Immuntherapie von

Gastrointestinalen Krebserkrankungen Renaissance durch Check-point Inhibitoren

Prof. Dr. Markus Moehler

Universitätsmedizin Mainz

Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition

keine

2. Beratungstätigkeit

MSD, Merck Serono, BMS, Amgen, Roche

3. Aktienbesitz

keiner

4. Honorare

MSD, Merck Serono, BMS, Amgen, Roche

5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

keine

6. Gutachtertätigkeit

keine

7. Andere finanzielle Beziehungen

keine

Drake et al. Ann Onc 2012

Immuntherapie von

Gastrointestinalen Krebserkrankungen

Effektor-T-Zell-Infiltration oft nicht nachweisbar beim Pankreaskarzinom

E. Jaffee, ASCO GI 2014

Gastrointestinale Krebserkrankungen

- immunogene Tumore ?

Intratumorales Stroma (ITS)

ist negativ prognostisch

EC

M

Gastrointestinale Krebserkrankungen

- immunogene Tumore ?

Dis

ease F

ree S

urviv

al

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Survival (months)

I

II

III

UICC-TNM Colorectal Cancer

NS

I II

III

High-CD45ROCT/IM High-CD3CT/IM

Dis

ease F

ree S

urviv

al

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Survival (months)

CD3CT/CD3IM

plus

CD45ROCT/CD45ROIM

Immunzellanalyse (Zentrum/Rand)

II

III

Low-CD45ROCT/IM Low-CD3CT/IM

IV IV

**

NS

I

->

Galon J et al. Science 313(5795):1960-4, 2006

Verteilung der Immunzellen bei Kolon-Karzinomen

Gastrointestinale Krebserkrankungen

- immunogene Tumore ?

Lin … Grabsch…Tan Gut 2014

Verteilung der Immunzellen in Magen-Karzinomen

Zentrum vs. Invasionsrand

Gastrointestinale Krebserkrankungen

- immunogene Tumore ?

Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL)

prädiktiv in CRC Lebermetastasen

Halama/Jäger analysierten die prädiktive Bedeutung der TIL unter CTX

an Invasionsgrenze von kolorektalen Lebermetastasen

Trainingskohorte (N=33) etablierte

Scoring-System Responder vs. Non-Responder

In Validierungs-Kohorte (N=68) Sensitivität von 100%

Spezifität von 79% für Ansprechen

Halama N et al. Cancer Res 2011

Gastrointestinale Krebserkrankungen

- immunogene Tumore ?

Was sind „Checkpoints“ ?

Checkpoint Liganden und Rezeptoren, wie CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3 regulieren Dauer und Level der T-Zell Response

New England Journal of Medicine ©2012

Wie wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ?

• CTLA-4

– Tremelimumab: (1/18 PR, 30+ Monate; 6/18 stabil)

– Ipilimumab: randomisierte Erhaltungsstudie mit 114 Pat. beendet

• PD-L1

– MEDI 4736: 2/28 (7%) mit PR; 12-Wochen Kontrolle 25%

– Atezolizumab: Magen, TNBC, Blasenca., NSCLC

– Avelumab: erweiterte große Phase I/II in 2.-3. Linie

• PD-1

– Nivolumab + Ipilimumab (Phase I/II, aktiv) (NCT01928394)

– Pembrolizumab Ralph, Clin Cancer Res 2010 Moehler ASCO 2014 G.Y. Ku, ASCO 2015 Tabernero, JCO 2013 Segal Ann Onc 2014

Wie gut wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ?

Magenkarzinom

• CTLA-4

– Tremelimumab: (1/18 PR, 30+ Monate; 6/18 stabil)

– Ipilimumab: randomisierte Erhaltungsstudie mit 114 Pat. beendet

• PD-L1

– MEDI 4736: 2/28 (7%) mit PR; 12-Wochen Kontrolle 25%

– Atezolizumab: Magen, TNBC, Blasenca., NSCLC

– Avelumab: erweiterte große Phase I/II in 2.-3. Linie

• PD-1

– Nivolumab + Ipilimumab (Phase I/II, aktiv) (NCT01928394)

– Pembrolizumab Ralph, Clin Cancer Res 2010 Moehler ASCO 2014 G.Y. Ku, ASCO 2015 Tabernero, JCO 2013 Segal Ann Onc 2014

Wie gut wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ?

Magenkarzinom

Keynote-012 Bang Y et al. ASCO 2015, Abstract No. 4001

• Rez./metastasierte

Adenokarzinome des

Magens oder GEJ

• ECOG PS 0−1

• PD-L1-positiv

(Antikörper 22C3

Dako)

Pembrolizumab

10 mg/kg Q2W

komplettes Ansprechen

Partielles Ansprechen

oder Stabile

Erkrankung

Bestätigte

Progression

Abbruch erlaubt

Behandlung für 24

Monate oder bis klare

Progression oder

intolerabler Toxizität

Abbruch

Screening: 65 /162 (40%) Patienten hatten PD-L1-positive Tumore (IHC)

19 Patienten aus Asien und 20 Patienten aus allen Ländern

Magenkarzinom

Wie gut wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ?

Bang Y et al. ASCO 2015, Abstract No. 4001

Ch

ange

Fro

m B

ase

line

In S

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D

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53.1% Verkleinerung

Ch

ange

fro

m b

ase

line

, %

22% ORR 40-Wochen Ansprechen 11 Monate medianes OS

Pembrolizumab

10 mg/kg Q2W

Wie gut wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ?

Magenkarzinom

Keynote-012

Keynote-012

Bang Y et al. ASCO 2015, Abstract No. 4001

• Rez./metastasierte

Adenokarzinome des

Magens oder GEJ

• ECOG PS 0−1

• PD-L1-positiv

(Antikörper 22C3

Dako)

Pembrolizumab

10 mg/kg Q2W

komplettes Ansprechen

Partielles Ansprechen

oder Stabile

Erkrankung

Bestätigte

Progression

Abbruch erlaubt

Behandlung für 24

Monate oder bis klare

Progression oder

intolerabler Toxizität

Abbruch

Screening: 65 /162 (40%) Patienten hatten PD-L1-positive Tumore (IHC)

Patienten: 19 Patienten aus Asien und 20 Patienten aus allen Ländern

Magenkarzinom

PD-L1 als Biomarker zur Selektion ?

Grote und Möhler

PD-L1 Expression

im Magenkarzinom

Magenkrebs zeigt PD-L1-Expression v.a.in

Tumor-infiltrierenden Immunzellen.

Nur 1/13 Tumor hatte eine membranöse

geringfügige PD-L1-Expression in

Tumorzellen.

Immunzell-Infiltrat war von spärlich bis

ziemlich dicht und kann sich im Tumor und

/ oder am Tumorrand befinden

Rot: Tumor

Grün: Tumor infiltrierende Immunzellen

B

A

B

100x

400x

PD-L1 als Biomarker zur Selektion ?

Ohigashi, Y. et al. Clin Cancer Res 2005; 11 (8): 2947-2953.

PD-L1 und PD-L2 Expression

negativ prognostisch

beim Ösophaguskarzinom

PD-L1 als Biomarker zur Selektion ?

Bei PD-L1-hoch Patienten gleiches Überleben, bei PD-L1-niedrig Kombination besser.

Nur die Kombination NIVO+IPI zeigte ein höheres Gesamtansprechen unabhängig

von der PD-L1 Expression.

PD-L1 als Biomarker zur Selektion ?

Überleben nach PD-L1 Expression bei Melanom

(ASCO 2015)

Multiple biotechnische Faktoren

– Wahl des Antikörpers/Cut-off ?

– Regionale und zeitliche Tumorheterogenität ?

– Stabilität des PD-L1-Proteins in Zellblöcken/-schnitten ?

G.Y. Ku, ASCO 2015 Segal JCO 2014 Garon, NEJM 2015 Gettinger JCO 2015 Robert NEJM 2015

PD-L1 als Biomarker zur Selektion ?

Wie können wir Patienten

auf molekularer Ebene

für eine Immuntherapie

selektionieren ?

MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab

PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch Repair Deficiency

N Engl J Med. 2015 May 30.

MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab

Mutations per tumor

MSIhoch CRCs haben signifikant bessere Prognose

Die hohe Mutationsrate führt offensichtlich zu besserer Immunantwort Popat, JCO 2005

MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab

Mutationsrate

Baseline Demographics <br />

MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab

Patientencharakteristika

N Engl J Med. 2015 May 30.

MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab

Ergebnisse

Presented By

Dung Le at 2015

ASCO Annual Meeting

Slide 19

MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab N Engl J Med. 2015 May 30.

MSIhoch zur Selektion für GI Tumoren

Mindestens 4 Firmen steigen bei metastasierte

MSIhoch Kolonkarzinome ein

Phase 2 study of Nivolumab +/- ipilimumab in recurrent and

metastatic MSI-H colon cancer (CA209-142/ NCT02060188)

Drake et al. Ann Onc 2012

Zusammenfassung

Immuntherapie bei GI Karzinome

Drake et al. Ann Onc 2012

Zusammenfassung

Immuntherapie bei GI Karzinome