Zytostatika und Immunsuppressiva

Vorlesung Pharmakurs WS 2009/2010

PD Dr. Urs Christenpharmazentrum frankfurt

Klinikum der Goethe Universitt Frankfurt

http://www.urschristen.homepage.t-online.de/ Teaching / Vorlesungen

Ziele der Vorlesung:

Was ist die Strategie in der Bekmpfung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen?

Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressivagibt es?

Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva?

Welche Nebenwirkungen knnen durch die Wirkungs-weise dieser Medikamente entstehen?

Zytostatika und Immunsuppressiva

Probleme bei der Bekmpfung von Tumoren und von Autoimmunerkrankungen:

Unterscheidung von schdlichem Tumorgewebe und gesundem Gewebe

Unterscheidung der schdlichen, autoaggressiven von der ntzlichen, anti-pathogenen Immunantwort

Zytostatika und Immunsuppressiva

Zytostatika und Immunsuppressiva

Prozentualer Anteil an Krebsneuerkrankungen (links) und der Krebssterbeflle (rechts) in Deutschland 2000

Tumorerkrankungen ~30% aller Todesflle

Zytostatika und Immunsuppressiva

Tumor: lat. Geschwulst Neoplasie Benigne Neoplasie gutartig Verdrngung, keine Infiltration Maligne Neoplasie bsartig Krebs

Definition: Malignitt Unkontrolliertes Wachstum von krpereigenem, zellulrem Gewebe

Infiltrierend in Organe und Gefsse Zerstrend (destruierend) bez. des ursprnglichen Gewebes Metastasierend Bildung von Tochtertumoren an anderen z.T. entfernten Stellen des Organismus

Zytostatika Chemotherapie maligner Tumoren

Zytostatika und Immunsuppressiva

Zytostatika Chemotherapie maligner Tumoren

Therapie:

Operatives Entfernen des Tumorgewebes (lokal)

Strahlentherapie (physikalische Zerstrung des Tumors)

Chemotherapie mittels Wachstumshemmern - Zytostatika

Kombinationstherapie: Adjuvante Chemotherapie nach

der operativen Tumorentfernung; Neo-adjuvante Chemo-

therapie vor dem operativen Eingriff

Zytostatika und Immunsuppressiva

1) Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen

( Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, Proteinkinasen, etc.)

HER-2/neu Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor

ros Insulin-Rezptor

src, abl, fes Tyrosinkinasen

mos, raf Serin/Threoninkinase

ras GTP-bindendes Protein

myc, fos, myb DNA-bindendes Protein

2) Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen

p53 Apoptose nach DNA-Schaden

p21 Blockade des Zellzyklus (G1-Arrest)

Inaktivierte DNA-Reparaturenzyme

3) Telomerase-Aktivitt

Zellunsterblichkeit durch Replikation der Telomere

4) Angiogenese Sauerstoffversorgung

VEGF (vascular endothelial growth factor) vs. Angiostatin/Endostatin

Zytostatika und Immunsuppressiva

Angriffspunkte und Wirkmechanismen von Zytostatika

Antimetaboliten: Hemmung der Purinsynthese ( Methotrexat, MTX)

Purin / Pyrimidin Antagonisten: DNA-Polymerase Hemmung

Alkylantien: DNA-Vernetzung ( Cyclophosphamid)

Interkalantien: DNA-Interkalation ( Doxorubicin)

Topoisomerase-Hemmer: Hemmung

der DNA-Replikation ( Etoposid)

Hormonantagonisten: Hemmung des

hormonabh. Wachstums ( Tamoxifen)

Mitose-Hemmer: Hemmung der Mikro-

tubuli-Funktion / Zellteilung ( Taxane)

Tumor-spezifische Antikrper: Opsonisierung,

Complement-Aktivierung, Tumorzell-Lyse

Zytokine: Immunzellaktivierung ( Roferon A)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Nebenwirkungen von Zytostatika

Zytostatika greifen alle Gewebe mit hoher Proliferationsrate an Hematopoietische Stammzellen

- Leuko- und Thrombopenien- Immunsuppression erhhte Infektionsgefahr- Anmien- Blutungsneigung

Magen-Darmtrakt / Mukosaschden- Erbrechen, Appetitlosigkeit, Resoptionsstrungen, Diarrh

Haarausfall Leberschdigung

- Fibrose, Zirrhose Erhhtes Risiko fr Zweitmalignomen / Zweitleukemien

- Zytostatika sind onkogen- Entwicklung von Resistenz

Kontraindikation: Erstes Trimester der Schwangerschaft, da mutagen, teratogen und embryotoxisch

Zytostatika und Immunsuppressiva

Antimetabolite:

FolsureantagonistenFolsure (Vitamin B-Gruppe) bertragung von Methyl-Gruppen an Desoxyuridin-5-phosphat / Aufbau der Purinnukleotide der DNA

Methotrexat (MTX)Stark hydrophil, Modifikation innerhalb der Zelle (MTX-Polyglutamat) Akkumulierung

Strategie: Zunchst die schnellteilenden Tumorzellen schdigen, erst spter wrden andere Zellen geschdigt rechtzeitige Gabe eines Antidots (Folinsure) bewahrt gesunde Zellen vor Zerstrung

Dosierung von MethotrexatBasistherapie als Antirheumatikum (Lymphoz.-Prolif.; RF):7,5 15 mg; spter 25 mg wchentlichTumorchemotherapie: 1-20 g !!!

Zytostatika und Immunsuppressiva

Purin / Pyrimidin Antagonisten:

Einbau falscher Nucleotide; Hemmung der DNA/RNA-Synthese

Purin Antagonisten:

Cladribin; Fludarabin hohe Spezifitt fr lympoide Zellen; Myelosuppression

6-Mercaptopurin Inaktivierung durch Thiopurinmethyl-transferase Polymorphismus in 10% der Patienten Toxizitt

Pyrimidin Antagonisten:

Fluorouracil (5-FU) oder die 5-FU Prodrugs Tegafur/Uracilund Capecitabin Inaktivierung durch Dihydro-pyrimidindehydrogenase Genetische Varianten Toxizitt

Zytostatika und Immunsuppressiva

Alkylantien:Multiple DNA-Vernderungen (Abnorme Basenpaarung, Strang-vernetzung, Strangbrche)

Lost Dichlordiethylsulfid (Derivat S-Lost=Senfgas) als Gelbkreuzkampfstoff im 1. Weltkrieg Biopsie der Gefallenen Schdigung stark proliferierender Gewebe

Grtenteils benutzte man gusseiserne, mit Bleiausgekleidete Behlter mit eingebautem Rhrwerk. Man fllte sie mit 750 Kg S2Cl2 und blies 20 Stunden lang durch ein Rohr am Boden unterRhrung 430 kg Ethen ein. Die Temperatur wurdedurch Regulation des Etheneinlasses bei 30-35 C gehalten. Nach Ablauf der 20 Stunden lies man dasDichlorodietylsulfid durch ein Absetzbecken laufen, um den entstandenen Schwefel zu entfernen. Eineweitere Konzentrierung fand nicht statt.

Zytostatika und Immunsuppressiva

During the war between Iran and Iraq in 1979-88, Iraq used large quantities of chemical agents. About 5.000 Iranian soldiers have been reported killed, 10-20%by mustard agent. In addition, there were 40.000 to 50.000 injured. A typical result of warfare with mustard agent is that the medical system is overloaded with numerous victims who require long and demanding care.

Zytostatika und Immunsuppressiva

Alkylantien:

Derivat Stickstofflost wurde als Krebschemotherapeutikumverwendet. Nebeneffekt stark toxisch.

Durch Weiterentwicklung / Derivatisierung konnten die toxischen Nebenwirkungen jedoch massiv reduziert werden.

Cyclophosphamid: modernes Stickstofflost-Derivat

- Prodrug Bioaktivierung in der Leber zu N,N-Bis (2-chlor-

ethyl)-phosphorsureamid stark alkylierend

- Leukosen, Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome, Plasmozytom,

Bronchial- und Ovarial-karzinome

- Nebenwirkung: Urotoxizitt durch abgespaltenes Acrolein (kann

durch Natrium-2-mercaptoethansulfonat komplexiert und im

Urin ausgeschieden werden)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Topoisomerasen-Hemmer:Hemmung der Topoisomerase I und/oder II Enzyme verhindert die vorbergehende Unterbrechung der DNA-Strnge Verunmglicht die Dekondensierung und somit die Replikationder DNA.

Topoisomerase I Hemmer:Topotecan, Irinotecan( Camptothecin Derivate)

Topoisomerase II Hemmer:Etoposid, Teniposid

Zytostatika und Immunsuppressiva

Hormonantagonisten:Hemmung des hormonabhngigen Wachstums Strung der Signaltransduktion von Zelloberflche (Hormonrezeptor) zum Zellkern und somit Hemmung der Gentranskription

Tamoxifen Estrogenrezeptor-Antagonist; bindet direkt an den Estrogenrezeptor und hemmt die Expression Estrogen-regulierter Gene (Wachstumsfaktoren, Angiogenese); kann Apoptose induzieren. Resistenz, wenn keine Estrogenrezeptorenexprimiert sind. Wachstumsfrderung mglich, wenn Rezeptor mutiert ist. (Weitere Estrogenrez.-Antagonisten: Toremifen, Fulvestrant)

Aromatasehemmer Blockieren Estrogensynthese (Letrozol, Aminogluthimid, Anastrozol, Exemestan)

Glucocorticoide Antiproliferative, Pro-ApoptotischeWirkung, Hemmung der Estrogenbildung durch ACTH-sekretions-hemmung

Zytostatika und Immunsuppressiva

Mitosehemmer:Hemmung der Chromosomenseparation und der Zellteilung

Aufbau des Spindelapparates (Vinca-Alkaloide und Derivate)

Abbau des Spindelapparates (Taxane)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Vinca-Alkaloide:Vinblastin, Vincristin(Derivate: Vindesin, Vinoreblin)

Catharanthus roseus

Bindung an -tubulin Untereinheit; Verhindert Microtubuli-polymerisierung

Vinblastin: Nur leicht toxisch Lymphogranulomatose(Morbus Hodgkin), Karposi Sarkom

Vincristin: Stark toxisch akute lymphatische Leukmien, Lymphome, Brustkrebs, ZNS-tumore; Neurotoxische Wirkungdurch starke Affinitt zu axonalen Microtubuli

Zytostatika und Immunsuppressiva

Taxane:

Mnnliche Blte Weibliche BlteSamen und

Samenmatel (Arillus)

Taxus baccata (Eibengewchse Taxaceae)

Extrakt aus 50-100 g Eibennadeln ist fr den Menschen tdlich

Therapeutisch genutzte Wirkstoffe: Paclitaxel (=Taxol), Docataxel

Beschleunigen die Mikrotubuliaggregation durch Bindung an die -tubulin Untereinheit; verhindern aber die Desaggregation des Spindelapparats Blockieren Zellzyklus in der G2/M-phase

Zytostatika und Immunsuppressiva

Zytostatische Antibiotika:

Actinomycin D (Dactinomysin) - Bindet an DNA Blockiert die RNA-synthese- Nicht ZNS-gngig (Blut-Hirn-Schranke)

Anthracycline (isoliert aus S