hinweis, daß die Zubereitung nach Anbruch noch

höchstens vier Wochen verwendet werden darf

Ölige Suspensionen (Ricinusöl)

- Nachteile:

• Tränenfilm wird zerstört

• Öl hat einen anderen Brechungsindex als Tränenflüssigkeit → Sichttrübung

- Vorteil:

• müssen nicht isotonisch sein

• brauchen nicht gepuffert zu werden

• längere Verweildauer (Haftung an Lidrändern à werden beim Wimperschlag ver

teilt)

• keine Einstellung des pH-Wertes

Zweikammerpräparat

• Lösung auf pH 3,5 à lagerstabil

67

• kurz vor Gebrauch mit Pufferlösung pH 8 zusammengebracht à Lösung erhält erst dann

den richtigen isohydrischen bzw. euhydrischen pH-Wert

C. Augenbäder

Definition (Ph.Eur.97)

Sterile, wässrige Flüssigkeiten, die zum Baden oder Spülen der Augen oder zum Tränken

von Augenverbänden angewendet werden.

♦ können Hilfsstoffe enthalten, die z.B.

− die Tonizität oder

− die Viskosität verbessern

− den pH-Wert einstellen oder stabilisieren (isoton, oder zumind. euhydrisch)

→ diese Substanzen dürfen in der verwendeten Konzentration die erwünschte Heilwirkung

weder beeinträchtigen noch eine unzulässige Reizung hervorrufen

♦ werden hergestellt unter Einsatz von Methoden und Verwendung von Materialien, die

Sterilität gewährleisten und eine Verunreinigung sowie das Wachstum von

Mikroorganismen vermeiden

♦ bei chirurgischen Eingriffen oder nach Unfällen ohne Konservierungsmittel und in

Einzeldosenbehältnissen

♦ müssen klar und praktisch frei von Teilchen sein

♦ in Mehrdosenbehältnissen maximal 200 ml

⇒ Hinweis für die rezepturmäßige Herstellung

− Wasser für Injektionszwecke

− auf Mehrdosenbehältnissen mit Hinweis, daß die Zubereitung nach Anbruch

höchstens 4 Wochen lang verwendet werden darf

Anforderungen

1. Anforderungen des Ph. Eur 97 an Keimfreiheit

- steril

- Methoden, Materialien müssen bei der Herstellung Sterilität gewährleisten und

Verunreinigung und Wachstum von Mikroorganismen vermeiden

- bei rezepturmäßiger Herstellung Wasser für Injektionszwecke

- verletztes Auge darf nicht mit Keimen in Kontakt kommen

- Behältnis enthält höchstens 10 ml und muß während Applikation steril bleiben

2. Anforderungen an die mikrobielle Stabilität

- Anforderungen an Konservierungsmittel

- sind nötig, falls AM / WS nicht schon selbst bakterizid ist

- es darf keine Reaktion mit dem AS stattfinden; Kompatibilität

68

- physiologische Verträglichkeit

- schnelle und genügend lange Wirksamkeit

- breites Wirkungsspektrum

- dürfen nicht zur Anwendung bei chirurgischen Eingriffen benutzt werden

- angemessene Konzentration

- Konservierungsmittel sind z.B.

• Thiomersal (anionisch wirksam im schwach sauren Milieu)

• Phenylquecksilbernitrat/-borat (kationisch wirksam im neutralen Milieu)

• Chlorhexidinacetat

• Benzalkoniumchlorid (kationisch wirksam im alkalischen Milieu)

(auch Chlorbutanol)

- wenn ohne antibakterielle Zusätze, dann im Einzeldosisbehältnis

3. Anforderungen an die Verträglichkeit und Reizfreiheit

- Lösungen müssen klar und frei von Schwebeteilchen sein (evtl. Filtration)

- Prüfung auf Teilchengröße bei Suspensionen

- Augentropfen dürfen Hilfsstoffe enthalten, die:

• die Tonizität verbessern (gesundes Auge ist bzgl. Osmolalität relativ tolerant).

Tränenflüssigkeit hat einen bestimmten osmotischen Druck, der dem des Blutes

entspricht (entspricht ca. 0,9% NaCl-Lösung; Osmolalität)

- schwach hypertonische Lösungen werden besser toleriert

- verträglich zwischen 0,7 und 1,4

- müssen nicht isotonisch sein; Augenwässer dagegen schon

• die Viskosität verbessern

- die Viskosität erhöhen → Einwirkzeit verlängert

- Viskosität zu hoch

→ Reizung, unangenehmes Gefühl im Auge

→ Tränenkanal kann verstopfen

→ viskositätserhöhend wirken hydrophile Makromoleküle (Gelbildner), z.B.

Celluloseether, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylderivate

• den pH-Wert einstellen oder stabilisieren

→ Tränen haben einen pH von 7,4

→ isohydrische Augentropfen haben somit pH = 7,4

→ nicht unbedingt nötig, da beim gesunden Auge zwischen pH 7,4 und 9,5

(alkalisch!) keine Reizung; Verwendung v.a. beim verletzten Auge

→ euhydrische Augentropfen mit pH = 6,5 bis 10,5

• die Löslichkeit des Wirkstoffes erhöhen

→ bei Suspensionen möglichst kleine Partikel, da große reizend wirken und die

Hornhaut schädigen können

→ Teilchen wachsen während der Lagerung

→ Stabilisatoren können bewirken, daß der Tränenkanal verstopft

• die Zubereitung haltbar machen

•

D. Augeninserte (Ocusert)

Definition

sterile, feste/Halbfeste Zubereitung von geeigneter Form und Größe mit Wirkstoffreservoir in

Träger mit Polymermembran (mit kontrollierter Porengröße) à kontinuierliche, konst. Abgabe

über längere Zeit à „therapeut. System“

69

XVIII. Zubereitungen für die Nase (Nasalia)

Definition

Zubereitungen zur nasalen Anwendung sind flüssige, feste oder halbfeste Zubereitungen, die

eine oder mehrere WS enthalten. Sie sind in den Nasenhöhlen zur systemischen oder

lokalen Wirkung bestimmt. Die Zubereitungen sollten nach Möglichkeit nicht reizen und keine

unerwünschten Wirkungen auf die Funktion der Nasenschleimhaut und ihre Zilien haben

(Flimmerepithel). Wäßrige Zubereitungen für die Nase sind i.d.R. isotonisch.

Kommen in Einzel- oder Mehrdosenbehältnissen in den Verkehr , die falls erforderlich einen

geeigneten Applikator besitzen (sterile Zubereitung).

♦ Konservierungsmittel gewährleistet Keimabtötung (max. 102

Keime/g); kann Zilien

reizen!!!

♦ bei dispergierten Teilchen muß die Größe kontrolliert werden

Einteilung

• Nasentropfen /-sprays

• Nasenpulver

• Nasensalben (halbfest)

• Nasenspüllösungen

• Nasenstifte

Lagerung

gut verschlossen; falls steril, in einem Behältnis mit Sicherheitsverschluß

lipophile Formen hydrophile Formen

(entpsrechen den Nasenverhältnissen)

♦ ölige Lösungen ♦ Nasentropfen

♦ ölige Sprays ♦ wässrige Lösungen

♦ Salbentampons ♦ wässrige Suspensionen

♦ Nasnesalben ♦ O/W-Emulsionen

♦ Oleogele ♦ wässrige Sprays

♦ W/O-Salben ♦ Nasenpulver

♦ Spüllösungen

♦ Tampons

♦ O/W-Cremes

♦ Hydrogele

70

Nasenhöhlen

− regulieren den Atemluftstrom

− gut durchblutet

− Luft wird gereinigt, erwärmt und durchfeuchtet

− mit Schleimhaut ausgekleidet, A = 0,01 m², sehr dichtes Netz feiner Blutgefäße

• Flimmerepithel: Zilien führen wellenaritge Bewegungen aus (einige hundert / Minute) →

transportieren den ständig gebildeten Nasenschleim (pH 7-8, ca 1l /Tag) in den Rachen

(Dauer 20 Minuten)

Schädigung des Epithels → Regeneration innerhalb 1 Woche

Absterben der Zilien → Regeneration innerhalb von 3 Monaten

pH < 6,4 oder > 9 → Zerstörung der Zilien

F Zilien reagieren stärker auf hypotonische (niedrig konz.) Lösungen als auf

hypertonische (hoch konz. ) Lösungen

Kein First-pass-Effekt bei nasaler Applikation (systemische Anwendung: Insulin)

A. Nasentropfen/ Nasensprays

Definition

Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zum Tropfen oder Sprühen in die Nasenhöhle.

Emulsionen sollten keine Anzeichen einer Phasentrennung aufweisen und müssen nach

dem Umschütteln homogen aussehen. Suspensionen können ein Sediment zeigen, das

durch Umschütteln schnell dispergierbar ist. Sie muß genügend lange stabil bleiben, um die

Entnahme einer genauen Einzeldosis zu gewährleisten.

Nasentropfen werden in der Regel in Mehrdosenbehältnissen (mit Konservierungsmittel) in

den Verkehr gebracht, die mit einem geeigneten Applikator versehen sind.

Die Teilchengröße der versprühten Zubereitung muß so beschaffen sein, daß ihre

Ablagerung lokal in den Nasenhöhlen erfolgt

Sterilität nicht vorgeschrieben

♦ Besonderheiten bei der Anwendung von rhinologischen Sprühlösungen: möglichst tief

einführen, damit Flimmerhäärchen Wirkstoff nicht wieder entfernen

♦ sollten annähernd isoton und euhydrisch sein (zur Vermeidung von Reizungen) → pH

6,6-7,6

♦ Viskosität sollte hoch sein, jedoch Zilienbewegung nicht zu sehr stören

♦ ölige Nasentropfen: feine Öltröpfchen können sich bei längerer Anwendung in der Lunge

festsetzen → kein Paraffin (Gefahr einer Paraffinombildung in der Lunge)

♦ wäßrige Formen wegen geringerer Beeinflussung der Ziliarfunktion

Einwirkzeit: 20 min (→ Gelbildner erhöhen die Einwirkzeit)

O/W-Emulsionen

− Depoteffekt

− erweichender Effekt

− abdeckender Effekt

− Emulgatoren können sich negativ auf die Zilienbewegung auswirken

71

B. Nasenpulver

Defintion

Sind Pulver zum Einblasen in die Nasenhöhlen mit Hilfe geeigneter Vorrichtungen. Halbfeste

Zubereitungen zur nasalen Anwendung müssen der Monographie „Pulver zur kutanen

Anwendung „ entsprechen.

Die Teilchengröße der versprühten Zubereitung muß so beschaffen sein, daß, ihre

Ablagerung lokal in den Nasenhöhlen erfolgt. Zu kleine Teilchen würden in die Lunge

gelangen.

C. Nasensalben

(halbfeste Zubereitungen für nasale Anwendungen)

Definition

müssen den Anforderungen der Monographie „Salben“ (Unguenta) entsprechen und sollten

eine Applikationsvorrichtung haben.

- keine Vaseline (beeinflussen Zilien)

- Hydrogele; isotonische, wässrige Lösung mit Gelbildner

- auch Makrogole

- Emulsion O in W (hydrophile Präparate sind günstig)

- längere Einwirkzeit

Anwendung: Feuchthalten der Nasenschleimhaut

D. Nasenspüllösungen

Definition

i.a wässrige, isotonische Lösungen zum Reinigen der Nasenhöhlen. Nasenspülungen bei

Verletzten oder vor chirurgischen Eingriffen sollten steril sein.

E. Nasenstifte

Definition

müssen der Monographie Stifte und Stäbchen entsprechen

Anwendung: bei Nasenbluten

XIX. Zubereitungen zur rektalen Anwendung

Das Rektum:

15-20 cm lang (kleine Oberfläche, da nicht gefaltet), immer mit ca 1-3 ml Schleim

ausgekleidet (pH 7,5)

oberer Teil: Rektalvene geht erst in Leber, dort erfolgt Metabolisierung vor Erreichen des

Blutkreislaufes

unterer Teil: Venen gehen zum größten Teil nicht zur Leber (Hohlvene)

72


Sind dazu bestimmt, eine systemische oder lokale Wirkung auszuüben, oder dienen zu

diagnostischen Zwecken.

Einteilung

• Suppositorien

• Rektalkapseln

• Rektallösungen, -suspensionen

• Pulver und Tabletten zur Herstellung von R.-lösungen/-suspensionen

• halbfeste Zubereitungen zur rektalen Anwendung

• rektal anzuwendende Schäume

• Rektaltampons

allg. Anforderungen an die Herstellung

− ausreichende Konservierung (Angabe des Konservierungsmittels)

− mikrobielle Qualität

− Teilchengröße bei flüssigen und halbfesten Darreichungsformen

− Gleichförmigkeit des Gehaltes, der Masse

− Wirkstofffreisetzung

Gründe für rektale Anwendung

− unangenehmer Geschmack

− Kinder können keine Tabletten schlucken

− lokale Wirkung erwünscht (Hämorrhoiden)

− Patienten mit Schluckbeschwerden oder Magen-Darm-Problemen

− Angriffe der WS auf die Magenschleimhaut

− Empfindlichkeit der WS gegenüber Magensäure

− krankhafte Veränderungen der Magenschleimhaut

− kaum First-Pass-Effekt

Anwendungsbeispiele

systemische Wirkung lokale Wirkung

− Antirheumatika (greifen Magenschleimhaut an) − Laxantien

− Fieberzäpfchen − Hämorrhoiden

− Analgetikum

− Bronchospasmolytika

First-Pass Effekt

− AS werden schon vor Erreichen des großen Blutkreislaufes abgebaut (Leber)

− teilweises Umgehen in Suppositorien bei Arzneistoffen mit hohem FPE è Vorteil der

rektalen Anwendung

− Achtung: manche WS werden erst in der Leber enzymatisch aktiviert

Freigabe der AS (rektale Absorption)

− Wirkstoff muß an Rektalflüssigkeit abgegeben werden

è muß bei Körpertemperatur schmelzen oder

è muß dispergieren bzw. in Lösung gehen

è AS muß hydrophile Eigenschaften haben

− AS muß Darmwand passieren

è lipophile Eigenschaften nötig

− unterschiedliche pH-Werte

73

è dissoziierte und undissoziierte Teile im Gleichgewicht

A. Suppositorien

Definition Ph Eur.1997

Einzeldosierte Arzneizubereitung von fester Konsistenz, die in Form, Größe und Konsistenz

der rektalen Verabreichung angepaßt sind (konische, Zylinder- oder Torpedoform, wiegen

1-3g).

.Enthalten einen oder mehrere WS, die in einer einfachen oder zusammengesetzten

Grundmasse dispergiert oder gelöst werden. Die Grundmasse kann in Wasser löslich oder

dispergierbar sein bzw. bei Körpertemperatur schmelzen.

Lokale Wirkung oder systemische Resorption sind erwünscht

F machen 95% der rektalen Anwendungen aus

Hilfsstoffe

− absorbierende Stoffe (bei Einarbeitung von Flüssigkeit auf festen Träger)

− oberflächenaktive Stoffe (rascher Wirkungseintritt durch Spreitung)

− Gleitmittel

− Konservierungsmittel (bei gallertigen Gemischen)

− zugelassene Farbstoffe (zur Kennzeichnung für Stärkedifferenzierungen)

Emulsionszäpfchen

- Grundlage chemisch veränderbar

- zu instabil, daher kaum verwendet

Gegossene Suppositorien

- AS wird in geschmolzener Grundlage suspendiert oder gelöst und in Formen gegossen

Anforderungen an die Suppositorienmasse

- physiologische Verträglichkeit, keine Reizwirkung auf Darmschleimhaut

- muß AS freigeben

- muß knapp unter Körpertemperatur schmelzen (lipophile Grundlagen) oder in

Rektalflüssigkeit löslich oder dispergierbar sein (hydrophile Grundlagen)

- sollte chemisch stabil sein

• nicht verderblich, d.h. nicht ranzig werden

• nicht sehr reaktiv, d.h. nicht mit AS reagieren

• kleines Intervall zwischen Schmelz- und Erstarrungstemperatur

→ AS sollte gleich verteilt sein und nicht sedimentieren können

- sollte keine instabilen Modifikationen bilden

- sollte sich beim Erstarren zusammenziehen (Volumenkontraktion) → leicht aus Form

auslösbar

- bei Raumtemperatur fest, bei Gießtemperatur hochviskos

- keine Polymorphie bei Herstellungstemperatur

74

- gute Emulgierfähigkeit

Kakaobutter − Cacao oleum, Adeps Cacao, Oleum Cacao DAB 1996

− älteste gebräuchliche Grundlage (1766, Baumé)

− lipophile Grundlage

− gemischtes Triglycerid aus Ölsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure,

Linolsäure (ungesättigt)

Nachteile:

1. oxidations- und lichtempfindlich (Ölsäure ist einfach ungesättigt)

→ eingeschränkte Lagerfähigkeit (instabil; Peroxidbildung)

2. keine ausreichende Volumenkontraktion beim Erstarren (Bruchgefahr)

→ Hilfsmittel (Paraffin) zum Herauslösen aus der Form nötig (Seifenspiritus

kann die Darmschleimhaut reizen)

3. beim Erhitzen über 36°C Bildung instabiler Modifikationen (α, β, γ); die α-

Modifikation hat einen Schmelzpunkt von 22°C, und es kann bis vier Tage

dauern, bis wieder eine stabile Modifikation erreicht wird

è man sollte daher nur das Creme-Schmelz-Verfahren anwenden (→ trüb,

Impfkristalle bleiben)

4. keine Einarbeitung von Wasser möglich (geringes Emulgiervermögen)

5. teuer

Vorteil: i.a. gut verträglich

Hartfett − Adeps solidus DAB 1996

− lipophile Grundlage

− meistens verwendet, in versch. Typen im Handel

− besteht v.a. aus Triglyceriden, aber auch Mono- und Diglyceride vorhanden

− halbsynthetische Herstellung aus Kokosfett und Palmkernöl:

a) Verseifung → Zerlegung in Glycerol und Fettsäuren

b) Sättigung evtl. vorhandener Doppelbindungen durch H-Anlagerung →

bessere Haltbarkeit

c) Destillation → Aussortieren aller C-Ketten unter 10 C-Atomen

(Fraktionierung)

d) Veresterung von Glycerol und Fettsäuren

Vorteile:

1. deutliche Volumenkontraktion beim Erstarren (lösen sich leicht aus Form)

2. Schmelzpunkt dicht beim Erstarrungspunkt

3. physiologisch gut verträglich

4.stabiler als Naturfett (keine ungesättigten C=C-Bindungen)

5. nur geringe Polymorphie → über 37°C erhitzbar, erstarrt trotzdem

6. geringe Wassereinarbeitung möglich, da Monoglyceride W/O-Emulgatoren

sind → Emulsionszäpfchen

7. Einsatz bei vielne AS möglich (kompatibel)

Macrogole − = Polyethylenglycole HO-[CH2-CH

2-O]

n-CH

2-CH

2-OH

− hydrophile Grundlage

− nur Macrogole, die bei RT fest sind (M > 1000g)

− wasserlöslich → lösen sich im Darm, keine Schmelze

− Schmelzpunkt bei ca. 55 - 60°C → müssen sich lösen oder dispergieren

Nachteile:

1. osmotisch aktiv

75

→ der Darmschleimhaut wird Flüssigkeit entzogen (hygroskopisch)

→ reizende Wirkung, werden schnell ausgeschieden

2. chemisch aktiv (zwei OH-Gruppen)

→ reduzierende Wirkung bei Anwesenheit von oxidierenden AS

(Inkompatibilität)

3. Nachhärten während der Lagerung

4. gutes Lösungsmittel für hydrophile AS → verzögerte Freigabe

Vorteil: 1. tropenfest (hoher Schmelzpunkt)

galertige Gemische − so gut wie nicht eingesetzt

− aus Wasser, Glycerol und Gelatine (2:5:1)

− nur bei Abführzäpfchen (laxierender Effekt von Glycerol)

− mikrobielle Anfälligkeit

− schlecht haltbar, können austrocknen

Herstellung von Suppositorien

1. Creme-Schmelzverfahren

− geringe Wärmebelastung (38 - 40°C)

− muß bei Kakaobutter angewendet werden (β-Modifikationen als Impfkristalle vorhanden)

− Grundlage wird auf Wasserbad nur bis zur trüben Schmelze erhitzt

− AS werden inkorporiert, homogene Mischung hergestellt

− Viskosität des Ansatzes bleibt relativ hoch → AS bleibt suspendiert und sedimentiert

wenig

− Nachteil: Rühren kann zu Lufteinschluß führen

2. Klarschmelzverfahren

− schlechter als Cremeschelzverfahren

− Suspensionszäpfchen, keine Lösungszäpfchen

− Grundlage wird vollständig geschmolzen

− Viskosität muß hoch genug sein, da sonst vorm Erstarren zuviel sedimentiert

(unerwünscht)

→ Dosierungsgenauigkeiten (erste ausgegossene sind höher konzentriert)

→ c(Spitze) > c(oberer Teil)

⇒ Rezepturmäßige Herstellung

− wenn nichts anderes vorgeschrieben, soll Hartfett verwendet werden

Dosierungsproblem: Dichte (AS) ≠ Dichte (Hartfett)

Rezeptbeispiel: Acid. acetylsalic. 0,7

Mass. supp.q.s.

→ für 2g Suppositoria ist q.s. nicht 1,3

Dosiermethoden

1. Starke

benutzt Eichvolumen zur Herstellug (wegen Verluste beim Einfüllen für 6 Suppositorien 7

anrühren)

a) Ausgießen reiner Suppositorienmasse

b) Schmelzen der ausgegossenen Suppositorien

c) Markierung des Volumens am Meßzylinder für n Suppositorien

d) Wirkstoff mit Grundmasse auf festgestelltes Volumen auffüllen

e) Homogenisieren und mischen

f) Ausgießen

2. Münzel

76

a) vorläufige Mischung aus best. AS-Menge und zu wenig Grundlage herstellen

b) Ausgießen

c) restliche Zahl der Suppositorien mit reiner Grundlage ausgießen

d) erhärten lassen

e) schmelzen und homogenisieren

f) erneut ausgießen

Nachteile: - hoher zeitlicher Aufwand (zweimal erhärten)

- AS wird zweimal thermisch belastet

1 2 3 4 5 6 7

Grundmassevorläufige Mischung mit WS

3. Verdrängungsfaktor-Verfahren (bezieht sich auf best. Grundlage/AS)

M = n ⋅ (E - A*f)

Legende: M: benötigte Masse für n Suppositorien

A: Menge an AS

f : Verdrängungsfaktor (gibt an, wieviel g Suppositoriengrundmasse durch 1g AS verdrängt

wird; für organische AS ist f meist 0,7)

E: Eichfaktor (Durchschnittsgewicht; für jeweilige Gießform und Grundlage)

Ausgießen

• in Metallrahmen

• in Verpackung

→ schlechte Wärmeableitung

→ Kühlen in Wasser

B. Rektalkapseln

Definiton Ph.Eur.97

Entsprechen in ihren Eigenschaften Weichkapseln (siehe Seite XXX). Sie können jedoch mit

einem das Einführen erleichternden Überzug versehen sein.

− Prüfung auf Wirkstofffreisetzung

− besteht aus Gelatinehülle und Inhalt (kein Wasser, kein Alkohol, da diese mit Gelatine

reagieren, Quellung)

− Überzug z.B. aus Polyethylenglycol (Macrogole)

− erlauben genaue Dosierung

− tropentauglich

Hilfsstoff: Füllmittel

Inhalt: fette Öle, Bienenwachs (Kinder: 1ml; Erwachsene: 2ml

Verbesserung der Resorption bei rektaler Anwendung

- durch Tenside

- Nachteil: bei längerfristiger Anwendung irreparable Veränderungen der Schleimhaut

77

• Formen:

- zylindrisch

- Globuli

- Torpedo

- konisch

- Ovula

C. Rektallösungen+Rektalsuspensionen

Definition

Lösungen oder Suspensionen zur rektalen Anwendung haben systemische oder lokale

Wirkung oder einen diagnostischen Zweck. Die Einzelzubereitungen (2,5-2000ml) enthalten

einen oder mehrere WS, die gelöst oder dispergiert (Wasser, Glycerol, Makrogole)

vorliegen.

Suspensionen können ein Sediment zeigen, das leicht aufschüttelbar und lange genug stabil

bleiben muß, um die beabsichtigte Dosis zu entnehmen

Hilfsstoffe, die z.B.,

− die Viskosität beeinflussen

− den pH-Wert einstellen oder stabilisieren

− die Löslichkeit der Wirkstoffe erhöhen

− die Zubereitung haltbarer machen

D. Pulver und Tabletten zur Herstellung von Rektallösungen oder

Rektalsuspensionen

Definition

Einzeldosiszubereitungen, die unmittelbar vor der Anwendung in Wasser gelöst oder

dispergiert werden. Sie können Hs enthalten, um das Lösen /Dispergieren zu erleichtern

oder die Aggregation der Partikel zu verhindern. → Trockensubstanz ist stabiler

Beschriftung: Zubereitungsvorschrift und Lagerungsbedingungen

E. Halbfeste Zubereitungen zur rektalen Anwendung

Siehe Salben, Cremes, Gele

F. Rektal anzuwendende Schäume

Definition

Zubereitungen, bei denen große Mengen Gas in einer flüssigen Phase dispergiert sind.

Enthlaten einen WS, eine oberflächenaktive Komponente, die Schaumbildung gewährleistet

und Hilfsstoffe (siehe Monographie „wirkstoffhaltige Schäume)

− seltene Anwendung

− bei entzündlichen Erkrankungen des Darms (Bsp.: cortisonhaltiger Schaum bei Kolitis

alcerosa)

G. Rektaltampons

Definition

Feste Einzeldosiszubereitungen, die im unteren Teil des Rektums begrenzte Zeit

angewendet werden (siehe Monographie wirkstoffhaltige Tampons)

− Zubereitungen aus Materialien wie: Cellulose, Kollagen oder Silikon, die mit einem WS

imprägniert werden

78

H. Klysmen oder Klistiere

− wässrige/ölige Zubereitungen

− Makroklysmen (Volumen 10ml- 1l)

− Mikroklysmen (Volumen 2ml-10ml)

XX. Zubereitungen zur vaginalen Anwendung (Vaginialia)

Definition Ph Eur. 1997

Flüssige, halbfeste oder feste Zubereitungen, die in der Regel eine lokale Wirkung ausüben

und einen odermehrere WS in einer geeigneten Grundlage enthalten.

Einteilung

• gegossene Vaginalkugeln

• Vaginalkapseln

• Vaginaltabletten

• Vaginalschäume

• Vaginaltampons

F keine Salben

Allgemeines

− Vaginalregion sehr gut durchblutet

− AS werden gut resorbiert

− normal nicht zur systemischen Wirkung

− meist lokale Wirkung gewünscht:

• ansäuern

• Entfernung von Mikroorganismen

• Empfängnisverhütung

F vaginale AM müssen einen sehr geringen Keimgehalt haben

A. Gegossene Vaginalkugeln

Definition

Feste Einzeldosiszubereitungen, die verscheiden, im allgemeinen eiförmig (Ovula, oder

Globuli, Zylinder,konische od. Torpedoform) geformt sind. Die Zubereitungen sind in

Volumen ind Konsistenz für die vaginale Anwendung geeignet.

Abgesehen von der Form haben sie die gleichen Eigenschaften wie „gegossenen

Suppositorien“

Der/die WS sind in einer einfachen oder zusammengesetzten Grundmasse dispergiert oder

gelöst. Die Grundmasse selbst kann in Wasser löslich, unlöslich oder dispergierbar sein.

Unlösliche Grundmassen schmelzen bei Körpertemperatur.

♦ wiegen 1-15 g

♦ werden nach Verfahren hergestellt, die eine mikrobielle Verunreinigung möglichst

vermeiden

rezepturmäßige Herstellung:

Gelatine 1

79

Wasser 2

Glycerol 85% 5

♦ Vaginalzäpfchen müssen

• schmelzen

• sich verflüssigen

• Schaum bilden

♦ Gelatine ist ein guter Keimnährboden → Konservierung nötig

♦ statt Gelatine: Polyethylenglycol (hydrophile Grundlage)

lipophile Grundlage: Kakaobutter, Hartfett

♦ Verpackung muß die Zäpfchen vor dem Zerfließen durch Wasseraufnahme schützen

♦ wasserlösliche Hilfsstoffe

• Lactose

• Glucose

• Sorbitol

♦ pH-Anpassung durch Lactose / Milchsäure

Schaumbildende Vaginalkugeln

• NaHCO3

/ Na2CO

3

• Milch- / Wein- / Adipinsäure → gäbe Brausetablette

• Tensid, setzt Oberflächenspannung herab → Schaum

B. Vaginalkapseln

Definition

Feste Einzeldosiszubereitungen, die i.a. in ihren Eigenschaften den Weichkapseln

entsprechen, wobei sie sich nur durch ihre Form und Größe unterscheiden. Sie sind in der

Regel eiförmig, glatt, mit gleichmäßigem Aussehen

C. Vaginaltabletten

Definition

Feste, gepresste Einzeldosiszubereitung. Entsprechen in ihren Eigenschaften i.a.

„nichtüberzogenen Tabletten“ oder Filmtabletten, sind aber i.d.R. größer und schwerer als

die nichtüberzogenen Tabletten.

♦ Depotwirkung, AS wird über längeren Zeitraum abgegeben

D. Vaginalschäume

Definition

Entsprechen den Anforderungen der Monographie „wirkstoffhaltige Schäume“

E. -Vaginaltampons

Definition

Feste Einzeldosiszubereitungen, die für eine begrenzte Zeit in der Vagina verbleiben

80

ANHANG

Begriffe und Definitionen

A

abbauende Granulierung

→ Zerkleinerung einer gemischten und befeuchteten Pulvermasse auf die gwünschte

Granulatgröße und anschließend getrocknet (geringe Restfeuchte zum weiteren

Zusammenhalt !!!)

Absorption base

→ wasseraufnehmende Salbengrundlage

Adhäsion

→ Zusammenhalt zwischen verschiedenartigen Stoffen

Adjuvans

→ Hilfsstoff ohne eigene therapeutische Wirkung

Adstringens

→ durch Einweißkoagulation zusammenziehendes Mittel

Aerosol

→ disperses System mit fester/flüssiger Phase in einem Gas als Dispersionsmittel

air suspension technique

→ Wirbelschichteverfahren

Allopathie

→ schulmäßige Heilkunst; Gegenteil: Homöopathie

amphiphil

→ sowohl lipo-als auch hydrophile Eigenschaften aufweisen

Antioxidantien

→ verhindern oder verzögern in geringer Konzentration die ox. Zersetzung von WS und HS

Aseptik

→ Verhüten des Eindringens von Keimen in Wunden etc. durch Sterilisation der

Gegenstände

Aufrahmen

→ Anreicherung der meist spezifisch leichtern dispergierten Ölphase im oberen Teil von

Emulsionen (Typ O/W); Gegestück zur Sedimentation (Anreicherung am Boden)

aufbauende Granulierung

→ Granulate werden durch direkte Kornvergrößerung aus der Pulvermischung hergestellt.

Mischen, aggregieren und trocknen in einem Arbeitsgang (Wirbelschichtgranulierung)

B

81

bakterizid

→ bakterientötend

bakteriostatisch

→ bakterienhemmend

Bioäquivalenz

→ relative Bioverfügbarkeit, Ausdruck der biopharmazeutischen Gleichwertigkeit zweier

Präparate, die den gleichen Wirkstoff in der gleichen Darreichungsform und der gleichen

Dosierung enthalten.

Bioverfügbarkeit (bio-availability)

→ Ausmaß und Geschwindigkeit, mit welcher die wirksame Form in die systemische

Zirkulation gelangt bzw. am Wirkort verfügbar wird.

bottle-pack-Verfahren

→ automat. Kunststoff-Behälterherstellung und Füllung

Brikettgranulate

→ Unter Druck entstandenes Trockengranulat

größere gepreßte Einheiten von Pulvermischungen werden in die gewünschte Größe

zerkleinert (Staubentwicklung).

Bulkware

→ nicht konfektionierte, pulverförmige Arznei- und Hilsstoffe; werden schon vorproduziert,

aber erst afertig abgepackt, wenn der Patient es verlangt z.B.Tee

C

Caking

→ Zusammenbacken von Teilchen (s. Emulsionen, Suspension, Lösungen)

Catgut

→ resorbierbares, d.h. enzymatisch abbaubares Nahtmaterial aus dem Dünndarm von

Schafen und anderen Säugetieren. Synthetisches Catgut besteht aus Polyglycolsäure →

muß steril sein (siehe Sterilisationsmethoden)

Verwendung. - in der Chirurgie

Charge

→ einheitliche, aus einem Herstellungsgang stammende Arzneimitteleinheit

Compliance

→ bereitwilliges Mitwirken des Patienten an der Therapie

Creme

→mehrphasige Zubereitungen aus einer lipophilen und einer wässrigen Phase

D

Decocte

→ Abkochung;

82

Die Exktraktion der Droge mit vorgeschriebenem Zerteilungsgrad erfolgt in Wasser von über

90°C während 30 Minuten obsolet wegen zu hohen Keimgehaltes

Defektur

→ Vorproduktion von Arzneimitteln in der Apotheke (bis 100 Stück pro Tag)

Diakolation

→ Perkolationsverfahren unter Druck (s. Perkolation)

dilatant

→ Viskositätssteigerung durch Auseinander scheren von Teilchen (größere Partikelreibung)

Dosis

→ zugemessene Menge an Arzneistoff / Arzneimittel

Droge

→ getrocknetes Produkt pflanzl. oder tierischen Ursprungs, das als Heilmittel genutzt wird

E

Emulgator

→ amphiphile Stoffe, die die Oberflächenspannung herabsetzten und die Emulsion

stabilisieren

Emulsion

→ disperses System aus zwei oder mehr nicht miteinander mischbaren Flüssigkeiten

enteral

→ auf den Darm bezogen

euhydrisch

→ Kompromiß in der pH-Wert Auswahl, (s.Augentropfen)

Evakolation

→ Perkolation im Vakuum (s.Perkolation)

Extrakt

→konzentrierte Zubereitungen aus Drogen

F

Feuchtgranulierung

→ älteste und gebräuchlichste Methode, die allen Substanzen (außer bei

feuchtigkeitsempfindlichen) eingesetzt wird. (siehe Klebstoff- und Lösungsmittelgranulate)

Nachteile: - lange Arbeitszeit

- Energie zur Feuchtigkeitsentfernung möglich

Flocculation

→Tröpfchen lagern sich ohne zusammenfließen zusammen und können durch schütteln

wieder getrennt werden

First-pass-Effekt

→ Effekt der 1. Leberpassage

83

• Veränderung des AS beim Übertritt vom Gastrointestinaltrakt in die systemische

Zirkulation. Wird in der Leber biotransformiert oder durchdie Galle ausgeschieden → AS,

der in systemische Zirkulation gelangt ist nicht mehr die ursprüngliche Substanzsondern

ein Metabolit; es kann auch nur weniger AS in den Blutkreislauf gelangen

FST-Komplex

→ Gleitmittel

Hilfsstoffmischung aus Fließregulierungs-, Schmier- und (Formen)Trennmittel

G

Galenik

→ Lehre von der Arzneiformung nach dem altgriech. Arzt Galen (129-199 n.Chr.)

Gel

→ bikohärentes System aus einer festen und einer flüssigen Phase

Gelbildner

→ lösliche makromolekulare Stoffe, die sich kolloidal lösen und so Gele bilden

GMP (good manufacturing practises)

→ Grundregeln der WHO für die Herstellung und Qualitätssicherung von Arzneimitteln;

betreffen Personal, Gebäude, Ausrüstung, Hygiene, Ausgangsmaterialien,

Herstellungsvorgang, Verpackung etc.

Granulom

→ geschwulstartige Gewebewucherung (vgl. Talkum-Granulom)

H

Homöopathie

→ medizinisches Heilverfahren, bei dem der Kranke mit solchen Mitteln in hoher

Verdünnung behandelt werden, die in größeren Mengen bei Gesunden ähnliche

Krankheitserscheinugen hervorrufen ( similia smilibus curentur)

Homöostase

→ Aufrechterhaltung eines relativ stabilen Milieus

I

Infusion

→ Einfließenlassen größerer Flüssigkeitsmengen in den Organismus (durch die Venen)

Infuse

→ Aufguss

zerkleinerte Droge wird mit kochendem Wasser übergossen, stehen gelassen und

anschließend schwach ausgepreßt (Extraktion) obsolet wegen zu hohem Keimgehalt

Inhalanda

→ flüssige oder feste Darreichnugsformen, die als Dampf, Aerosol oder Pulver im unteren

Teil des Respirationstraktes angewendet werden um eine lokale Wirkung zu erzielen.

84

Enthalten einen/mehrere WS, die in einem geeignetenVehikel gelöst oder dispergiert sind.

Insertion

→ Einlegen eines Gegenstandes bzw. einer Arzneiform (vgl. Augen-Inserte)

isoton

→ gleicher osmotischer Druck wie Blut, Liquor, Lymphe oder Tränenflüssigkeit (6,5-8 bar)

K

Klebstoffgranulate

→ Pulverpartikel werden durch Ausbildung von Bindemittelbrücken durch Befeuchtung mit

Klebemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, Stärkekleister, Gelatine

zusammengehalten (sehr stabil).→ gute Wasserlöslichkeit und gute Bioverfügbarkeit

Koagulation

→ reversible Zusammenlagerung von Teilchen zu größeren Aggregaten (Flocken)

Kohäsion

→ Zusammenlagerung zweier Körper mit gleiche chem. Zusammensetzung

Koaleszenz

→ irreversible Vereinugung kolloid gelöster Stoffe

Komplexemulgator

→ Emulgatorgemisch aus einem O/W-Emulgator und einem öllöslichen Emulgator (W/O)

Kristall/Krustengranulate

→ entstehen durch Ausbildung von Festkörperbrücken zw. den Pulverpartikeln durch

Kristallisation teilweiser gelöster Pulverbestandteile oder als Lösung zugegebenr HS durch

Verdunsten des Wassers, Ethanol oder Isopropanol

L

Laminar flow

→ Einrichtung zum aseptischen Arbeiten an offenen Tischen; „wirbelfreie Luftströmung“

Löslichkeit

→ maximale Masse eines Soffes, die bei einer bestimmtenTemp. vom Lösungsmittel

aufgenommen werden kann.

Lösung

→ homogene Verteilung zweier/ mehrerer Stoffe ineinander

M

Mazerate

→ wässriger Drogenauszug

Droge wird mit Wasser übergossen und bei Raumtemperatur mehrer Tage stehengelassen

obsolet wegen zu hohem Keimgehalt

Mazeration

→ Auszugsverfahren; zerkleinerte Droge wird mit vorgeschriebener Extraktionsflüssigkeit

85

versetzt und der Ansatz mehrere Tage stehen lassen. Anschließend Rückstand von der

Flüssigkeit trennen.

Vorteil: einfache Apparatur, geringer Arbeitsaufwand

Nachteil: Zeitaufwand, Verlust an Inhaltsstoffen durch nicht erschöpfte Mazeration

Menstruum

→ Lösungs- oder Extrkationsmittel

O

Organismus

→ Gesamtsystem der Organe eines lebenden Körpers

P

parenteral

→ Einführung eines Stoffes unter Umgehung des Magen-Darm-Traktes (z.B. intravenös,

intramuskulär)

Paste

→ hochkonzentrierte Suspensionen von plastischer Verformbarkeit, mit einem großen Anteil

an festen Bestandteilen

Pellets

→ einheitliche kugelige Granulate in sehr engen Korngrößenbereichen (s.

Tellergranulierung)

Penetration

→ Eindringen und Anreichern eines Stoffes in Menmbranen

Permeation

→ Bewegung eines Stoffes durch die Membran

Perkolation

→ erschöpfende Extraktion; zerkleinerte Droge mit LM-Teilen versetzen und quellen lassen.

Anschließend langsames Ablaufenlassen und ständiges Auffüllen des LM (vielstufige

Mazeration) → ca 95% Ausbeute an Inhaltsstoffen möglich

Pharmakodynamik

→ Lehre von der Wirkungsweise der Arzneimittel im Organismus

Pharmakokinetik

→ quantitative Beschreibung der Reaktion zwischen Arzneistoff und Organismus

Pharmakologie

→ Lehre von der Wirkung der Arzneistoffe auf den Organismus

Pharmakopöe

→ amtliches Arzneibuch, Verzeichnis der offiziellen Arzneimittel mit Vorschriften bzgl.

Beschaffenheit, Herstellung, Aufbewahrung

Phase

86

→ Gesamtheit aller Volumenelemente eines Systems, die in sich homogen sind und

untereinander den gleichen Aufbau besitzen

Phytopharmakon

→ Fertigarzneimittel, das ausschließlich aus pflanzlichen Drogen oder Drogenzubereitungen

entsteht.

Pseudoemulgatoren

→ stabilisieren die Emulsion einzig durch Viskositätserhöhung in der äußeren Phase

Pyrogene

→ Stoffe, die in kleinsten Mengen verabreicht bei Menschen oder Tieren Fieber erzeugen

R

rektal

→ zum Mastdarm gehörend bzw über ihn erfolgend

Resorption

→ Aufnahme von Arzneimitteln in den Organismus

retardieren

→ verzögern, verlängern

Rezeptur

→ Zubereitung eines Arzneimittels in der Apotheke aufgrund eines Rezeptes

rheopex

→ reversible Viskositätserhöhung

S

Screening

→ allgemeine Suchmethode an einer großen Zahl von Objekten, meist Tieren, um z.B. eine

Arzneiwirkung zu finden

Salbe

→ einheitliche Grundlage, in der feste/flüssige Substanzen gelöst/dispergiert sind

Suspension

→ disperses System aus einer dispersen und einer kontinuierlichen Phase

Sintergranulat

→ entstehen durch Ausbildung von Feststoffbrücken durch Schmelzen und anschließendes

Erstarren von Bestandteilen der Pulvermischung (sehr stabil)

Schmelzerstarrungsgranulat

→ Der AS wird einem geschmolzenen HS wie Fett oder Wachs zugesetzt und einer

Schockerstarrung unterzogen

Granulat zeigt modifizierte Wirkstofffreisetzung, da das Fett sich nicht in Wasser löst,

sondern im Magen -Darm -Trakt nach und nach verdaut wird. → Retard-und Depotarznei

STADA

→ Abk. für Standardpräparate Deutscher Apotheken

87

Sterilität

→ Abwesenheit von lebensfähigen Mikororganismen.

Synärese

→ Alterung von gelen durch die Verdichtung des Gelgerüsts unter teilweiser Abgabe der

festgehaltenen Flüssigkeit

Syndets

→ syntetische Detergentien

T

Tellergranulierung

→ Pelletisierungsverfahren

das zu granulierende Pulver wird koninuierlich auf einen sich drehenden teler gebracht und

bedüst. Bei erreichen einer bestimmen Größe läuft das rundliche Granulat über den

Telerrand. (feuchte Aufbaugranulierung)

therapeutische Äquivalenz

→ beschreibt die biopharmazeutische Gleichwertigkeit zweier Arzneitmittel mit gleichem

Wirkstoff, die sich bei gleicher Dosierung in der gleichen Wirksamkeit und/oder Toxizität zu

erkennen gibt

thixotrop

→ unter Scheren sich verflüssigend, in Ruhe sich verfestigend

transdermale Pflaster

→ pflasterähnliche Darreichungsform für hochwirksame, systemisch wirkende AS.

Kontinuierliche Freissetzung des AS über einen längeren Zeitraum auf Grund der

Depotwirkung/Reservoirbildung möglich

Tinktur

→ Auszüge aus Drogen, die mit Ethanol geeigneter Konzentration im Verhältnis 1:10

hergestellt werden

Trituration

→ Verreibung;

nicht abgeteiltes Pulver, das mit einem indifferenten HS verdünnt ist. Erhält durch intensives

Verreiben eine hohe Dispersität.

Als HS dient z.B. Lactose

Trockengranulierung

→ Pulvermischung wird mit Druck oder Wärme in Form gepreßt und gegebenenfalls noch

auf die richtige Größe verkleinert. Kein Einsatz von Lösungsmitteln (siehe Brikett- und

Schmelzerstarrungsgranulat)

HILFSSTOFFE UND GRUNDSTOFFE

88

• Aerosil

sehr leichtes, bläulich-weißes Pulver mit einer großen spezifischen Oberfläche (ca. 50-380

m²/g).

hochdisperse Kieselsäure, die bis zu 40% Wasser aufnehmen kann, ohne das Aussehen

eines Pulvers zu verlieren.

Anwendung: -Grundlagenzusatz in Pulvern zur lokalen Anwendung (verbessert die

Streufähigkeit und die Flüssigkeitsaufnahme

-zur Fließregulierung, zum Trocknen, als Suspensionsstabilisator, Gerüst- und

Gelbildner, Adsorptionsmittel

• Agar-Agar

jap. Fischleim;quillt in kaltem Wasser (in heißem löslich) und bildet thermoreversible

Nebenvalenzen → natürlicher Gelbildner

• Alkaliseifen

anionenaktive Verbindung (mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren), die zusammen mit fetten

Ölen die Grundlage für hydrophobe Gele bildet. Stellen auch O/W- Emulgatoren da.

Alkaliseifen führen zum Quellen von Hornhaut und entfernen Hautfett → günstigeres Milieu

für Bakterien

z.B. Natriumpalmitat (C15

H31

COONa)

• Aluminiumseifen

zusammen mit fetten Ölen Grundlage für hydrophobe Gele

• Amphotere Tenside

Syndets; werden als O/W-Emulgatoren eingesetzt

• Bentonit

natürliches, kolloidales, wasserhaltiges Aluminiumsilikat SiO -Al(OH)-SiO, das wg. Alkali-

und Erdalkaliionen als Kationentauscher (werden gegen kationischen WS ausgetauscht)

fungieren kann.

Unlösliche Substanz, die in 80-90°C warmen Wasser bis um das 12fache quillt. → bildet kein

klares Gel.

Wird als Verdickungsmittel, Suspensionsstabilisator, Kationentauscher eingesetzt

Thixotropie (Gel-Sol-Gel-Umwandlung);

• Benzalkoniumbromid

gehört zu den quartären Ammoniumverbindungen (s.S. XXX) und stellt einen O/W-Emulgator

da, der aber in der Pharmazie nicht eingesetzt wird da er bakterizid und nicht inert ist.

• Benzalkoniumchlorid

N-Alkyl-N-benzyl-N,N-dimethyl-ammoniumchlorid

Prototyp der Invertseifen. gelbliches Pulver oder schwach trübes Gel, welches leicht in

Wasser und Ethanol löslich ist.

Wird als Konservierungsmittel (für cutane, nasale und ophthalmologische Präparate), als

Desinfiziens mit grenzflächenaktiven Eigenschaften eingesetzt (Sporen sind resistet, Pilze

fast resistent)

• Benzoate

Salze der Benzoesäure (C7H

6O

2)

Verwendung: - Antiseptikum

- Konservierungsmittel (Sorbinsäure, Benzoesäure) für perorale Arzneiformen

- wirkt gegen Bakterien und Pilze

• Bienenwachs

natürlicher Stoff, bei erwärmenleicht löslich in siedendemEther, Chloroform fetten Ölen oder

89

Vaselin.

Verwendung: - Rektalkapselinhalt (reagiert nicht mit der Kapselhülle)

- zum Polieren von Zuckerdragees

• Bolus alba

Weißer Ton, Kaolinum ponderosum

wasserhaltiges Aluminiumsilikat mit wechselnder Zusammensetzung

chemisch indifferentes Pulver mit guter Haftfähigkeit ,guter Saugkraft (hydrophil) →

Aufsaugen von Wundsekret und mäßiger Fließfähigkeit

Verwendung: Grundlage für Pulver zur lokalen Anwendung

• Bolus rubra

Grundlage für Pulver zur lokalen Anwendung (in Pharmazie praktisch nicht verwendet)

Wird eingesetzt, wenn ein rötliche Hautfärbung erreicht werden soll

• Calciumdihydrogenphosphat

Calcii hydrogenophophas, Dicalciumphophat, löslich in Hcl und löslich in Wasser

Füllstoff / Trockenbindemittel in Tabletten

• Carbogele

Kohlenwasserstoffgele

wasserfreie Salbengrundlage, die chemisch weitgehend indifferent und von hoher Haltbarkeit

ist. Sie hat eine abdeckende und feuchtigkeitsstauende Wirkungè WS kann gut in tiefere

Hautschichten penetrieren. Kein Zusatz von Konservierungsmitteln nötig. z.B.: Paraffin,

Vaseline, Plastibase

• Carbonate/Hydrogencarbonate

dienen zur CO2-Freisetzung (mit Zitronen/Weinsäure) in Brausepulvern, -tabletten- und -

granulaten, sowie in schaumbildenden Vaginalkugeln

• Carboxyvinylpolymere

aus Polyacrylsäure

→ Quellstoffe in hydrophilen Gelen mit Grundlage aus Wasser, Glycerol oder Propylenglycol

(Hydrogele mit anionischen Polyacrylaten haben Tiefenwirkung)

• Celluloseaceataphthalat

Gemischter Partialester der Cellulose mit einem Gehalt von 30-40% Phthalgruppen (eine -

CO-OH- Gruppe unverestert, frei zur Salzbildung), 17-26% Acetylgruppen und max. 3% freie

Phthalsäure.

Quilt und löst sich innerhalb 1h in wässrigem Milieu bei pH > 5,9

Verwendung: magensaftresistenter Überzug auf Tabletten,Dragees und Granulaten

• Cellulosepulver

Cellulosi pulvis, Füllstoff und Bindemittel in Tabletten → Tablettierhilfsmittel

• Cellulosederivate

Ist in kaltem Wasser und Ethanol (bis 40%) koloidal löslich und quillt nicht in heißem Wasser

(lange Celluloseketten erhöhen die Viskosität) → Quellstoffe in hydrophilen Gelen mit

Grundlagen aus Wasser, Glycerol oder Propylenglycol (in der Kälte am klarsten)

Bei 60°C erfolgt Ausfällung und Dehydratisierung (reversibel,, thermoreversible Koagulation)

⇒ Sprengmittel in Tabletten

⇒ viskositätserhöhende Gelbildner (Nasalia)

• Celluloseether

90

wichtige Derivate der Cellulose z.B. Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose

Verwendung: - viskositätserhöhendes hydrophiles Makromolekül (Gelbildner) in

Augentropfen

- Klebstoff zur Klebstoffgranulierung

• Cetylstearylalkohol (Lanette O

)

nicht wasserlöslicher W/O-Emulgator aus Cetylalkohol (C16

H33

OH) und Stearylalkohol

(C26

H53

OH). Dient als lipophiler (OH-Gruppen nicht stark hydrophil) Stabilisator in

Kompelxemulgatoren, zur Verbesserung der Gelstruktur und als W/O Emulgator mit

begrenztem Emulgiervermögen.

• Cetylstearylalkohol, emulgierender (Lanette N

)

Der O/W-Komplexemulgator besteht aus Natriumcetylstearylsulfat (7%) und Lanette O (93%)

und wird bei der Herstellung vieler pharmazeutischer Cremes eingesetzt. Inkompartibel mit

Lanette E

• Cetylstearylschwefelsaures Natrium (Lanette E

)

Natriumcetylstearylsulfat

anionenaktives Tensid, wird als anionischer O/W-Emulgator in Cremes und Lotionen

eingesetzt.

• Chlorhexidinacetat

C26

H38

Cl2N

10O

4

lösliche in Wasser und Ethanol (unlöslich in Glycerol)


- Konservierungsmittel in Augentropfen

• Chlorobutanol

C4H

7Cl

3O

leicht löslich in Ethanol, Glycerol, heißem Wasser, fetten Ölen

Verwendung: - Konservierungsmittel für Injektionslösungen, nasale und ophthalmische v. a.

ölige AM (bakterizid und fungistatisch)

• Citronensäure

2-Hydroxy.propan-1,2,3-tricarbonsäure

als H+

- Ionendonator in Brausepulvern, -granulaten, Tabletten (zusammen mitCarbonaten)

• Erdalkaliseifen

Anionenaktive Verbindung (mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren), die auch als W/O-

Emulgatoren eingesetzt werden

z.B. Calciumstearat

++++Ethylenglycol++++

farblose, süßlich schmeckende, giftige Flüssigkeit (Schock, Krämpfe bei oraler Aufnahme

großer Dosen) → kein Einsatz als Glycerolersatz in der Pharmazie

• Fettalkohole

höhere 1wertige Alkohole bei denen auf grund der schwachen Ausbildung der OH-Gruppen

die Lipophilie überwiegt → nichtionische W/O-Emulgatoren (s. Cetylstearxlalkohol)

werden bei der Herstellung von wasseraufnehmenden Salben verwendet und als

Austrocknungsminderer eingesetzt (s. Syndets)

Bsp.: Cetylalkohol, Stearylalkohol

• Fettalkoholsulfate

91

Salze der Schwefelsäureester höherer Fettalkohole (Syndets).→ O/W-Emulgatoren in

hydrophilen Cremes

• Fette Öle

neutrale Verbindungen gesättigter und ungesättigter Fettsäuren, die bei Raumtemperatur

flüssig sind.

Verwendung: - zusammen mit kolloidalem SiO2

bzw. Al- und Zn-Seifen als Grundlage für

hydrophobe Gele

- Flüssigkeit zur Herstellung von Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen

für a) Ohrentropfen/-sprays (auch Wasser, Glycole)

b) Rektalkapselinhalt (auch Bienenwachs)

• Gallertartige Gemische

transparentes festes Gel aus 25% Wasser, 12,5% Gelatine und 62,5% Glycerol → leicht

mikrobiell anfällig

Verwendung: - Grundlage für gegossene Suppositorien/ Vaginalzäpfchen

• Gelatine

Polypeptid, welches in kaltem Wasser bis auf das 10 fache quillt und im warmen Wasser

unter lösen in eine viskose Flüssigkeit übergeht (thermoreversible Gelbildung.

Pseudoemulgator, erhöht nur die Viskosität der äußeren Phase

mit Wasser und Glycerol als Grundmasse für Abführzäpfchen (laxierender Effekt von

Glycerol)

guter Keimnährboden (in Vaginalkugeln unbedingt konservieren oder Polyethylenglycole

verwenden)

Bestandteil von Kapselhüllen, Konsistenz kann durch Substanzen wie Glycerol und Sorbitol

eingestellt werden

Überzugsmaterial für Tabletten (siehe Gummen)

• Gelatinelösung

Kleber zur Klebstoffgranulierung

• Gerbstoffe

- pflanzliche Begleitstoffe

- resorptionsverschlechternd

• Glucose

D-Glucose, Traubenzucker mit einer relativen Süßkraft von 0,5

Verwendung: - Füll- und Bindemittel in Lutsch-, Kau- und Vaginalrabletten

• Gummi-Arabicum

Akaziengummi, bildet kolloide Lösung → natürlicher Gelbildner

• Guar-Gummi

aus Guarbohne;starke Quellbarkeit; höchste Viskosität in neutraler Lösung → natürlicher

Gelbildner

• Glyceride, synthet.

mittelkettige Triglyceride (gesättigt) → geringere Gefahr ranzig zu werden

Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben

• Glycerol

1,2,3-Propantriol (sirupartige Flüssigkeit mit süßem Geschmack; mischbar mit Wasser und

Ethanol.

92

- dient mit Quellstoffen (Traganth, Stärke, Cellulosederivate, Carboxyvinylpolymere, Mg-Al-

Silikate) als Grundlage für hydrophile Gele

- bildet mit Wasser und Gelatine Grundmasse für Abführzäpfchen

- laxierende Wirkung

- Weichmacher in Kapselhüllen (auch: Sorbitol)

- Feuchthaltemittel in Tabletten, Gelen (hygroskopisch)

- Erhöhung der Dichte bei Suspensionen

• Glyceromonostearat

gehört zu den Glycerolfettsäureester und besteht aus einem Monoglyceridgemisch der

Stearin- und Palmitinsäure. → nichtionische (W/O)-Emulgatoren mit einem HLB- Wert von

3,8

• Gummen

viskoses Polysaccharidgemisch

Überzugsmaterial für Tabletten (auch Harze, inaktive und lösliche Füllmittel, Zucker,

Weichmacher, Polyole, Farbstoffe und ggf. Geschmacksstoffe und Wirkstoffe)

werden in Lösung oder Suspension mit leicht flüchtigem Lösungsmittel aufgebracht

sehr dünner Überzug (Filmtablette)

• Hartfett

besteht im wesentlichen aus Triglyceriden gesättigter Fettsäuren. Wird bei halbsyntetischer

Herstellung aus Kokosfett und Palmkernöl gewonnen (Verseifung → Glycerol und

Fettsäuren; Sättigung durch H-Anlagerung; fraktionierte Destillation (< 10°C werden

aussortiert); Veresterung von Glycerol und Fettsäuren)

Verwendung:- Grundmasse für gegossene Suppositorien und Vaginalkugeln ( muß, wenn

keine anderen Angabengemacht werden, bei rezepturmäßiger Herstellung

verwendet werden)

- Emulsionszäpfchen, da Monoglyceride W/O-Emulgatoren sind und so wenig

Wasser eingearbeitet werden kann

Vorteile: - physiologisch gut verträglich

- stabiler als Naturfett

- Schmelzpunkt liegt dicht beim Erstarrungspunkt

- deutliche Volumenkontraktion

- geringe Polymorphie, über 37°C erhitzbar

• Hartparaffin

Gemisch fester, gesättigter Kohlenwasserstoffe

Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben (→ konsistenzerhöhender

Salbenzusatz), die nicht konserviert werden muß

• Harz

zähflüssige Ausscheidungsprodukte vieler Pflanzen

Überzugsmaterial für Tabletten

• Hydroxyethylcellulose

viskositätserhöhendes hydrophiles Makromolekül, durch Veretherung von Cellulose und

Ethylenoxid

dient als organischer, nichtionischer Gelbildner bei Suspensinoen z.B. bei Augentropfen

• Kakaobutter

gelblich weißes, bei Raumtemperatur festes, sprödes Fett. Das gemischte Triglycerid besteht

aus Palmitin-, Stearin-, Ölsäure und zeigt lipophile Eigenschaften.

Verwendung: - Grundmasse für gegossene Suppositorien

Nachteile: - ungenügende Kontraktion beim Erstarren

93

- verschiedene Modifikationen (über 36°C instabile Modifikation (Stabilisierung

dauert bis 4 Tage))

- nur nach Creme-Schmelz-Verfahren

- eingeschränkt lagerfähig (oxidations- und lichtempfindlich)

• Lactose

Milchzucker, Saccharum lactis

Disaccharid aus Glucose und Galactose (wegen reaktiver Carbonylgruppe nicht völlig inert)

Verwendung:

− löslicher Bestandteil für Puder zur kutanen Anwendung (speziell bei offenen Wunden, da

die Puderpartikel eingeschlossen werden)

− FS bei Tabletten

− kann Mannitol bei Pulver zur Einnahme ersetzten (relative Süßkraft 0,1) → Füllstoff

− Hilfsstoff für Vaginalkugeln (wasserlöslich)

• Lecithin

wachsähnlicher Naturstoff aus der Gruppe der Glycerophospholipide, der in Wasser quillt.

Besitzt einen hydrophilen Teil mit Kation und Anion. Dient als amphiphiler (W/O und O/W)

Emulgator für innerlich anzuwendende Emulsionen (parenteral)

• Macrogole

Polyethylenglycol [allg.Formel: HO-(CH2-CH

2-O-)

nH]

Gemisch aus festen und flüssigen Macrogolen dient als Grundlage für hydrophile Salben

wasserlöslicher und wasserentziehender HS (erwünscht bei Wundsekreten; Haut trocknet

aus), der wenige allergische Reaktionen hervorruft

Liegt nur bei RT als festes Macrogol vor

Verwendung:

- statt Gelatine als Grundlage in Vaginalkugeln

- Hilfsstoff (Lösungsmittel) in Kapseln

- Überzug für Rektalkapseln

- nichtionischer O/W-Emulgator in Emulsionen und Cremgrundlagen

- tropenfest (Schmelzpunkt liegt bei über 50°C)

- osmotisch aktiv, daher reizend

- chemisch aktiv (zwei freie OH-Gruppen → reduzierend → unverträglich mit oxidierenden

AS)

- Nachhärten während der Lagerung

• Magnesium-Aluminium-Silikate

MgAl2(SiO

4)2

→ Quellstoffe in hydrophilen Gelen

• Magnesiumcarbonat

Mg(OH)2* 4H

2O

viel Feuchtigkeit aufnehmendes, austrocknendes Pulver mit guter Haftfähigkeit und mäßiger

Fließfähigkeit

• Magnesiumoxid

in Wasser unlösliches Pulver

als Grundlage in Pulvern zur lokalen Anwendung

• Magnesiumstearat

(CH3-(CH

2)16

-COO)2Mg

feines, leichtes, wasserunlösliches Pulver mit guter Haftfähigkeit

Verwendung: - Puderzusatz

- FST-Komplex (Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Trennmittel)

94

• Mannitol

C6H

14O

6 (6wertiger Zuckeralkohol)

Zuckerersatz für Diabetiker mit einer relativen Süßkraft von 0,45

nicht hygroskopisch

teurer als Lactose und Saccharose

Verwendung: - Laxans

- Füllstoff und Bindemittel für Tabletten und Kapseln

- Ersatz von Lactose, da inert

• Methylcellulose

weißliches Pulver oder Granulat mit max. Wasserhegalt von 10%

je höher der Substitiutionsgrad, desto besser löslich in Wasser und Ethanol

Verwendung: - inviskosen Augentropfen (Viskositätserhöher)

- Bindemittel, Trägerstoff, Schutzkolloid, Granuliermittel, Filmbildner bei

Granulierung/Tablettierung/Kapselabfüllung

- Disperigier-, Stabilisierungs- und Verdickungsmittel è viskositätserhöhendes

hydrophiles Makromolekül (Gelbildner)

• Monoglyceride

Veresterungsprodukt von Glycerol und Säure

W/O-Emulgatoren in hydrophoben Cremes und wasseraufnehmenden Salben

• NaCl

Kochsalz

0,9% NaCl-Lösung besitzt etwa den gleichen osmotischen Druck wie Tränenflüssigkeit, Blut,

Liquorè Isotonisierung (bei Nasalia, Ocularia)

• Natriumseifen

O/W-Emulgatoren in hydrophilen Cremes

• Natriumcarboxymethylcellulose

quillt in Wasser auch bei höheren Temperaturen (bis etwa 100°C) unter Gelbildung

• Paraffin, flüssiges

Mischung flüssiger, gesättigter Kohlenwasserstoffe

- Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben

- wasserfreie Grundlage für Augensalben

- zusammen mit Polyethylen Grundlage für hydrophobe Gele

• Paraffinöl

flüssige, gesättigte Kohlenwasserstoffe

wird an Stelle von Wasser oder Alkohol als HS (Lösungsmittel) in Kapseln verwendet, da es

nicht mit der Kapselhülle reagiert

• Pflanzliche Öle

überwiegend ungesättigte (ungesättigter als tierische Fette). veresterte, flüssige Triglyceride,

die sehr instabil sind→ werden schnell ranzig. Sind in der Regel indifferent und gut

verträglich


- Hilfsstoff (Lösungsmittel) für ätherische Öle in Nasalia

z.B. Erdnuß-, Oliven- oder Ricinusöl

•

Plastibase

streichbares, vaselinähnliches Produkt aus 95 % flüssigem Paraffin und 5% Polyethylen.

95

Zeigt eine geringe Konsistenzänderung zw.-15°C und 60°C

→ hydrophobe Salbengrundlage

• Phenylquecksilberborat / -nitrat

Phenylmercuriborat/nitrat


-Konservierungsmittel in wässrigen Ophthalmika

• Phosphatide

komplexe Lipide, die die Phosphorsäure als Esterform enthalten. z.B. Lecithin

• Phosphatsalze

zur pH-Einstellung bei Nasalia-Lösungen

• Polyacrylsäure

Polyacrylat: kühlender, glasklarer Gelbildner → Verdickungsmittel, Suspensionsstabilisator

bildet mit Alkalien und Aminen viskose Gele (nicht im sauren)

Kühlwirkung→ Einsatz bei Sportgelen

hinterläßt keinen Rückstand auf der Haut

• Polyalkylsiloxane, flüssige

ähneln Kohlenwasserstoffverbindungen (C durch Si ersetzt)


- schützen die Haut vor hydrophilen und lipophilen Stoffen

• Polyethylen

[-CH2-CH

2]n

klebrige Kunstvaseline, bildet zusammen mit Paraffin Grundlage für hydrophobe Gele

• Polyethylenglycole

PEG oder Macrogol (s.Macrogole)

• Polysorbate

Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester z.B. Tween 20

Werden als O/W-Emulgatoren in hydrophilen Cremes verwendet

• Polyvinylpyrrolidon

Durch Polymerisation von N-Vinyl-2-pyrrolidon entstandenes Polymergemisch, das gut in

Wasser, 1wertigen Alkoholen, Glycerol, Chloroform etc. löslich ist.

Verwendung:- nichtionischer Gelbildner, Bindemittel, Einbettungsmaterial

- Klebstoff zur Klebstoffgranulierung

- Lösungsverzögerer für Brause-AM (Verminderung der Schaumbildung)

• Propylenglycol

farblose, hygroskopische Flüssigkeit

Verwendung: - Feuchthalter und Penetratinosverbesserer für WS in Salben

- Konservierungsmittel (bakterio-und fungistatisch)

- Grundlage für hydrophile Gele mit Quellstoffen

• Quartäre Ammoniumverbindungen

Das Salz der Amine beidem alle H-Atome durch Alkylreste ersetzt wurden ist ein

kationenaktive Emulgatoren (Invertseife)

z.B. Benzalkoniumbromid

96

• Rizinusöl, raffiniertes

raffiniertes Öl mit maximalem Wasseranteil von 0,3%

Verwendung:- Lösungs/ Dispersionsmittel für ölige Arzneiformen (Augentropfen und

Injektionen)

• Saponine

Glykoside (pflanzliche Begleitstoffe) → resorptionsverbessernd

• Schleimstoffe

Kohlenhydrate (pflanzliche Begleitstoffe) → resorptionsverschlechternd

• Schweineschmalz

tierisches, gut streichbares Fett mit zu ungesättigtem Charakter→ wird schnell ranzig (kein

industrieller Einsatz mehr). Besitzt eine sehr gute Hautverträglichkeit

• Seifenspiritus

100g Olivenöl mit 21g KOH, 500g Ethanol und Wasser ad 1000g

dient als hilsmittel zum lösen der Suppositorien aus der Form → reizt aber die

Darmschleimhaut (statt dessen Paraffin)

• Siliciumdioxid

SiO2;

bildet zusammen mit fetten Ölen Grundlage für hydrophobe Gele (→ Gelbildner)

z.B. Aerosil

• Sorbitanester

W/O-Emulgator in wasseraufnehmenden Salben und hydrophoben Cremes

• Sorbitanfettsäureester

Die Mischung von partiellen Fettsäureestern des Sorbitans mit versch. Fettsäuren ist

überwiegend lipophil, in Wasser unlöslich (aber dispergierbar). Werden als nichtionische

W/O-Emulgatoren (Span) oder als lipophile Stabilisatoren in Komplexemulgatoren zur

Herstellung von O/W- Cremes verwendet.

• Sorbinsäure

C6H

8O

2, 2,4-Hexadiensäure

Verwendung: - Konservierungsmittel (nicht zur Konservierung von Augentropfen geeignet!!!)

• Sorbitol

C6-Zuckeralkohol mit einer relativen Süßkraft von 0,48è Zuckeraustauschstoff

isomer zu Mannit mit zwei Modifikationen

Verwendung: - als Weichmacher in Gelatinekapseln (statt Glycerol)

- Hilfsstoff für Vaginalkugeln (wasserlöslich)

- Füll- und Bindemittel bei festen Arzneiformen (wegen starker Hygroskopizität

eingeschränkte Verwendung)

- Feuchthaltemittel

• Stärke

Polysaccharid, quellbar in kaltemWasser bis auf das 100fache (in Mais, Weizen, Reis

Kartoffeln)

- Verwendung: Feuchthaltemittel in Tabletten (auch Glycerol)

- Quellstoff in hydrophilen Gelen mit Grundlage aus Wasser, Glycerol oder Propylenglycol

- Grundlage für Pulver zur lokalen Anwendung (Fließregulierungsmittel)

- Füllmittel und Sprengmittel in Tabletten

97

- hervorragendes Aufsaugevermögen für Wasser und Öl, gute Haftfähigkeit →

Puderbestandteil

- Nachteil: nicht auf nässende Hautflächen → guter Nährboden für Bakterien

• Stärkekleister

Klebstoff zur Klebstoffgranulierung

• Stearate

Salze oder Ester der Stearinsäure

wasserabweisend, kühlend, matt glänzend auf der Haut

verbessern die Haftfähigkeit, sowie die Gleitfähigkeit → FST-Komplex

Bsp: Mg-, Al-, Zn-Stearate

• Sterole/Stearine

W/O-Emulgatoren z.b. Cholesterol, Wollwachsalkohole

• Talkum

Magnesiumsilikat mit hervorragender Gleit- und Haftfähigkeit

fettig anfühlendes, chemisch indifferentes Pulver (Schichtsilikat) mit guter Saugkraft für

Wasser und Öle

wirkt gewebereizend bei Einschluß (löst sich nicht auf) → vermehrte Zellbildung

(Talkumgranulose) → nicht bei verletzter Haut oder als chirurgischer Handschuhpuder

• Tenside

oberflächenaktive Subtanzen

z.B. Lecithin, Polysorbate, Seifen,.... (siehe Emulgatoren)

→ Schaumbildung bei Vaginalkuglen

• Thiomersal

C9H

9HgNaO

2S

in Wasser und Ethanol leicht lösliches bakteriostatische und fungistatische wirkendes

Antiseptikum

Verwendung: anionisches Konservierungsmittel in Augen-AM

• Tierische Fette

ungesättigte Triglyceride (jedoch geringer als pflanzliche Öle) z.B. Schweineschmalz

Grundlagen für hydrophobe/wasseraufnehmende Salben

• Titandioxid

TiO2

weißes, in Wasser, verdünnten Säuren und Basen unlösliches, Pulver in 3 Modifikationen:

Rutil (in der Hitze gelb), Anatas, Brookit)

Verwendung von Anatas in der Pharmazie:

- als Pigment zum Färben in Tabletten/Kapselhüllen, Salben, Puder ,Lotionen

- als fein dispergierter Feststoffanteil in Pasten

- Opakisierungsmittel (lichtundurchlässig)

• Traganth

Gemisch aus Polysacchariden und hochpolymeren Kohlenhydraten, der in Abhängigkeit des

pH-Wertes sein Volumen änder (in neutraler Lösung bis um das 43 fache). Dient als mildes

Laxans und als Quellstoff in hydrophilen Gelen (Grundlage aus Wasser, Glycerol oder

Propylenglycol

98

• Triethanolaminseifen

O/W-Emulgatoren in hydrophilen Cremes

• Vaselin

Gemisch aus flüssigen und festen gereinigten, gebleichten und gesättigten

Kohlenwasserstoffen (hauptsächlich verzweigte Paraffine)

- Grundlage für hydrophobe/wasseraufnehmede Salben

- wasserfreie Salbengrundlage für Augensalben

- praktisch unbegrenzt haltbar (muß nicht konserviert werden)

- plastisches Gel mit netzartigem Gerüst

- thixotropes Fließverhalten

• Wachse

Ester höherer linearer Fettsäuren (18-34 C-Atome) mit 1wertigen Alkoholen

- Grundlage für hyrophobe/wasseraufnehmende Salben → dient nur zur

Viskositätserhöhung

- Polier- und Glanzmittel für Dragées

• Weinsäure

2,3-Dihydroxybernsteinsäure

gut wasserlösliche Säurekomponente in Brausepulvern,- granulaten,- tabletten

• Wollwachs

- kein reines Wachs (kein reiner Ester), da es freie Alkohole enthält → Cholesterol (W/O-

Emulgator)

- zu 95% aus Estern 1wertiger Alkohole

- wasserfreie Salbengrundlage für Augensalben

- Grundlage für hydrophobe und wasseraufnehmende Salben

- führt zu Allergien (kein Einsatz in der Industrie)

• Wollwachsalkohole

Gemisch aus Stearinen (min. 30% Cholesterol) und aliphat. Alkoholen. Dient als W/O-

Emulgator in wasseraufnehmenden Salben

• Zinkoxid

weißes armorphes, in Wasser unlösliches Pulver

Verwendung: - fein dispergierter Feststoffanteil in Pasten

- Grundlage für Pulver zur lokalen Anwendung (in Kombi mit Talkum)

Eigenschaften:- gute Saugkraft

- schlechtere Haft- und Fließfestigkeit

- schwach adstringierend, desinfizierend, Juckreiz lindernd

• Zinkseifen

zusammen mit fetten Ölen Grundlage für hydrophile Gele

• Zuckersirup

besteht aus 64 Teile Saccharose und 36 Teile Wasser

Verwendung: - Überzug bei Dragees

- Geschmackskorrigens

- Dispersionsmittel bei Suspensionen

99

abbauende Granulierung 0

Aerosil 0

AMG 0

)pBetrO 0

Aqua ad injectabilia 0

Aqua purificata 0

Arzneibuch 0

Arzneimittelbegriff 0

Arzneimittelherstellung 0

:UC 0

AUC-Werte 0

aufbauende Granulierung 0

Augenarzneimittel 0

Augenbäder 0

Augeninserte 0

Augensalben 0

Augentropfen 0

Bentonit 0

Benzalkoniumchlorid 0

-ioäquivalenz 0

Bioverfügbarkeit 0

Bolus alba 0

Bolus rubra 0

Brikettgranulate 0

Bulkware 0

Carbogele 0

Cetylstearylalkohol (Lanette O)

0

Cetylstearylalkohol, emulgierender (Lanette N)

0

Cetylstearylschwefelsaures Natrium (Lanette E)

0

c-max 0

:ompliance 0

Cremes 0

Creme-Schmelzverfahren 0

)AB 0

Darreichungsformen 0

Decocte 0

Defektur 0

Digestion 0

Dünnschichtdragée 0

Enfleurage 0

Englische Methode 0

Europäischen Arzneibuchs 1997 0

Extrakte 0

Exzenterpresse 0

Fertigarzneimittel 0

Feuchtgranulierung 0

Filmtablette 0

First-pass-Effekt 0

Flocculation 0

Frischpflanzenpreßsäfte 0

) , T - Komplex 0

Gele 0

Generika 0

GMP 0

Granulate 0

Großherstellung 0

:albwertzeit von WS 0

Hartfett 0

Hartkapseln 0

Hautkonstitutionstyp 0

,ilfsstoffe 0

HLB-Wert 0

Infuse 0

Kakaobutter 0

Kapseln 0

Keimfreiheit 0

Klarschmelzverfahren 0

Klebstoffgranulate 0

Koaleszenz 0

Komplexemulgatoren 0

Konservierungsmittel 0

Kontinentale Methode 0

Korngröße 0

Kristall/Krustengranulate 0

Lactose 0

Laminar-Flow-Box 0

Lipoid-Wasser-Verteilungskoeffizient 0

Lösungen 0

Macrogole 0

Magnesiumcarbonat 0

Magnesiumoxid 0

Mannitol 0

Mazerate 0

Mazeration 0

Menstruum 0

Methylcellulose 0

mikrobielle Stabilität 0

:iscella 0

Münzel 0

Nasalia 0

Nasenhöhlen 0

Nasenpulver 0

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Okklusionseffekt 0

”)phant drugs 0

Pasten 0

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Perkolation 0

Pflanzliche Arzneizubereitungen 0

Phasenumkehr 0

Phytopharmaka 0

Phytotherapeutika 0

λαστιβασε

0

Polyvinylpyrrolidon 0

Propylenglycol 0

Pseudoemulgatoren 0

Pulver 0

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Quartäre Ammoniumverbindungen 0

Rektalkapseln 0

Retardtabletten 0

Rezeptur 0

Rundläuferpresse 0

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Scherer-Verfahren 0

Schmelzerstarrungsgranulat 0

Schweizerische Methode nach Münzel 0

Seifen 0

Sintergranulat 0

Soxleth-Verfahren 0

Sprengmittel 0

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Starke 0

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Sterilisationsmethoden 0

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Stoke’sches Gesetz 0

Suspensionen 0

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Tabletten 0

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Thiomersal 0

Tinkturen 0

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:-max 0

)riturationen 0

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Trockensäfte 0

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Vaginialia 0

-erdrängungsfaktor 0

Verreibungen 0

Verträglichkeit 0

Weichkapseln 0

Wirkstoffe 0

Wollwachs 0

Wollwachsalkohole 0

Zinkoxid 0

Zuckerdragée 0

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