Sächsische Krebsgesellschaft, Wasserschloss Klaffenbach 05.04.2008

               

                     

Medizinische Fakultät 

kopf-Hals-Tumoren - klinische Entitäten und Bedeutung der Risikofaktoren

Andreas DietzKlinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde/Plastische OperationenUniversitätsklinikum LeipzigDirektor: Univ.-Prof. Dr. med. Andreas Dietz

SIN squamous intraepithelial neoplasia

SIN 1SIN 2SIN 3

Dysplasie I Dysplasie II Dysplasie IIICA in situ

SIN squamous intraepithelial neoplasia

SIN 1 SIN 2 SIN 3

Entartungsrisiko10%

Entartungsrisiko90%

Manifestes Karzinom

Normale Mukosa

Hyperplasie

Deletionen innerhalb der chromosomalen Region 3p und 9p

p16, FHITp16, FHIT

Deletion und Mutation innerhalb der chromosomalen Region 17p

p53p53

Aktivierung der TelomeraseTelomerase

CyclinCyclin D1D1 Amplifikation und Überexpression

Deletion innerhalb der chromosomalen Region 18q

SerpineSerpine

Inaktivierung von EE--CadherinCadherin

Deletion innerhalb der chromosomalen Region 13q

pRbpRb

Invasives Karzinom

Deregulation der EGFR Expression

&

Hypermethylierung von regulatorischen Promotorregionen p16 INK4a,

DAP-Kinase, E-Cadherin und RASSF1A

Carcinoma in situ

Dysplasie

Normale Mukosa

Hyperplasie

Deletionen innerhalb der chromosomalen Region 3p und 9p

p16, FHITp16, FHIT

Deletion und Mutation innerhalb der chromosomalen Region 17p

p53p53

Aktivierung der TelomeraseTelomerase

CyclinCyclin D1D1 Amplifikation und Überexpression

Deletion innerhalb der chromosomalen Region 18q

SerpineSerpine

Inaktivierung von EE--CadherinCadherin

Deletion innerhalb der chromosomalen Region 13q

pRbpRb

Invasives Karzinom

Deregulation der EGFR Expression

&

Hypermethylierung von regulatorischen Promotorregionen p16 INK4a,

DAP-Kinase, E-Cadherin und RASSF1A

Deregulation der EGFR Expression

&

Hypermethylierung von regulatorischen Promotorregionen p16 INK4a,

DAP-Kinase, E-Cadherin und RASSF1A

Carcinoma in situ

Dysplasie

Genetische Veränderungen im Verlauf der Tumorgenese von HNSCCs.

Feldkanzerisierung

Schilling M.K.: World J Surg. 2002

5-Jahres-Überleben St. IV:

Ausgedehnte chirurgische Maßnahmen und/oder Radio-/Radiochemotherapie:

10 – 25%

Nach zusätzlicher Ösophagektomie:

60%

Second field tumor • Felder genetisch alterierter prämaligner Zellen

Roesch E.M, Dietz A et al. Oncogene 2007Roesch E.M, Dietz A et al. Eur J Cell Biol. 2005Braakhuis BJ, et al. Semin Cancer Biol. 2005 Bosch FX, Dietz A et al. Int J Cancer. 2004

ZungeTumor: Hypopharynx (n= 113)

Oberes Ösophagusdrittel,tumornah (n=18)

Mittleres, bzw. unteres Ösophagusdrittel,tumorfern (n=99)

Biopsien von Nichttumorpatienten: (n=73)

ProteinprofileSELDI-TOF MS auf IMAC30 ProteinChipArraySurface-Enhanced Laser Desorption Ionisation-Time of Flight Mass Spectrometry

Roesch E.M, Dietz A et al. Oncogene 2007gesunde Mukosa tumorfern

Gesunde Mukosa tumornah

Tumor

94,54,1gesunde Mukosa

n=73

59,627,3tumorferne Mukosa

n=99

11,172,2tumornahe Mukosa

n=18

0,992,9Tumor n= 113

Erkennunggesunde Mukosa

%

ErkennungTumor

%

Supervised prediction analysis:

48 Proteine mit differenzieller Expression↓ calgranulins A, B (S100A8 and S100A9) ↓ Annexins 1, 2 ↓ Stratifin (14-3-3 sigma) ↓ Cystatin A, B ↓ Hemoglobin beta subunit ↓ Acyl-CoA-binding protein ↓ Calgizzarin/S100A11

↑ Human neutrophil a-defensins 1-3 ↑ C-terminal fragment of beta-hemoglobin

ProteinprofileSELDI-TOF MS auf IMAC30 ProteinChipArray

Roesch E.M, Dietz A et al. Oncogene 2007

Individuelle Suszeptibilität

Expositionbiologisch effektiveDosis

Krebs

•Entgiftung, Enzympolymorphismen•DNA-Reparatur (PARP)•Mutagensensitivität•Ernährung•Immunologischer Status•HPV

Körperdosis

Bartsch & Hietanen 1996

Darmstadt

Heilbronn

Heidelberg

Mannheim

Ludwigshafen

Fall-Kontroll-Studie zu Kehlkopfkrebs

Rhein-Neckar-Larynxstudie

DeutschesKrebsforschungszentrum

Deutsche Gesellschaft fürHals-Nasen-Ohren-Heilkunde,Kopf- und Hals-ChirurgieArbeitsgruppe Berufskrebs der AG Onkologie

Studienleitung:

A. Dietz Universität Leipzig H. Becher Universität Heidelberg

Kooperation:Univ.HNO-Klinik MannheimHNO-Klinik Städt. Kl. LudwigshafenHNO-Klinik der Städt. KKH HeilbronnHNO-Klinik der Städt. Kliniken DarmstadtUniv.HNO-Klinik Heidelberg

Molekulare Epidemiologie

• Geförderte bevölkerungsbasierte Fallkontrollstudie im Rahmen der Rhein-Neckar-Larynxstudie (BMBF Nr: 01GB 9702/3)

• Städte: HD, MA, LU, DA, HN mit Population von 2.7 Mio

• Einschluss Fälle und Kontrollen: Deutsche Staatsbürger mit Wohnsitz in der Rhein-Neckar-Region bis zum 80. Lebensjahr

• Alle histologisch gesicherten und behandelten Larynx-CAs aus o.g. Städten von 01.05.1998 bis 31.12.2000

• 288 Patienten kontaktiert, eingeschlossen: 257 Fälle (236 männlich, 21 weiblich), Responserate: 89.2%

Studiendesign und Studienpopulation

TabakkonsumRhein-Neckar-Larynxstudie

OR 95% KI

Rauchen (packyears)

0 1 -

0< ...<=10 3.85* (1.52,9.73)

10< ...<=20 8.81* (3.62,21.41)

20< ...<=40 21.83* (10.01,47.61)

40+ 32.77* (15.12,71.04)

Anzahl d. Jahre

0-1 1 -

seit Rauchende

2+ 0.37* (0.25,0.54)

OR: Odds Ratio, stratifiziert nach Alter und Geschlecht, adjustiert nach Alkoholkonsum; 95% KI: 95 % Konfidenzintervall; *: (p<0.05, zweiseitiger Test)

AlkoholkonsumRhein-Neckar-Larynxstudie

OR 95% KI Alkohol (g Ethanol / Tag)

<=25 1 -

25-<=50 1.34 (0.85,2.1)

50-<=75 1.42 (0.86,2.35)

75+ 2.32* (1.5,3.6)

Odds Ratio: Odds Ratio, stratifiziert nach Alter und Geschlecht, adjustiert für Rauchen und Alkohol; 95% KI: 95 % Konfidenzintervall; *: (p<0.05, zweiseitiger Test)

Tabak- u. AlkoholkonsumRhein-Neckar-Larynxstudie

glottische &

subglottische Tumore

supraglottische

Tumore Ursprung nicht

eindeutig bestimmt

Packungsjahre OR 95% K.I. OR 95% K.I. OR 95% K.I. Nieraucher 1* 1* 1* 0 <..<= 10 3.1 (0.97, 10.1) 4.2 (0.3, 55.3) 5.1 (0.8, 32.6) 10 <..<= 20 8.9 (3.1, 26.1) 4.4 (0.3, 75.4) 10.7 (1.7, 68.7) 20 <..<= 40 15.2 (5.8, 39.8) 30.8 (3.9, 244.8) 39.6 (8.1, 194.1) 40 <..<= 80 18.3 (6.9, 48.3) 41.6 (5.8, 322.2) 58.1 (11.8, 286.9) 80+ 43.7 (13.1, 145.9) 52.6 (4.9, 561.6) 118.0 (19.4, 718.0) Jahre seit Rauchende: bis 2 Jahre 1* 1* 1* mehr als 2 Jahre 0.45 (0.28, 0.72) 0.26 (0.1, 0.64) 0.31 (0.18, 0.56) Alkohol (in g/Tag) bis 25 1* 1* 1* 25 <..<= 50 1.4 (0.8, 2.5) 1.1 (0.4, 3.2) 1.6 (0.8, 3.4) 50 <..<= 75 1.2 (0.7, 2.3) 1.3 (0.4, 4.0) 2.4 (1.2, 5.1) 75 <..<= 100 2.0 (1.0, 3.9) 1.8 (0.5, 6.9) 1.2 (0.4, 3.5) 100 <..<= 150 1.7 (0.7, 4.0) 2.3 (0.6, 8.3) 3.3 (1.3, 8.8) 150+ 2.1 (0.9, 4.9) 5.0 (1.7, 15.0) 3.4 (1.3, 8.8) *:Referenzgruppe

Interaktion Rauchen - Alkohol

stratifiziert nach Alter und Geschlecht, adjustiert für Schulbildung

Die PARP ist in ungeschädigten Zellen wenig aktiv, bei Anwesenheit von DNS-Strangbüchen jedoch wird die katalytische Aktivität induziert und spielt eine wichtige Rolle bei bestimmten DNS-Reparaturprozessen.

Bürkle 2000

Enzym Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)

Yokoyama 2001Coutelle 1997Li 2001

Alkohol Dehydrogenasen ADH1B und -1C

Kopf-Hals-Krebs-Risiko ?

ADH1B*2, ADH1C*1 ALDH2*2

Ethanol Acetaldehyd Essigsäure

NAD+ NADH + H NAD+ NADH + H

Glutathion-S-transferasen (GST)

GSTM1 (-) GSTT1 (-)

GSTM1 GSTT1

Detoxi-fikationvonTabak-Karzino-genen

Kopf-Hals-Krebs-Risiko ?

Geisler SA 2001Matthias C 1998

Odds ratio

ADH1B genotyped *1/*1 1a *1/*2 0.86 (0.41, 1.82) ADH1C genotyped *1/*2 and *2/*2 1a *1/*1 1.06 (0.7, 1.62) GSTM1 genotyped Non-null 1a Null 0.94 (0.62, 1.42) GSTT1 genotyped Non-null 1a Null 1.34 (0.74, 2.42)

a: Reference value

Enzympolymorphismen ADH, GSTRhein-Neckar-Larynxstudie

PARPRhein-Neckar-Larynxstudie

Rajaee-Behbahani 2002

Variable Fälle n (%)

Kontrollen n (%)

OR p 95% KI

Niedrig 34 (49.3) 41 (32.8) 4.40 0.01 (1.51-12.80) Mittel 27 (39.1) 42 (33.6) 3.76 0.02 (1.21-11.71)

PARP-Aktivität nach Bleomycin Behandlung* Hoch 8 (11.6) 42 (33.6) 1.0

Tabak- und Alkoholbereinigt

Berufliches Umfeld

Kohleprodukte, Mineralöl Morris-Brown 1988, Muscat & Wynder 1992 Asbest Chang-Claude 1994, Ahrens 1991 Fossile Brennstoffe Dietz 1995 Kokereirohgase und andere polycyklische Aromaten (PAH) Gustavsson 1998Holzstaub Maier 1994, Pollan 1995 Isopropylalcohol und Bis-chloromethylether Cattaruzza 1996 Emissionen der Papier- Schwarz 1988 Textil- Kennaway 1936, Elci 2001, Boffetta 2003Leder- Decoufle 1979, Boffetta 2003und Gummiindustrie Tisch 1995, IARC 1987Maler und Lackierer Maier 1997Umfeld Baugewerbe Flanders & Rothman 1982, Morris-Brown 1988, Wortley 1992

Olsen & Sabroe 1984, Robinson 1995, Boffetta 2003

Berufliches Umfeld

OR 95% KI

auf Basis der Zusatzbögen 1.25 (0.84,1.86)-

auf Basis der vorgegebenen Stoffliste 1.05 (0.68,1.63)

Asbest Bearbeitung 1.28 (0.78,2.11)

Asbest Hitzeschutz 1.00 (0.47,2.16)

Asbest Isolierung 1.23 (0.68,2.23)

Asbest Material 1.04 (0.61,1.79)

Gruppierung der Gesamtexposition 1.00 (0.48,2.06)

(in max. Lebensarbeitsstunden) 1.33 (0.84,2.11)

Tabak- Alkohol adjustiert

Asbest-ExpositionRhein-Neckar-Larynxstudie

OR 95% KI auf Basis der Zusatzbögen 2.60* (1.24,5.48)

auf Basis der vorgegebenen Stoffliste

1.63 (0.85,3.12)

Gruppierung der Gesamtexposition 1 -

in Lebensarbeitsstunden

0 - <= 1300

2.20

(0.15,32.1)

1300+ 9.88* (0.98,99.1) OR: Odds Ratio, stratifiziert nach Alter und Geschlecht, adjustiert für Rauchen und Alkohol; 95% KI: 95 % Konfidenzintervall; *: (p<0.05, zweiseitiger Test)

PAHRhein-Neckar-Larynxstudie

Project-Nr. FF0201: PAH-biomonitoring

Kokerei

Zementstaub

Zusammenhang Zementstaub und Kehlkopfkrebs:

Sokic et al. 1994 (Serbia: Case contol study)Noor et al. 2000 (Malaysia, spirometry tests of male workers)Szeszenia et al. 2000 (Poland, Mortality study)Curin et al. 1995 (Kroatia, Mortality study)Coviello et al. 2002 (Italy, Mortality study)Stern et al. 2001 (USA, Mortality study)Elci et al. 2001 (Turky, Case control study)

Dietz 2004

Fineness Zementstaub

TOXICOLOGICAL PROPERTIES OF CEMENT RELATED PARTICLES IN RELATION TO OBSERVED MALIGNANT EFFECTS IN HEAD-NECK CANCERS. 

Contractor:

CEMBUREAU

Executing laboratories and cooperating ENT-clinics:

 1. Dr Roel SchinsParticle Research GroupInstitut fur Umwelmedizinsiche Forschung gGmbH an der Universitat Dusseldorf In collaboration with Prof. Dr. F-J van Schooten, Maastricht University, Netherlands. 2. Univ.-Prof. Dr. Olf Herbarth, Dr. Mario BauerEnvironmental Hygiene and Epidemiology (Environmental Medicine)Medical Faculty, University of Leipzig andHuman Exposure Research & Epidemiology at the UFZ Leipzig-Halle 3. Univ.-Prof. Dr. Andreas Dietz, Dr. Katrin TschöpDepartment of Otorhinolaryngology, University of Leipzig,In collaboration with Prof. Dr. Heinz Maier, Department of Otorhinolaryngology, Army hospital (BWK) Ulm.

4. Prof. Dr. med. Volker.H. Mersch-SundermannUniversity of Giessen, Institut für Innenraum- und Umwelttoxikologie Giessen 

• OR 2,1 für Holzstaubexposition, signifikant für Hart- und Weichholz im Substanzlistenfragebogen

• allerdings keine Signifikanz für beide Holzarten im JSQ• Bei allen OR-Berechnungen wurden Rauchen, Trinken und Bildung entsprechend

angepasst, um ein Confounding zu verhindern

HolzstaubRhein-Neckar-Larynxstudie

Substanzliste

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00

100,00

Fälle

ja

Kont

rolle

n ja

Fälle

nein

Kont

rolle

n ne

in

Pozent

Holzstaub allgemein

Hartholzstaub

Weichholzstaub

HolzstaubRhein-Neckar-Larynxstudie

HolzstaubRhein-Neckar-Larynxstudie

Ramroth, Dietz 2007 in press

Dollner R, Dietz A et al. Onkologie 2004Dollner R. Dietz A et al. Anticancer Res. 2004Heuser M, Granzow C et al. Cancer letter 2005Dollner R. Dietz A Anticancer Res. 2004Dollner R, Dietz A et al. Anticancer Res. 2006

PatentschriftDE 195 12 506 C2flavinfreie Kulturmedien

ex vivo colony formation test

• Cisplatin• 5-FU• Docetaxel• Pemetrexet• LY-317615• Cetuximab• Lapatinib

3232163232323232816163

3216163232323232816322

3216163232323232816161

0,522111241483

0,522121240,5482

0,522121240,5481

Tumor 11

Tumor 10

Tumor 9

Tumor 8

Tumor 7

Tumor 6

Tumor 5

Tumor 4

Tumor 3

Tumor 2

Tumor 1Probe

Letzte Epithelzellkolonien beim x-fachen der Basisdosis (MTD)

mikroheterogen  

mikrohomogen 

Dietz A, Horn I, Granzow C, In prep.

Tumor-Stammzellen (T-IC)

Zytostatikum

Cisplatin MTD 6,7µM

Docetaxel MTD 0,56 µM

4. International training program in surgery of the Larynx/HypopharyxLeipzig 05.-08.03.2009

Vielen Dank

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