Infektionen mit Herpesviren

Pietro Vernazza, Infektiologie, St. Gallen

27. August 2003

Archetypen

Horst Haitzinger: Archetypen

Herpesviren gut adaptiert

• Virus muss möglichst gut überleben• Kein Interesse, Wirt zu schaden• Aus viralem Interesse gilt somit:

–milde Klinik (Primoinfektion)–Latenz (Strategie zur Persistenz)

Herpesviren - Taxonomie

• HHV-1: Herpes simplex virus type 1 (HSV-1)• HHV-2: Herpes simplex virus type 2 (HSV-2)• HHV-3: Varicella-zoster virus (VZV)• HHV-4: Epstein-Barr virus (EBV)• HHV-5: Human cytomegalovirus (HCMV)• HHV-6: Human herpes simplex virus type 6 (HSV-6)• HHV-7: Human herpes simplex virus type 7 (HSV-7)• HHV-8: Kaposi’s sarcoma herpesvirus (KSHV)

HHV-1: Herpes simplex virus type 1 (HSV-1)HHV-2: Herpes simplex virus type 2 (HSV-2)HHV-3: Varicella-zoster virus (VZV)

Klinik der HerpesinfekteA

nzah

l

o Breites Spektrumo Immunsystem

GenetikAlterZelluläre I‘schwäche

Therapie-Indikation

Asymptomatisch Symptomatisch

Herpes: „Stabil / Labil“

Lipidhülle

DNA

Latente Infektion

• Alle Herpesviren etablieren Latenz• Primoinfektion vs. Rezidiv

– Klinik– Infektiosität– Therapieziel– Ansprechen auf Therapie

Prävalenz von Herpes

HSV-1 60 – 80 %HSV-2 10 – 30 %HZV > 95%CMV >70 - 90 %EBV 80 – 90 %

Alter und HerpesübertragungA

nzah

l

Schmierinfekte Sexualkontakte

Kleinkind Adoleszenz Erwachsene

H. genitalis: Sex.Übertragung

Fleming DT, et al. N Engl J Med. 1997;337:1105-1111.

0

10

20

30

Sero

präv

alen

zH

SV-2

(%)

1 2-4

Zahl der Sexualpartner*

21

10

5-9 10-49

2631

4650

40

≥50

HSV Prävalenz und Alter

0

20

40

60

80

100

25-34 35-44 45-54 55-64 65-74Altersgruppen

% P

räva

lenzHSV-1

FrauenHSV-1MännerHSV-2FrauenHSV-2Männer

0.154

0.978

0.006

0.0370.845

0.426 0.042

0.249

HSV Prävalenz und Schulbildung

0

20

40

60

80

100

9 J. Schule 9-11 Jahre > 11 Jahre UniversitätAusbidlung:

% P

räva

lenz

HSV-1Frauen

HSV-1Männer

HSV-2Frauen

HSV-2Männer

0.014 0.974

0.3560.076

0.431

0.007

HSV-1 Prävalenz und HSV-2 Risiko

Beobachtungsperiode (Monate) Beobachtungsperiode (Monate)

Ant

eil o

hne

H. g

enita

lis

0 2010 30

85

90

95

100

PlaceboImpfung

PlaceboImpfung

0 2010 30

85

90

95

100

HSV-1 posHSV-1 neg

Herpes Virostatika

Spezifität

ACV

Valaciclovir

Famciclovir

PCV

Herpes Virostatika

Aciclovir

NH

NH2

CH2CH2

CH2HO

O

ON

N

N

Penciclovir

NH

NH2

CH2

CH2

CH2

2HO CH

OH

O

N

N

N

CH

Valaciclovir

NH2

CH(CH3)2CH2OCH2CH2OC

HN

O

N

H

C

H2N O

N

N

NH

NH2

CH2

CH2

CH2

CH3C

CH3C-O-CH2

O

N

N

N

C

O

OH

Famciclovir

Intrazelluläre HWZIntrazelluläre Halbwertzeit von Aciclovir und Penciclovir

in HSV-2-infizierten MRC-5 Zellen

0.1

Zeit (Stunden)

100

10

1

0 4 86 12

Trip

hosp

hat-K

onze

(pm

ol/M

illio

n Ze

llen)

ACV-TPIC t½ = 1 h

ntra

tion

10,000

1000

PCV-TPIC t½ = 20 h

0 12

Vere Hodge RA. Antiviral Chem Chemother. 1993;4:67-84.

Herpes Labialis

Klinik des Herpes simplex

Reaktivierung• Herpes labialis• Keratitis• Herpes-Panaritium

Primärinfektion• Gingivostomatitis• Konjunktivitis• Keratitis• Herpes-Panaritium

Klinik Herpes simplex

Stadien des Exanthems

Frühstadium mit Rötung/Schwellung

Dünnwandige, flüssigkeitsgefüllte Bläschen und Pusteln

Frühe Rückbildungsphase der Bläschen, Erosionen oder Ulzerationen

Stadien des Exanthems 2

Krustenbildung

Verschorfung

Verheilte Haut

Herpes Labialis (Rezidiv)

Fieberbläschen sind häufig

• “Fieberbläschen”: 1 von 5 Personen

• ~3 Mio Episoden pro Jahr

• Primärinfektion meist Kinder < 4 J. –Oft asymptomatisch

• Rezidive in 20%-40% der Infizierten–Ca. 1% schwerwiegend

Therapie Fieberblase

• Banale Läsion• häufig• Kosmetisch störend• Behandlungsindikation ?

H. labialis: Therapie

• Systemische Therapie zu teuer• Möglichkeit bei schweren Verläufen• Topische Therapie sinnvoll• Frühintervention ?

Herpes labialis:Behandlung mit Famciclovir

• UV-induzierte Läsion 48 h später:

• Famciclovir 500 mg 3x/d, 5 Tg vs. PCB

–Verkürzung der Heilungszeit um 33%

–Reduktion der totalen Läsionsfläche (55 mm2 vs 139 mm2, p=.009)

• Preis: CHF 225.- (2 gr Creme: 17.55)

Spruance SL, et al. J Infect Dis. 1999;179:303-310.

Famciclovir bei H. labialis

Spruance et al, JID 1999; 179:303

Herpes genitalis

H. genitalis & Immundefekt

125mg bid: Behebung des Brennens

FCV 2x125 mg vs. PCBFCV

0

20

40

60

1 Tag(24 h)

2 Tage(48 h)

Patie

nten

mit

beho

bene

m

Bre

nnen

(%)

100

Placebo80

p = 0.001

3 Tage(72 h)

4 Tage(96 h)

5 Tage(120 h)

Zeit

Sacks SL, et al. JAMA. 1996;276:44-49.

Behebung der Schmerzen

FCV 2x125 mg vs. PCB

FCV 125 mg 2x/d

20

40

60

80

100

1 Tag(24 h)

0

Patie

nten

mit

beho

bene

n Sc

hmer

zen

(%)

Placebop = 0.006

2 Tage(48 h)

3 Tage(72 h)

4 Tage(96 h)

5 Tage(120 h)

Zeit

Sacks SL, et al. JAMA. 1996;276:44-49.

Beendigung Virusfreisetzung

FCV 2x125 mg vs. PCB

0

20

40

60

80

100

1 Tag(24 h)

Patie

nten

mit

Bee

ndig

ung

der

Viru

sfre

iset

zung

(%)

FCV

Placebo

P<.001

2 Tage(48 h)

3 Tage(72 h)

4 Tage(96 h)

5 Tage(120 h)

Zeit

Sacks SL, et al. JAMA. 1996;276:44-49.

Kürzere Therapiedauer ?

Valacyclovir 500mg bid

Therapiebeginn innert 24h !

Leone P, CID, 2002;34:958-62

H. genitalis: Virusfreisetzung

• Höhere Raten bei– Personen mit häufigen Krankheitsepisoden– Im ersten Jahr nach Erstinfektion

• Die Zeitdauer ist bei primären Episoden länger als bei Rezidiven – Primäre Episode: 12 Tage– Rezidiv: 2-3 Tage

• Effekt der Therapie ?

Genital Herpes – A Clinician’s Guide to Diagnosis and Treatment. American Medical Association. 2001:1-20. Whitley RJ, et al. Clin Infect Dis. 1998;26:541-555.

Therapie des H. Genitalis

• Medikamentöse Therapie früh–Raschere Heilung ?–Verkürzung der Virusausscheidung–Kein Einfluss auf Rezidiv

• Safer-Sex Beratung• HIV-Test

Prävention des H. Simplex

• Möglich für H. labialis und genitalis• Meist nur bei H. genitalis erwünscht• Kosten immens• Transmissionsrate signif. reduziert

Herpes genitalis:CDC-Therapieempfehlung

FCV 250 2x/d 125 2x/d (5 d) 250 bidbis 1 Jahr lang

ACV 400 3x/d 400 3x/d (5 d) 400 2x/d 200 5x/d 800 2x/d (5 d)

200 5x/d (5 d)

VCV 1000 2x/d 500 2x/d (5 d) 500 1x/d(<9/J)

1000 1x/d(>9/J)

1. klinische Rezidivierender HGHG Episode Episodisch Suppressiv (mg für 7-10) (mg × Tage) (mg, tägl.)

61.-61.-

80.-

5280.-

2800.-5600.-

CDC. MMWR. 2002;51(RR-6):12-16.

Herpes Zoster Virus

Varizellen

• Akutes virales Krankheitsbild• Bekannt seit Altertum• Klinisch bis ins 19. Jahrhundert mit

Pocken verwechselt• 1875 Varizellen als Infektionskrankheit

erkannt

Varicella Pathogenese

• Übertragung respiratorisch• Vermehrung im Nasopharynx und

regionären LK• Repetitive virämie• Zahlreiche Gewebe infiziert während

virämie

Klinik

• Inkubationszeit 14-16 Tage (10-21)• Mildes prodromalstadium 1-2 tage• Exanthem am Kopf, dann v. a. Stamm• Krustenbildung über 2-4 Tage• Pruritus

VZV: Inzidenz und Altersverteilung

0

20

40

60

80

100

120

<1 1-4 5-9 10-14 15-19 20+

Altergruppen

Inzi

denz

/ 10

^5 E

inw

.

Varicella Komplikationen

• Bakterielle Superinfektion• ZNS Manifestationen• Pneumonia (praktisch nur Erw.)• Hospitalisation ~3 / 1000 Fälle• Letalität: ~ 1 per 60,000 Fälle• CAVE: ~ 1 / 4000 bei Erw.

Varizella: Mortalität bei Gesunden

0

5

10

15

20

25

30

<1 1-14 15-19 20-29 30+

Altersgruppe (Jahre)

Mor

talit

ät /

10^5

Herpes Zoster und Alter

≤14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 ≥75

Inzi

denz

/100

’000

/Jah

r weiblichmännlich

500

400

300

200

100

0

Alter (Jahre)

International Herpes Management Forum. PPS Europe Ltd; 1993:4.

Famciclovir und PHN

Tyring et al, AnnIntMed 1995:123:89-96

H. zoster: Therapieindikation

• Immun-Gesunde: Je nach Risiko– Alter > 50– Neuralgie bei Präsentation– Ausgedehnte Läsion– Beginn vor 72 h

• Immun-Schwäche: – Früh beginnen

• Zoster Ophthalmicus

H. Zoster: Offene Fragen

• Wann ist Therapie zwingend ?• Antivirale Th auch nach 72 h ?• Kann PHN verhindert werden ?• Kann H. zoster verhindert werden ?

Zusammenfasssung

• H. labialis–Kosmetisch topische Tx

• H. genitalis–Übertragung Episode vs. Suppression

• H. zoster–PHN, Indikation bei mehreren RF

Abschluss Wetterbericht

Horst Haitzinger: Archetypen

„Weiterhin sonnig und trocken.

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