Zytostatika und Immunsuppressiva - Urs Christen ... Zytostatika... · PDF fileZytostatika...

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  • Zytostatika und Immunsuppressiva

    Vorlesung Pharmakurs WS 2009/2010

    PD Dr. Urs Christenpharmazentrum frankfurt

    Klinikum der Goethe Universitt Frankfurt

    http://www.urschristen.homepage.t-online.de/ Teaching / Vorlesungen

    Ziele der Vorlesung:

    Was ist die Strategie in der Bekmpfung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen?

    Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressivagibt es?

    Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva?

    Welche Nebenwirkungen knnen durch die Wirkungs-weise dieser Medikamente entstehen?

    Zytostatika und Immunsuppressiva

  • Probleme bei der Bekmpfung von Tumoren und von Autoimmunerkrankungen:

    Unterscheidung von schdlichem Tumorgewebe und gesundem Gewebe

    Unterscheidung der schdlichen, autoaggressiven von der ntzlichen, anti-pathogenen Immunantwort

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Prozentualer Anteil an Krebsneuerkrankungen (links) und der Krebssterbeflle (rechts) in Deutschland 2000

    Tumorerkrankungen ~30% aller Todesflle

  • Zytostatika und Immunsuppressiva

    Tumor: lat. Geschwulst Neoplasie Benigne Neoplasie gutartig Verdrngung, keine Infiltration Maligne Neoplasie bsartig Krebs

    Definition: Malignitt Unkontrolliertes Wachstum von krpereigenem, zellulrem Gewebe

    Infiltrierend in Organe und Gefsse Zerstrend (destruierend) bez. des ursprnglichen Gewebes Metastasierend Bildung von Tochtertumoren an anderen z.T. entfernten Stellen des Organismus

    Zytostatika Chemotherapie maligner Tumoren

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Zytostatika Chemotherapie maligner Tumoren

    Therapie:

    Operatives Entfernen des Tumorgewebes (lokal)

    Strahlentherapie (physikalische Zerstrung des Tumors)

    Chemotherapie mittels Wachstumshemmern - Zytostatika

    Kombinationstherapie: Adjuvante Chemotherapie nach

    der operativen Tumorentfernung; Neo-adjuvante Chemo-

    therapie vor dem operativen Eingriff

  • Zytostatika und Immunsuppressiva

    1) Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen

    ( Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, Proteinkinasen, etc.)

    HER-2/neu Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor

    ros Insulin-Rezptor

    src, abl, fes Tyrosinkinasen

    mos, raf Serin/Threoninkinase

    ras GTP-bindendes Protein

    myc, fos, myb DNA-bindendes Protein

    2) Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen

    p53 Apoptose nach DNA-Schaden

    p21 Blockade des Zellzyklus (G1-Arrest)

    Inaktivierte DNA-Reparaturenzyme

    3) Telomerase-Aktivitt

    Zellunsterblichkeit durch Replikation der Telomere

    4) Angiogenese Sauerstoffversorgung

    VEGF (vascular endothelial growth factor) vs. Angiostatin/Endostatin

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Angriffspunkte und Wirkmechanismen von Zytostatika

    Antimetaboliten: Hemmung der Purinsynthese ( Methotrexat, MTX)

    Purin / Pyrimidin Antagonisten: DNA-Polymerase Hemmung

    Alkylantien: DNA-Vernetzung ( Cyclophosphamid)

    Interkalantien: DNA-Interkalation ( Doxorubicin)

    Topoisomerase-Hemmer: Hemmung

    der DNA-Replikation ( Etoposid)

    Hormonantagonisten: Hemmung des

    hormonabh. Wachstums ( Tamoxifen)

    Mitose-Hemmer: Hemmung der Mikro-

    tubuli-Funktion / Zellteilung ( Taxane)

    Tumor-spezifische Antikrper: Opsonisierung,

    Complement-Aktivierung, Tumorzell-Lyse

    Zytokine: Immunzellaktivierung ( Roferon A)

  • Zytostatika und Immunsuppressiva

    Nebenwirkungen von Zytostatika

    Zytostatika greifen alle Gewebe mit hoher Proliferationsrate an Hematopoietische Stammzellen

    - Leuko- und Thrombopenien- Immunsuppression erhhte Infektionsgefahr- Anmien- Blutungsneigung

    Magen-Darmtrakt / Mukosaschden- Erbrechen, Appetitlosigkeit, Resoptionsstrungen, Diarrh

    Haarausfall Leberschdigung

    - Fibrose, Zirrhose Erhhtes Risiko fr Zweitmalignomen / Zweitleukemien

    - Zytostatika sind onkogen- Entwicklung von Resistenz

    Kontraindikation: Erstes Trimester der Schwangerschaft, da mutagen, teratogen und embryotoxisch

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Antimetabolite:

    FolsureantagonistenFolsure (Vitamin B-Gruppe) bertragung von Methyl-Gruppen an Desoxyuridin-5-phosphat / Aufbau der Purinnukleotide der DNA

    Methotrexat (MTX)Stark hydrophil, Modifikation innerhalb der Zelle (MTX-Polyglutamat) Akkumulierung

    Strategie: Zunchst die schnellteilenden Tumorzellen schdigen, erst spter wrden andere Zellen geschdigt rechtzeitige Gabe eines Antidots (Folinsure) bewahrt gesunde Zellen vor Zerstrung

    Dosierung von MethotrexatBasistherapie als Antirheumatikum (Lymphoz.-Prolif.; RF):7,5 15 mg; spter 25 mg wchentlichTumorchemotherapie: 1-20 g !!!

  • Zytostatika und Immunsuppressiva

    Purin / Pyrimidin Antagonisten:

    Einbau falscher Nucleotide; Hemmung der DNA/RNA-Synthese

    Purin Antagonisten:

    Cladribin; Fludarabin hohe Spezifitt fr lympoide Zellen; Myelosuppression

    6-Mercaptopurin Inaktivierung durch Thiopurinmethyl-transferase Polymorphismus in 10% der Patienten Toxizitt

    Pyrimidin Antagonisten:

    Fluorouracil (5-FU) oder die 5-FU Prodrugs Tegafur/Uracilund Capecitabin Inaktivierung durch Dihydro-pyrimidindehydrogenase Genetische Varianten Toxizitt

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Alkylantien:Multiple DNA-Vernderungen (Abnorme Basenpaarung, Strang-vernetzung, Strangbrche)

    Lost Dichlordiethylsulfid (Derivat S-Lost=Senfgas) als Gelbkreuzkampfstoff im 1. Weltkrieg Biopsie der Gefallenen Schdigung stark proliferierender Gewebe

    Grtenteils benutzte man gusseiserne, mit Bleiausgekleidete Behlter mit eingebautem Rhrwerk. Man fllte sie mit 750 Kg S2Cl2 und blies 20 Stunden lang durch ein Rohr am Boden unterRhrung 430 kg Ethen ein. Die Temperatur wurdedurch Regulation des Etheneinlasses bei 30-35 C gehalten. Nach Ablauf der 20 Stunden lies man dasDichlorodietylsulfid durch ein Absetzbecken laufen, um den entstandenen Schwefel zu entfernen. Eineweitere Konzentrierung fand nicht statt.

  • Zytostatika und Immunsuppressiva

    During the war between Iran and Iraq in 1979-88, Iraq used large quantities of chemical agents. About 5.000 Iranian soldiers have been reported killed, 10-20%by mustard agent. In addition, there were 40.000 to 50.000 injured. A typical result of warfare with mustard agent is that the medical system is overloaded with numerous victims who require long and demanding care.

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Alkylantien:

    Derivat Stickstofflost wurde als Krebschemotherapeutikumverwendet. Nebeneffekt stark toxisch.

    Durch Weiterentwicklung / Derivatisierung konnten die toxischen Nebenwirkungen jedoch massiv reduziert werden.

    Cyclophosphamid: modernes Stickstofflost-Derivat

    - Prodrug Bioaktivierung in der Leber zu N,N-Bis (2-chlor-

    ethyl)-phosphorsureamid stark alkylierend

    - Leukosen, Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome, Plasmozytom,

    Bronchial- und Ovarial-karzinome

    - Nebenwirkung: Urotoxizitt durch abgespaltenes Acrolein (kann

    durch Natrium-2-mercaptoethansulfonat komplexiert und im

    Urin ausgeschieden werden)

  • Zytostatika und Immunsuppressiva

    Topoisomerasen-Hemmer:Hemmung der Topoisomerase I und/oder II Enzyme verhindert die vorbergehende Unterbrechung der DNA-Strnge Verunmglicht die Dekondensierung und somit die Replikationder DNA.

    Topoisomerase I Hemmer:Topotecan, Irinotecan( Camptothecin Derivate)

    Topoisomerase II Hemmer:Etoposid, Teniposid

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Hormonantagonisten:Hemmung des hormonabhngigen Wachstums Strung der Signaltransduktion von Zelloberflche (Hormonrezeptor) zum Zellkern und somit Hemmung der Gentranskription

    Tamoxifen Estrogenrezeptor-Antagonist; bindet direkt an den Estrogenrezeptor und hemmt die Expression Estrogen-regulierter Gene (Wachstumsfaktoren, Angiogenese); kann Apoptose induzieren. Resistenz, wenn keine Estrogenrezeptorenexprimiert sind. Wachstumsfrderung mglich, wenn Rezeptor mutiert ist. (Weitere Estrogenrez.-Antagonisten: Toremifen, Fulvestrant)

    Aromatasehemmer Blockieren Estrogensynthese (Letrozol, Aminogluthimid, Anastrozol, Exemestan)

    Glucocorticoide Antiproliferative, Pro-ApoptotischeWirkung, Hemmung der Estrogenbildung durch ACTH-sekretions-hemmung

  • Zytostatika und Immunsuppressiva

    Mitosehemmer:Hemmung der Chromosomenseparation und der Zellteilung

    Aufbau des Spindelapparates (Vinca-Alkaloide und Derivate)

    Abbau des Spindelapparates (Taxane)

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Vinca-Alkaloide:Vinblastin, Vincristin(Derivate: Vindesin, Vinoreblin)

    Catharanthus roseus

    Bindung an -tubulin Untereinheit; Verhindert Microtubuli-polymerisierung

    Vinblastin: Nur leicht toxisch Lymphogranulomatose(Morbus Hodgkin), Karposi Sarkom

    Vincristin: Stark toxisch akute lymphatische Leukmien, Lymphome, Brustkrebs, ZNS-tumore; Neurotoxische Wirkungdurch starke Affinitt zu axonalen Microtubuli

  • Zytostatika und Immunsuppressiva

    Taxane:

    Mnnliche Blte Weibliche BlteSamen und

    Samenmatel (Arillus)

    Taxus baccata (Eibengewchse Taxaceae)

    Extrakt aus 50-100 g Eibennadeln ist fr den Menschen tdlich

    Therapeutisch genutzte Wirkstoffe: Paclitaxel (=Taxol), Docataxel

    Beschleunigen die Mikrotubuliaggregation durch Bindung an die -tubulin Untereinheit; verhindern aber die Desaggregation des Spindelapparats Blockieren Zellzyklus in der G2/M-phase

    Zytostatika und Immunsuppressiva

    Zytostatische Antibiotika:

    Actinomycin D (Dactinomysin) - Bindet an DNA Blockiert die RNA-synthese- Nicht ZNS-gngig (Blut-Hirn-Schranke)

    Anthracycline (isoliert aus S