Indikationen zu risikoreduzierenden Eingriffen an Brust ... · M.Thill PD Dr. M. Thill Klinik für...

M.Thill

PD Dr. M. Thill Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe

Zertifiziertes Brustzentrum (DKG/DGS)

Zertifiziertes Gynäkologisches Krebszentrum (DKG)

Zertifizierte Gynäkologische Dysplasieeinheit (DKG)

Zertifiziertes Endometriosezentrum (SEF/EEL)

AGAPLESION Markus Krankenhaus

Frankfurt am Main

Indikationen zu risikoreduzierenden Eingriffen an Brust und Eierstock

HEPE-Jahressitzung, Frankfurt, 20.06.2017

M.Thill

• Speaker honoraria: Roche, Boehringer Ingelheim, Celgene, Genomic Health,

AstraZeneca, Amgen, Teva, Novartis, Myriad, RTI Surgical

• Consultant honoraria: Roche, Celgene, Genomic Health, AstraZeneca, Amgen, Teva,

Novartis, Pfizer, Sysmex, Serag-Wiessner, SurgicEye, pfm Medical, RTI Surgical

• Travel reimbursement: Roche, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Genomic Health,

AstraZeneca, Amgen, Teva, Novartis, Pfizer, Myriad, Sysmex, Serag-Wiessner, pfm Medical, RTI Surgical

Conflict of Interest

M.Thill

M.Thill

*Online über die Ärztekammer Westfalen-Lippe basierend auf den Kriterien des DK-FBEK:

www.aekwl.de/brustzentren-download

Checkliste

M.Thill

Erkrankungsrisiken bei BRCA1/2

Mutationsträgerinnen

M.Thill

Brustkrebs

M.Thill

Erkrankungsrisiken für BRCA1/2-Mutationsträgerinnen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 30 40 50 60 70

BRCA1 MaCa

BRCA1 OvCa

Allg. MaCa

Allg. OvCa

Alter

Mavaddat et al. JNCI 5.6.2013

0

10

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70

80

90

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0 20 30 40 50 60 70

BRCA2 MaCa

BRCA2 OvCa

Allg. MaCa

Allg. OvCa

Alter

Erkr

anku

ngs

risi

ko %

MaCa OvCa

BRCA1 60% (95%CI=44-75%) 59% (95%CI=43-76%)

BRCA2 55% (95%CI=41-70%) 16% (95%CI=7.5-34%)

Erste prospektive Daten !

M.Thill

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >=70

Jahre

BRCA1

BRCA2

Brustkrebsrisiko der Allg.-

Bev. 50-70 Jahre

(RKI - Krebs in Deutschland)

Mavaddat et al. JNCI 5.6.2013

Altersabhängige Erkrankungsraten für Brustkrebs bei BRCA1/2 Mutationsträgerinnen

© AGO e. V. in der DGGG e.V.

sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Klinische Implikationen:

Genotyp/Phenotyp-Korrelation

TNBC

Normal 30

HER2

Luminal A

Luminal B

Der Genotyp determiniert nicht nur die

Erkrankungspenetranz, sondern auch den

klinischen Phänotyp und den Krankheitsverlauf

BRCA1 BRCA2

RAD51C*

Molecular

subtypes

*Meindl et al. Nat. Genet 2010

Gevensleben et al. 2014

M.Thill

Erweiterung der Einschlusskriterien singuläres TNBC

altersabhängige Mutationsprävalenzen bei

TNBC ohne familiäre Belastung:

Engel et al. submitted


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2015.1

www.ago-online.de

TNBC and BRCA1/2 mutation

Couch et al. JCO 2014

M.Thill

Fazit für Klinik und Praxis

Neue Einschlusskriterien (vdek ab 1.10.2016)

Triple-negatives Mammakarzinom vor dem 51. Lebensjahr (auch ohne familiäre Belastung)

Ovarialkarzinom vor dem 81. Lebensjahr (auch

ohne familiäre Belastung)

nur im Konsortium


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Wer sollte auf Mutationen in den Genen

BRCA1 und BRCA2 getestet werden?

Familien mit (je aus einer Familienseite)*

mindestens drei an Brustkrebs erkrankten Frauen unabh. vom Alter

mindestens zwei an Brustkrebs erkrankten Frauen, von denen eine vor dem 51. Lebensjahr

(LJ) erkrankt ist

mindestens einer Brust- und einer an Eierstockkrebs erkrankten Frau

mindestens einer an Brust- und Eierstockkrebs erkrankten Frau

mindestens zwei an Eierstockkrebs erkrankten Frauen

mindestens einer an beidseitigem Brustkrebs erkrankten Frau mit einem

Ersterkrankungsalter vor dem 51. LJ

mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Frau vor dem 36. LJ

mindestens ein an Brustkrebs erkrankter Mann und mindestens ein/e weitere/r Erkrankte/r

an Brust- oder Eierstockkrebs

Empfohlene Kriterien mit einer Mutationsnachweisrate <10% im höheren Lebensalter

eigene Erkankung mit tripel negativem Mammakarzinom mit Erkrankungsalter ≤ 60 Jahren

eigene Erkrankung mit Ovarialkarzinom

Oxford LOE: 2b GR: B AGO: ++

*Einschlusskriterien (EK) des deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs (DK-FBEK)

basierend auf der genetischen Analyse von ca. 25.000 Familien, getestet bis 2015; bei Vorliegen eines dieser EK

liegt die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer Mutation bei >=10 %

Eine Erfassung möglichst aller Mutationsträgerinnen ist anzustreben. Hierzu sollten geeignete

Einschlusskriterien weiter validiert werden und Nutzen und Schaden in Studien erarbeitet werden.

M.Thill Rhiem K et al., Geburtsh Frauenheilk 2012

Familial constellation and empirical probability of pathogenic mutations in the BRCA genes. Source: German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer, 2011.

M.Thill

Drei Szenarien für die genetische Testung der TNBC

Test entsprechend Checkliste: TNBC <36 Jahre oder bil. oder weiterer Fall

Nach EBM, wird vergütet

Test in Kooperation mit Konsortium: Sing. TNBC <50 Jahre

Vergütung über Spezialverträge

Test entsprechend AGO: Sing. TNBC < 60 Jahre

Vergütungslücke zwischen 50-60 Jahre

1

2

3


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Stand der Forschung: Oligogenetischer Erbgang und genetische

Heterogenität

minor allele frequency

dis

ease

ris

k

high risk genes (OR >5.0)

(BRCA1/2, PALB2?)

moderately penetrant risk genes (OR 1.5 - 5.0)

(RAD51C, ATM, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PTEN….)

low risk variants / modifiers (OR/HR <1.5)

(FGFR2, TOX3, 2q35, 11q15, SLC4A7, 5p12, MAP3K1…)


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Brustkrebsrisikogene mit hohem*

Erkrankungsrisiko

BRCA1, BRCA2

PALB2

ATM**

CHEK2**

2a A ++

3a B +/-

3a C -

3a C -

Oxford / AGO

LOE / GR

Beurteilt werden nur Gene mit einer Mutationsfrequenz

von mindestens 0,5% in Brustkrebspopulationen.

* BRCA1/2 sind Gene mit hohem Risiko. Des Weiteren gibt es Gene mit mittlerer und

geringer Risikoerhöhung.

**Diese Gene werden aufgrund der momentanen Datenlage als moderate Risikogene

eingestuft.

Eine Teilnahme an prospektiven Studien oder Registern wird dringend empfohlen.


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1

www.ago-online.de

Syndrome Gene Alteration Lifetime Risk BC

Li Fraumeni p53 ~ 50 %1

Cowden PTEN ~ 25 %2

Hereditary diffuse gastric cancer

syndrome

CDH1 ~40-50 % (lobular)3

Peutz-Jeghers Syndrome STK11/ LKB1 ~45-50 %4

Ovary: ~20 %

Cervix: ~10 %

Uterus: ~10 %

Lynch mismatch repair MLH1, MSH2,

MSH6, PMS2

up to twofold increased risk

compared to general population5

Endometrial: ~ 25-60 %

Ovary: up to 25 %

Ataxia telangiectasia

(AT-Syndrome)

ATM 20-40 %6

Franconi Anämie RAD51C / D

PALB2

Ovary: ~ 10 %7,8

> 30 %9

Nijmegen-Breakage Syndrome NBN 20-30 %10,11 for slavic founder

mutation 657del5

Nicht BRCA-assoziierte erbliche Krebssyndrome mit

erhöhtem Brustkrebsrisiko

Empfehlung: genetische Beratung: GCP


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Klinisch nicht validierte

Brustkrebs-Genpanels APC ATM ATR BAP1 BARD1 BMPR1A BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CDK4 CDKN2A CHEK1 CHEK2 EPCAM FAM175A GALNT12 GEN1 GREM1 HOXB13 MLH1 MRE11A MSH2 MSH6 MUTYH NBN PALB2 PMS2 PRSS1 PTEN RAD50 RAD51 RAD51C RAD51D RET SMAD4 STK11 TP53 TP53BP1 VHL XRCC2

BR

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ATM BARD1 BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CHEK2 MRE11A MUTYH NBN PALB2 PTEN RAD50 RAD51C STK11 TP53

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ATM BARD1 BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CHEK2 EPCAM FANCA FANCC FANCD2 FANCE FANCF FANCG MEN1 MLH1 MRE11A MSH2 MSH3 MSH6 NBN PALB2 PMS1 PMS2 PTCH1 PTEN RAD50 RAD51C STK11 TP53

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AIP ALK APC ATM BAP1 BLM BMPR1A BRCA1 BRCA2 BRIP1 BUB1B CDC73 CDH1 CDK4 CDKN1C CDKN2A CEBPA CEP57 CHEK2 CYLD DDB2 DICER1 DIS3L2 EGFR EPCAM ERCC2 ERCC3 ERCC4 ERCC5 EXT1 EXT2 EZH2 FANCA FANCB FANCC FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCI FANCL FANCM FH FLCN GATA2 GPC3 HNF1A

HRAS KIT MAX MEN1 MET MLH1 MSH2 MSH6 MUTYH NBN NF1 NF2 NSD1 PALB2 PHOX2B PMS1 PMS2 PRF1 PRKAR1A PTCH1 PTEN RAD51C RAD51D RB1 RECQL4 RET RHBDF2 RUNX1 SBDS SDHAF2 SDHB SDHC SDHD SLX4 SMAD4 SMARCB1 STK11 SUFU TMEM127 TP53 TSC1 TSC2 VHL WRN WT1 XPA XPC

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APC ATM BARD1 BMPR1A BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CDK4 CDKN2A CHEK2 EPCAM MLH1 MSH2 MSH6 MUTYH NBN PALB2 PMS2 PTEN RAD51C RAD51D SMAD4 STK11 TP53

ATM BARD1 BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CHEK2 MRE11A MSH6 NBN PALB2 PTEN RAD51 RAD51C STK11 TP53

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sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

TruRisk® BC/OC Genpanel (34 Gene)

des Dt. Konsortiums

Genselektion: 10 BC/OC ‘Kerngene’ (Daten zur Risikoerhöhung)

5 HNPCC Gene

19 BC/OC wiss. Gene (Validierung im Konsortium)

Strategie:

Validierung in prospektiver Kohorte, ständige Expansion und

Verbesserung

ATM core gene

BRCA1 core gene

BRCA2 core gene

CDH1 core gene

CHEK2 core gene

NBN core gene

PALB2 core gene

RAD51C core gene

RAD51D core gene

TP53 core gene

MLH1 Lynch syndrome

MSH2 Lynch syndrome

MSH6 Lynch syndrome

PMS2 Lynch syndrome

EPCAM Lynch syndrome

19 weitere

Forschungsgene

M.Thill Couch FJ et al., SABCS 2016

M.Thill


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Gegenwärtige klin. Bedeutung weiterer

Risikogene

Weitere moderate und niedrig penetrante Gene und Allele werden vermutlich durch einen oligo- oder polygenen Erbgang übertragen

Moderate Risikogene sind selten mutiert und scheinen mit spezifischen Tumorsubtypen assoziiert zu sein

Niedrigrisikovarianten erhöhen das Risiko nur unwesentlich. Sie scheinen aber multiplikativ zu wirken, sodass die Analyse eines Panels zukünftig von klinischer Relevanz werden kann.

Derzeit sollten moderate und niedrig penetrante Gene und Allele daher nur im Rahmen von prospektiven Kohortenstudien wie der des deutschen Konsortiums untersucht werden.

Genetische Analyse von moderaten Risikogenen 3b B +/- e.g. Genpanel

Genet. Analyse von Niedrigrisikoallelen 3b D --

Zuweisung an spezialisierte Zentren des Konsortiums 5 D +

oder kooperierende Zentren

Oxford / AGO

LoE / GR

M.Thill

Prophylaktische OP?


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Chirurgische Prävention

Eine sekundär prophylaktische

unilaterale oder bilaterale Mastektomie

ist ohne das Vorliegen von genetischen

Risikofaktoren nicht indiziert

Oxford / AGO

LoE / GR

2a B +*

* Studienteilnahme empfohlen

M.Thill

Chirurgische Prävention bei BRCA1/2 Mutationsträgerinnen

Li et al., Clin Cancer Research 2016

JAMA Sept. 2014

M.Thill

M.Thill

M.Thill

Eierstockkrebs


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Wer sollte auf Mutationen in den Genen

BRCA1 und BRCA2 getestet werden?

Familien mit (je aus einer Familienseite)*

mindestens drei an Brustkrebs erkrankten Frauen unabh. vom Alter

mindestens zwei an Brustkrebs erkrankten Frauen, von denen eine vor dem 51. Lebensjahr

(LJ) erkrankt ist

mindestens einer Brust- und einer an Eierstockkrebs erkrankten Frau

mindestens einer an Brust- und Eierstockkrebs erkrankten Frau

mindestens zwei an Eierstockkrebs erkrankten Frauen

mindestens einer an beidseitigem Brustkrebs erkrankten Frau mit einem

Ersterkrankungsalter vor dem 51. LJ

mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Frau vor dem 36. LJ

mindestens ein an Brustkrebs erkrankter Mann und mindestens ein/e weitere/r Erkrankte/r

an Brust- oder Eierstockkrebs

Empfohlene Kriterien mit einer Mutationsnachweisrate <10% im höheren Lebensalter

eigene Erkankung mit tripel negativem Mammakarzinom mit Erkrankungsalter ≤ 60 Jahren

eigene Erkrankung mit Ovarialkarzinom

Oxford LOE: 2b GR: B AGO: ++

*Einschlusskriterien (EK) des deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs (DK-FBEK)

basierend auf der genetischen Analyse von ca. 25.000 Familien, getestet bis 2015; bei Vorliegen eines dieser EK

liegt die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer Mutation bei >=10 %

Eine Erfassung möglichst aller Mutationsträgerinnen ist anzustreben. Hierzu sollten geeignete

Einschlusskriterien weiter validiert werden und Nutzen und Schaden in Studien erarbeitet werden.

M.Thill

• 10% der neu diagnostizierten Ovarialkarzinome haben eine erbliche Disposition

• BRCA1 Mutationsträgerinnen haben ein Risiko von 39% - 46% bis zum 70. LJ ein OC zu entwickeln

• BRCA2 Mutationsträgerinnen: 10% - 27%

• Normale Bevölkerung: Risiko von 1,4% ein OC zu entwickeln

• Indikation zur prophylaktischen bilateralen Salpingo-Oophorektomie

BRCA 1/2 - Ovarialkarzinom

Cancer, facts and figures 2015 Holman et al. Gynecol Oncol, 2014

S3 Leitlinie 2016

M.Thill

Prophylaktische OP?


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Chirurgische Prävention bei gesunden

BRCA1/2 Mutationsträgerinnen

Prophylaktische bilaterale

Salpingo-Oophorektomie (PBSO) 2c B ++*

- Reduziert die Brustkrebsinzidenz und -mortalität

- Reduziert die Eierstockkrebsinzidenz und -mortalität

- Reduziert die Gesamtmortalität

Risikoreduzierende bilaterale Mastektomie (RRM) 2c B +*

- Reduziert die Brustkrebsinzidenz

Die PBSO wird nach Abschluss der Familienplanung empfohlen

Die Abladate nach PBM zeigen eine erhöhte Rate an prämalignen Läsionen

Oxford / AGO

LOE / GR

* Studienteilnahme empfohlen

M.Thill German S3 Guideline Diagnostic, therapy, and surveillance of malignant ovarian tumors 2016

Deutsche S3 Leitlinie

M.Thill

• Senkung des Erkrankungsrisikos für ein Ovarial- oder Tubenkarzinom um 80->90%

• Signifikante Reduktion der Mortalität (HR 0.30, 95% KI 0.19-0.49)

• Keine Methode mit vergleichbarer Effektivität

• Geeigneter Zeitpunkt

• BRCA1: ab einem Alter von 35-40 Jahren

• BRCA2: ab einem Alter von 40-45 Jahren

• Außerdem zu berücksichtigen:

• Familienanamnese, insbesondere das jüngste Alter bei Diagnose eines Familienmitglieds

• Kinderwunsch

• BSO in der Prämenopause senkt das Risiko für ein Mammakarzinom um 50%

Ovarialkarzinom – Bilaterale Salpingo-Oophorektomie (BSO)

German S3 Guideline Diagnostic, therapy, and surveillance of malignant ovarian tumors 2016

M.Thill

NCCN 2017

M.Thill

Wer der BRCA Mutations-

trägerinnen lässt eine

prophylaktische OP durchführen?

M.Thill Chai X et a., Breast Cancer Res Treat 2014

Survival in correlation to tumor stage

M.Thill Chai X et a., Breast Cancer Res Treat 2014

Age specific utilization of RRSO (N=1.449 BRCA1/2)

M.Thill

Time to bilateral salpingo-oophorectomy

Bradbury et al., Genet Med. 2008

1996-2003 141 women

70% underwent PSO

M.Thill

Macht es Sinn die kontralaterale

Brust bei einer betroffenen

Patientin zu entfernen?

M.Thill

Risiken kontralateraler Brustkrebs

000 Rhiem K et al., Breast Cancer Res 2012

M.Thill 000 Van den Boek, JCO 2016

Risiken kontralateraler Brustkrebs


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Improved Overall Survival After Contralateral Risk-

reducing Mastectomy in BRCA1/2 Mutation Carriers

Improved overall survival after contralateral risk-reducing

mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers with a history of

unilateral breast cancer: a prospective analysis.

Heemskerk-Gerritsen BA1, Rookus MA, Aalfs CM, Ausems

MG, Collée JM, Jansen L, Kets CM, Keymeulen KB, Koppert

LB, Meijers-Heijboer HE, Mooij TM, Tollenaar RA, Vasen HF;

HEBON, Hooning MJ, Seynaeve C.

Int J Cancer. 2015 Feb 1;136(3):668-77. doi:

10.1002/ijc.29032. Epub 2014 Jul 8.

See table 3: Efficacy of contralateral risk-reducing

mastectomy on overall survival

M.Thill

Chirurgische Prävention bei erkrankten BRCA1/2 Mutationsträgerinnen

Mortalität:

HR 0.49 (95%CI=0.29-0.82)

Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy (CCRM) in BRCA1/2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer: A prospective analysis

median follow-up: 11.4 Jahre

kontralaterales MaCa CCRM

Gruppe: 4/242 (2%)

kontralaterales MaCa surveillance

Gruppe:

64/341 (19%)

P<0.001

Heemskerk-Gerritsen et al., IJC 2015

Überlebensvorteil vor allem bei: - jungen Pats. (<40 Jahre) - G1/2 - kein TNBC - Keine CTX

CCRM bei Pat. mit hohem Rezidivrisiko und niedrigem Mortalitätsrisiko


sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Risiko-reduzierende Interventionen bei

erkrankten BRCA1/2 Mutation Trägerinnen

Bilaterale Salpingo-Oophorectomy (RR-BSO) 2b B +* reduziert OvCa Inzidenz und Mortalität reduziert Brustkrebsmortalität reduziert Gesamtmortalität (gegensätzlich Ergebnisse bezgl. kontralateraler

Brustkrebsinzidenz) Kontralaterale Mastektomie (PBM)* 2b B +/-

reduziert kontralaterale Brustkrebsinzidenz und die Mortalität Tamoxifen (reduziert kontralat. BrCa inzidenz) 2b B +/-* Indikationsstellung für PBM sollte Alter, Ersterkrankungsalter und betroffenes Gen 2a B ++* berücksichtigen

Oxford / AGO

LoE / GR

* Gesamtprognose muss berücksichtigt werden, Studienteilnahme empfohlen

M.Thill

BRCA1/2

• 50-60% der hereditären Mammakarzinome

• Gesunde Mutationsträgerinnen

Absolute Indikation zur RMM

Absolute Indikation zur BSO (Reduktion Brustkrebsrisiko um 50%)

• Erkrankte Mutationsträgerinnen

– Relative Indikation zur CRMM

• Bei niedrigem Mortalitätsrisiko und hohem Rezidivrisiko

Fazit I

M.Thill

PALB2 (8-9-fach erhöhtes Risiko)

• 0,6-3,9%

• Lebenszeitrisiko 35%

• Datenlage noch unsicher, daher keine Empfehlungen zu prophylaktischen Operationen

RAD51C (2-fach erhöhtes Risiko)

• Anteil von 0,9% an allen erblichen Mamma- und Ovarialkarzinomen

• Moderates Risikogen ohne Zusatznutzen einer prophylaktischen OP

CHEK2 (2-3-fach erhöhtes Risiko)

• Für 4% der Mammakarzinome verantwortlich

• Lebenszeitrisiko 20% ohne und 28% mit pos. Familienanamnese


ATM (2-3-fach erhöhtes Risiko)


Fazit II

M.Thill

Vielen Dank !

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