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Immunsuppressiva und Biologicals

Vorlesung‚Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie‘

WS 2016/2017

Prof. Dr. Urs Christenpharmazentrum frankfurt

Klinikum der Goethe Universität Frankfurt

http://www.urschristen.de/ 1

Ziele der Vorlesung:

• Was ist die Strategie in der Bekämpfung chronischerEntzündungen und Autoimmunerkrankungen?

• Welche Klassen von Immunsuppressiva gibt es?

• Wie wirken Immunsuppressiva?

• Was sind ‚Biologicals / Biologika‘?

• Welche Nebenwirkungen können durch die Wirkungsweisedieser Medikamente entstehen?

• Beispiele: Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS),Typ 1 Diabetes (T1D)


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Gemeinsamkeit der Problematik bei der Bekämpfung vonAutoimmunerkrankungen und vom Tumoren

Autoimmunität / Transplantation / Chronische Entzündung:Unterscheidung der schädlichen, autoaggressiven von dernützlichen, anti-pathogenen Immunantwort

Krebs / Anti-Tumor-Therapie:Unterscheidung von schädlichem Tumorgewebe und gesundemGewebe

Immunsuppressiva

Vorlesung:Zytostatika (Goren)

3

Immunsuppressiva

Ziel der Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten:

• Unterdrückung von Immunreaktionen

• Behandlung von Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose(MS), Rheumatoide Arthritis (RA), Typ 1 Diabetes (T1D),Myasthenia Gravis, Morbus Bechterew, Graves Disease,Autoimmune Tyroiditis, Autoimmune Hepatitis, Lupuserythematodes)

• Verhinderung der Transplantatsabstossung

• Behandlung chronischer Entzündungen (Glomerulonephritis,Sklerodermie, chonische Darmentzündungen/Colitis) Vorlesung: Entzündung + Allergie (Mühl) Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)

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Häufigkeit von Autoimmunkrankheiten

Prävalenzrate Jährl. Inzidenz Frauen Alter bei(von 100’000) (von 100‘000) (%) Diagnose

Hyperthyreoiditis (Basedow/Graves) 1200 14 88 40-55Hypothyreoiditis (Hashimoto) 500-1000 --- 85 45-75Rheumatoide Arthritis 860 25 75 40-70Vitiligo 100-500 --- 52 15-30Typ 1 Diabetes 200 12 45 8-15Multiple Sklerose 60 3 65 25-45Systemic Lupus Erythematosus (SLE) 20-60 2-8 90 30-50Sklerodermie 25 2 90 35-65Sjögren Syndrom 15 4 95 40-75Myasthenia Gravis 15 0,4 75 20-50Autoimmune Hepatitis 15 2 90 0-30/50-70Morbus Addison 5-15 0,6 93 15-45Primäre biliäre Zirrhose 4 1 90 40-65Guillain-Barre Syndrom --- 1-2 40 40-70

WHO Report 2006

RA T1D T1D AIH SLEVitiligo

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Kosten von Autoimmunkrankheiten

Shoenfeld et al (2008) J. Autoimmun.

RA T1D T1D AIH SLEVitiligo

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Wie entstehen Autoimmunkrankheiten?

Autoimmunität / Autoimmunkrankheit

Repertoire von Immunzellen mitmöglicher Aggressivität gegen ‚Selbst‘

Chemikalien und Arzneimittel

• Direkter Zellschaden• Offenlegen verdeckter Strukturen• Veränderung körpereigener

Strukturen

Entzündungsreaktion;Aktivierung des Immunzell-Repertoires

Autoimmunität entsteht durch eine Kombination vongenetischer Veranlagung und Umweltfaktoren

Viren und andere Pathogene

• Direkter Zellschaden• Offenlegen verdeckter Strukturen• Heterologe Virusinfection• Molekulares Mimikry

MHC Haplotyp

• Formt das Immunrepertoire (pos./neg. Selektion)• Presentiert kritische Strukturen

Andere genetische Variationen (Polymorphismen)

• Modifizieren die Stärke der Immunantwort• Verhindern regulierende Gegenmassnahmen

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Molekulares Mimikry:• Strukturelle Ähnlichkeit zwischen Pathogenen und körpereigenen Strukturen• Das Immunsystem kann diese ähnlichen Strukturen nicht unterscheiden

Ereignis 1: Pathogeninfektion verursacht eine Entzündungsreaktion und eineaggressive Immunantwort, welche gegen das Pathogen gerichtet ist

Ereignis 2: Das nun aktivierte Immunsystem greift pathogenähnliche Strukturenan und verursacht eine Autoimmunkrankheit

Wie können Pathogene Autoimmunkrankheiten auslösen?

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Blut-Gefäss

Langerhans’scheInsel

APC

APC

CD4

CD4

CD4

CD8

CD8

Aktivierung(TNF

Zerstörung(Perforin

IFN

CD4

CD4CD4

CD4

CD8CD8

CD8

Proliferation(IL-2

CD8CD8CD8

CD8

CD4

CD8

Transmigration(Adhesionsmoleküle,

Integrine)

Präsentation(CD3, CD28

DC

Lokale (chronische)Entzündung (z.B. Virus)

CD4

CD8

Zellmigration(Chemokine)

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Immunsuppressiva

Bettelli et al, Nat Immunol (2007)

• Immunabwehr gegenintrazelluläre Pathogene

• Autoimmunität

• Immunabwehr gegenextrazelluläre Pathogene

• Entzündung• Autoimmunität

• Immunabwehr gegenParasiten

• Allergie• Asthma

• Immunsuppression

IL-2R (-)

IL-2R(CD25)

IL-2R

GATA-3STAT6c-Maf

Aggressive vs. supprimierende/regulatorische Lymphozyten

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Immunsuppressiva

• Zytostatika Wachstumshemmer

• Goldverbindungen Hemmung von Phagozyten

• Glucocorticoide DNA-Transkriptionsmodulatoren

• NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) Hemmer der Cyclooxigenasen

• IL-2 Hemmstoffe: Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus Hemmung der IL-2-synthese / -freisetzung Blockade der IL-2-signaltransduktion

• Spezifische Antikörper und ‚Biologicals‘- Antagonisten: Blockieren von Entzündungs-

faktoren oder deren zellulären Rezeptoren- Agonisten: Expression von supprimierenden

Faktoren; Induzierung regulatorischer Zellen- Gezielte Depletion autoaggressiver Zellen G

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11

Goldverbindungen:• Altertum: Tuberkulose, Lepra, Syphilis

• Heute: ‚Organogoldverbindungen‘: Aurothiomalat (MW: 368),Auranofin (MW: 679) und Aurothioglukose (MW: 392) vor allem zurTherapie von rheumatoider Arthritis (DMARD: disease modifyingantirheumatic drug vgl. MTX, Azathioprine, Etanercept, Infliximab)

• Wirkmechanismen vielfältig: Hemmung der Phagozyten durchAnreicherung in Lysosomen, Hemmung der Chemotaxis vonGranulozyten, Komplementhemmung, Anti-mitochondriale Wirkung Apoptose

• Nebenwirkungen in 30% chronisch behandelter Patienten: Gold-ablagerungen in einer Vielzahl von Organen/Geweben; Stomatitisund Enterokolitis, Lebernekrosen, Proteinurie und Goldnephropathie,Lungenfibrose, Neuropathien (Gold-Enzephalopathie), Konjunktivitis(korneale Goldablagerungen), Granulozytopenie, allergische odertoxische Dermatitis (Pigmentatio aurosa)

Immunsuppressiva

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(Klassische) Zytostatika:

• Generelle, unspezifische Immunsuppression durch:- Cyclophosphamide (DNA-Vernetzter)- Methotrexat (Purinsynthesehemmer)- Azathioprin (Purinsynthesehemmer)- Mycophenolat-mofetil (Purinsynthesehemmer)

• Indikationen vor allem als genereller Wachstumshemmer

• Nebenwirkungen erheblichZytostatika

Goldverbindungen

Vorlesung:Zytostatika (Goren)

Immunsuppressiva - Zytostatika

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Immunsuppressiva - Glucocorticoide

Glucocorticoide:

• Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison

• Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor Translokation inZellkern Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NF-B Hemmen der Transkription der NF-B regulierten Gene

• Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL-2,IL-2R, IL-6, TNF, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.)

• Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akuteEntzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinaleErkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNS-Erkrankungen, Transplantationen

• Nebenwirkungen: Erheblich von allem bei Langzeittherapien;latente T1D, Unverteilung des Fettgewebes, Wasserretension,Reaktivierung latenter Infekte, Muskel-, Haut- und Fettgewebe-atrophien; Wachstumshemmung, verzögerte Wundheilung,Osteoporose, ZNS-Störungen, erhöhter intraokularer Druck

Glucocorticoide:

• Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison

• Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor Translokation inZellkern Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NF-B Hemmen der Transkription der NF-B regulierten Gene

• Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL-2,IL-2R, IL-6, TNF, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.)

• Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akuteEntzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinaleErkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNS-Erkrankungen, Transplantationen

Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)

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Immunsuppressiva - NSAIDs

NSAIDs:(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)

• Binden reversibel oder irreversibel and die Cyclooxigenasen COX-1und/oder COX-2; Hemmen Prostaglandin und Thromboxan synthese

• Klassisch: Acetylsalicylsäure (Aspirin®), Diclofenac (Voltaren®),Indometacin, Ibuprofen

• Weiterentwicklungen ‚Coxibe‘: Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib, Parecoxib,Rofecoxib (Vioxx®)

• Indikationen: In erster Linie als antipyretisches Analgetikum(fiebersenkendes Schmerzmittel); ‚Coxibe‘ (COX-2-spezifisch) alsAntiphlogistikum (Entzündungshemmer) bei chronischer, rheumatischerEntzündung

• Nebenwirkungen: vielfältig; Blutungen im Magen-Darmtrakt; Ulcusbildung(ASS); Rofecoxib vom Markt genommen wegen erhöhter Herz-Kreislauferkrankungen; Generelle Immunsuppression Gefahropportunistischer Infektionen; Bildung von Proteinaddukten / Neoantigenen(Diclofenac)

Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)

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Immunsuppressiva - NSAIDs

Glucocorticoide:

Unspezifische Entzündungshemmung durch Blockade der NF-B-abhängigen Genexpression

NSAIDs:

Unspezifische Entzündungshemmung durch Blockade derCyclooxigenasen / Prostaglandinsynthese

GlucocorticoideNSAIDs

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Antibiotika: nicht nur als Bakterizid/Bakteriostatikum, sondern generell „gegendas Leben“ eines anderen Organismus

• Immunsuppresive Antibiotika: Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Tacrolimus(FK506):

• Isoliert aus Streptomyces Bakterien (Pilzähnlich, Sporen und Hyphen-bildend)

• Streptomyces Bakterienstamm erstmals gefunden auf Rapa Nui (Osterinseln) Rapamycin

Immunsuppressiva – Antibiotika + Cyclosporin

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• Anwendung vor allen bei zur Verhinderung der Transplantsabstossung,Psoriasis, Neurodermitis

• Cyclosporin wird durch Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert Inhibition des Abbaus durch andere CYP3A4 substrate:

- Verapamil (Calciumkanalblocker bei Angina pectoris, Bluthochdruck)- Erythromycin (Streptomyces Antibiotikum)- Sildenafil (Viagra)- Grapefruitsaft (Naringin, Bergamottin, Dihydoxybergamottin)

Vorlesung: Arzneimittelmetabolismus (Christen)


Cyclosporin A

• Isoliert aus Schlauchpilzen Tolypocladuminflatum und Cylindrocarpon lucidum

• Zyklisches nicht-ribosomales Peptid (11Aminosäuren) hergestellt durch dieCyclosporin-Synthetase

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Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus:

• Interferieren mit der Synthese des T Zell-Wachstumsfaktors IL-2oder der intrazellulären IL-2-Signal-transduktion

Tacrolimus

Cyclosporin

Calcineurin

Sirolimus (Rapamycin)Everolimus

TOR (targets ofrapamycin)

Hemmung derZellproliferation

Hemmung derIL-2 Sythese

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Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus

• Milde Immunsuppressiva- Hemmen gezielt IL-2-vermittelte Immunreaktionen- Calcineurin-Inhibitoren; mTOR-Inhibitoren- Lymphopenie- Keine generelle Immunsuppression- Nicht myelotoxisch Knochenmarkstransplantationen- Dosisabhängige Nierenschädigung, Störung der Leberfunktion

• Hauptsächlich metabolisiert durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) mögliche unerwünschte Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern oder –Induktoren

IL-2-Hemmer

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Immunsuppressiva - Biologicals

Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Rekombinante Immunsuppressiva:

• Gezielte Hemmung „pro-inflammatorischer“ Faktoren

• Gezielte Inaktivierung autoaggressiver Zellen

• Induzierte Apoptose autoaggressiver Zellen

• Gezielte Aktivierung „anti-inflammatorischer“ Faktoren

• Gezielte Aktivierung „regulatorischer“ Zellen

• Hemmung der Zellmigration

• Hemmung chronischer und/oder akuter Entzündung beiAutoimmunerkrankungen und Transplantationen

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• Rekombinante Entzündungsfaktoren / Rezeptoren• Multivalente Fusionsproteine mit höherer Avidität• Orale / Nasale Toleranzinduzierung

Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Rekombinante Immunsuppressiva:

• Monoklonale Antikörper(häufigste Biologicals)

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Immunsuppressiva - BiologicalsBiologicals (inkl. Monoklonale Antikörper)

• Muromonab-CD3 (Orthoclone® OKT3) (Maus anti-CD3 Ak) Depletionvon CD3+ Zellen (T Zellen) Organtransplantationen (1986)

• Rituximab (Rituxan®) (Maus anti-CD20 Ak) Depletion von B Zellen RA (MS, SLE) (2006, als Chemotherapeutikum seit 1997/98)

• Basiliximab (Chimärer Maus-Mensch anti-CD25 Ak) IL-2R (CD25) Organtransplantationen (1998)

• Daclizumab (Zenapax®) (Humanisierter Maus anti-CD25 Ak) IL-2R(CD25) Organtransplantationen (1997)

• Infliximab (Remicade®) (Chimärer Maus-Mensch anti-TNF Ak) RA,Morbus Crohn, Morbus Bechterew (ankylosing spondylitis) (1998)

• Etanercept (Enbrel®) (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein) RA, MorbusBechterew (ankylosing spondylitis) (1998)

• Anakinra (Kinaret®) (IL-1ra, IL-1 Rezeptorantagonist) RA

• Ipilimumab (Yervoy®/MDX-010) (Mensch anti-CTLA4 Ak) Melanoma,Blasen- und Prostatakrebs (2011)

• Pembrolizumab (Keytruda®) (Mensch anti-PD-1 Ak) Melanoma (2015)

Supprim

ierendAktiv-

ierend23


Tacrolimus

Cyclosporin

Calcineurin

Sirolimus / Rapamycin(Everolimus)


Hemmung derZellproliferation


TacrolimusTacrolimus

CyclosporinCyclosporin

CalcineurinCalcineurin





Hemmung derZellproliferationHemmung der

Zellproliferation



Muromonab-CD3(anti-CD3 mAb) Daclizumab (anti-IL-2R mAb)

Basiliximab (anti-IL-2R mAb)

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Vorteile:

• Hohe Spezifität• Moderate Nebenwirkungen• Hohe Erfolgsrate bei klinischen Studien• Allgemein gute Verträglichkeit• Gute Optimierungsmöglichkeiten

Nachteile:

• Herstellung und Behandlung ist mit hohen Kosten verbunden• Klinische Anwendung bisher auf Oberflächenmolekühle beschränkt• Verabreichung meist intravenös• Grosses Molekulargewicht kann die Verteilung blockieren• Limitierte Anwendung bei ZNS-Erkrankungen (z.B. MS) wegen

unzureichender Überwindung der Blut-Hirn-Schranke• Möglichkeit der Antikörperbildung schnellere Elimination

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Immunsuppressiva – Rheumatoide ArthritisBeispiel Rheumatoide Arthritis (RA):• Weltweit 0,5-1% der Bevölkerung• Deutschland: ~800‘000 Menschen betroffen• 3 x häufiger bei Frauen• Meist zwischen dem 30-50 Lebensjahr

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Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis

Behandlungsmöglichkeiten:

Basis-Therapeutika• LWAR: Langfristig wirksame Antirheumatika• Methotrexat (MTX) Vorlesung: Zytostatika (Goren)• Goldverbindungen• Hydroxychloroquin (Anti-Malaria Therapie)

NSAIDs• Diclophenac, Ibuprofen Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)

Glucocorticoide• Cortison und modernere Derivate (Prednison, Prednisolon) Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)

‚Traditionelle‘ Immunsuppressiva• Cyclosporin A

Moderne Antirheumatika• Therapeutische Antikörper (z.B. Infliximab)• Andere ‚Biologicals‘ (z.B. Etanercept)

Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312


EntzündungKnorpel-/

Knochenabbau

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Schlüsselmoleküle:• TNF Anti-TNF Therapie: Infliximab (anti-TNF Antikörper),

Etanercept (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein)• IL-1 Anti-IL-1 Therapie: Anakinra (IL-1R Antagonist)

Destruktion:PannusbildungKorpelabbauKnochenabbau

Perpetuation:EntzündungAutoaggressivität


Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312

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• Wirkspektrum: Schlüsselstellen der Immunpathogenese (RA TNF)

• Wirksamkeit (ACR20/50/70):Placebo: ~20% ~5% ~1%Methotrexat (MTX): 17% 8% 2%Etanercept: 71% 39% 15%Etanercept + MTX: 59% 40% 15%Infliximab + MTX: 42% 21% 10%

• Allgemeine Nebenwirkungen: Moderate Immunsuppression• Nachteile: Aufwendige Produktion und Qualitätskontrolle, Kosten

(Infliximab: 20.940 Euro / 1. Jahr; Etanercept: 27.917 Euro / 1.Jahr)


SpezifischeAntikörper

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• Rekombinant hergestellt (CHO-Zellen)

• Fusion von TNFR75 (Mensch) und IgG1-Fc(Mensch) Aminosäurensequenz ist zu100% Mensch

• Trotzdem werden anti-TNFR75-IgG1Antikörper gebildet

• Schnellere Elimination HöhereDosierung nötig um Effekt zu erreichen

Etanercept (=Enbrel®): TNFR75-IgG1 Fusionprotein


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Immunsuppressiva – Multiple Sklerose (MS)

• Autoimmunerkrankung; Chronische Entzündung des ZNS• Multiple Demyelinierungsherde im gesamten ZNS• Hauptzielantigen in Myelinschicht: Myelin basic protein (MBP)

Beispiel Multiple Sklerose:• Weltweit 2,5 Millionen Menschen betroffen• Deutschland: ~130‘000 Menschen betroffen• 2 x häufiger bei Frauen• Meist zwischen dem 20-40 Lebensjahr

32

Immunsuppressiva – Multiple Sklerose (MS)

Symptome: Sehstörung, Empfindungsstörungen, Schmerz, Lähmungs-erscheinungen, spastische Lähmungen, Schwindel, Störung der Blasen- undDarmfunktion, kognitive und psychische Störungen, Demenz

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Immunsuppressiva – Multiple Sklerose (MS)Behandlungsmöglichkeiten:Cladribin (Purinanalog)- Zytostatikum; blockiert Adenosindeaminase und hemmt die DNA/RNA-synthese

Glucocorticoid-Therapie- Vor allem zur Behandlung akuter Schübe

Glatirameracetat (Copaxone®) Basistherapie- Gemisch der Aminosäuren Glutaminsäure, Leucin, Alanin und Tyrosin (GLAT) im

Verhältnis 14%, 34%, 43%, und 9%- Ähnlichkeit zur Zusammensetzung des immundominanten B Zell Epitops des

‚myelin basic protein‘ (MBP) verminderte Bindung von Anti-MBP-Antikörpern

IFN-β Basistherapie- Blockiert Auswanderung von Lymphozyten aus den Lymphknoten- Vermindert die Lymphozytenmigration durch die Blut-Hirn-Schranke- Hemmt die Proliferation Antigen-präsentierender Zellen- Vermindert die Bildung von Th17-Zellen- Verstärkt die Apoptose von Th17-Zellen

FTY720 (Fingolimod®) Behandlung der Eskalation- Sphingosinanalog blockiert Lymphozytenauswanderung aus den Lymphknoten

Natalizumab (Anti-VCAM Antikörper) Behandlung der Eskalation- Blockiert Transmigration von Lymphozyten ins ZNS 34

Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)

Diabetes Atlas der ‚International Diabetes Federation‘ (IDF)

Im Jahr 2012:

• leiden mehr als 371 Millionen Menschen an Diabetes• ist die Anzahl der Diabetiker in jedem Land ansteigend• bleibt die Hälfte aller Diabetes-Erkrankungen undiagnostiziert• sterben 4.800.000 Menschen an Diabetes• werden mehr als 471 Milliarden US$ zur Behandlung ausgegeben

Beispiel Typ 1 Diabetes:

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Typ 1 Diabetes:

• 5-10% aller Diabeteserkrankungen, Ausbruch v.a. bei Kindern und Jugendlichen

• Absoluter Insulinmangel• Patienten mit einem Typ 1 Diabetes sterben ohne Insulingabe• Autoimmunkrankheit Immunsystem zerstört -Zellen des Pankreas

Typ 2 Diabetes:

• ~90% aller Diabeteserkrankungen, urspünglich ‚Altersdiabetes‘ – heute immer mehr Kinder und Jugendliche betroffen

• Verbindung zum metabolischen Sydrom• Relativer Insulinmangel• Insulinsekretionsstörung & Insulinresistenz• Patienten mit einem Typ 2 Diabetes bleiben oft jahrelang

undiagnostiziert

Undiagnostizierter / ungenügend behandelter Diabetes führt zuernsthaften Komplikationen (Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie,Fuss-Syndrom, Kardiovaskuläre Probleme, Herzinfarkt, Schlaganfall)

Kursteil: Antidiabetica(Meyer zu Heringdorf/Radeke)

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Anti-Inselzell Antikörper

PrediabetischePhase

Klinischer T1D(Erhöhter Blut-zuckerspiegel)

Insulin

Langerhans’scheInsel

Infiltration autoaggressiver Zellen

-Zell Masse / Insulinproduktion

GenetischePrädisposition Monate - JahreUmweltfaktoren 37

Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)Behandlungsmöglichkeiten: A) SymptombekämpfungInsulin (Injektion, Pumpen)• Regulation des Blutzuckerspiegels Symptombekämpfung, keine Heilung!

Pancreas / Inselzelltransplantation• Ersatz der Zerstörten β-Zellen Symptombekämpfung, keine Heilung!

‚Problem‘:• Insulin funktioniert sehr effektiv; Nebenwirkungen anderer herkömmlicher

Immunsuppression überwiegen den zusätzlichen Therapieerfolg;Immunsuppressiva nur bei Organtransplantationen (z.B. Niere)

Langzeit Schäden:• Herz/Kreislauf-Probleme; Bluthochdruck:

- Nach 20-25 Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen- Hirnschlag und Herzinfarkt sind Haupttodesursachen bei Diabetikern

• Retinopathie:- Nach 20-25 Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen; Extremfall: Erblindung- Ursache: Schädigung kleiner Blutgefässe in der Netzhaut (Mikroaneurismen)

• Neuropathie:- Nach 20-25 Jahren 60% aller Diabetiker betroffen; Extremfall: Amputationen- Ursache: Demyelinisierung

• Diabetische Nephropathie:- Diabetes ist die Hauptursache schwerer Nephrophatien- Ursache: Vermehrte Matrixablagerung in den Glomeruli

38


39

Behandlungsmöglichkeiten: B) Symptombekämpfung

Künstlicher Pankeas:- Kombination von Insulinpumpe, Blutzuckermessgerät/-sensor und

Computerprogramm, das alle 15 min eine optimale Insulindosis abgibt

- The Lancet Diabetes & Endocrinology (Haider et al. 2014):

Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)Behandlungsmöglichkeiten: B) Heilung

Klinische Studien (Etiologie):

- DAISY Trial: Genetische Empfänglichkeit & Zusammenhang mit Infektionen

- TEDDY Trial: Zusammenhang mit Umwelteinflüssen

- TRIGR Trial: Zusammenhang mit Ernährung/Muttermilch

Klinische Studien (Behandlung):

- ENDIT Trial: Behandlung mit Nikotinamid (Reduktion von NO und freier Radikale)

- Anti-CD3 Antikörper (Muromonab-CD3 / OKT3; Otelixizumab; Teplizumab)

- Vitamin D-Gabe

- T1D Prevention Study: ‚Intranasal-Insulin Trial‘

- Transfer von regulatorischen Zellen (DC oder Tregs)

- Moderne Inselzellantigen-spezifische Immunsuppression

- Vermehrt auch Kombinationstherapien

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Therapie mit Anti-CD3 Antikörper (humanisiert, nicht mitogen, Fc-mutiert); i.v. an 6 aufeinander folgenden Tagen (erste Dosis 24 mg,folgende 6 mg)


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T-Zell Depletion durch anti-CD3 Therapie öffnet Fenster für einegezielte Induktion/Expansion von Antigen-spezifischen,regulatorischen T-Zellen (Tregs)

Typ

1 D

iabe

tes

-Ze

ll-Ze

rstö

rung

Zeit

Keine Behandlung

1 to 2 Jahre

Anti-CD3 alleineInselzell Antigene

Kombinationatherapie:Anti-CD3 + ‘nasale Antigene’


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Mögliche Zweittherapien:

Antigen unspezifisch:

• Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung vonChemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen

• Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiverEigenschaft (Vitamin D)

Antigen spezifisch:

• Orale / nasale Gabe des Antigens Orale / nasale Toleranz

• Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigenexprimieren (Lactococcus lactis)

• Transfer von unreifen, Antigen-beladenen APCs, welchepreferentiell regulatorische T Zellen aktivieren

Typ 1 Diabetes (T1D)

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Mögliche Zweittherapien:

Antigen unspezifisch:

• Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung vonChemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen

• Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiverEigenschaft (Vitamin D)

Antigen spezifisch:

• Orale / nasale Gabe des Antigens Orale / nasale Toleranz

• Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigenexprimieren (Lactococcus lactis)

• Transfer von unreifen, Antigen-beladenen APCs, welchepreferentiell regulatorische T Zellen aktivieren

Typ 1 Diabetes (T1D)

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Immunsuppressiva

SpezifischeRegulation

SpezifischeAntikörper

IL-2HemmerZytostatika

Zellteilung Immunzellen Gruppen vonImmunzellen

Antigen-spezifische

Immunzellen

Nebenwirkungen

GlucocorticoideNSAIDs

Entzündung

Wachstumshemmung

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ImmunsuppressivaBeispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper:

Klinische Studie (Phase I) mit einem superagonistischen Anti-CD28Antikörper an gesunden Probanden (TeGenero Immunotherapeutics 2006)

• Preklinische Studien: TGN1412 stimuliert CD28 und aktiviertregulatorische T Zellen Immunsuppression

• Unerwartete Ergebnisse der Phase I Studie: Systemic inflammatoryresponse syndrome (SIRS) / ‚Zytokin-Sturm‘

• 90 min nach TGN1412-Gabe (iv) hatten alle 6 Probanden einesystemische Entzündung, massive Expression von Zytokinen (starke Kopf-und Muskelschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Erythema,Vasodilatation, Hypotonie, Tachycardia) ‚Zytokin-Sturm‘

• 12-15 Std: Zelluläre Infiltration der Lunge (Lungenschädigung undAtemnot), Nierenversagen, Leberschädigung, intravaskuläre Koagulation,Lymphopenie, Monozytopenie Multiorganversagen, Kreislaufkollaps,Koma

• Behandlung mit Immunsuppressiva: Prednisolon, Daclizumab (Anti-IL-2Antikörper), Ranitidin (Antihistaminikum) Probanden überleben;teilweise schweren Folgeschäden (Finger/ Zehenamputationen) 46

Immungleichgewichte

AutoimmunkrankheitenChronische Entzündungen

Regulatorische Mechanismen(Tregs, Zytokine) Destruktive Mechanismen

(Aggressive T Zellen, Zytokine)

Tumorerkrankungen

Regulatorische Mechanismen(Tregs, Zytokine)

Destruktive Mechanismen(Aggressive T Zellen, Zytokine)

Tumortherapie

Immun-suppression

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Ziele der Vorlesung:

• Was ist die Strategie in der Bekämpfung chronischer Entzündungenund Autoimmunerkrankungen?

Unterscheidung von autoaggressiven Zellen und ‚normalen‘ Zellen;Versuch die Proliferation spezifisch zu hemmen und damit dieNebenwirkungen zu minimieren

• Welche Klassen von Immunsuppressiva gibt es?

• Wie wirken Immunsuppressiva?

• Was sind ‚Biologicals‘?

• Welche Nebenwirkungen können entstehen durch die Wirkungsweisedieser Medikamente?

Unspezifische ‚Breitband‘-Proliferationshemmer (z.B. Methotrexat)bis zu hochentwickelten, spezifischen Wirkstoffen (z.B. Biologicals,Treg-Induktoren)

• Beispiele: Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS), Typ 1Diabetes (T1D)


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