•Komponenten und Aufbau des Immunsystems … · Endothel in den Cortex der Lymphknoten T-Zellen...
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1 1 • Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von Immunantworten • Lymphozytenentwicklung • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten • Erkennungsmechanismen • lymphatische Organe 2 Dendritische Zellen starten eine adaptive Immunantwort unreife dendritische Zellen halten sich in peripheren Geweben auf dendritische Zellen wandern über afferente Lymphgefäße zu regionalen Lymphknoten reife dendritische Zelle im inneren Cortexbereich Makropinsom regionaler Lymphknoten Mark Antigen-spezifischer Lymphozyt Reife dendritische Zelle innerer Cortexbereich naiver Lymphozyt Lymphatischer Follikel 3 Naive T-Zellen treffen während ihrer Wanderung durch die peripheren Lymph- organe auf Antigene T-Zellen gelangen über Venolen mit hohem Endothel in den Cortex der Lymphknoten T-Zellen überprüfen, welche Antigene die Makrophagen und dendritische Zellen präsentieren T-Zellen, die nicht auf ihr spezifisches Antigen treffen, verlassen den Lymphknoten über die Lymphbahnen T-Zellen, die auf ihr spezifisches Antigen treffen, proliferieren und entwickeln sich zu Effektorzellen
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1
• Komponenten und Aufbau des Immunsystems
• Initiation von Immunantworten
• Lymphozytenentwicklung
• Entstehung und Verlaufadaptiver Immunantworten
• Erkennungsmechanismen
• lymphatische Organe
2
Dendritische Zellen starten eine adaptive Immunantwort
unreife dendritische Zellenhalten sich in peripheren
Geweben auf
dendritische Zellenwandern über afferente
Lymphgefäße zu regionalenLymphknoten
reife dendritische Zelle iminneren Cortexbereich
Makropinsom
regionalerLymphknoten Mark
Antigen-spezifischerLymphozyt
ReifedendritischeZelle innerer
Cortexbereich
naiver Lymphozyt
Lymphatischer
Follikel
3
Naive T-Zellen treffenwährend ihrer Wanderungdurch die peripheren Lymph-organe auf Antigene
T-Zellen gelangen über Venolen mit hohemEndothel in den Cortex der Lymphknoten
T-Zellen überprüfen, welche Antigene dieMakrophagen und dendritische Zellen
präsentieren
T-Zellen, die nicht auf ihr spezifischesAntigen treffen, verlassen den Lymphknoten
über die Lymphbahnen
T-Zellen, die auf ihr spezifisches Antigentreffen, proliferieren und entwickeln sich zu
Effektorzellen
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4
Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierendenZellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert
T-Zellen binden zuerst über LFA-1:ICAM
die anschließende Bindung der T-Zell-Rezeptoren bewirkt ein
Signal an LFA-1
durch eine Konformationsänderungvon LFA-1 erhöht sich die Affinitätund verlängert sich der Kontakt
zwischen den Zellen
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Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierendenZellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert
„Immunologische Synapse“
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Figure 8-22 part 1 of 2Wieviel Antigen braucht die T-Zelle?
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Figure 8-22 part 1 of 2
• 1 - 10 MHC Klasse II - Peptid-
Komplexe in Anwesenheit von CD4
Wieviel Antigen braucht die T-Zelle?
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Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert zwei voneinanderunabhängige Signale
Spezifisches Signal und Costimulator
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Auf antigenpräsentierenden Zellen werden als costimulierende Signale vorallem B7-Moleküle exprimiert, die an das T-Zell-Protein CD28 binden
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Die T-Zell-Aktivierung überden T-Zell-Rezeptor und CD28führt zu einer erhöhtenExpression von CTLA-4,einem inhibitorischenRezeptor für B7-Moleküle
durch Quervernetzung von CD28 wird bei der Aktivierung naiver T-Zellen ein co-stimmulierendes Signal ausgesandt und die Expression von CTLA-4(CD152 ausgelöst)
CTLA-4 bindet stärker als CD28 an B7 (CD80 oder CD86) und übermittelt aktivierten T-Zellen inhibitorische Signale
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Die Bedingung, dassdieselbe Zelle sowohldas antigenspezifischeals auch dascostimulierende Signalaussenden muss, spielteine wesentliche Rollebei der Vermeidung vonImmunreaktionen gegenkörpereigene Antigene
naive T-Zelle wird durchvirusinfizierte dendritische
Zelle stimuliert
T-Zelle erkennt dasselbeAntigen auf einer infizierten
Epithelzelle
aktivierte T-Zelle tötetinfizierte Epithelzelle
naive T-Zelle erkenntkörpereigenes Antigen auf
einer Epithelzelle
antigenspezifisches Signalallein löst eine Anergie aus
T-Zelle reagiert nicht aufkörpereigenes Antigen auf
APC
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Mikrobielle Substanzen können bei Makrophagen einecostimulierende Aktivität auslösen
Proteinantigen, das nicht zu einemBakterium gehört
Bakterien Bakterielle und nichtbakterielle Proteine
nicht stimulierte Makrophagen sendenkein costimulierendes Signal an T-
Zellen, die nichtbakterielle Antigeneerkennen
Bakterien stimulieren Makrophagen, eincostimulierendes Signal an T-Zellen zu
senden, die bakterielle Antigeneerkennen
Bakterien regen Makroohagen an, eincostimulierenden Signal an T-Zellen
auszusenden, die nichtbakterielle Antigeneerkennen
Proliferation und Differenzierung von T-Zellen, die für ein nichtbakterielles
Protein spezifisch sind
Proliferation und Differenzierung vonT-Zellen, die für ein bakterielles
Protein spezifisch sindanergische T-Zellen
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B-Zellen können mithilfe ihres Immunglobulinrezeptors T-Zellen sehreffizient spezifische Antigene präsentieren
antigenspezifische B-Zelle bindet an einAntigen
durch rezeptorvermittelte Endocytose wirdein spezifisches Antigen effizient
aufgenommen
zahlreiche spezifische Antigenfragmentewerden präsentiert
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Die Eigenschaften verschiedener antigenpräsentierenderZellen
+++ Makropinocytose undPhagocytose durch dendritische
Gewebezellen; Virusinfektion
auf dendritische Gewebezellengering; auf dendritische Zellen in
Lymphgeweben stark
konstitutiv durch reife, nichtphagocytierende, lymphatische
dendritische Zellen ++++
Peptide, virale Antigene, Allergene
lymphatisches Gewebe,Bindegewebe, Epithelien
Phagocytose+++
durch Bakterien und Cytokineinduzierbar;
- bis +++
induzierbar;- bis +++
induzierbar;- bis +++
partikuläre Antigene, intra- undextrazelluläre Pathogene
lymphatisches Gewebe,Bindegewebe, Körperhölen
antigenspezifischerRezeptor (Ig)
++++
Konstitutive Zunahme beiAktivierung;+++ bis ++++
lösliche Antigene, Toxine,Viren
Lymphatisches Gewebe,Blut in der Peripherie
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Aktivierte T Zellen produzieren und reagieren auf IL-2
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Figure 8-22 part 1 of 2Expansion Ag-spezifischer T-Zellen
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Figure 8-22 part 1 of 2
• Ausgangspopulation: 6000 pro Mensch
• CD4+: mehrere 100-fach
• CD8+: 50,000 – 100,000-fach
Expansion Ag-spezifischer T-Zellen
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Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulationreagieren
Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle
aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierteZielzellen
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Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulationreagieren
Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle
aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierteZielzellen
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Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulationreagieren
Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle
aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierteZielzellen
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Effektor-T-Zell-Populationen
1. Cytotoxische T-Zellen (CTL, CD8+)
2. Helfer T-Zellen (CD4+)a. Th1
b. Th2
c. Th17
8
22
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Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedeneEffektormoleküle
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Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedeneEffektormoleküle
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Figure 8-31
26
27
Figure 8-31
10
28
Figure 8-41 part 1 of 2Th1
Mφ-Aktivierung Zytolyse T-Zell-Proliferation
29
Figure 8-41 part 2 of 2Th1
Mφ-Differenzierung
Endothel-aktivierung
Mφ-Rekrutierung
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Die Rolle von T-Effektorzellen bei der zellulären und humoralenImmunreaktion gegen verschiedene Krankheitserreger
zellvermittelte Immunität humorale Immunität
Vacciniavirus,Influenzavirus,
Tollwutvirus, Listeria
Mycobacterium tuberculosisMycobacterium leprae Leishmania
donovani Pneumocystis carinii
Clostridium tetaniStaphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniaePoliovirus Pneumocystis carinii
Cytosol Vesikel von Makrophagen extrazelluläre Flüssigkeit
cytotoxische CD8-T-Zelle TH1-Zelle TH2/TH1--Zelle
Peptid: MHC-Klasse-I aufinfizierter Zelle
Peptid: MHC-Klasse-II aufinfiziertem Makrophagen
Peptid: MHC-Klasse-II aufantigenspezifischer B-Zelle
Abtöten der infizierten Zelle Aktivierung infizierter MakrophagenAktivierung spezifischer B-Zellen
zur Synthese von Antikörpern
TypischeKrankheits-erreger
Lokalisation
T-Effektorzelle
Antigen-erkennung
Wirkungsweisedes Effektors
11
31time (d)
lesi
ons
(siz
e)
Th2
Th1
Leishmania major: Modell für Th1 vs. Th2 Polarisierung
Resistenz
C57BL/6
BALB/c
32
Übersicht Th Effekte
organspecifischeAutoimmunität
Allergie, AsthmasystemischeAutoimmunität
Pathologie
AkuteEntzündung,Integrität derEpithelien
Ig-Klassenwechsel,Mastzell-aktivierung
Phagozytose,zytolytisch
Effekt
NeutrophilerB-ZelleMakrophage,CTL
Ziel-Zelle
IL-17, 22, 6,G-CSF
IL-4, 5, 13, 25IFNγ, LTαEffektor-Zytokin
extrazelluläreBakterien,Pilze
HelminthenintrazelluläreBakterien,Viren
Pathogen
Th17Th2Th1
33
12
34
Immunologische Toleranz
negative SelektionRezeptor-EditingKnochenmark
Thymus
negative Selektion
ZentraleToleranz
PeriphereToleranz
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Immunologische Toleranz
negative SelektionRezeptor-EditingKnochenmark
Thymus
negative Selektion
ZentraleToleranz
PeriphereToleranz
Co-Stimlulation
Anergie
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Immunologische Toleranz
negative SelektionRezeptor-EditingKnochenmark
Thymus
negative Selektion
ZentraleToleranz
PeriphereToleranz
Anergie
+++++
Aktivierungs-induzierter Zelltod
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37
Immunologische Toleranz
negative SelektionRezeptor-EditingKnochenmark
Thymus
negative Selektion
ZentraleToleranz
PeriphereToleranz
AnergieAICD
+++++
Ignoranz
schwach
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Immunologische Toleranz
negative SelektionRezeptor-EditingKnochenmark
Thymus
negative Selektion
ZentraleToleranz
PeriphereToleranz
AnergieAICD
+++++
Ignoranz
schwach
Treg
39
Immunologische Toleranz
negative SelektionRezeptor-EditingKnochenmark
Thymus
negative Selektion
ZentraleToleranz
PeriphereToleranz
AnergieAICD
+++++
Ignoranz
schwach
Tregdominant
rezessiv
