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Les néphropathies à IgAEvangéline PilleboutService de Néphrologie

Hopital Saint Louis, Paris

Définition

Glomérulonéphrite à complexes immuns:

- présence constante en IF de dépôtsmésangiaux d’IgA- associée à des lésions histologiquesglomérulaires variées

2

Nosologie

• Néphropathie primitive à IgA• Purpura rhumatoïde• Néphropathies secondaires à IgA

Néphropathies secondaires à IgA

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Maladies du foie : alcoolique, cirrhose biliaire primitive, cirrhose

cryptogénique, hépatite B, schistosomiase chronique, maladie de Wilson.

Maladies intestinales : maladie coeliaque, maladie de Crohn,

maladie de Whipple.

Maladies de peau : dermatite herpétiforme, psoriasis, pemphigoïde

bulleuse.

Maladies de l’œil : episclérite, sclérite, uvéite antérieure.

Maladies pulmonaires : sarcoïdose, mucoviscidose, bronchiolite

oblitérante, hémosidérose pulmonaire primitive, déficit en α1-antitrypsine.

Néoplasies : carcinome pulmonaire, du larynx, du foie, du rein et du

pancréas, mycosis fungoïde, myélome multiple, POEMS.

Infections : VIH, lèpre, HTLV1.

Maladies de système : polyarthrite rhumatoïde, cryoglobulinémie,

rhumatisme psoriasique, spondylarthrite rhumatoïde, syndrome de

Sjögren, maladie de Behçet, syndrome de Reiter, purpura thrombopénique

idiopathique, syndrome de Goodpasture, maladie de Wegener.

Autres (probable coïncidence) : diabète, vitiligo, β-thalassémie.

Néphropathie primitive à IgA ou maladie de Berger

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Epidémiologie• Observée à tout âge, plus fréquente entre

20 et 40 ans. • Le ratio homme/femme varie de moins de

2/1 au Japon à plus de 6/1 en Europe du Nord et aux USA.

• Plus fréquente chez les patients caucasiens et asiatiques que les patients noirs.

• L’incidence varie de 10 à 40 nouveaux cas/million d’habitants/an.

Epidémiologie• Prévalence de la maladie % de cas de

glomérulopathie primitive : glomérulopathie la plus fréquente chez les patients bénéficiant d’une biopsie rénale

• Disparités de distribution mondiale – influence génétique– surtout politique différente d'indication de la bio psie

rénale et de dépistage des hématuries microscopiques.

5%

29.2%

12%

10.7%35%

(Nouveau Mexique)

5

Physiopathologie

Dysrégulation de la synthèse et du métabolisme des IgA1, 2daire à une exposition chronique à un Ag environne mental

et facilitée par une certaine prédisposition généti que.

Complexes immuns contenant +++ IgA1pouvant activer la voie alterne du complément

Anomalie de fixation de l’IgA à son récepteurRécepteur de la transferrine ou CD71

Anomalies de production des IgAMuqueuses? Moelle?

Anomalies de régulation de la clairance des IgAAnomalies de la glycosylation

Hyperactivité du système immun muqueux

6

Physiopathologie

Conséquence de la fixation des IgA à son récepteur mésangial.

Infection des voies aériennes supérieursInfection virale, antigène bactérien ? Cytokines? A utres?

Anomalie de glycosylation des IgA-1 Ac anti-glycans

Diminution de leur clairance

Dépôts mésangiaux

Initiation de l’inflammation intraglomérulaire

Activation des cellules mésangiales:Prolifération, expansion de la matrice extracellula ire.

Clivage du récepteur RFcααααI

�RTf dans le mésangium

Formation de complexes immuns circulants

7

Manifestations cliniques• Classiquement hématurie macroscopique 24 à

72h après une infection des VAS

• 30 à 40% des patients n’ont aucune symptomatologie et le diagnostic est suspecté sur des examens urinaires systématiques : hématurie microscopique et/ou une protéinurie de faible débit

• Syndrome néphrotique rare

• Insuffisance rénale aiguë exceptionnelle

• Parfois, tableau d’HTA maligne

Indication de la biopsie rénale

• Unique moyen de faire le diagnostic

• Encore le sujet de débats

• Certains ne la préconisent que si

la protéinurie est supérieure à 1g/24h

ou s'il existe une insuffisance rénale

• L'argument de défense majeure de cette attitude est l’absence de traitement de la maladie à ce stade précoce

8

Histopathologie

Immunofluorescence

Histopathologie

Microscopie optique

Lésions mésangialesDépôts mésangiaux

9

Histopathologie

Microscopie optique

Les autres lésions glomérulaires surajoutées

Segmentaire et focaleHSFIF nécessaire pour dg

Histopathologie

Microscopie optique

Les autres lésions glomérulaires surajoutées

Axes mésangiaux épais et lésion segmentaire et focale proliférative

10

Histopathologie

Microscopie optique

Les autres lésions glomérulaires surajoutéesSgmentaire et focale avec nécvrose fibrinoides

Histopathologie

Microscopie optique

Les autres lésions glomérulaires surajoutées

Deux petites lésions segmentaire et focales

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Histopathologie

Microscopie optique

Les autres lésions glomérulaires surajoutéesSgmentaire et focale avec nécvrose fibrinoides

Histopathologie

Microscopie optique

Les lésions tubulo-interstitielles et vasculaires

12

Histopathologie

Microscopie optique

Les lésions tubulo-interstitielles et vasculaires

Évolution

Rémission complètesans protéinurie ni anomalie du sédiment urinaire

→moins de 10% des cas

Persistance d'anomaliesdu sédiment urinaire et/ou d'une protéinurie

→la plupart des patients

Insuffisance rénale lentement progressive et IRCT→25 à 50% des patients à 20 ou 25 ans selon les séri es

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Facteurs pronostiques cliniquesFacteurs de mauvais pronostic

• Age croissant• Ancienneté des symptômes• Débit de protéinurie• Hypertension artérielle• Dysfonction rénale• Indice de masse corporel élevé

Facteurs de bon pronostic• Hématurie macroscopique répétée

Facteurs n’ayant pas d’impact • Sexe• Ethnie• Taux d’IgA sérique

Facteurs pronostiques histologiquesFacteurs de mauvais pronosticMicroscopie optique• Adhésion capsulaire et croissants - Sclérose glomérulaire• Atrophie tubulaire - Fibrose interstitielle• Amincissement de la paroi vasculaireImmunofluorescence• Dépôts d’IgA dans les anses capillairesMicroscope électronique• Mésangiolyse - Anomalies de la membrane basale (?)

Facteurs de bon pronostic• Glomérules optiquement normaux

Facteurs n’ayant pas d’impact• Intensité des dépôts d’IgA• Association à des dépôts d’IgG, IgM, C3

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Récidive sur le greffon rénal

Les dépôts mésangiaux d’IgA récidiventdans 50% des cas après transplantationrénale mais sont responsables de la pertedu greffon que dans 2 à 16% des cas

Le traitementMesures hygiéno-diététiques

Comme pour toute maladie rénale:

• Sevrage en tabac

• Éviter l’utilisation des anti-inflammatoires non

stéroïdiens

L’objectif tensionnel, si la protéinurie > à 1g/j :

125/75 mmHg

+++ Bloqueurs du système rénine-angiotensine

15

Néphropathie à IgA objectivée par la biopsie rénale

ACE et/ou ARAII : PA<125/75mmHget Purie < 1g/24h

Persistance Purie > 1 g/24h

Fonction rénale Nle ou

modérément altérée

Corticostéroïdes ?

Fonction rénale altérée

Huiles de poisson ?

Hurie macroscopique

répétée

Amygdalectomie?

Altération franche fonction rénale

Prise en charge

IRC

Surveillance

Fonction rénale nlePurie > 1g/24h

Fonction rénale nlePurie < 1g/24h

Purpura rhumatoïde

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Définition

Vascularite systémique des petits vaisseauxavec dépôts immuns d’Immunoglobulines IgA

– Peau– Articulations– Tube digestif– Rein (cellules mésangiales)

Critères diagnostiques

Critères diagnostiques chez un malade présentantune vascularite cutanée– Dépôts vasculaires d’IgA dans le derme– Age <20 ans– Atteinte digestive (douleurs abdominale ou

présence de sang dans les selles)– Infection récente ORL– Néphropathie mésangiale avec ou sans dépôts

d’IgA à la biopsie rénale

Helander et col, Acta Derm Venereol 1995

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Epidémiologie• Incidence annuelle

– Chez l’enfant 15 à 20,5/100 000 Entre 3 et 15 ans– Chez l’adulte 0,1 à 0,8/100 000

• Sexe ratio 1,5

• Prédominance saisonnière – Hiver : Janvier-Mars

• Distribution géographiqueJapon > Asie SE > Europe > Australie > USA

Facteurs Déclenchants

BactériesStreptococcus ββββ-heamolyticaMycobacterium tuberculosisHelicobacter PyloriStreptocoque pneumoniaeMycoplasme pneumoniaeYersinia enteroliticaCampylobacter jejuniSalmonella HirschfeldiiLegionellaHaemophilus parainfluenzaeStaphylococcus aureus ShigellaBartonella HenselaeMorganella MorganiKingella Kingae

Virus

Varicelle/zonaRougeoleRubéoleParvovirus B19VIHHépatite A, B, CAdenovirusCoxsackieEBV

Parasites

Toxocara canisAmibiasis

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Facteurs DéclenchantsMédicaments et toxiques

AspirineErythromycine, GriseofulvinePénicillinePhénacetine, PhénothiazinesQuinines, SulphonamideTétracyclineDiurétiques thiazidiquesChlorpromazine, CarbamazépineParacétamol/codéineStreptokinaseEnalapril, LisonoprilFluoroquinoloneRanitidineAcenocoumarolCocaineDivers aliments

Tumeurs

PoumonTube digestif (œsophage, estomac)ProstateSeinLMNHHodgkinMyélome à IgA

Physiopathologie

# néphropathie à IgA (maladie de Berger)

– Formation des dépôts granuleux d’IgA et de C3

– Développement de lésions cutanée, digestives et glomérulaires progressives

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Signes généraux

Fièvre peu élevéePerte de poids dans les formes avec

syndrome néphrotique ou les formes avec atteinte viscérale grave

Syndrome inflammatoire biologique féquent mais généralement modéré

Augmentation des IgA sériques chez la moitié des patients

Manifestations CutanéesConstantes,révélatrices dans 2/3 des cas

Purpura vasculaire, pétéchial, infiltré parfois pré cédé d’un rash urticarien de même topographie

RarementEcchymosesNécrose dermique et cicatricielleBulles hémorragiquesNodules sous cutanésLésions livédoïdes

LocalisationFace d’extension des membres Epargne le tronc, l’abdomen

Histoire naturellePoussées successives durant 1 à 4 semaines

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Purpura vasculaire

Histologie Cutanée

Vascularite leucocytoclasiquenécrose fibrinoïdeinfiltrat périvasculaire contenant des polynucléair es et cellules mononuclées ayant un noyau pycnotique et fragmenté éosinophiles sur des lésions récentes

ImmunofluorescenceDépôts granuleux vasculaires d’IgA et de C3Souvent fibrine/fibrinogèneA réaliser sur des lésions récentes

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Vascularite leucocytoclasique

Manifestations Articulaires

Présentent dans 2/3 des cas, inaugurales dans 1/3 des cas

OligoarticulairesArthralgies 71%Arthrites vraies 27%Genoux et chevillesTransitoires et migratricesPas de déformation

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Manifestations Digestives

Présentent chez 66% des enfants et 50% des adultesInaugurales dans 10% des cas

SymptômesDouleurs ( 85 à 97% des formes digestives)Saignement occulte →→→→ Hémorragie digestive massiveInvagination intestinale (80% des complications

chirurgicales chez les enfants)Perforation digestiveInfarctus intestinaux

Plus rarementEntéropathie exsudativeAsciteHépatosplénomégalie +/- anomalies bilan hépatique

Manifestations DigestivesLocalisation D2 +++

Echographie et TDMParoi intestinale épaissie, Mésentère, épiploon.

Hématomes pariétaux sténosants. Dilatation segmentaire anse

Histologie Atteinte des petits Vx sous

muqueux et du chorionDépôts granuleux d’IgA et

de C3. Spécificité supérieure

dans le tube digestif que dans la peau ou le rein

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Manifestations Neurologiques2 à 8% selon les sériesCéphalées et troubles du comportement, objectivées

par l’EEG: ondes lentes, pointes ondes, ralentissement du tracé ou décharges polymorphes diffuses

ConvulsionsH. sous arachnoïdienne ou intraparenchymateuseH. sous duralEvolution le plus souvent sans séquelle

Autres manifestations

UrogénitalesOrchi-epididymite 9% des garçonsHématome de vessieUrétrite sténosante

Cardio-pulmonairesHémorragie intra-alvéolaires (gravissime)Plus souvent syndrome interstitiel infracliniqueAtteinte cardiaque exceptionnelle : Péricardites,insuffisance cardiaque congestive, troubles de la

conduction

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Manifestations Rénales20 à 54% des enfants 45 à 85% des adultesSurviennet généralement dans les trois premiers mo is

Fonction rénaleNormale : 68%Atteinte modérée : 18%Atteinte sévère : 14%

Protéinurie< 0,1 g/24h : 4%0,1-1 g/24h : 26%1-3 g/24h : 39%> 3 g/24h : 31% Sd néphrotique : 28%

HématurieAbsence : 5%Microscopique : 85%Macroscopique : 10%

Hypertension 36%

Manifestations Rénales

20 à 54% des enfants 45 à 85% des adu ltesGénéralement dans les trois premiers mois

Hurie Macro

Hurie Micro Purie

Sd néphrotique

Insuffisance rénale

HTA

Enfants 42% 33% 62% 21% 8% 14%

Adultes 22% 75% 55% 19% 25% 27%

25

Histologie Rénale

Dépôts IgA1,C3,fibrine, properdine

Granuleux, diffus, mésangiaux, parfois le long des parois capillaires glomérulairesMésangiauxSous endothéliaux

Histologie RénaleGlomérules1 : Glomérulonéphrite mésangiopathique (GN)2 : GN segmentaire et focale3a : GN proliférative endocapillaire modérée 3b : GN proliférative endocapillaire sévère4 : GN proliférative endo et extracapillaire5 : Rein fibreuxNécrose fibrinoïde : 48% (9% des glomérules)

Chez l’enfant : le plus souvent classe 2Chez l’adulte : le plus souvent classe 3

26

1 : Glomérulonéphrite mésangiopathique

2 : Glomérulonéphrite segmentaire et focale

27

3 : Glomérulonéphrite proliférative endocapillaire

4 : Glomérulonéphrite proliférative endo- et extra-capillaire

28

Histologie Rénale

HISTOLOGIE

Interstitium :Fibrose interstitielle : 54% Infiltrats inflammatoires : 50%

Tubules :Cylindres hématiques : 47%

Corrélations anatomocliniques

Insuffisance rénale et classification glomérulaire

Moy

enne

de

clai

ranc

e de

cré

atin

ine

5

3b

3a2

1

102030405060708090

100110

4

29

Corrélations anatomocliniques

30

40

50

60

70

80

90

40

50

60

70

80

90

100

Fibrose interstitielle Infiltrats Inflammatoires

60

65

70

75

80

85

90

Artériosclérose40

50

60

70

80

90

Nécrose Tubulaire

Aucun

Modéré

SévèreP = 0,004

P <0,0001

P <0,0001

P <0,0001

Insuffisance rénale et interstitium, tubes et vaiss eaux

Moy

enne

de

clea

ranc

e de

cré

atin

ine

Evolution Vascularite souvent favorable

En l’absence de manifestation viscérale graveEvolution naturelle sur quelques semainesPoussée unique parfois plusieurs successives

Evolution et pronostic diffèrent entre enfants et A dultes Enfants :

maladie aigue, bénigneGravité et évolution de l’atteinte rénaleGrossesse ultérieure+++

Adultes:Évolution prolongée (50% des cas)33% de formes chroniquesTerrain/ F.déclenchant/ complications iatrogènes

30

Pronostic

Peu d’études rapportent un suivi prolongé

Pronostic à court terme:atteinte digestive+++atteinte pulmonaire

Pronostic à long terme:atteinte rénale

Evolution

Évolution de la néphropathie du purpura rhumatoïde de l’enfant

Rémission complète : 70%Persistance d’un syndrome néphrotique ou d’une

insuffisance rénale chronique : 6%Insuffisance rénale terminale : 7,4%

études publiées comportant un suivi au moins égal à 1 an, en moyenne 8 ans:

31

Evolution

(11%)

(13%)

IR modérée (14%)

Hématurie et/ouProtéinurie (39%)

Rémission complète (20%)

IR terminale

IR sévère

Chez l’adulte, avec une médiane de suivi de 14 ans

Chez l’enfant, les facteurs pronostiques d’insuffisance rénale sévère sont :

Syndrome néphrotique

Syndrome néphritique

Glomérulonéphrite endo et extracapillaireavec plus de 50% de croissant

Pronostic

32

Chez l’adulte, en analyse multivariée, les facteurs pronostiques d’insuffisance rénale sévère sont :

Créatinine >120µmol/l

Protéinurie >1g/24H

Nécrose glomérulaire >20%

Sclérose glomérulaire >20%

Fibrose interstitielle >10%

Pronostic

Traitement

Mesures générales

AnalgésiquesAINS : CI si hémorragie digestive ou atteinte rénal eNutrition parentéraleRepos au lit : limite l’extension du purpura mais

limité au formes très douloureusesNéphroprotection : IEC +/- ARA2

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Corticoïdes

Atteinte rénale:En préventif, non démontréEn curatif, pour les atteintes sévères avec élémen ts

histologiques de mauvais pronostic, en cours d’étude

Atteinte digestive:En première intention dans les formes graves, en

coursd’étude

Autres indications:Neurologiques, pulmonaires

Immunosuppresseurs

Administrés dans les formes viscérales sévères

Aucune étude randomisée

Dans les études pédiatriques, il semble y avoir une supériorité de l’association stéroïdes et CYC dans le traitement de la néphropathie

Chez l’adulte , quelques études rétrospectives non randomisées