Membranöse Glomerulonephritis – von Pathophysiologie zu ... · Antigene bei der primären...

III. Medizinische Klinik und Poliklinik

PD Dr. Elion Hoxha04.04.2019

Membranöse Glomerulonephritis –

von Pathophysiologie zu Therapie

Antigene bei der primären membranösen Glomerulonephritis

Podozyten

GBM

Endothel

Phospholipase A2 Rezeptor

Beck et al. N Engl J Med 2009

Podozyten

GBM

Endothel

Thrombospondin Type-1 Domain-Containing 7A

THSD7A Autoantikörper

Tomas N et al. N Engl J Med, 2014

80% der Patienten mit MGN sind PLA2R-Ak positiv

2-3% der Patienten mit MGN sind THSD7A-Ak positiv

PLA2R Autoantikörper

Diagnose

(Immunohistochemie)

THSD7A

PLA2R

THSD7A-Ak positivPLA2R-Ak positiv

Hoxha et al. Kidney Int, 2012 Tomas et al. N Eng J Med, 2014

Diagnose

(Serologie)

TH

SD

7A

PLA

2R

TH

SD

7A

PLA

2R

PLA2R-Ak positiv

THSD7A-Ak positiv

PLA2R-Ak positivTHSD7A-Ak positiv

TH

SD

7A

PLA

2R

Hoxha et al. J Am Soc Nephrol, 2017

Western blot Indirekte Immunfluoreszenz

ELISA

Differentialdiagnose

• Sehr gute Korrelation zwischen dem PLA2R-Ak Nachweis im Blut und einergesteigerten glomerulären PLA2R Färbung in der Nierenbiopsie

• Immunhistochemischer Nachweis für PLA2R in der Biopsie ist sensitiver• Zeitabstand zwischen Biopsie und Antikörpermessung (Spontanremission)• Immunsuppressive Behandlung• Sehr niedrige Antikörperspiegel, die zum Teil in der Niere gebunden werden

PLA2R PLA2R-Ak positiv

Svobodova, NDT 2013

Francis et al., AJKD 2016

Therapie und Prognose

Remission der Proteinurie

Nierenfunktionsverlust

Relaps der Erkrankung


Immunsuppressive Therapie


Redukt

ion d

er

PLA

2R

-Ak

Spie

gel

Redukt

ion d

er

Pro

tein

uri

e

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Calcineurin Inhibitoren (n=54)

Cyclophosphamid (n=34)Rituximab (n=9)

0 Monate 3 Monate 6 Monate 9 Monate 12 Monate

0 Monate 3 Monate 6 Monate 9 Monate 12 Monate

Prognostischer Marker für Remission der Proteinurie


Hazard ratio (95% CI) für Remission der Proteinurie

0.5

PLA2R-Ak Spiegel HR=0.81 (0.70–0.95) p=0.008

1.0 1.5 2.0

Proteinurie HR=0.99 (0.69–1.41) p=0.952

Serumkreatinin HR=1.08 (0.70–1.67) p=0.739

Geschlecht (m) HR=1.13 (0.63–2.02) p=0.684

Alter HR=0.99 (0.98–1.01) p=0.419

Immunsuppression HR=1.61 (0.84–3.09) p=0.153

2.5 3.0

Gemritux: Rituximab bei MGN

PLA2R-Ak Spiegel

Proteinurie

Dahan et al. J Am Soc Nephrol 2017

Rituximab

RituximabPlacebo

Placebo

Gemritux: Rituximab bei MGN

Dahan et al. J Am Soc Nephrol 2017

Rituximab versus Endoxan

Van den Brand et al. J Am Soc Nephrol 2017

Rituximab

Cyclophosphamid + Steroide

Rituximab besserCyclophosphamid + St. besser

Therapie und Prognose




Bech et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2014

PLA2R-Ak und Nierenfunktion

Kanigicherla et al. Kidney Int, 2013




Membranöse Glomerulonephritis

Primäre Form (autoimmun)

80 – 85 % der Patienten

PLA2R-Ak positiv

75 – 80% der Patienten

THSD7A-Ak positiv


Sekundäre Form (assoziiert mit anderen Erkrankungen)


Primäre oder sekundäreForm

Unbekannte AntigeneUnklare Pathomechanismen

Beck et al. N Eng J Med, 2009 Tomas et al. N Eng J Med, 2014

Differentialdiagnose

Differentialdiagnosen bei MGN

Leeaphorn et al. Am J Nephrol 2014

785 Patienten mit MGN

85 (10,8%) Patienten mit malignem Tumor

Lungen-Ca 22Prostata-Ca 13Hämatologische Neoplasien 12Colon/Rektum-Ca 9 Mamma-Ca 6Magen / Ösophagus-Ca 5Harnblasen-Ca 4Nierenzellkarzinom 2Zervix/Uterus-Ca 3Larynx, Thymus, Mediastinum, HCC, CCC, Haut, Wilm-Tumor, CUP jeweils 1

Unterschiede in der Präsentation der PLA2R- und THSD7A-assoziierten MGN?

39 jährige Patientin

Serumkreatinin: 0,54 mg/dL

Serumalbumin: 11 g/L

u Alb/Krea-Ratio: 4,0 g/g

77 jährige Patientin

Serumkreatinin: 0,79 mg/dL

Serumalbumin: 30 g/L

u Alb/Krea-Ratio: 4,6 g/g

Hoxha et al. N Eng J Med, 2016 Hoxha et al. J Am Soc Nephrol, 2017

Fallbericht 1 Fallbericht 2

Diagnose

Hoxha et al. N Eng J Med, 2016

IgG THSD7A

IgG THSD7A

Fa

llbe

rich

t 1

Fa

llbe

rich

t 2


Tumor in der Gallenblase und regionale Metastasen

Tumor im Abdomen

THSD7A-Immunohistochemie der Tumore und Lymphknoten

Gallenblasenkarzinom

THSD7A

Lymphknotenmetastase einesEndometriumkarzinoms

THSD7A

F THSD7A CD21

DNA Comb.

Foll. dendritische Zellen

THSD7A/CD21/DNA

THSD7A

DNA

CD21

Comb.THSD7A

THSD7A

Fa

llbe

rich

t 1

Fa

llbe

rich

t2

SekundärerLymphfollikel

Hoxha et al. N Eng J Med, 2016 Hoxha et al. J Am Soc Nephrol, 2016

Hoxha et al. N Eng J Med, 2016

Tumor in der Gallenblase und regionale Metastasen

THSD7A-assoziierte membranöse Glomerulonephritis und Tumor

Gallenblasentumor

Antikörper gegen THSD7A

THSD7A CD21

DNA Merge

Sekundäre Lymphfollikel

THSD7A

Lymphknotenmetastase

THSD7A

Follikuläre dendritische Zellen THSD7A

Hoxha et al., J Am Soc Nephrol, 2017

Nierenbiopsie

THSD7A

Hoxha E et al. N Engl J Med 2016

Remission of proteinuria after treatment of the tumor

1276 Patienten mit membranöser Glomerulonephritis

40 Patienten mit THSD7A-assoziierter MGN

Acht (20 %) dieser 40 Patienten hatten einen malignen Tumor

Hoxha E et al. J Am Soc Nephrol 2017

THSD7A-Ak positive MGN

PLA2R1-Ak positive MGN

PLA2R1- und THSD7A-Aknegative MGN

Patienten (%) 9 (2.6%) 259 (75.1%) 77 (22.3%)

Alter (Jahren - IQR) 47 (39-61) 55 (43-67) 58 (45-69)

Geschlecht (m - %) 3 (33%) 180 (69%) 49 (64%)

Proteinurie (g/24h - IQR) 5.4 (4.0-6.9) 6.9 (4.6-10.5) 5.0 (2.8-7.6)

Serum Kreatinin (mg/dl - IQR) 0.8 (0.6-0.9) 1.0 (0.8-1.3) 1.0 (0.9-1.4)

Patienten mit malignem Tumor (%) 3 (33.3%) 14 (5.4%) 8 (10.4%)

THSD7A-assoziierte membranöse Glomerulonephritis und Tumor

THSD7A-assoziierte membranöse Glomerulonephritis und Tumore

Authors Assoziierte Tumore

Lin F et al., EJMG, 2017 Recklinhausen`s Disease

Zhang Z et al. Am J Kid Dis, 2018 Schwannoma

Matsumoto M et al. Am J Kid Dis, 2018 Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia

Wang T et al. Int Neprol Urol, 2018 Carcinoma of the Fallopian Tube

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