Inhalt

1 Vorwort Prof. Hehlmann3 Grußwort Informationszentrum4 Beiträge4 Komorbiditäten müssen bei der Analyse

des Gesamtüberlebens in klinischen Studien berücksichtigt werden

5 Chronische myeloische Leukämie in Europa: Das EUTOS CML Register

7 Studienangebot und Forschungsprojekte der Studienallianz Leukämie zur Therapie der akuten myeloischen Leukämie

9 CD33/CD3-BiTE®Antikörper AMG 33012 Aktivitäten und aktuelle Studien der Ger-

man Study Group for Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN)

13 Die zentrale Biobank des MDS-Verbund-projektes der Deutschen Krebshilfe

14 Luspatercept- eine neue Therapieoption zur Behandlung der Anämie bei Patienten mit MDS

15 Referenzlabore15 Labor für Leukämiediagnostik des Univer-

sitätsklinikums der LMU München17 AML- und MDS-Patienten jetzt auf IDH1-

und IDH2-Mutationen testen18 Das Kieler GMALL-Referenzlabor – bald in

neuen Räumlichkeiten21 Registerprojekte im KNL25 Kommentierte Publikationen aus dem

Netzwerk30 Aus der Industrie31 Übersicht über laufende Studien im

Netzwerk34 Termine

Liebe Kolleginnen und Kollegen, sehr geehrte Damen und Herren,

wie jedes Jahr, wenn nach der Sommerpause alle wieder in die Labore und Büros zurückkehren, laufen die Vorberei-tungen für den Druck des jährlichen Rundbriefs. Diesmal war es besonders spannend, da er nicht nur mit aktuellem und relevantem Inhalt gefüllt werden sollte, sondern auch das Layout neu überarbeitet und farblich an das Design der neuen Homepage des Kompetenznetzes angepasst wurde. Ich hoffe, dass Ihnen die verbesserte Lesbarkeit und die klassischen Kompetenznetz - Farben gefallen.

Doch ansonsten bleibt es wie immer : Auch in dieser 20. Ausgabe des Rundbriefes des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“ war es uns wichtig, die große Bandbreite der Erforschung und Bekämpfung der Leukämien in Deutsch-land darzustellen. Diese reicht von den Ergebnissen klinischer Studien über den Bericht einer neuen Deutschen Studiengruppe, der German Study Group for My-eloproliferative Neoplams ( GSG-MPN ), bis hin zur Vorstellung neuer Therapiekon-zepte und Registerprojekte.

Im letzten Abschnitt dieses Rundbriefes haben wieder viele Mitglieder des Kompe-tenznetzes Leukämien die Möglichkeit wahrgenommen, aktuelle Studien und Pu-blikationen aus ihrem Arbeitsbereich zusammenzufassen und zu kommentieren.

Neu ist, dass auch unsere Partner aus der Industrie zu Wort kommen. Firmen, die sich beim Sponsoring für das KNL besonders engagieren, haben nun die Gele-genheit, über ihre eigenen Projekte zu berichten. Wir freuen uns sehr, dass das im letzten Jahr ausgearbeitete Sponsoringkonzept inzwischen erfolgreich ist und zur Erhaltung unseres Netzwerks beitragen kann. Da viele der Firmen gerne spezifi-sche Projekte fördern möchten, wollen wir Sie ermuntern, mit Projektvorschlägen Kontakt zu uns aufzunehmen. Derzeit gibt es zum Beispiel die Möglichkeit einer Projektförderung im Bereich Stammzelltransplantation und Zelltherapien.

Ich wünsche Ihnen viel Vergnügen bei der Lektüre dieses Rundbriefes und viele interessante Anregungen für neue Projekte und Kooperationen,

Herzlichst Ihr

Prof. Dr. Dr. h. c. R. Hehlmann Koordinator des Kompetenznetzes

Leukämie Rundbrief 20 Kompetenznetz Akute und Chronische Leukämien Oktober 2015

KompetenznetzLeukämien

2 3Grußwort Informationszentrum2

2 3Grußwort Informationszentrum Grußwort Informationszentrum

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

wir freuen uns sehr, Ihnen den Rundbrief 20 des KNL präsentieren zu dürfen – in diesem Jahr in neuem Gewand, jedoch mit gewohnt informativen und abwechs-lungsreichen Themen. Besonders hervorheben möchten wir in dieser Ausgabe die Beiträge der Referenzlabore, die ab Seite 15 sich und ihr Leistungsspektrum vor-stellen. Natürlich bietet der Rundbrief wie in jedem Jahr aktuelle Studienergebnis-se und stellt die neuesten Projekte der Studiengruppen vor.

Seit Anfang 2015 wird ein Sponsoringkonzept für die KNL- Projekte Informations-zentrum und AG Studienzentralen umgesetzt, und erfreulicherweise konnten ei-nige Unternehmen der pharmazeutischen Industrie als Unterstützer gewonnen werden. Ziel der Förderung ist die Aufrechterhaltung und der Ausbau der etablier-ten Kommunikations- und Informationsinfrastrukturen im KNL – insbesondere der Webseite und der Zusammenarbeit in der AG Studienzentralen. Darüber hinaus sollen neue Projekte angestoßen werden, die in erster Linie unseren Hauptziel-gruppen – den Fachkreisen und Patienten – sowie den akademischen Studiengrup-pen zugutekommen sollen. Nähere Informationen finden Sie auf der Kompetenz-netz - Website unter www.kompetenznetz-leukaemie.de > Kompetenznetz > Über uns > Sponsoren.

In diesem Jahr gab es noch eine weitere große Veränderung: Seit Juli ist die neue Website des Kompetenznetzes Leukämien online. Der Relaunch wurde im Rahmen eines von der Stiftung Leukämie geförderten Projekts umgesetzt. Neben einem komplett überarbeiteten Layout, aktualisierten Inhalten und einer restrukturierten, zielgruppenorientierten Sitemap bietet die neue Seite nun auch eine Optimierung für mobile Endgeräte. In Kürze folgt außerdem die Überarbeitung des Deutschen Leukämie - Studienregisters hin zu einer neuen, nutzerfreundlicheren Darstellung.

Abschließend möchten wir uns herzlich bei allen Autoren für ihre Beiträge bedan-ken und wünschen allen Lesern viel Freude bei der Lektüre des Rundbriefs.

Ihr Informationszentrum Dr. Nicola Gökbuget | Dr. Sina Hehn

Komorbiditäten haben bei mit Imatinib behandelten Pati-enten mit chronischer myeloischer Leukämie ( CML ) keine Auswirkung auf Tiefe und Dauer des Therapieansprechens sowie auf die Krankheitsprogression, aber beeinträchtigen deutlich das Gesamtüberleben ( OS ). In einer multivaria-ten Analyse stellten sich Komorbiditäten sogar als stärks-ter Faktor für das OS heraus, Patienten versterben eher an ihren Begleiterkrankungen als an der CML. Dies sollte bei Analysen von klinischen Studien zur Wirksamkeit einer Therapie berücksichtigt werden. Zu diesem Ergebnis ka-men Saußele et al. in ihrer im Juli 2015 in Blood veröffent-lichten Auswertung der Daten aus der CML Studie IV1.

Patientenkohorte und Komorbiditäten - IndexAls Grundlage der Analyse wurde der Charlson - Komorbi-ditäts-Index ( CCI )2 für Patienten in der CML IV Studie an-gewandt. Dieser ist in vielen Studien, insbesondere auch in Langzeitstudien, validiert worden. Jeder Erkrankung ist eine Punktzahl von 1, 2, 3 oder 6 zugeordnet, entspre-chend dem erkrankungsbedingten Sterberisiko. Beispiels-weise werden für Herzinfarkt und Diabetes 1 Punkt ange-rechnet, 2 Punkte für nicht aktive maligne Erkrankungen. Der CCI gewichtet den Gesamtscore der Erkrankungen mit dem Alter des Patienten ( mit 1 Punkt pro Jahrzehnt über 40 Jahre ).

Für jeden Patienten wurde der CCI - Score zum Zeit-punkt der Diagnosestellung der CML berechnet. Aufgrund der CML- Erkrankung war der niedrigste Wert 2. Zum Zwe-cke der Analyse wurden Patienten in die CCI Gruppen 2, 3 – 4, 5 – 6 und ≥ 7 klassifiziert ( Tab. 1 und Abb. 1 ).

Aus der Patientenkohorte der CML Studie IV ( 5 - armi-ge Studie mit Imatinib in verschiedenen Dosierungen und Wirkstoff - Kombinationen ) waren die Daten von 1519 Pa-

tienten für diese Untersuchung auswertbar. Die mediane Beobachtungszeit betrug 67,5 Monate. 612 ( 40,3 % ) der Patienten litten unter dokumentierten Komorbiditäten, davon 384 ( 25,3 % ) mit CCI - relevanten Erkrankungen. In dieser Patientengruppe wurden 511 CCI - Komorbiditäten dokumentiert ( Abb. 2 ).

Remissionsraten und KrankheitsprogressionIn den CCI - Gruppen wurden keine Unterschiede in den Remissionsraten beobachtet, weder für die Dauer bis zum Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remis-

Komorbiditäten müssen bei der Analyse des Gesamtüberlebens in klinischen Studien berücksichtigt werdenSusanne Saußele, Gabriele BartschIII. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim

Abb. 1: Verteilung nach CCI. Abb. 2: Dokumentierte CCI-relevante Begleiterkrankungen bei 1519 Patienten ( 511 Komorbiditäten und 384 Patienten mit Komor-biditäten ).

Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4

CCI 2 3 – 4 5 – 6 ≥ 7

Anzahl ( n ) 589 599 229 102

Alter ( in Jahren )Median Bandbreite

39 16 – 49

57 18 – 69

68 31 – 83

72 53 – 88

Geschlechtweiblich 206 ( 35 % ) 258 ( 43 % ) 96 ( 42 % ) 42 ( 41 % )

Hämoglobin ( g/ dL ) Median Bandbreite

11,7 4,9 – 19,1

12,6 4,7 – 17,6

12,7 6,8 – 17,5

12,3 6,2 – 16,2

Leukozyten ( 109/ L ) Median Bandbreite

111 3,8-571

67 2,6-630

46 2,8-582

57 6,3-355

Thrombozyten ( 109/ L )Median Bandbreite

382 39 – 2799

367 34 – 3020

401 70 – 2337

349 88 – 1993

EUTOS - Score niedrig hoch

493 ( 90 % )93 ( 10 % )

528 ( 90 % )61 ( 10 % )

211 ( 94 % )14 ( 6 % )

91 ( 89 % )11 ( 11 % )

Mediane Beobachtungs-zeit ( in Monaten ) 65 72 66 62

Tab. 1: Patienten-Charakteristika.

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sion ( CCR ) noch bis zum Erreichen einer guten bis tiefen molekularen Remission ( MMR bis MR4,5 ). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zu der Gruppe der Patienten ohne Begleiterkrankungen. Auch wurde kein Unterschied zwischen den CCI - Gruppen für das Auftreten ( kumulative Inzidenz ) einer akzelerierten Phase oder Blas-tenkrise beobachtet. Fazit : Auch Patienten mit diversen oder schweren Begleiterkrankungen profitieren in jedem Alter von einer Therapie mit Imatinib.

ÜberlebenDas OS zum 8 -Jahres-Zeitpunkt betrug 46 % in der Gruppe mit dem höchsten CCI im Vergleich zu 94 % der Gruppe mit niedrigen CCI. Diese Resultate bestätigen ähnliche Studi-enanalysen beispielswiese bei Brustkrebs oder Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie3. Wurde das Alter nicht berücksichtigt, zeigten sich in der von der Alterskom-ponente bereinigten Analyse ebenfalls diese signifikanten OS - Unterschiede ( Abb. 3 ).

Die Autoren schließen daraus, dass das OS in CML - Stu-

dien einen nicht geeigneten Endpunkt für die Beurteilung der Effektivität verschiedener Therapien darstellt, und empfehlen daher, andere Endpunkte wie z. B. das progres-sionsfreie Überleben als Faktor einzubeziehen, da dieses nicht durch Komorbiditäten beeinflusst wird.

Referenzen1. Saussele S et al. Impact of comorbidities on overall

survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML Study IV. Blood. 2015; 126 ( 1 ): 42 – 49.

2. Charlson ME et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987; 40 ( 5 ): 373 – 383.

3. Goede V et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials. Haematologica. 2014; 99 ( 6 ): 1095 – 1100.

„EUTOS for CML“ ( European Treatment and Outcome Study ) ist eine public - private partnership des European Leukemi-aNet ( ELN ) mit Novartis. Seit 2007 wurden im EUTOS CML Register Daten von Patienten aus klinischen Studien und von Patienten, die nicht Teil einer klinischen Studie, aber in Registern gemeldet waren, zusammengetragen. Seit 2010 wurden auch prospektiv und bevölkerungsbezogen die Daten von Patienten mit neudiagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie ( CML ) erfasst. Insgesamt enthält das Gesamtregister somit die Daten von annähernd 7. 000 Patienten. Beim Abschlussmeeting am 27. Juni 2015 wur-den in Mannheim die bisherigen Resultate der Auswer-tung des bevölkerungsbezogenen Registers ( 2.904 Patien-ten, registriert in 20 Ländern zwischen 2008 – 2012, Abb. 1 ) vorgestellt.

Informationen zum Verlauf der CML werden bislang

Chronische myeloische Leukämie in Europa : Das EUTOS CML RegisterSusanne Saußele1, Verena Hoffmann2, Gabriele Bartsch1

1 III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim; 2 Institut für medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie ( IBE ), Ludwig-Maximilians Universität München

Abb. 1: Teilnehmende Länder ( rot ) am bevölkerungsbezogenen CML-Register.

Abb. 3: Gesamtüberleben in den CCI-Gruppen ohne Berücksichtigung des Alters der Patienten.

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fast ausschließlich aus klinischen Studien gewonnen, die jedoch in der Regel aufgrund des Studiendesigns be-stimmte Patientengruppen ausschließen und somit kei-nen Überblick über die CML in der Gesamtbevölkerung bieten. Außerhalb von Therapiestudien stehen nur wenige Informationen zur Inzidenz und Prävalenz der Krankheit sowie zu den Patientencharakteristika ( z. B. genetisches Profil ) zur Verfügung.

Die vor kurzem in Leukemia vorgestellte Analyse von Hoffmann et al.1 bestätigt, dass sich die gewonnenen Daten in einigen klinischen Studien von denjenigen aus der Routineversorgung tatsächlich unterscheiden. Dies wird insbesondere beim Vergleich mit industriegespon-serten Phase- III-Studien zur Wirksamkeit von Tyrosinki-naseinhibitoren deutlich, die für deren Zulassung durch die Arzneimittelbehörden durchgeführt wurden. So lag beispielsweise das mediane Alter der Patienten bei den Industriestudien bei 46 – 51 Jahren im Vergleich zu 55 Jah-ren in der EUTOS Population. Zudem ließ der Vergleich er-kennen, dass in Industrie - gesponserten Studien die für die Errechnung der Prognosescores notwendigen Basisdaten oftmals nicht berichtet wurden ( insbesondere Blasten, Ba-sophile, Eosinophile und Milzgröße ). Teils scheinen die Da-ten auch nicht unmittelbar vor Behandlungsbeginn erho-ben worden zu sein ( wie für eine korrekte Berechnung des Prognosescores notwendig ), sondern nach einer bereits erfolgten Vorbehandlung mit beispielsweise Hydroxyurea ( HU ). Ein Hinweis hierfür sind die zur Diagnosestellung we-sentlich niedrigeren Leukozytenzahlen in Industriestudien verglichen mit der EUTOS - Population.

Dennoch kann man aufgrund der Prognoseprofile ( So-kal, Euro, EUTOS ) davon ausgehen, dass die Ergebnisse nationaler klinischer Studien hinreichend auf die europä-ischen CML- Patienten in chronischer Phase übertragbar sind, da der Anteil der Hoch- oder Niedrigrisikopatienten nach dem Sokal-, Euro- oder EUTOS Score in klinischen Studien vergleichbar mit dem der Gesamt - CML-Populati-on ist.

Auch in der Auswertung der Basisdaten der Patienten

sowie der angewandten Therapien gab es einige interes-sante Resultate. Als charakteristisches Merkmal der CML gilt die Splenomegalie. Daher ist es bemerkenswert, dass bei etwa 50 % der neu diagnostizierten Patienten die Milz nicht einmal tastbar und nur bei etwa 15 % vergrößert ist.

Immerhin mehr als 5 % der Patienten befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise. Chromosomenanomalien, in der Litera-tur als prognostisch relevant eingestuft, wurden bei mehr als 10 % der Patienten nachgewiesen.

Im Rahmen des EUTOS - Register wurde Imatinib am häufigsten in der Erstlinientherapie eingesetzt ( 80 % ), gefolgt von Nilotinib ( 14 % ) und Dasatinib ( 3 % ). Etwa drei Prozent, meist ältere Patienten, werden initial immer noch mit HU behandelt. Progressionsfreies ( 92 % zum 24 - Monats-Zeitpunkt ) und Gesamtüberleben ( 94 % nach 24 Monaten ) waren bei den EUTOS - Patienten etwas nied-riger, aber immer noch vergleichbar mit denjenigen in kli-nischen Studien.

Auf Basis der durch das Register gewonnenen Inzi-denzzahlen können auf europäischer Ebene Kosten und Betreuungsbedarf für CML-Patienten besser eingeschätzt werden. Aus der Gesamtbevölkerungszahl von 92,5 Milli-onen Erwachsenen in den 20 betrachteten Ländern und der geschätzten Inzidenz ergeben sich circa 6370 Neu-erkrankungen pro Jahr. Bei einer angenommenen Sterb-lichkeitsrate von 2 % wird die Prävalenz der CML zukünftig deutlich ansteigen. Im Rahmen von EUTOS werden auch nach Abschluss des Registers die Projekte „Molekulares Monitoring“ ( Standardisierung von Referenzlaboren und Erhöhung der Sensitivität ) und „Path to Cure“ ( Optimie-rung der CML-Therapie mit dem Fokus auf Heilung bzw. Therapiefreiheit ) weitergeführt.

Als Nachfolgeprojekt für das bevölkerungsbezogene Patientenregister wurde in Deutschland die CML Studie VI 2013 gestartet, in die noch bis Mitte 2017 Patienten einge-bracht werden können. Auf internationaler Ebene bereitet das European LeukemiaNet einen Antrag im Rahmen des EU - Rahmenprogramms Horizon 2020 vor.

Referenz1. Hoffmann VS et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia. 2015; 29 ( 6 ):

1336 – 1343.

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In der Studienallianz Leukämie ( SAL ) haben sich mehr als 50 Therapiezentren aus Deutschland und Tschechien zusam-mengeschlossen; das Hauptaugenmerk der klinischen Stu-dienaktivitäten gilt der akuten myeloischen Leukämie ( AML ). Die Sponsor-Verantwortung der Studien wird von verschie-denen SAL- Zentren übernommen, derzeit sind dies neben der Uniklinik Dresden die Standorte Münster, Frankfurt / M., Halle und Marburg. Zentrale Diagnostiklaboratorien befin-den sich an den Standorten Dresden, Münster und Frank-furt / M. Die SAL setzt auf eine duale Studienstrategie zur The-rapie der AML, die einen Schwerpunkt weiterhin auf einer Optimierung der zur Verfügung stehenden therapeutischen Optionen ( Therapieoptimierungsstudien ) legt und zusätz-lich in ausgewählten Krankheitsentitäten mit erfolgverspre-chenden neuen Substanzen deren Stellenwert untersucht. Neben acht aktuell rekrutierenden Studien werden alle übri-gen Patienten der SAL- Zentren zusätzlich im überregionalen AML- Register erfasst, das die SAL gemeinsam mit der AML Cooperative Group ( AML- CG ) betreibt. Die einzelnen Studi-enkonzepte sollen nachfolgend kurz erläutert werden.

Therapie der Akuten Promyelozytenleukämie ( APL, AML M3 )Die dem NAPOLEON - Register zugehörigen Therapieemp-fehlungen basieren auf einem deutschen Therapiekon-sens, der sich sowohl auf Ergebnisse der italienischen und spanischen Studienergebnisse als auch auf die Ergebnisse der italienisch - deutschen APL0406 -Studie stützt. Letzte-re führte den Nachweis einer Nicht - Unterlegenheit der Arsentrioxid ( ATO ) -/ all - trans - Retinolsäure - basierten The-rapie gegenüber dem Standard -AIDA-Protokoll bei Nicht - Hochrisiko - Patienten und wurde 2013 hochrangig publi-ziert. Das NAPOLEON - Register ist ein Kooperationsprojekt der deutschen AML- Studiengruppen begleitet von Kon-sensus - Empfehlungen zur Therapie.

Die APOLLO - Studie wird als BMBF- geförderte neue internationale Studie den Stellenwert von ATO in der The-rapie der Hochrisiko - APL untersuchen. Diese Studie wird derzeit unter deutscher Federführung in Kooperation mit der GIMEMA geplant.

AML - Therapie der jüngeren AltersgruppenWährend in den letzten Jahren zwei randomisierte Studi-en einen Vorteil höherdosierten Daunorubicins ( DA ) ge-genüber niedrigdosiertem DA ( 90 mg/ m2 vs. 45 mg/ m2 ) demonstrieren konnten, steht ein Vergleich mit mittel-hochdosiertem DA aus ( 90 mg/ m2 vs. 60 mg/ m2 ). Der Stel lenwert der Doppelinduktion bei Patienten mit gu-tem Ansprechen auf die erste Induktionstherapie ist eine weitere klinisch bedeutsame Fragestellung. Als klassischer Therapieoptimierungsansatz untersucht die seit Mitte 2014 rekrutierende DaunoDouble - Studie beide essenti-ellen Fragen in der Induktionstherapie unabhängig von der molekular - genetischen Risikostratifikation. Dazu wer-den alle AML- Neudiagnosen zwischen DA90 und DA60 randomisiert und das Ansprechen am Tag 15 mittels Früh-punktion evaluiert. Gutes Frühansprechen ist über einen Blastenanteil < 5 % definiert und ermöglicht den Patienten eine zweite Randomisation, bei der über eine wiederholte Induktion mit DA45/60 oder keine zweite Induktion ent-schieden wird. Zur Beurteilung der Rate der kompletten Remission ( CR ) werden alle Patienten des zweiten Rando-misationsschrittes am Tag 35 ihres letzten Induktionszy-klus evaluiert. Danach endet die Studie, so dass die Kon-solidierung leitliniengemäß bzw. im Rahmen klinischer Studien gemäß der Entscheidung des teilnehmenden Zen-trums stattfinden kann. Als sekundäre Endpunkte werden die molekulare und ggf. zytogenetische Remissionstiefe sowie Überlebensendpunkte evaluiert ( Abb. 1 ). Patienten mit ungünstigem Karyotyp und ungenügendem Anspre-chen auf Induktion I können in die ASAP- ETAL3 - Studie ein-geschlossen werden ( s. u. ).

Je nach genetischer Risikokonstellation stehen mehre-re Konsolidierungsstudien für jüngere Patienten zur Verfü-gung.

Die DFG-geförderte ETAL1- Studie bearbeitet eine wichtige Fragestellung zur Therapieoptimierung aller Pa-tienten mit klassisch - intermediärem zytogenetischem Risiko: die Rolle der allogenen Blutstammzelltransplanta-tion ( SZT ). In diesem Kooperationsprojekt der Unikliniken Münster und Dresden zusammen mit den Studiengruppen

Studienangebot und Forschungsprojekte der Studienallianz Leukämie zur Therapie der akuten myeloischen LeukämieChristoph Röllig1, Martin Bornhäuser1, Johannes Schetelig1, Christian Thiede1, Uwe Platzbecker1, Andreas Neubauer2, Andre-as Burchert2, Claudia D. Baldus3, Albrecht Reichle4, Antony D. Ho5, Alwin Krämer5, Matthias Stelljes6, Kerstin Schäfer - Eckart7, Hermann Einsele8, Volker Kunzmann8, Andreas Mackensen9, Stefan W. Krause9, Walter Aulitzky10, Carsten Müller - Tidow11, Tim Brümmendorf12, Steffen Koschmieder12, Christian Brandts13, Utz Krug14, Andreas Hochhaus15, Hubert Serve13, Wolfgang E. Berdel6 und Gerhard Ehninger1

1 Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden; 2 Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Marburg; 3 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin; 4 Klinik für Hä-matologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Regensburg; 5 Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg; 6 Medizinische Klinik und Poliklinik A, Universitätsklinikum Münster; 7 Medizinische Klinik 5, Klinikum Nord, Nürnberg; 8 Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklini-kum Würzburg; 9 Medizinische Klinik 5, Universitätsklinikum Erlangen; 10 Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Robert - Bosch-Kran-kenhaus Stuttgart; 11 Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Halle; 12 Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Aachen; 13 Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt; 14 Medizinische Klinik 3, Klinikum Leverkusen; 15 Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Halle.

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AML- CG und Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie e. V. ( OSHO ) wird in dieser Patientengruppe zum Zeitpunkt der ersten CR die primäre SZT mit einer al-leinigen Cytarabin - basierten Chemo - Konsolidierung plus SZT im eventuellen Rezidiv randomisiert verglichen. Um unterschiedlich hohe therapie- und rezidivbedingte Mor-talitäten in den Therapiearmen zu berück sich tigen, wurde das Gesamtüberleben vier Jahre nach Randomisation als primärer Studienendpunkt gewählt ( Abb. 2 ).

Der Effekt des Multikinaseinhibitors Sorafenib wird im Rahmen der SORMAIN - Studie bei der prognostisch un-günstigen FLT3 - ITD - Mutation zur Rezidivprophylaxe nach allogener SZT getestet. Initial FLT3 - ITD - positive Patienten werden nach konsolidierender SZT für zwei Jahre entwe-der mit Sorafenib oder Plazebo behandelt, primärer Stu-dienendpunkt ist das rezidivfreie Überleben.

Patienten mit t( 8;21 )-AML werden der Günstigrisiko-Gruppe zugeteilt, haben jedoch bei gleichzeitiger Anwe-senheit einer c- KIT- oder FLT3 - ITD-Mutation eine schlech-te Prognose durch hohe Rezidivneigung oder primär schlechtes Therapieansprechen – ein Effekt, der sich für die inv16 - AML nicht sicher nachweisen lässt. Um die ne-gative Wirkung der mutationsassoziierten Genprodukte auszuschalten, wird in der MIDOKIT- Studie der Tyrosinki-naseinhibitor Midostaurin in Kombination mit Standard-Chemotherapie und als Erhaltungstherapie über ein Jahr eingesetzt, um die Prognose dieser Patientengruppe auf den Stand der übrigen core binding factor ( CBF ) Leukämien anzuheben.

Intensive AML - Therapie der höheren AltersgruppenDie TOR - AML-Studie evaluiert randomisiert- kontrol-liert den mTOR- Inhibitor Temsirolimus bei intensiv the-rapierbaren älteren AML- Patienten. Nachdem in einer Run - in - Phase zunächst die optimale Dosis der Substanz in einer Kombination mit Standard - Induktions- und Konsoli-dierungstherapie ermittelt wird, schließt sich der randomi-sierte Hauptteil der Studie an. Temsirolimus / Plazebo wird jeweils einen Tag vor und nach Chemotherapie appliziert sowie wöchentlich über acht Wochen während der Erhal-tungsphase.

Für prognostisch ungünstige ältere Patienten ohne Transplantationsoption bietet die haploidente NK -Zell-Therapie im Rahmen der randomisiert- kontrollierten HINKL- Studie ein innovatives zelltherapeutisches Studi-enkonzept. Im Rahmen dieses DFG - geförderten Projektes erhalten Patienten nach einer Standard- Induktion und Randomisation in den experimentellen Arm eine antipro-liferative und immunsuppressive Therapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid, nachfolgend eine Infusion mit ha-ploidenten NK - Zellen und Interleukin -2 über 9 Tage. Der antileukämische Effekt dieser Intervention wird mit einer Cytarabin - Konsolidierung im Kontrollarm verglichen.

Dosisreduzierte AML-Therapie der höheren AltersgruppenFür neudiagnostizierte AML-Patienten ohne intensive Therapieoption ( „frail“ ) existieren mittlerweile mehrere Behandlungsmöglichkeiten, darunter die Gabe von sub-kutanem, niedrig dosiertem Cytarabin ( LDAC ) und die in-travenöse Gabe von Decitabin. Je nach Patienteneignung bietet die SAL für jede Therapieoption eine medikamen-töse Ergänzung im Rahmen einer randomisiert - kontrol-lierten Studie an: Die BIBF - Studie ( Abb. 3 ) untersucht die Hinzunahme des dreifachen Kinaseinhibitors Nintedanib ( BIBF1120 ) zu LDAC, während die DELTA - Studie ( Abb. 4 ) bei thrombopenen Patienten Elthrombopag zu Decitabin hinzufügt und damit sowohl den Transfusionsbedarf redu-zieren als auch eine antineoplastische Wirksamkeit errei-chen soll.

AML-RezidivFür Patienten mit einem hämatologischen AML- Rezidiv wird seit Kurzem wieder eine eigene SAL-Rezidivthera-piestudie angeboten. Da für alle geeigneten Patienten im AML- Rezidiv die allogene Transplantation die Therapie der Wahl darstellt, wird im Rahmen der ASAP- ETAL3 - Studie

Abb. 1: Schematische Darstellung der Randomisation in der DaunoDouble -Studie.

Abb. 2: Schematische Darstellung des Studiendesigns der ETAL1- Studie.

Abb. 3: Schematische Darstellung des Studiendesigns der BIBF-Studie.

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untersucht, ob einer erfolgreichen Transplantation eine re-missionsinduzierende intensive Chemotherapie vorausge-hen muss oder ob eine alternative Überbrückung in Form von LDAC, Mitoxanthron oder sogar watch and wait zu gleich guten ( Langzeit- )Ergebnissen nach der Transplan-tation führt. Patienten im Rezidiv oder Patienten mit un-genügendem Ansprechen auf Induktionstherapie, gleich-zeitiger Hochrisiko-Zytogenetik und einem verfügbaren allogenen Spender werden daher randomisiert, wobei

eine Hälfte eine intensive Re- Induktion ( RIST ), die andere eine dosisreduzierte Überbrückungsstrategie ( DISC ) vor Transplantation erhält. Primärer Endpunkt ist das krank-heitsfreie Überleben 56 Tage nach erfolgter allogener Transplantation ( Abb. 5 ).

Eine der ersten interventionellen Studien, die auch den prädiktiven Wert von minimaler Resterkrankung ( MRD ) und MRD - getriggerter Intervention untersuchen, ist die RELAZA2-Studie. Patienten mit MRD - Anstieg und dro-hendem hämatologischen AML- Rezidiv werden mit 5 - Aza-citidin behandelt und bezüglich ihres MRD - Verlaufs und ihrer Rezidivneigung beobachtet. Gleichzeitig wird durch frühzeitige Spendersuche die Voraussetzung für ein trag-fähiges Anschlusstherapiekonzept geschaffen.

Alle teilnehmenden Studienzentren und das Angebot der SAL- Studiengruppe sind im Internet unter www.sal-aml.org verfügbar.

Die Autoren des Artikels gehören der SAL- Steuergrup-pe an und möchten allen Mitgliedern der Studiengruppe für ihr großes und beständiges Engagement danken.

BiTE® ( Bispecific T cell Engagers ) Antikörper zur Behandlung akuter LeukämienBispecific T cell engagers ( BiTE® ) sind eine neue Klasse re-kombinant hergestellter Antikörper, die für die Immun-therapie von Malignomen entwickelt wurden. Die 50 kDa großen Konstrukte bestehen aus zwei variablen Fragmen-ten ( single chain Fv ) unterschiedlicher Spezifität, die durch einen kurzen Peptidlinker miteinander verbunden sind. Ei-nes der beiden Fragmente ist gegen CD3ε im T-Zellrezep-torkomplex und das andere gegen ein tumorspezifisches Targetantigen gerichtet. Die Bindung an CD3 bewirkt eine T-Zellaktivierung und T-Zell - vermittelte Eliminierung der Zielzelle1–4. Der Erfolg dieses Konzeptes wurde bereits

klinisch für die akute lymphatische Leukämie ( ALL ) mit Blinatumomab ( CD19 / CD3 ) umgesetzt. In einer großen Phase II Studie ( n = 189 Patienten ) bei Patienten mit rezi-divierter / refraktärer B - Vorläufer ALL erreichten 43 % der Patienten eine komplette Remission innerhalb von zwei Zyklen. Diese Daten führten schlussendlich 2014 zur Zulas-sung von Blinatumomab in den USA bei rezidivierter / re-fraktärer ALL5–8. Für die Therapie der akuten myeloischen Leukämie ( AML ) wurde ein analoges BiTE® Antikörpermo-lekül entwickelt, welches CD33 als Zielstruktur auf myeloi-schen Neoplasien erkennt ( AMG 330, Abb. 1 )9–11.

CD33 / CD3-BiTE®Antikörper AMG 330Christina Krupka, Thomas Köhnke, Marion SubkleweMedizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München

Abb. 4: Schematische Darstellung des Studiendesigns der DELTA-Studie.

Abb. 5: Schematische Darstellung des Studiendesigns der ASAP-ETAL3-Studie ( RIST: intensive Re-Induktion; DISC: dosisredu-zierte Überbrückungsstrategie ).

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CD33 Expression in der AMLDie Expressionsintensität ( median fluorescence intensity ra-tio, MFI Ratio ) von CD33 wurde in 621 Patienten mit AML bei Erstdiagnose bestimmt. In > 99 % der Patienten konn-te eine positive CD33 Oberflächenexpression ( MFI Ra-tio > 1,5 ) detektiert werden, mit jedoch hoher Variabilität ( MFI Ratio 1 – 456 ).

Für leukämische Stammzellen ( LSCs, häufiger im CD34+/CD38- Zellkompartiment ) zeigte sich im Vergleich zur AML- Gesamtpopulation ( SSClow/CD45DIM ) ein sig-nifikant niedrigerer CD33 Expressionslevel ( p < 0,001 ). Im Vergleich zu gesunden CD34+/CD38- hämatopoetischen Stammzellen ( HSCs ) zeigten LSCs jedoch eine signifikant stärkere CD33-Expression ( p = 0,047 ). Entsprechend konn-te mittels Colony Forming Unit Assays keine Einschränkung in der Koloniebildung nach Vorbehandlung von gesundem Knochenmark mit AMG 330 gezeigt werden ( p = 0,12 )9. Umgekehrt konnten wir mittels Transplantations - Assays in NOD/ SCID gamma null ( NSG )- Mäusen zeigen, dass AMG 330 LSCs erfolgreich eliminiert12. Die Ergebnisse va-lidieren CD33 als geeignetes Target in der Immuntherapie der AML. Die signifikant niedrigere Expression auf HSCs im Vergleich zu LSCs ist hoch relevant für die therapeutische Applikation von AMG 330 und erlaubt die Hypothese, dass nach Beendigung der AMG 330 -Therapie die gesunden hämatopoetischen Stammzellen das Knochenmark repo-pulieren.

Zytotoxizität von AMG 330 in primärem PatientenmaterialZur funktionellen Testung von AMG 330 wurde ein AML-Langzeitkultursystem entwickelt, das es ermöglicht, pri-märe AML- Zellen über 36 Tage in Kultur zu halten.

Das System erlaubt die detaillierte Analyse der dynami-schen Interaktion zwischen AML - und T - Zellen sowie wei-terer Faktoren über einen therapierelevanten Zeitraum9. Mit Hilfe dieses Systems konnten wir für die meisten Proben eine effektive AMG 330 vermittelte Lyse primärer AML- Zel-len innerhalb von 15 – 36 Tagen durch autologe, residuelle T - Zellen bei unterschiedlichen Effektorzell : Targetzell ( E : T ) Ratios ( 1 : 1 – 1 : 1066 ) nachweisen ( n = 38, 19 / 38 100 % Lyse, 10 / 38 81,3 – 99,8 % Lyse, 8 / 38 14,7 – 72,7 % Lyse, 1 / 38 0 % Lyse ). Die Analyse von T - Zellsubpopulationen zeigte, dass vor allem Gedächtnis - T - Zellen zur AML - Zelleliminierung

rekrutiert werden9.

Zytotoxizitätsbeeinflussende Faktoren Um potentielle Gründe für verlangsamte oder verminder-te Zytotoxizität durch AMG 330 zu identifizieren, wurde der Einfluss des initialen E : T Ratios sowie der Level der CD33 Oberflächenexpression untersucht. Sowohl für ein niedriges E : T Ratio ( p = 0,02 ) als auch für niedrige Level der CD33 Oberflächenexpression ( p = 0,01 ) konnte eine signi-fikant niedrigere Zytotoxizität durch AMG 330 innerhalb der ersten 4 Kulturtage gezeigt werden. Nach einer Kultur-dauer von 12 – 15 Tagen wurde die AMG 330 - vermittelte Zytotoxizität allerdings von beiden Faktoren unabhängig ( E : T Ratio: p = 0,4, CD33 Expression: p = 0,7 ). Die Experi-mente zeigen, dass die beiden Faktoren lediglich die Ly-sekinetik verändern und der Einfluss von E : T Ratio sowie CD33 Oberflächenexpression auf die AMG 330 - vermittel-te Zytotoxizität durch eine Verlängerung der Kulturdauer aufgehoben wird12.

Immun-Checkpoint - Moleküle in der Behandlung mit AMG 330Antikörper gegen Immun - Checkpoint - Moleküle hemmen die Immuntoleranz gegenüber Malignomen und werden erfolgreich in der Therapie des malignen Melanoms und des Lungenkarzinoms eingesetzt13–18. Es liegen bisher we-nige Daten zur Rolle von Immun- Checkpoint-Antikörpern bei hämatologischen Neoplasien vor19–23. Wir haben zu-nächst die Expressionsintensität von PD-L1 auf AML - Zel-len bei Erstdiagnose analysiert. In der Mehrheit der Fälle konnte keine Oberflächenexpression detektiert werden ( 103 / 123 ). Immun - Checkpoint - Moleküle werden durch pro - inflammatorische Zytokine hochreguliert24–27, jedoch findet sich in der unbehandelten AML ein eher immun-suppressives Milieu28–30. AMG 330 induziert in der Lang-zeitkultur eine T - Zellaktivierung und generiert somit ein pro - inflammatorisches Milieu9. Entsprechend konnten wir eine signifikante Hochregulation von PD-L1 auf primären AML - Zellen beobachten ( n = 27, p < 0,0001 ) ( Abb. 2A ). Zeit -

Abb.1: Prinzip der AMG 330 vermittelten Lyse von AML Zellen.

Abb. 2: Hochregulation von ( A ) PD-L1 auf primären AML-Zellen und ( B ) PD-1 auf T - Zellen durch Zugabe von AMG 330 zu AML-Zell - Langzeitkulturen; ( C ) signifikante Verbesserung der Lyse, T - Zellproliferation und IFN-y Sekretion ( vlnr. ) durch zusätz-liche Blockade der PD-1/ PD-L1 Interaktion. ( Dx = Diagnose; cBiTE = Kontrollantikörper ). (Krupka et. al, Leukemia 2015, epub ahead of print).

10 11Artikel

gleich wurde der korrespondierende Ligand PD-1 signifi-kant auf T - Zellen induziert ( n = 12, p = 0,0005 ) ( Abb. 2B ). Schließlich konnten wir zeigen, dass ein blockierender Antikörper der PD-1/ PD-L1 Interaktion die AMG 330 ver-mittelte Zytotoxizität ( n = 9, p = 0,03 ) als auch T -Zellprolife-ration ( n = 9, p = 0,01 ) und IFN-γ Sekretion ( n = 8, p = 0,008 ) signifikant erhöht ( Abb. 2C )12.

Zusammenfassung und SchlussfolgerungCD33 ist ein in der AML ubiquitär exprimiertes Antigen, das sowohl auf der AML - Gesamtpopulation als auch auf LSCs stark exprimiert wird. Im Vergleich zu normalen HSCs exprimieren LSCs CD33 signifikant höher. Basierend auf einem AML- Langzeitkultursystem konnte eine hohe Zy-totoxizität von AMG 330 auf primäre AML - Zellen gezeigt

werden. Die Lysekinetik wurden durch das E : T Ratio und CD33 Expressionsstärke bestimmt. AMG 330 führt zu einer starken Aktivierung von Gedächtnis - T - Zellen, die hohe Mengen von pro - inflammatorischen Zytokinen sekretie-ren. Diese induzieren auf AML - Zellen eine Hochregulation des immuninhibitorischen Moleküls PD-L1, was einen rele-vanten Immunescape - Mechanismus darstellt. Die Blocka-de der PD-L1/ PD-1 Interaktion zwischen AML - und T - Zel-len führt zu einer deutlichen Steigerung der Zytotoxizität, T - Zellproliferation und IFN-γ Sekretion. Die Daten unter-stützen therapeutische Konzepte, die BiTE®- Antikörper und Checkpoint - Inhibitoren kombinieren. Die Relevanz dieser Beobachtungen werden durch enges Immunmoni-toring innerhalb der Phase I Studie zu AMG 330 bei rezidi-vierter / refraktärer AML geprüft.

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10 11Artikel Artikel

Auf dem letzten Treffen des deutschen Kompetenz-netzes „Akute und chronische Leukämien“ im Februar 2015 wurde offiziell die Fusion der beiden großen deut-schen Studiengruppen für myeloproliferative Neoplasi-en ( MPN ) – MPN - SAL und MPN - SG – bekannt gegeben. Hierdurch entstand die deutschlandweit aktive GSG - MPN ( German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms ) der zahlreiche Universitätskliniken, akademische Kranken-häuser und mehrere große hämatologische / onkologische Praxen angehören. Die grundlegende Basis der GSG - MPN bildet ein gemeinsames klinisches Patienten - BioRegis-ter mit zugehöriger Biomaterialbank. In dieses Register werden nach den Definitionskriterien der WHO von 2008 alle MPN - Patienten ( außer den Ph- / BCR - ABL - positiven CML - Patienten ) zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung und unabhängig vom Therapiestatus eingeschlossen, außer-dem Patienten mit myeloischen Neoplasien mit PDGFRA -, PDGFRB - und FGFR1- Aberrationen und assoziierter Eosino-philie sowie solche mit MDS / MPN Overlap - Erkrankungen.

Die Aufnahme in das Register erfolgt online über eine webbasierte Registrierung. Nach Anmeldung des Pati-enten und Eingabe der entsprechenden Stammdaten wird eine Pseudonymisierungs - ID ( PID ) vergeben. Die Stammdaten werden an eine sogenannte Trusted Third Party übermittelt. Die Kommunikation zwischen Studi-enzentrale / Referenzlabor und dem registrierenden Zen-trum erfolgt fortan ausschließlich über die PID. Dadurch werden die Vorgaben zur Einhaltung des Datenschutzes gewährleistet; eine Identifizierung des Patienten für nicht-autorisierte Personen ist nicht möglich. Die Verknüpfung der Stammdaten des Patienten mit der PID ist nur noch über die Trusted Third Party möglich. Diese überprüft auch die mögliche Existenz von Doppelregistrierungen, so dass jede PID nur einmal vergeben wird. Die Dokumentation der klinischen Daten erfolgt via Internet strukturiert über electronic Case Report Forms ( eCRFs ) unter Verwendung der OpenClinica - Software. Neben den klinischen Daten und den Laborparametern werden auch Informationen zur Lebensqualität mittels eines standardisierten Frage-bogens ( MPN - SAF ) strukturiert erfasst. Dieser steht online über die Homepage der GSG - MPN zur Verfügung ( https://www.cto-im3.de/gsgmpn/ ). Direkt nach Vergabe der PID

erfolgt die Abnahme und Versendung der Bio - Proben für das strukturierte Biobanking. Dieses umfasst neben peri-pherem Blut und Knochenmarkblut auch einen Wangen-schleimhautabstrich oder in Einzelfällen eine Hautbiopsie, um ggf. Keimbahnmutationen erfassen zu können. Die Datenerfassung und die Bio - Probenasservierung erfolgt seriell bei Studieneinschluss / Diagnose, einmal pro Jahr im Verlauf sowie bei Progress der Erkrankung oder bei Eintre-ten einer MPN - assoziierten Komplikation. Die Referenzla-bore der GSG - MPN werden in Ulm von Frau Prof. K. Döhner und in Aachen von Herrn Prof. S. Koschmieder geleitet.

Ein weiterer Schwerpunkt der GSG - MPN ist die Durch-führung von akademischen Studien im Sinne von inves-tigator - initiated trials ( IITs ). Hier sind aktuell drei Studien aktiv bzw. werden in Kürze aktiviert: 1. POMINC- Studie bei primärer und sekundärer Myelofibrose ( Leiterin: Prof. K. Döhner, Ulm ), 2. Ruxo - BEAT bei essentieller Thrombozyt-hämie und Polycythämia vera ( Leiter: Prof. S. Koschmie-der, Aachen ) und 3. Ruxoallo Studie bei primärer und se-kundärer Myelofibrose ( Leiter: Prof. N. Kröger, Hamburg ). Gleichzeitig werden durch die GSG - MPN zwei große, eu-ropaweit laufende Register koordiniert, das ERNEST- Re-gister ( Koordinator: Prof. A. Reiter ) und das europäische Schwangerschaftsregister bei MPN ( Koordinator: Prof. M. Griesshammer, Minden ).

Die GSG- MPN hat sich darüber hinaus in einer konsti-tuierenden Sitzung am 17.06.2015 in Frankfurt folgende zukünftige Ziele zur Aufgabe gemacht: • Durchführung klinischer Studien ( IITs )• Evaluation klinischer Parameter, insbesondere Risiko-

und Prognosefaktoren bei MPN• Evaluation prädiktiver Marker bei MPN• Evaluation der Lebensqualität und Versorgungsaspekte• Monitoring minimaler Resterkrankung ( z. B. JAK2- /

CALR - MRD )• Nationale und internationale Kooperationen, Durch-

führung von Metaanalysen• Durchführung grundlagenorientierter Forschungs-

projekte • Kooperation mit dem Referenz - Pathologie Netzwerk

( RefPathNet )

Aktivitäten und aktuelle Studien der German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms ( GSG - MPN )Martin Griesshammer1, Steffen Koschmieder2, Konstanze Döhner3 und Tim Brümmendorf2 für die GSG - MPN1 Hämatologie und Onkologie, Johannes Wesling Klinikum Minden; 2 Medizinische Klinik IV, Uniklinik RWTH Aachen; 3 Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm

12 13Artikel

Seit Juli 2013 wird die Deutsche MDS - Gruppe durch die Deutsche Krebshilfe im Rahmen des Verbundprojektes „Myelodysplastic syndrome as an age - related clonal disor-der of the hematopoietic stem cell“ gefördert ( Sprecher : Prof. Dr. med. Wolf - K. Hofmann, Mannheim; Stellvertreten-der Sprecher : Prof. Dr. med. Ulrich Germing, Düsseldorf ). Als eines der zentralen Teilprojekte dieses Verbundes nahm im Oktober 2013 die MDS - Biobank ihre Tätigkeit am Standort Düsseldorf auf. Sie dient als Probenmana-gement - Plattform für verschiedene Projekte rund um das Thema MDS, wobei der wissenschaftliche Schwerpunkt auf den zytogenetischen und epigenetischen Aspekten dieser Erkrankung liegt. Die direkte Verknüpfung mit dem MDS - Register in Düsseldorf und die dortige Erfassung kli-nischer Daten sowohl zum Zeitpunkt der Probengewin-nung als auch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und im wei-teren Krankheitsverlauf soll die Möglichkeit erschließen, molekularbiologische Befunde im Sinne von Biomarkern mit dem klinischen Verlauf zu korrelieren und dabei ihren Wert als prognostische und / oder prädiktive Faktoren zu erkennen bzw. zu testen. Der Workflow zur Aufarbeitung und Lagerung der Proben einschließlich des Datenerfas-sungs- und Pseudonymisierungsverfahrens war im Vorfeld gemeinschaftlich von den teilnehmenden Zentren verab-redet worden. Hierzu wurde die bereits am Universitäts - Tumorzentrum Düsseldorf etablierte Biobank - Software GenoMatch / SAMVentory so erweitert und modifiziert, dass jetzt zu jeder MDS - Probe, die in die Biobank einge-bracht wird, ein klar definierter clinical minimal dataset aus relevanten klinischen Daten dem Datensatz der Biobank-Probe hinzugefügt wird. Das GenoMatch / SAMVentory-System ist eine ursprünglich für die pharmazeutische In-dustrie entwickelte Software zur optimierten Speicherung und Bereitstellung von Daten im Bereich des Biobankings. Es gewährleistet die Berücksichtigung der Datenschutz-

richtlinien und wurde durch den Datenschutzbeauftrag-ten des Landes Schleswig - Holstein zertifiziert.

Nach standardisierten Verfahren werden die Blut - und Knochenmarkproben aufgearbeitet, so dass dann mo-nonukleäre Zellen ( MNC ), T- Zellen sowie DNA und RNA eingelagert werden können. Nach ersten Erfahrungen ist die „Ausbeute“ erwartungsgemäß abhängig von patien-tenbezogenen Kriterien wie beispielsweise Blutzellzahlen, Krankheitsstadium und Therapie, unterliegen aber auch externen Faktoren wie Lagerung und Postlaufzeiten.

Dank motivierter und engagierter Kollegen ist es ge-lungen, inzwischen Blut - und Knochenmarkproben von ca. 600 MDS - Patienten in der Biobank einzulagern. Nicht immer gelingt es, Blut - und Knochenmarkproben eines Pa-tienten zum selben Zeitpunkt zu gewinnen, da je nach kli-nischer Situation eventuell keine Knochenmarkpunktion erforderlich ist. Im Rahmen des MDS - Biobank - Projektes ist es jedoch sinnvoll, gegebenenfalls „nur“ eine Blutprobe einzusenden und zu einem späteren Zeitpunkt bei einer dann diagnostisch erforderlichen Beckenkammpunktion zusätzlich eine Knochenmarkprobe für die Biobank zu ge-winnen. Dank der Mitarbeit einer Reihe von niedergelasse-nen Kollegen konnten auch schon zahlreiche Proben zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines MDS registriert werden, so dass sich durch wiederholte Probeneinsendungen ( In-tervall 6 Monate bei stabilem klinischem Verlauf ) die Mög-lichkeit zur Untersuchung von Veränderungen im Rahmen der klonalen Evolution ergibt.

Wir möchten uns bei allen bisherigen und neu am MDS - Projekt teilnehmenden Zusendern herzlich für ihre Mitarbeit und Unterstützung bedanken und hoffen auf weitere Probenzusendungen, die wir im Sinne unserer MDS - Patienten im Rahmen des Verbundprojektes ge-meinschaftlich nutzen werden.

Die zentrale Biobank des MDS - Verbundprojektes der Deutschen KrebshilfeAndreas Stutzki1, Corinna Strupp1, Norbert Gattermann1, Ulrich Germing1, Wolf - Karsten Hofmann2

1 Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Düsseldorf; 2 III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim

12 13Artikel Artikel

Die Mehrheit der Patienten mit Niedrigrisiko myelodys-plastischen Syndromen ( MDS ) weisen eine Anämie auf. Obwohl Erythropoetin ( EPO ) bei einer Vielzahl dieser Pa-tienten wirksam sein kann, ist es bisher formal nicht zuge-lassen1,2. Somit fehlen für den Großteil der MDS - Patienten ohne 5q Anomalie, beziehungsweise für die Patienten mit einem erhöhten endogenen EPO -Spiegel, welche nur ein ungenügendes oder gar kein Ansprechen auf Erythrozy-ten - stimulierende - Agenzien ( ESAs ) zeigen, innovative thera peutische Optionen.

Umso erfreulicher sind die Ergebnisse einer multizent-rischen Phase 2 Studie ( PACE Studie )3 der Firma Acceleron in Zusammenarbeit mit der Deutschen MDS Studiengrup-pe mit dem Fusionsprotein ACE - 536 ( Luspatercept ), deren Ergebnisse beim diesjährigen EHA vorgestellt wurden.

Luspatercept ist ein Fusionsprotein bestehend aus der modifizierten Extrazellulärdomäne des Aktivinrezeptors IIB und der Fc- Domäne des humanen IgG, welches als Li-gandenfalle für Mitglieder der Transforming Groth Factor-Beta ( TGFbeta ) Familie fungiert.

Insbesondere hemmt es verschiedene Proteine und Signalkaskaden der TGFbeta Familie, wie den Growth Diffe-rentiation Factor 11 ( GDF11 ) oder den Smad 2/3 Signalweg, welche bei MDS - Patienten hochreguliert sind4,5 und somit zu einer Störung der Differenzierung der Erythropoese führen. Luspatercept reguliert somit unabhängig von Ery-thropoetin die späte Differenzierung und Ausreifung der erythropoetischen Vorläuferzellen ( Abb. 1 ).

In die Studie3 eingeschlossen wurden 49 Patienten mit Niedrigrisiko - MDS ( IPSS niedrig / intermediär -1 ), die ESA - refraktär oder nicht geeignet sind und keine Vorbe-handlung mit hypomethylierenden Substanzen erfahren haben. Als primäre Endpunkte wurden Abnahme des Transfusionsbedarfs um 50 % über acht Wochen und Hä-moglobin - Anstieg ≥ 1,5 g / dL für über zwei Wochen defi-niert.

Es wurden insgesamt fünf Injektionen von Luspater-

cept alle drei Wochen subkutan appliziert. Während in den Dosisgruppen ”0,125 – 0,5 mg / kg Körpergewicht ( KG )” ( n = 9 ) die primären Endpunkte nur bei 33 % erreicht wur-den, gelang es in den Dosisgruppen ”0,75 – 1,75 mg / kg KG” ( n = 40 ) hingegen bei 58 % der Patienten. Insgesamt konnte bei 37 % ( 11 / 30 ) der Patienten eine komplette Transfusionsfreiheit erreicht werden. Das Nebenwirkungs-profil war dabei gut verträglich mit überwiegend Grad 1/ 2 Toxizitäten. Auffällig war die Beobachtung, dass Patienten mit niedriger Transfusionsfrequenz ( < 4 Erythrozytenkon-zentrate ( EK ) in den letzten acht Wochen vor Studienbe-ginn ) stärker von der Therapie profitierten als Patienten mit hoher Transfusionsfrequenz ( > 4 EK in den letzten acht Wochen vor Studienbeginn ). Es zeigte sich insbesondere, dass ausschließlich Patienten mit RCMD - RS oder RARS auf die Substanz ansprachen, was auf einen sehr interessan-ten Biomarker hinweist. Geplant ist nun eine internationa-le plazebokontrollierte Studie mit dem Ziel der Zulassung zur Behandlung der Anämie von Niedrigrisiko - MDS mit Ringsideroblasten.

Luspatercept – eine neue Therapieoption zur Behandlung der Anämie bei Patienten mit MDS Katja Sockel, Uwe PlatzbeckerMedizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

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Abb. 1: Luspatercept ( ACE-536 ) reguliert die späte Differenzierung und Reifung erythropoetischer Vorläuferzellen.

14 15Referenzlabore14 15Artikel

Das Labor für Leukämiediagnostik unter Leitung von Prof. Dr. W. Hiddemann ist ein Diagnostiklabor des Universitäts-klinikums der LMU München. Das Labor führt im Auftrag von externen und internen Einsendern sowie im Rahmen von klinischen Studien wie z. B. der AML- CG Studie mor-phologische, immunphänotypische und genetische Ana-lysen an hämatopoetischem Tumormaterial durch. Auf Ba-sis der Analysen werden Diagnosen gestellt, die Prognose der Erkrankung und das Ansprechen auf die Therapie be-urteilt. Zu unseren Schwerpunkten gehören die folgenden Analyseverfahren:

Die Zytomorphologie unter Leitung von PD Dr. Fiegl ist die Basisdiagnostik bei dem Verdacht auf eine hämatologi-sche Erkrankung. Sie stellt die Weichen für den sinnvollen Einsatz von weiteren speziellen Zusatzuntersuchungen. Entsprechend der Fragestellung und Verdachtsdiagnose kommen in unserem Labor die folgenden Methoden zum Einsatz:• panoptische Färbung nach Pappenheim ( Abb. 1 )• Zytochemie ( Peroxidase, Esterase etc. )• Eisenfärbung• Spezialfärbungen ( Toluidin etc. )

Die Immunphänotypisierung unter Leitung von Prof. Dr. Subklewe ermöglicht mittels Identifikation von zellmem-branständigen und intrazellulären Antigenen die Subtypi-sierung von Zellen über die rein morphologische Beurtei-

lung hinaus. Durch Multicolor - Durchflusszytometrie kann die Expression mehrerer Antigene auf einzelnen Zellen un-tersucht werden. Typische Indikationen zur Durchführung sind z. B. in der akuten Leukämie:• Abgrenzung lymphatisch / myeloisch• Identifikation von therapierelevanten Antigenen ( z. B.

CD20 - Expression bei akuter lymphatischer Leukämie )• Identifikation von prognoserelevanten Markern• Identifikation von Markern zur Bestimmung einer mi-

nimalen Resterkrankung ( MRD ) ( Abb. 2 )

Die klassische Chromosomenanalyse unter Leitung von Dr. Schneider und Prof. Dr. Steinlein ist Bestandteil der initialen Diagnostik bei Leukämien sowie myelodysplasti-schen und myeloproliferativen Syndromen. Die Identifika-tion von chromosomalen Aberrationen mit prognostischer Bedeutung ermöglicht eine klinisch - prognostische Sub-klassifikation. Die Untersuchungen werden durch FISH - Analysen ergänzt. Für diese spezielle Diagnostik stehen in unserem Labor die Methode der Multicolor FISH ( Abb. 3 ) sowie die Analyse an Interphase - Kernen zur Verfügung. Entsprechend der Entität wird eine unterschiedliche Aus-wahl an Sonden eingesetzt. Bei der AML- Erstdiagnose z. B. Sonden zur Detektion von:• inv( 3 )( q21q26 )/t( 3;3 )( q21;q26 )

Labor für Leukämiediagnostik des Universitätsklinikums der LMU MünchenNadine Sandhöfer, Stephanie Schneider, Karsten Spiekermann, Marion Subklewe, Michael Fiegl, Klaus Metzeler, Wolfgang HiddemannLabor für Leukämiediagnostik, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München

Abb. 1: Pappenheim-Färbung eines Knochenmark-Ausstrichs mit Diagnose AML M2.

Abb. 2: MRD-Bestimmung eines AML-Patienten mit Nachweis residueller Leukämiezellen ( in rot ).

14 15Referenzlabore Referenzlabore14 15Artikel Referenzlabore

• 5q31-Deletion bzw. - 5• 7q31-Deletion bzw. - 7• t( 8;21 )( q22;q22 )• inv( 16 )( p13.1q22 )/t( 16;16 )( p13.1;q22 )• KMT2A-Rearrangements• 12p( ETV6 )-Deletion• TP53-Deletion bzw. - 17

Die molekulare Diagnostik unter Leitung von Prof. Dr. Spiekermann stellt eine wichtige Ergänzung der Zytoge-netik dar. Eine ständig zunehmende Zahl von prognostisch und therapeutisch relevanten genetischen Alterationen ist ausschließlich mittels molekulargenetischer Methoden identifizierbar. Weiterhin ermöglicht sie die MRD - Quanti-fizierung und somit eine hochpräzise Therapiesteuerung. Das Methodenspektrum zur Detektion von Mutationen in den Genen FLT3, NPM1 und CEBPA in der AML- Diagnostik umfasst:• qualitative und quantitative PCR• Fragmentanalysen• Schmelzkurvenanalysen• Nukleotidsequenzierung ( Abb. 4 )

Mutationsanalysen werden des Weiteren auch für die my-elodysplastischen Syndrome und myeloproliferativen Er-krankungen durchgeführt.

Ein großer Forschungsschwerpunkt unseres Labors stellt die Etablierung und Validierung neuer diagnostischer Me-thoden dar. Dazu wurden in den letzten Jahren neue Tech-nologien entwickelt, die es erlauben, das gesamte Genom oder Exom von Patienten mit Leukämien zu entschlüsseln. Diese sogenannte Hochdurchsatz - Sequenzierung hat un-ser Wissen über die genetischen Ursachen wesentlich er-weitert. Das Labor für Leukämiediagnostik setzt als eine der ersten Einrichtungen in Deutschland die Exom - Se-quenzierung regelmäßig zur Bearbeitung wissenschaftli-cher Fragestellungen ein. Die Bestimmung des individu-ellen Mutationsprofiles könnte in naher Zukunft zu einem Standardverfahren in der Diagnostik eines jeden Leukä-miepatienten werden. Um auf diese Herausforderung vor-bereitet zu sein, werden Verfahren zum targeted resequen-cing von Leukämie - assoziierten Genen etabliert ( Abb. 5 ). Diese Verfahren erlauben es, in einem für die alltägliche Routinediagnostik geeigneten Ansatz eine Vielzahl rele-vanter Genmutationen schnell und mit hoher Sensitivität nachzuweisen.

Abb. 3: Chromosomen einer AML- Patientin mit komplexen Veränderungen, Multicolor FISH Darstellung.

Abb. 4: DNA Sequenz eines AML Patienten mit einer Mutation in CEBPA ( unten ); im Vergleich dazu eine DNA Sequenz ohne Mutation ( oben ).

Abb. 5: Beispielhafte Ergebnisse von targeted resequencing Analysen in Patienten mit AML, MDS bzw. MPN.

Nähere Informationen zum Labor für Leukämiediagnostik finden Sie unter http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Medizinische-Klinik-und-Poliklinik-III/de/leukaemiediagnostik/index.html.

16 17Referenzlabore

Die zunehmende klinische Relevanz einer genauen Muta-tionsdiagnostik in der Hämatologie zeigt sich sehr deutlich am Beispiel von IDH1- und IDH2- Mutationen. Diese kom-men in ca. 7 % und 11 % der Patienten mit akuter myelo-ischer Leukämie ( AML ) und jeweils ca. 3 % der Patienten mit myelodysplastischen Syndromen ( MDS ) vor. Die Inhi-bition von IDH1 führt zu einer Hemmung des Koloniebil-dungswachstums in primären AML- Zellen mit IDH1- Mu-tation und stellt somit ein interessantes therapeutisches Target dar ( Abb. 1 )1.

Der Nachweis von IDH1- und IDH2- Mutationen wird nun für Patienten mit AML und MDS in Deutschland sehr relevant. Frühe Studien mit einem IDH2-Inhibitor haben ein erstaun-liches Ansprechen in über einem Drittel der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML in der Monotherapie ge-zeigt. Somit stellen IDH1- und IDH2- Inhibitoren eine drin-gend benötigte Erweiterung des therapeutischen Arsenals für AML - und MDS - Patienten dar. Erste Studien mit IDH1- und demnächst auch IDH2-Inhibitoren werden an einigen deutschen Zentren angeboten. Diese Studien werden in rezidivierten oder refraktären AML- Patienten durchgeführt werden. Somit sollten bereits jetzt alle AML- und MDS - Pa-tienten auf IDH1- und IDH2- Mutationen getestet werden,

um diese Patienten dann aktiv diesen Studien zuführen zu können. Die teilnehmenden Zentren in Deutschland wer-den zu gegebener Zeit auf den Internetseiten des Kompe-tenznetzes Leukämien veröffentlicht. Bei Bedarf kann Kno-chenmark ( oder peripheres Blut ) zur Mutationsanalyse für IDH1 und IDH2 in unser Labor für Leukämiediagnostik in Hannover übersandt werden.

IDH1 ist fast immer an Arginin 132 mutiert, wobei Argi-nin zu Histidin, Cystein, Serin, Glycin oder anderen Amino-säuren mutiert sein kann. IDH2 hat zwei Mutationshotspots in Exon 4, bei denen das Arginin an Position 140 zu Glutamin ausgetauscht wird oder das Arginin an Position 172 zu Lysin wechselt. Diese Mutationen werden durch Sanger - Sequen-zierung, Next Generation Sequencing oder allelspezifische RT- PCR-Assays detektiert. Für den immunhistochemischen Nachweis wurden auch mutationsspezifische Antikörper entwickelt. Nachteil der Sanger-Sequenzierung ist die rela-tiv geringe Sensitivität, die bei ca. 10 % liegt. Nachteil des Next Generation Sequencing sind die relativ hohen Kosten. Bei der allelspezifischen RT-PCR muss für jeden potentiellen Aminosäureaustausch eine eigene PCR verwendet werden, damit gelingt dann aber ein sensitiver Nachweis. Einschrän-kend beim immunhistochemischen Nachweis der Mutation ist derzeit, dass es nicht für jede Mutation einen Antikörper gibt und dass das Detektionslimit begrenzt ist. In unserem Labor für Leukämiediagnostik erfolgt der Mutationsnach-weis für IDH1 und IDH2 derzeit mit Sanger - Sequenzierung und Next Generation Sequencing.

Das Labor für Leukämiediagnostik der Klinik für Häma-tologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltrans-plantationen an der Medizinischen Hochschule Hannover ist zusammen mit dem Diagnostiklabor der Universitätskli-nik Ulm ein molekulares Referenzlabor der deutsch - öster-reichischen Studiengruppe Akute Myeloische Leukämien ( AMLSG ). Hier wird die molekulare AML- Diagnostik so-wohl mit Standardmethoden ( z. B. Real - Time PCR oder Sanger - Sequenzierung ) für eine rasche Diagnostik inner-halb von 48 Stunden als auch mittels neueren, modernen Methoden ( z. B. Next Generation Sequencing ) für eine komplexe Mutationsdiagnostik durchgeführt. Diese Diag-nostik bezieht sich auch auf andere verwandte myeloische Neoplasien wie z. B. myelodysplastische oder myeloproli-ferative Erkrankungen.

Link zum Einsendeschein:http://www.mh-hannover.de/4911.html

AML- und MDS - Patienten jetzt auf IDH1- und IDH2- Mutationen testenMichael Heuser, Felicitas TholKlinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantationen, Medizinische Hochschule Hannover

Referenz1. Chaturvedi A et al. Mutant IDH1 promotes leukemogenesis in vivo and can be specifically targeted in human AML. Blood. 2013; 122: 2877 – 2887.

Abb. 1. Ein neuer IDH1-Inhibitor hemmt das Wachstum von primären AML-Zellen. Progenitorzellen von gesunden Knochenmark-spendern und primäre AML-Zellen mit mutiertem IDH1 wur-den mit dem IDH1-Inhibitor HMS-101 oder dem Lösungsmittel behandelt. Während das Wachstum in normalen Progenitor-zellen nicht gehemmt wurde, zeigte sich eine deutliche Wachs-tumshemmung in IDH1 mutierten AML-Zellen.

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normal CD34+(DMSO, n = 7)

normal CD34+(HMS-101, 10μM, n = 7)

IDH1mutAML(DMSO, n = 10)

IDH1mutAML(HMS101, 10μM, n = 10)

16 17Referenzlabore Referenzlabore

Das Kieler Labor für hämatologische Spezialdiagnostik der II. Medizinischen Universitätsklinik ist seit mehr als 30 Jah-ren Referenzlabor der Deutschen Multizentrischen Studi-engruppe für die akute lymphatische Leukämie ( ALL ) des Erwachsenen ( GMALL ). Die morphologische Diagnostik für die GMALL wurde in Kiel von Prof. Löffler aufgebaut und bis Mitte der 90er Jahre für zuletzt mehr als 100 Zent-ren erbracht1,2. Nach der Emeritierung von Professor Löffler wurde die Referenzdiagnostik von seinem Schüler, Profes-sor Horst, weitergeführt. Im Archiv des Kieler Labors für hämatologische Spezialdiagnostik befindet sich durch die Vielzahl der Einsendungen mittlerweile eine der weltweit größten Präparatesammlungen zur ALL.

Die Quantifizierung der minimalen Resterkrankung ( minimal residual disease, MRD ) im Rahmen der GMALL wird seit 1998 in Kiel durchgeführt. In der Folgezeit ent-stand unter der Leitung von Prof. Kneba das Kieler Labor für Hämatologische Spezialdiagnostik, in dem neben der Zytomorphologie auch die Molekulargenetik und Durch-flusszytometrie zunehmend an Bedeutung gewannen. In diesen Bereichen war von Beginn an die MRD - Diagnostik lymphatischer Neoplasien ein wesentlicher Schwerpunkt des Labors. Das Kieler Labor wirkte in verschiedenen na-tionalen und internationalen Konsortien federführend an der Etablierung, Standardisierung und Validierung mole-kularer und durchflusszytometrischer Methoden zur MRD - Quantifizierung mit. Inzwischen führt das Labor die MRD - Referenzdiagnostik im Rahmen verschiedenster Studien nicht nur für die ALL durch, sondern auch für Patienten mit follikulärem Lymphom, Mantelzell - Lymphom, multiplem Myelom und chronischer lymphatischer Leukämie.

Hiermit war ein kontinuierliches Wachstum des Labors verbunden, sodass bereits 2003 einen Umzug in größere Räumlichkeiten notwendig wurde. Ende 2015 wird das Labor erneut umziehen: Die II. Medizinische Universitäts-klinik verlagert ihren kompletten Schwerpunkt aus dem Städtischen Krankenhaus Kiel, in dem die Abteilung seit den 1960er Jahren im Rahmen einer Kooperation mit dem Universitätsklinikum Schleswig - Holstein ( UKSH ) lokalisiert war, auf den eigentlichen Kieler Campus des Universitäts-klinikums. Das bisherige Labor für Hämatologische Spe-zialdiagnostik wird in diesem Zusammenhang zu einer eigenen Sektion unter der Leitung von Frau Prof. Monika Brüggemann und zieht mit dem gesamten Team in deut-lich größere, den Anforderungen an eine moderne Diag-nostik entsprechende Räumlichkeiten um. Ab voraussicht-lich Dezember 2015 wird die neue Einsendeadresse lauten:

Hämatologielabor KielSektion für Hämatologische Spezialdiagnostik der Medizinischen Klinik und Poliklinik II, UKSH, Campus KielLanger Segen 8 – 1024105 Kiel

Weitere Einzelheiten zum Umzug, der genaue Umzugster-min und die aktualisierten Einsendescheine werden auf der Labor-Homepage unter http://www.uksh.de/med2-kiel/Labor/ abrufbar sein.

Referenzmorphologie im Rahmen der GMALL

Stellenwert der MorphologieDie Morphologie ist trotz enormer diagnostischer Fort-schritte Ausgangspunkt auch der modernen Leukämie-diagnostik. So erlaubt die morphologische Beurteilung am konventionell nach Pappenheim gefärbten Blut- oder Knochenmarkausstrich eine schnelle Identifizierung der Blasten und des Blastenanteils. Sie trägt weiterhin wesent-lich zur Unterscheidung einer ALL gegenüber einer akuten myeloischen Leukämie ( AML ) sowie von Lymphom- und Tumorzellinfiltraten bei. In den meisten Fällen ist aufgrund der Morphologie und unter Hinzuziehung der enzymzyto-chemischen Färbungen für Peroxidase ( POX ) und Estera-se ( EST ) eine Abgrenzung der ALL gegenüber einer AML möglich. Die Differenzierung der verschiedenen Subtypen der ALL anhand morphologischer Kriterien wurde zwar ebenfalls versucht, sie bleibt aber heute der Durchfluss-zytometrie vorbehalten. Eine orientierende Immunphä-notypisierung wird im Rahmen der Referenzmorphologie ebenfalls durchgeführt. Sie dient insbesondere der Ab-grenzung zwischen ALL und AML bei POX negativen Blas-ten, dem Nachweis des Vorläuferphänotyps der Blasten und zur Beurteilung der Linienzugehörigkeit der Blasten.

EinsendemodalitätenJe 6 – 8 luftgetrocknete, unfixierte, ungefärbte Knochen-mark- und Blutausstriche. Die Knochenmarkausstriche sollten möglichst Bröckchen des Knochenmarks enthalten und dünn ausgestrichen sein. Als Antikoagulanz ist eine geringe Menge Citrat möglich, es darf aber kein Heparin zugesetzt werden.

Das Kieler GMALL- Referenzlabor – bald in neuen RäumlichkeitenMonika Brüggemann, Heinz - August HorstII. Medizinischen Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Schleswig - Holstein, Kiel

18 19Referenzlabore

Quantifizierung der minimalen Resterkrankung im Rahmen der GMALLDie minimale Resterkrankung ist für die ALL des Kindes und des Erwachsenen der wichtigste unabhängige pro-gnostische Faktor3–6, hat Eingang in die Remissions- und Rezidivbeurteilung gefunden ( Abb. 1 )7 und wird auch im

Rahmen der GMALL- Studien bzw. des GMALL- Registers zur Therapiestratifizierung eingesetzt. Für die BCR-ABL1-negative ALL stellt im Rahmen der GMALL die quantitative PCR klonaler Immunglobulin ( IG )/ T-Zell - Rezeptor ( TR ) -

Gen umlagerungen die Referenzmethode dar ( Abb. 2 ). Diese Methodik wurde im Rahmen internationaler und nationaler Kooperationen insbesondere innerhalb des Eu-roMRD - Konsortiums etabliert und standardisiert. Dieses Konsortium ( www.EuroMRD.org ) stellt einen Zusammen-schluss von inzwischen 57 Laboren aus Europa, Nord- und Südamerika, Australien und Asien dar, in dessen Rahmen präzise Richtlinien für die korrekte Interpretation von IG / TR - basierten RQ - PCR -Analysen erarbeitet wurden ( Tab. 1 )8. In jährlichen Ringversuchen und Arbeitstreffen wird die Qualität der Analytik und Interpretation überprüft und weiter optimiert. Der aktuelle 28. Ringversuch des Kon-sortiums wird derzeit vom Kieler Labor organisiert, in wel-chem auch die zentrale Auswertung und Zertifikaterstel-lung des EuroMRD - Qualitätskontrollprogramms erfolgt.

Neue molekulare Methoden zur molekularen MRD- QuantifizierungDie zunehmende Verfügbarkeit von Hochdurchsatzme-thoden eröffnet neue Perspektiven für den sensitiven und spezifischen molekularen MRD - Nachweis mittels hochpa-ralleler Amplikon-Sequenzierung von IG / TR - Rearrange-ments9–11. Bioinformatisch wird nach Sequenzierung von Konsensus - IG / TR - PCR - Produkten im diagnostischem Ma-terial nach einer klonalen Index - IG / TR - Sequenz als Leukä-miemarker gesucht, die im Verlaufsmaterial re - identifiziert wird, um MRD quantifizierbar zu machen ( Abb. 3 )10. Da der Read - Out der Hochdurchsatzsequenzierung ( next ge-neration sequencing, NGS ) spezifischer als bei der RQ - PCR

Abb. 1: Empfehlungen zur Terminologie der MRD-basierten Remissions- und Rezidivbeurteilung. ( Modifiziert nach Brüggemann et al.7,9 )

Abb. 2: Prinzip der IG / TR - basierten RQ - PCR. A: Workflow der Etablierung der klonspezifischen PCR. B: Definition des Sensitivität und des quantitativen Messbereichs. C: Quantifizierung eines Verlaufsmaterials anhand der Standardverdünnungsreihe ( B und C nach van der Velden et al.8 )

Abb. 3: Prinzip der amplikonbasierten Hochdurchsatz - Sequenzierung mittels Einschritt - PCR. ( Modifiziert nach van Dongen et al.10 )

Qualitatives MRD- Ergebnis Interpretation Beispiel

Reproduzierbare PCR - Positivität in allen Replikaten im quantitativen Messbereich des Assays

Quantifizierbarer MRD - Nachweis 1xE-03d. h. Nachweis von Leukämie - DNA in 0,1 % der unter-suchten Zellen

PCR - Positivität, Signal jedoch in Replikaten nicht ausreichend reproduzierbar u / o unterhalb des linearen Bereichs des Assays

MRD - Nachweis unterhalb des quantitativen Messbe-reichs

pos < 1xE-04 > 1xE-06d. h. Nachweis von Leukämie - DNA in weniger als 0,01 %, aber mehr als 0,0001 % der Zellen

PCR - Negativität bzw. Nachweis von PCR - Signalen im Bereich der Hintergrundamplifikation

MRD - Negativität im Rahmen der Sensitivität der Methode

< 1xE-05d. h. kein Nachweis von Leukämie - DNA bis zu einem Niveau von 0,001 %. Schließt residuelle Leukä-mie < 0,001 % nicht aus

Tab. 1: Interpretation der molekularen MRD-Resultate.

18 19Referenzlabore Referenzlabore

ist und Millionen Amplikons parallel sequenziert werden können, ist die theoretische Sensitivität der Methodik zu-mindest gleichwertig, möglicherweise auch besser als die der RQ - PCR. Erste retrospektive Studien zeigen eine gute Vergleichbarkeit der beiden molekularen Methoden11. Al-lerdings sind bisherige Analysen weitgehend monozent-risch, die Standardisierung ist unvollständig, entitätenspe-zifische Probleme weitgehend unberücksichtigt und die Bioinformatik in den meisten verfügbaren Publikationen nicht offengelegt. Aus diesen Gründen hat sich eine akade-mische Kooperation, das EuroClonality NGS Konsortium, formiert, das sich eine Standardisierung und Validierung von IG / TR - NGS Assays zur Klonalitäts- und MRD - Diagnos-tik sowie zur T - und B -Zell-Repertoire - Analyse zum Ziel ge-macht hat. Das Kieler Labor hat in dieser Kooperation die Federführung für die Etablierung und Standardisierung der MRD - Assays inne.

EinsendemodalitätenDerzeitiger Standard der molekularen MRD - Quantifizie-rung für die Philadelphia - negative ALL ist weiterhin die IG / TR - RQ - PCR. An Material wird hierzu benötigt ( siehe auch Tab. 2 ):

Mindestens 5 mL Knochenmarkaspirat in EDTAggf. zusätzlich 5 – 10 mL Blut in EDTA

Der Versand kann an jedem Wochentag bei Raumtempe-ratur, wenn möglich per Eilpost, erfolgen. Wichtig ist ins-besondere die Einsendung initialdiagnostischen Materials vor Therapiebeginn mit hohem Blastenanteil. Sollte z. B. aufgrund einer punctio sicca die Einsendung eines primär-diagnostischen Knochenmarkaspirats nicht möglich sein, ist es in jedem Fall sinnvoll, ggf. nach telefonischer Rück-sprache, alternative blastenhaltige Materialien ( siehe Tab. 2 ) einzusenden.

Referenzen1. Gassmann W et al. Morphological and cytochemi-

cal findings in 150 cases of T-lineage acute lymphoblastic leukaemia in adults. German Multicentre ALL Study Group ( GMALL ). Br J Haematol. 1997; 97 ( 2 ): 372 – 382.

2. Löffler H, Gassmann W. Morphology and cytochemistry of acute lymphoblastic leukaemia. Baillieres Clin Haematol. 1994; 7 ( 2 ): 263 – 272.

3. Brüggemann M et al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2006; 107: 1116 – 1123.

4. Gökbuget N et al. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies. Blood. 2012; 120: 1868 – 1876.

5. Paganin M et al. Postinduction Minimal Residual Disease Monitoring by Polymerase Chain Reaction in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2014; 32: 3553 – 3558.

6. Beldjord K et al. Oncogenetics and minimal residu-al disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2014; 123: 3739 – 3749.

7. Brüggemann M et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18 – 20 September 2008. Leukemia. 2010; 24: 521 – 535.

8. Van der Velden VHJ et al. Analysis of minimal residual disease by Ig//TCR gene rearrangements: guidelines for interpretation of real-time quan ti ta-tive PCR data. Leukemia. 2007; 21 ( 4 ): 604 – 611.

9. Brüggemann M et al. Has MRD monitoring superseded other prognostic factors in adult ALL? Blood. 2012; 120: 4470 – 4481.

10. Van Dongen JJM et al. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood. 2015; 125 ( 26 ): 3996 – 4009.

11. Ladetto M et al. Next-generation sequencing and real-time quantitative PCR for minimal residual disease detection in B-cell disorders. Leukemia. 2014; 28: 1299 – 1307.

12. Brüggemann M et al. Next-Generation Sequencing and Real-Time Quantitative PCR For Quantification Of Low-Level Minimal Residual Disease In Acute Lymphoblastic Leukemia Of Adults. Blood. 2013; 122: 351.

Tab. 2: Materialversand für MRD-Diagnostik. Versand aller Materialien an allen Wochentagen bei Raumtemperatur möglich. Möglichst Versand per Eilpost ( FFPE: fresh frozen paraffin embedded material; KM: Knochenmark ).

Erstdiagnose

Knochenmarkaspirat mind. 5 mL in EDTA Angabe des Blastenanteils auf Einsendeschein erbetenAngabe des Subtyps auf Einsendeschein erbeten

Blut 5 – 10 mL in EDTA alternativ zu KM-Aspirat bei punctio siccabei Ausschwemmung > 10 %Angabe des Blastenanteils auf Einsendeschein erbetenAngabe des Subtyps auf Einsendeschein erbeten

Knochenmarktrepanat ohne Additivatrocken in Transportgefäß

alternativ zu KM-Aspirat bei punctio siccaEinsendung unbedingt ohne Formalinzusatz

Ergussmaterial ohne Additiva

Lymphknoten- oder Tumorbiopsat möglichst unfixiertbei FFPE- Material möglichst Einsendung des gesamten Blocks, Restmaterial wird zurückgesandt

z. T. unzureichende DNA - Qualität / Quantität bei Verwendung von FFPE-Material, Analyse eines FFPE - Knochenmarktrepanats wenig erfolgversprechend

MRD-Diagnostik im Verlauf

Knochenmarkaspirat mind. 5 mL in EDTA Bei Reizidivverdacht bitte Vermerk auf Einsendeschein

Knochenmarktrepanat ohne Additivatrocken in Transportgefäß

alternativ zu KM-Aspirat bei punctio siccaEinsendung unbedingt ohne Formalinzusatz

Blut 5 – 10 mLin EDTA

Analyse von Blut bei T - ALL in Erhaltung / Nachbeobachtung statt Knochen-markaspirat möglichbei B - Linien - ALL reduzierte Sensitivität

Liquor nativ bei Verdacht auf Liquorbefall

Lymphknoten- oder Tumorbiopsat möglichst unfixiertbei FFPE- Material möglichst Einsendung des gesamten Blocks, Restmaterial wird zurückgesandt

bei Verdacht auf extramedulläres Rezidivz. T. unzureichende DNA - Qualität / Quantität bei Verwendung von FFPE-Material

Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien20 21Referenzlabore

Akute Lymphatische Leuk ämie

GMALL- Register und BiomaterialbankBiomaterialsammlung und prospektive Datenerfassung zu Diagnostik, Behandlung und Krankheitsverlauf der ALL des Erwachsenen

Einschlusskriterien • Akute lymphatische Leukämie • B / T - lymphoblastisches Lymphom • Burkitt - Leukämie / Lymphom• Andere aggressive Lymphome bei Behandlung nach

GMALL- Protokollen

AnsprechpartnerDr. Nicola Gökbuget Medizinische Klinik IIHämatologie / OnkologieUniversitätsklinikum FrankfurtTel: 069 | 63 01 - 63 65Fax: 069 | 63 01 - 74 63goekbuget@em.uni-frankfurt.de

Ausschlusskriterien • Fehlendes Einverständnis der Patienten

Patienteneinschluss ( Stand 24.07.2015 )

2516 Patienten ( prospektiv )

Teilnehmende Zentren 149 teilnehmende Zentrenz. Zt. keine Zentren in Vorbereitung

Akute Myeloische Leuk ämie

AML- Register der SAL und AML- CG Klinisches AML-Register und Biomaterialdatenbank der Studienallianz Leukämie ( SAL ) und der AML- Cooperative Group ( AML- CG )

Einschlusskriterien • AML gemäß den WHO - Diagnose - Kriterien• Alter ≥ 18 Jahre• unterschriebene Einverständniserklärung• sowohl Patienten in klinischen Studien als auch Patienten

außerhalb von Studien werden registriert

AnsprechpartnerSAL-StudienzentralePD Dr. Christoph RölligAnnett EngmannKatrin PeschelMedizinische Klinik und PoliklinikUniversitätsklinikum Carl Gustav Carus DresdenTel: 0351 | 458 - 49 69 oder 52 22Fax: 0351 | 458 - 43 67sal@uniklinikum-dresden.de

AML-CG-StudiengruppeProf. Dr. Jan BraessKlinik für Onkologie und HämatologieKrankenhaus Barmherzige Brüder, RegensburgTel: 0941 | 369 - 21 51Fax: 0941 | 369 - 21 55onkologie@barmherzigeregensburg.de

Dr. Anja BaumgartnerMedizinische Klinik IIIKlinikum Großhadern, MünchenTel: 089 | 44 00 - 74 914 / 900 / 901Fax: 089 | 44 00 - 77 900anja.baumgartner@med.uni-muen-chen.de

Ausschlusskriterien • APL ( NAPOLEON - Register )

Patienteneinschluss( Stand 21.07.2015 )

0 / 55 ( SAL / AML- CG ) Patienten ( retrospektiv )2897 / 608 ( SAL / AML- CG ) Patienten ( prospektiv )3560 Patienten ( gesamt )

Teilnehmende Zentren 38 / 30 ( SAL / AML- CG )

21Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien20 21Referenzlabore Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien

NAPOLEON - RegisterNAPOLEON - Register der Deutschen AML- Intergroup – National acute promyelocytic leukemia ( APL ) observational study

Einschlusskriterien • neu diagnostizierte APL ( de novo oder therapieassoziiert ) innerhalb 12 Monate nach Diagnose

• oder rezidivierte APL innerhalb 12 Monate nach Diagnose Rezidiv

• bestätigt durch das Vorhandensein der Translokation t( 15; 17 )

• und / oder bestätigt durch den Nachweis des Fusionstran-skriptes PML / RARalpha

• Unterschriebene Einverständniserklärung• Alter ≥ 18 Jahre

AnsprechpartnerProjektleitung:Prof. Dr. Uwe Platzbecker ( SAL )uwe.platzbecker@uniklinikum-dres-den.deProf. Dr. Eva Lengfelder ( AML-CG ) eva.lengfelder@umm.deProf. Dr. Richard F. Schlenk ( AML-SG )richard.schlenk@uniklinik-ulm.deProf. Dr. Dietger Niederwieser ( OSHO-AML )dietger@medizin.uni-leipzig.de

Studienkoordination:Michaela SauerMedizinische Klinik und Poliklinik IUniversitätsklinikum Carl Gustav Carus, DresdenTel: 0351 | 458 - 31 92Fax: 0351 | 458 - 43 67michaela.sauer@uniklinikum-dresden.de

unterstützt durch GMIHO

Ausschlusskriterien • keine

Patienteneinschlusses ( Stand 06.07.15 )

33 Patienten

Teilnehmende Zentren 44 Zentren56 Zentren in Vorbereitung

AMLSG BiORegistry Study on Biological Disease Profile and Clinical Outcome in Acute Myeloid Leukemia and Related Neoplasms, and Acute Leukemias of Ambiguous Lineage

Einschlusskriterien • Patienten mit neu diagnostizierter AML ( oder verwandter Vorläufer - Neoplasien ), oder akuter Leukämie unklarer Lini-enzugehörigkeit gemäß WHO Klassifikation

• Alter ≥ 18 Jahre• Unterschriebene Einverständniserklärung

AnsprechpartnerProf. Dr. Richard F. SchlenkChristiane RudolphKlinik für Innere Medizin IIIUniversitätsklinikum UlmTel: 0731 | 500 - 45 911 oder 45 912Fax: 0731 | 500 - 45 905aml.sekretariat@uniklinik-ulm.de

Ausschlusskriterien • Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die die Fähigkeit, das Einverständnis zu geben, beeinträchtigt

• Kein Einverständnis für die Registrierung, Lagerung und Handhabung der personenbezogenen Krankheitsdaten und des Verlaufes sowie Information des Hausarztes über die Studienteilnahme

• Kein Einverständnis für die Asservierung biologischer Proben

Patienteneinschlusses ( Stand 25.08.15 )

4863 Patienten ( prospektiv )

Teilnehmende Zentren 66 teilnehmende Zentren

22 Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien

Chronische Myeloische Leuk ämie

CML VICML Register Studie

Einschlusskriterien • Volljährige Patienten über 18 Jahre, bei denen CML neu diagnostiziert wurde

• Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose in Deutschland oder in der Schweiz wohnhaft

• Unterzeichnete Einwilligungserklärung der Patienten zur Dokumentation und Analyse der Daten

AnsprechpartnerPD Dr. Susanne SaußeleIII. Medizinische KlinikUniversitätsmedizin MannheimTel: 0621 | 383 - 69 66Fax: 0621 | 383 - 69 32susanne.saussele@medma.uni-heidel-berg.deRegina Pleil- Löschregina.pleil-loesch@medma.uni-heidelberg.de

Ausschlusskriterien • Patienten, die in die CML Studie V ( TIGER ) oder in die MOMENT II Studie eingeschlossen wurden oder werden

Patienteneinschluss( Stand 31.07.15 )

73

Teilnehmende Zentren 97 ( + 10 in Vorbereitung )

EUREKA-RegisterEuropean survey on the assessment of deep molecular Response in chronic phase CML patients after at least two years of therapy with tyrosine Kinase inhibitors

Einschlusskriterien • Alter ≥ 18 Jahre• Patienten mit BCR - ABL pos. CML in chronischer Phase• zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens 24 - monatige

TKI - Therapie• Unterschriebene Einverständniserklärung

AnsprechpartnerProf. Dr. Andreas HochhausDr. Thomas SchenkKlinik für Innere Medizin IIUniversitätsklinikum JenaTel: 03641 | 932 - 42 01Fax: 03641 | 932 - 42 02eureka@med.uni-jena.de

Ausschlusskriterien • keine

Patienteneinschluss( Stand 30.07.15 )

Bislang 409 Proben in Deutschland analysiert.

Teilnehmende Zentren Eingeladen sind alle hämatologischen Zentren und Praxen in Deutschland.

PONDEROSAObservational study on CML patients in any phase treated with ponatinib ( Iclusig® ) at any dose

Einschlusskriterien • Erwachsene Patienten ( Alter ≥ 18 Jahre ) mit Diagnose einer CML ( alle Phasen ), die eine Ponatinib - Monotherapie neu starten ( prospektiv ) oder nach Zulassung von Ponatinib in Deutschland erhalten haben ( retrospektiver Teil ).

• Unterschriebene Einverständniserklärung• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

AnsprechpartnerProf. Dr. Andreas HochhausDr. Thomas SchenkKlinik für Innere Medizin IIUniversitätsklinikum JenaTel: 03641 | 932 - 42 01Fax: 03641 | 932 - 42 02ponderosa@med.uni-jena.de

Ausschlusskriterien • Patienten, die an einer früheren Ponatinib -Studie teilge-nommen haben

• Patienten mit einer experimentellen Therapie ( i. R. von Studien )

• Gleichzeitige Therapie mit einem anderen TKI • Schwangere oder Stillende Patientinnen

Patienteneinschluss Rekrutierungsbeginn: September 2015

Teilnehmende Zentren Alle Hämatologen, die CML- Patienten mit Ponatinib behan-deln, sind zur Teilnahme eingeladen.

23Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien

Myelodysplast ische Syndrome

MDS - RegisterEinschlusskriterien • Alle nach WHO 2008 Kriterien diagnostizierten MDS aus

den teilnehmenden Zentren ( pMDS und tMDS, CMML und RARS - T ) ( Retro- und prospektiv )

AnsprechpartnerProf. Dr. Ulrich GermingKlinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie UK DüsseldorfTel: 0211 | 811 - 77 20Fax: 0211 | 811 - 88 53germing@med.uni-duesseldorf.dehttp://www.mds-register.de

Ausschlusskriterien • keine

Patienteneinschluss( Stand 06.08.15 )

6645 Patienten

Teilnehmende Zentren 36 teilnehmende Zentren und zahlreiche niedergelassene Kolleginnen und Kollegen1 Zentrum in Vorbereitung

Myeloprol i ferat ive Neoplasien

Register für seltene myeloproliferative NeoplasienErhebung von anamnestischen, klinischen, laborchemischen und genetischen Daten zur Einrichtung eines Registers von Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien

Einschlusskriterien • Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien vor allem Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen

AnsprechpartnerProf. Dr. Andreas Reiter undProf. Dr. Georgia MetzgerothIII. Medizinische KlinikHämatologie und Internistische Onkologie Universitätsmedizin MannheimTel: 0621 | 383 - 41 15Fax: 0621 | 383 - 42 01andreas.reiter@umm.de georgia.metzgeroth@umm.de Formulare: http://w3.umm.de/4805.0.html

Ausschlusskriterien • keine

Patienteneinschluss ( Stand 01.07.15 )

Erkrankungen der Mastzellen: 350 Patienten Erkrankungen der Eosinophilen: 280 Patienten

Teilnehmende Zentren mehr als 50

MPN SchwangerschaftEuropäisches MPN Schwangerschaft - Register

Einschlusskriterien • Schwangerschaft nach Diagnose MPN ( prospektiv und retrospektiv )

AnsprechpartnerProf. Dr. Martin GriesshammerKlinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin Johannes Wesling Klinikum MindenTel: 0571 | 790 - 42 01 martin.griesshammer@muehlenkreis-kliniken.de

Ausschlusskriterien • Schwangerschaft vor MPN

Patienteneinschlusses ( Stand 01.08.15 )

307 Schwangerschaften bei 154 MPN - Patienten ( 118 ET, 26 PV, 10 PMF )

Teilnehmende Zentren deutschlandweit

24 25ArtikelKommentierte Publikationen24 Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien

24 25Artikel Artikel 25Kommentierte Publikationen Kommentierte PublikationenRegisterprojekte im Kompetenznetz Leukämien

SNPs als Risikofaktoren der B - Linien ALLThomas BurmeisterMedizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité, Berlin

Komplett - Genom - Analysen bei der pädiatrischen ALL ha-ben bestimmte Einzelnukleotid - Polymorphismen ( SNPs ) als Risikofaktoren für die Entstehung einer ALL im Kindes-alter identifiziert. Unklar war jedoch insbesondere vor dem Hintergrund der charakteristischen Altersabhängigkeit der ALL mit einem Häufigkeitsgipfel im frühen Kindesalter, ob diese genetischen Risikofaktoren auch für die ALL im Er-wachsenenalter Gültigkeit haben. Im Kontext der GMALL wurde diese Fragestellung anhand von 7 verschiedenen SNPs in verschiedenen Genen bei erwachsenen ALL- Pa-tienten untersucht. Als Referenz diente ein Kollektiv von Blutspendern aus Deutschland. Folgende SNPs wurden als Risikofaktoren für eine B - Linien -ALL im Erwachsenen-alter identifiziert: rs4132601 ( IKZF1 ), rs7089424 ( ARID5B ), rs2239633 ( CEBPE ). Das relative Risiko ist individuell gering

( OR homozygot um 1,6 bis 2,4 ). Da diese SNPs in der Be-völkerung häufig vorkommen, kann man aber schätzen, dass statistisch etwa 10 – 20 % der erwachsenen ALL- Fälle dadurch verursacht sind. Die bisher identifizierten geneti-schen Risikofaktoren scheinen somit bei pädiatrischer und Erwachsenen - ALL weitgehend identisch.

Burmeister T, Bartels G, Gröger D, Trautmann H, Schwartz S, Lenz K, Tietze-Bürger C, Viardot A, Wäsch R, Horst HA, Rein-hardt R, Gökbuget N, Hoelzer D, Kneba M, Brüggemann M. Germline variants in IKZF1, ARID5B, and CEBPE as risk factors for adult-onset acute lymphoblastic leukemia: an analysis from the GMALL study group. Haematologica. 2014 Feb; 99 ( 2 ): e23 – 25.

Akute lymphatische Leuk ämie

Ergebnisse der GMALL B-ALL / NHL Studie 2002Dieter HoelzerONKOLOGIKUM Frankfurt am Museumsufer

Ende 2014 wurden die Ergebnisse der GMALL B - ALL / NHL Studie 2002 publiziert. Es handelt sich um die größte pro-spektive Burkitt Lymphom/Leukämie ( Burkitt - NHL ) Stu-die weltweit mit 98 Prüfzentren. Die Patienten ( n = 363, 16 – 85 Jahre ) erhielten zu 6 Chemotherapiezyklen jeweils Rituximab an Tag -1 und 2 Erhaltungszyklen. Die CR- Rate verbesserte sich auf 88 %, Gesamt- ( > 7 J. ) und progressi-onsfreies Überleben konnten mit 80 % und 71 % signifikant um > 20 % verbessert werden. Prognosefaktoren waren IPI, aaIPI, Alter und Geschlecht mit überraschenderweise bes-serem Survival der männlichen Patienten ( 84 % vs. 70 % ).

In einer anderen Publikation1 wurde berichtet, dass mit einem „low dose - adjusted EPOCH- R regimen“ mit konti-nuierlicher Infusion der Zytostatika ähnlich gute Ergebnis-se erzielt wurden. Erhebliche Einschränkungen für diese monozentrische Studie sind die extrem lange Rekrutie-rungszeit von 9 Jahren ( ! ) für nur 30 Patienten, davon nur 3 Hochrisiko- Patienten, eine Risikoverteilung, die nicht dem Burkitt - NHL entspricht. Diese Ergebnisse sind nur glaub-haft, wenn sie in einer größeren prospektiven Studie, wel-

che alle Patienten einschließt und als multizentrische Stu-die angelegt ist, überprüft werden. Diese geplante Studie steht aus2.

1 Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, Steinberg SM, Cole D, Grant C, Wide-mann B, Staudt LM, Jaffe ES, Little RF, Wilson WH. Low-intensity therapy in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med. 2013 Nov 14; 369 ( 20 ): 1915 – 1925.

2 Hoelzer D. Dose-adjusted EPOCH-R for Burkitt lymphoma. Clin Adv Hema-tol Oncol. 2014 Nov; 12 ( 11 ): 777 – 779.

Hoelzer D, Walewski J, Döhner H, Viardot A, Hiddemann W, Spiekermann K, Serve H, Dührsen U, Hüttmann A, Thiel E, Dengler J, Kneba M, Schaich M, Schmidt-Wolf IG, Beck J, Hertenstein B, Reichle A, Domanska - Czyz K, Fietkau R, Horst HA, Rieder H, Schwartz S, Burmeister T, Gökbuget N; German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leu-kemia. Improved outcome of adult Burkitt lymphoma / leuke-mia with rituximab and chemotherapy: report of a large pro-spective multicenter trial. Blood. 2014; 124 ( 26 ): 3870 – 3879.

26 27Artikel26 Kommentierte Publikationen

Neues hemmbares Resistenzgen bei FLT3- ITD positiver AML Andreas BurchertKlinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Marburg

Das Gen NFATc1 ist verantwortlich für Resistenzen gegen das Krebsmedikament Sorafenib; eine Behandlung mit Cy-closporin A erhöht die Überlebenschancen für betroffene Leukämiepatienten. Eine Mutation ( ITD ) im Gen FLT3 ver-schlechtert die Überlebensaussichten bei akuter myeloi-scher Leukämie. Das Medikament Sorafenib hemmt FLT3, doch kommt es auf längere Sicht häufig zu Rückfällen. Die beiden Erstautoren Dr. Stephan Metzelder und Christian Michel aus der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Andreas Burchert identifizierten, dass eine Überexpression des Gen-produkts von NFATc1 hierfür verantwortlich ist. Die Gruppe zeigt, schaltet man NFATc1 dauerhaft an, so bleibt Sorafe-

nib ohne Wirkung. Inaktiviert man NFATc1, durchlaufen die Zellen hingegen ein Programm, das zum Zelltod führt – die Leukämiezellen werden somit unschädlich. Patienten, die einen spezifischen Inhibitor von NFATc1 erhielten, Cyc-losporin A, hatten verbesserte Überlebenschancen.

Metzelder SK, Michel C, von Bonin M, Rehberger M, Hessmann E, Inselmann S, Solovey M, Wang Y, Sohlbach K, Brendel C, Stiewe T, Charles J, Ten Haaf A, Ellenrieder V, Neubauer A, Gattenlöhner S, Bornhäuser M, Burchert A. NFATc1 as a the-rapeutic target in FLT3-ITD-positive AML. Leukemia. 2015; 29 ( 7 ): 1470 – 1477.

Sorafenib wirksam in der AML- TherapieChristoph RölligMedizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden

Der Multikinase - Inhibitor Sorafenib wurde in mehreren Fallsammlungen als potentiell wirksames Medikament zur Therapie v. a. von AML - Rezidiven beschrieben. Eine Studie der SAL konnte nun erstmalig die antileukämische Wirk-samkeit in einer randomisierten plazebo - kontrollierten Studien nachweisen, in der Patienten bis 60 Jahre Sorafe-nib als Zusatz zu Standardchemotherapie erhielten. Das er-eignisfreie Überleben wurde dadurch signifikant von 9 auf 21 Monate ( p = 0,013 ) und das rezidivfreie Überleben nach 3 Jahren von 38 % auf 56 % ( p = 0,017 ) verlängert. Einem beträchtlichen Teil von Patienten konnte so eine Rezidiv-therapie und allogene Stammzelltransplantation erspart

werden. Bislang ist kein signifikanter Überlebensvorteil nachweisbar. Die bislang nur als Abstract publizierte Stu-die liefert die ersten belastbaren Daten, die eine Wirksam-keit eines Kinase - Inhibitors bei der AML belegen – für die ASH- Organisatoren Grund genug, sie für die Plenary Sessi-on der Jahrestagung in San Francisco auszuwählen.

Röllig C, Müller-Tidow C, Hüttmann A et al. Sorafenib Versus Placebo in Addition to Standard Therapy in Younger Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: Results from 267 Patients Treated in the Randomized Placebo-Controlled SAL-Soraml Trial. Blood 2014; 124: 6.

AIDA2000: APL- Regime mit zwei Konsolidierungszyklen

Christoph RölligMedizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden

Die Induktion mit Idarubicin und ATRA, gefolgt von drei Konsolidierungszyklen einer Polychemotherapie, gilt nach den umfangreichen Studien von GIMEMA und PETHEMA als Standard der Therapie bei der akuten Promyelozyten-leukämie ( APL, FAB M3 ), insbesondere für Patienten mit einer Hochrisiko- Erkrankung. Obgleich ATO bei Patienten ohne Hochrisiko- Konstellation als weitere Therapieoption hinzugekommen ist, gilt auch hier das AIDA - Schema plus drei Zyklen Chemokonsolidierung als ein Therapie - Stan-dard. Die SAL wendete in ihrer AIDA2000 - Studie nach der AIDA - Induktion ein dosisreduziertes Konsolidierungspro-tokoll an: Im Rahmen der Studie erhielten Patienten nach Induktion mit AIDA nur 2 Konsolidierungszyklen mit Dau-norubicin, Mitoxanthron und ggf. Cytarabin. Mit einem

krankheitsfreien und Gesamtüberleben von 80 % nach 6 Jahren sind die Ergebnisse vergleichbar mit Daten der GI-MEMA - Studien, bei denen 3 Konsolidierungszyklen zum Einsatz kamen. Die Autoren schließen daraus, dass eine De - Eskalation der Konsolidierungstherapie von 3 auf 2 Zy-klen klinisch vertretbar erscheint.

Röllig C, Schäfer-Eckardt K, Hänel M, Kramer M, Schaich M, Thiede C, Oelschlägel U, Mohr B, Wagner T, Einsele H, Krause SW, Bodenstein H, Martin S, Stuhlmann R, Ho AD, Bornhäuser M, Ehninger G, Schuler U, Platzbecker U. Two cycles of risk-adapted consolidation therapy in patients with acute promy-elocytic leukemia. Results from the SAL-AIDA2000 trial. Ann Hematol. 2015; 94 ( 4 ): 557 – 563.

Akute myeloische Leuk ämie

26 27Artikel Artikel 27Kommentierte Publikationen Kommentierte Publikationen

BCR - ABL - unabhängige Genmutationen in CML- Patienten

Thomas ErnstKlinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena

Die Suche nach einem möglichen „prä - BCR -ABL-Ereignis“ in CML-Patienten bildete den Schwerpunkt der Untersu-chungen aus der Arbeitsgruppe von PD Dr. Thomas Ernst am Universitätsklinikum Jena. Methodisch wurde eine Next - Generation - Sequencing - Methode zur simultanen und hochsensitiven Analyse der häufigsten mutierten Leu-kämie - assoziierten Gene etabliert ( „Jena- 454 - Leukämie-Chip“ ). Hiermit konnten erstmals zusätzlich zum BCR - ABL-Fusionsgen häufige BCR - ABL- unabhängige Mutationen in den Genen ASXL1, DNMT3A, EZH2, RUNX1, TET2, TP53, U2AF1 und ZRSR2 identifiziert werden. Bemerkenswert war die hohe Prävalenz von Mutationen in epigenetischen Regulatorgenen. In weiterführenden Klonalitätsuntersu-chungen ließ sich für einige Patienten zeigen, dass sich die BCR -ABL- Translokation mit hoher Wahrscheinlichkeit

als sekundäres Ereignis in einem vorbestehenden Stamm-zellklon ereignet hat, entsprechend einer Mehrschritt-Pathogenese der CML. Derartige BCR -ABL- unabhängige molekulare Aberrationen könnten wichtige Faktoren für die klonale Evolution der CML darstellen und sowohl prog-nostisch als auch therapeutisch in Zukunft von Bedeutung sein.

Schmidt M, Rinke J, Schäfer V, Schnittger S, Kohlmann A, Obst-felder E, Kunert C, Ziermann J, Winkelmann N, Eigendorff E, Haferlach T, Haferlach C, Hochhaus A, Ernst T. Molecular de-fined clonal evolution in patients with chronic myeloid leuke-mia independent of the BCR-ABL status. Leukemia 2014; 28 ( 12 ): 2292 – 2299.

Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei chronischer myeloischer Leukämie während einer Beobachtungszeit von 10 Jahren: Daten der randomisierten CML Studie IVRüdiger HehlmannIII. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim

Die Daten der randomisierten CML Studie IV ( IM400 vs. IM800 vs. IM in Kombination mit IFN oder AraC ) wurden für eine Langzeit‐ Evaluation von Imatinib ( IM ) genutzt. Von Juli 2002 bis März 2012 wurden 1551 Patienten ran-domisiert. Zum 10 ‐Jahres‐Zeitpunkt waren 1442 Patienten molekular auswertbar. 59 % erreichten eine molekulare Remission MR5, 72 % MR4.5, 81 % MR4, 89 % MMR und 92 % MR2. Alle Remissionen außer MR5 wurden rascher unter IM800 mg erreicht. Das 10 -Jahres-Gesamtüberleben lag bei 84 %. 1379 Patienten erhielten IM als Monotherapie. Die 8 ‐Jahres ‐ Wahrscheinlichkeit unerwünschter Arznei-mittelwirkungen ( UAW ) lag bei 76 %. Am häufigsten waren Ödeme, gastrointestinale Beschwerden, Muskel‐ und Ge-lenkschmerzen, Hautprobleme, Müdigkeit, Kopfschmer-zen und Schwindel. Die meisten UAW traten in den ersten

1 – 3 Jahren auf und waren meist leicht und reversibel. Neue Spättoxizitäten wurden nicht beobachtet.

IM stellt weiterhin für die meisten CML- Patienten eine ausgezeichnete Option für die Erstlinientherapie dar. Dies ist besonders interessant im Hinblick auf die künftige Ver-fügbarkeit von generischem Imatinib.

Kalmanti L, Saussele S, Lauseker M, Muller MC, Dietz CT, Hein-rich L, Hanfstein B, Proetel U, Fabarius A, Krause SW, Rinaldetti S, Dengler J, Falge C, Oppliger-Leibundgut E, Burchert A, Neu-bauer A, Kanz L, Stegelmann F, Pfreundschuh M, Spiekermann K, Scheid C, Pfirrmann M, Hochhaus A, Hasford J, Hehlmann R. Safety and efficacy of imatinib in CML over a period of 10 ye-ars: data from the randomized CML-study IV. Leukemia. 2015; 29 ( 5 ): 1123 – 1132.

Chronische myeloische Leuk ämie

28 29Artikel28 Kommentierte Publikationen

Nur wenige CML- Patienten können nach Erreichen einer tiefen molekularen Remission die Standardtherapie mit ei-nem Tyrosinkinaseinhibitor ( TKI ) wie Imatinib ( IM ) dauer-haft beenden, ohne dass es zu einem molekularen Rezidiv kommt. Burchert et al. konnten kürzlich zeigen, dass bei Kombination von IM mit Interferon alpha ( IFN ) Imatinib unter Fortsetzung von niedrigdosiertem IFN im Median bereits nach 2,4 Jahren in 70 % der Patienten dauerhaft abgesetzt werden konnte, obwohl die Patienten beim Pausieren von IM ein noch geringes molekulares Anspre-chen erreicht hatten. Auch die IFN - Therapie konnte bei 9 von 10 Patienten nach einer medianen Therapiedauer von 4,5 Jahren rückfallfrei beendet werden. Die mediane the-rapiefreie Beobachtungszeit beträgt aktuell über 3 Jahre. Interessanterweise verbesserte sich bei allen Patienten

auch ohne Imatinib die molekulare Remissionstiefe deut-lich. Die Autoren schlussfolgern, dass eine Kombination bestehend aus einem TKI und niedrig dosiertem IFN mit nachfolgender IFN-Erhaltung es den meisten Patienten er-möglichen könnte, therapiefrei zu werden. Dieses Behand-lungskonzept wird derzeit im Rahmen der CML- V Studie „TIGER“ randomisiert getestet.

Burchert A, Saussele S, Eigendorff E, Müller MC, Sohlbach K, Inselmann S, Schütz C, Metzelder SK, Ziermann J, Kostrewa P, Hoffmann J, Hehlmann R, Neubauer A, Hochhaus A. Interfe-ron alpha 2 maintenance therapy may enable high rates of treatment discontinuation in chronic myeloid leukemia. Leu-kemia. 2015 Jun; 29 ( 6 ): 1331 – 1335.

Kombinationstherapie kann CML heilen Andreas Burchert1, Andreas Hochhaus2

1 Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Marburg; 2 Abt. f. Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Jena, Jena.

CML‐Sonderheft der Annals of Hematology: CML – wo stehen wir 2015 ?Rüdiger HehlmannIII. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim

Die Annals of Hematology haben den Fortschritten bei CML ein Sonderheft gewidmet. In 15 Originalreviews mit einem Editorial wird ein Überblick über den Stand des Wissens Anfang 2015 gegeben. Die Themen der 15 Reviews sind die Molekularbiologie der CML, die aktuellen Optionen der Erst‐ und Zweitlinientherapie mit Managementempfehlun-gen, die Nebenwirkungsspektren aller TKI mit Ratschlägen, wie Nebenwirkungen vermieden oder behandelt werden können, die Behandlung der Blastenkrise, Management der CML während der Schwangerschaft mit Therapieal-ternativen und Gewährleistung der Fertilität, Stammzell-

transplantation bei Niedrigrisikopatienten mit niedrigem Transplantationsrisiko, Monitoring der Erkrankung, frühe molekulare Remissionsprädiktoren, Epidemiologie der CML und die hohen Kosten der TKI unter Berücksichtigung von generischem Imatinib. Die Reviews schaffen die Vor-aussetzung für ein besseres Verständnis aktueller Entwick-lungen bei CML in Forschung, Krankheitsmanagement und öffentlicher Gesundheit.

Hehlmann, issue ed. Chronic Myeloid Leukemia. Ann Hema-tol. 2015 Apr; 94 Suppl 2.

28 29Artikel Artikel 29Kommentierte Publikationen Kommentierte Publikationen

Spezifischer Immunphänotyp bei MDS mit del(5q)

Uta Oelschlägel, Uwe PlatzbeckerUniversitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

Die Durchflusszytometrie gewinnt als Zusatzkriterium in der Diagnostik von MDS an Bedeutung. In Zusammen-arbeit mit der Arbeitsgruppe um A. A. van de Loosdrecht haben wir ein 8 - Farb - Panel entwickelt und damit ein spe-zifisches Antigenmuster für MDS mit del( 5q ) nachweisen können, was es erlaubt, dieser zytogenetischen Aberration mit hoher Sensitivität und Spezifität ein immunphänoty-pisches Korrelat auf Proteinebene zuzuordnen. Dieses An-tigenmuster kann sowohl bei Diagnosestellung als auch im Kontext des Therapiemonitorings genutzt werden, um weitere zytogenetische Untersuchungen gezielt anzu-

schließen bzw. die Durchflusszytometrie als zusätzlichen Parameter bei unklaren zytogenetischen Ergebnissen zu verwenden.

Oelschlaegel U, Westers TM, Mohr B, Kramer M, Parmentier S, Sockel K, Thiede C, Bornhäuser M, Ehninger G, van de Loos-drecht AA, Platzbecker U. Myelodysplastic syndromes with a deletion 5q display a characteristic immunophenotypic profi-le suitable for diagnostics and response monitoring. Haema-tologica. 2015; 100 ( 3 ): e93 – 96.

Myelodysplast ische Syndrome

Klonale Architektur sortierter Zellsubpopulationen bei MDS mit del(5q)Uta Oelschlägel, Uwe PlatzbeckerUniversitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

Für diese Untersuchungen wurden Knochenmark - Subpo-pulationen ( Progenitorzellen, Granulopoese, Erythropo-ese ) mittels FACS sortiert und anschließend die klonale Architektur zytogenetisch bzw. molekulargenetisch unter-sucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine unterschiedli-che Verteilung der klonalen Zellen vorliegt. Dabei ist die Subgruppe der MDS mit aberranter CD5 / CD7 Expression durch signifikant höhere Mengen an klonalen Zellen in allen untersuchten Subpopulationen verglichen mit MDS ohne diesen aberranten Phänotyp charakterisiert. Dies

konnte auch mit einer Resistenz auf Erythropoetin korre-liert werden.

Oelschlaegel U, Alexander Röhnert M, Mohr B, Sockel K, Herold S, Ehninger G, Bornhäuser M, Thiede C, Platzbecker U. Clonal architecture of del( 5q ) myelodysplastic syndromes: aberrant CD5 or CD7 expression within the myeloid progenitor com-partment defines a subset with high clonal burden. Leukemia. 2015 June [Epub ahead of print].

Für die finanzielle Unterstützung dieser Untersuchungen durch die Stiftung Leukämie möchten wir uns bedanken.

Ein innovatives Therapieprinzip, das in Monotherapie be-reits beim fortgeschrittenen malignen Melanom sowie dem nicht - kleinzelligen Lungenkarzinom mit Plattenepi-thelhistologie angewendet wird, könnte CML- Patienten dem Fernziel einer funktionellen Heilung näherbringen1.Die Beobachtung, dass CML- Progenitorzellen den PD -1- Li-ganden PD -L1 exprimieren, bietet eine Rationale dafür, Dasatinib mit einem Immun - Checkpoint - Inhibitor wie Ni-volumab zu kombinieren. Der PD -1- Inhibitor könnte die In-teraktion zwischen PD -L1 und dem Rezeptormolekül PD -1, einem negativen Regulator der T-Zellaktivität, blockieren und zur Aufhebung einer gehemmten T-Zellaktivität füh-ren2,3. Dass immuntherapeutische Behandlungsansätze

( z. B. Interferon, Vakzinierung ) bei der CML- Therapie wirk-sam sind, ist bereits erwiesen, und auch Dasatinib selbst besitzt immunmodulatorische Eigenschaften4–6. In einer derzeit laufenden Phase - Ib - Sicherheitsstudie ( CA180-373 ) wird die Kombination von Dasatinib mit dem PD -1- Inhibi-tor Nivolumab bei Patienten mit CML evaluiert. Es können Patienten mit CML in chronischer Phase oder akzelerierter Phase, die mindestens zwei Vortherapien erhalten haben, eingeschlossen werden. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Evaluierung der Verträglichkeit dieser Kombinati-on7. In Deutschland nehmen derzeit 4 Zentren an dieser Studie teil.

Immunonkologie plus TKI - Therapie in der CMLBristol-Myers Squibb

Referenzen1. Satellitensymposium „The CML Journey: Long

Term Survival necessitates patient centricity“ im Rahmen der EHA-Jahrestagung am 11.6.2015 in Wien. Veranstalter: Bristol-Myers Squibb.

2. Christiansson et al. Increased level of myeloid-derived suppressor cells, programmed death receptor ligand 1/programmed death receptor 1, and soluble CD25 in Sokal high risk chronic myeloid leukemia. PLoS One. 2013; 8 ( 1 ): e55818.

3. Norde WJ et al. PD-1/PD-L1 interactions contribute to functional T-cell impairment in

patients who relapse with cancer after allogeneic stem cell transplantation. Cancer Res. 2011; 71 ( 15 ): 5111 – 5122.

4. Mustjoki S et al. Clonal expansion of T/NK-cells during tyrosine kinase inhibitor dasatinib therapy. Leukemia. 2009; 23 ( 8 ): 1398 – 1405.

5. Kreutzman A et al. Mono/oligoclonal T and NK cells are common in chronic myeloid leukemia patients at diagnosis and expand during dasatinib therapy. Blood. 2010; 116 ( 5 ): 772 – 782.

6. Kreutzman A et al. Expansion of highly

differentiated CD8+ T-cells or NK-cells in patients treated with dasatinib is associated with cytomegalovirus reactivation. Leukemia. 2011; 25 ( 10 ): 1587 – 1597.

7. A Phase 1B Study to Investigate the Safety and Preliminary Efficacy for the Combination of Dasatinib Plus Nivolumab in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. ( ClinicalTrials.gov NCT02011945 ).

Azacitidin in der AML- Therapie Celgene

Die Ergebnisse der Phase - III - Studie AML- 001 wurden kürz-lich in Blood publiziert1. Die Studie verglich Azacitidin ( AZA ) mit konventionellen Therapieregimen ( CCR ) bei 488 älteren Patienten ( ≥ 65 Jahre ) mit neu diagnostizierter akuter my-eloischer Leukämie mit ≥ 30 % Blasten ( AML ≥ 30 % ). In der Studie wurde zunächst patientenindividuell eine von drei Standardtherapien als adäquate Vergleichstherapie ( CCR: Intensive Chemotherapie 7 + 3, niedrig dosiertes Ara - C oder Supportivtherapie ) gewählt. Danach wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder AZA oder die zuvor gewählte Vergleichstherapie. Das mediane Gesamtüberle-ben war unter AZA vs. CCR mit 10,4 Monaten vs. 6,5 Mo-naten um 3,8 Monate verlängert. Vermutlich auf Grund von ungeplanten Cross - Overs einiger Patienten war die zuge-

hörige Hazard - Ratio mit 0,85 nicht signifikant ( p = 0,1009 ).So konnte nach Ausschluss der Folgetherapien ( im Vo-

raus geplante Analyse ) ein signifikanter Überlebensvor-teil für AZA vs. CCR gezeigt werden ( 12,1 vs. 6,9 Monate, p = 0,019 ). Bemerkenswert ist die statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Subgruppe der Patienten mit ungünstiger Zytogenetik ( HR = 0,68; p = 0,0185 ). Das Sicherheitsprofil von Azacitidin bei Patien-ten mit AML ≥ 30 % war konsistent mit dem aus früheren Studien. Die Studie bestätigte die Wirksamkeit und Sicher-heit der bei Hoch - Risiko MDS und AML 20 – 30 % stan-dardmäßig eingesetzten Substanz Azacitidin nun auch bei AML- Patienten mit > 30 % Blasten, eine Zulassung in dieser Indikation liegt derzeit jedoch nicht vor.

Referenz1. Dombret H et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 30 % blasts. Blood. 2015; 126

(3): 291 –299.

30 31Artikel30 31Übersicht über laufende Studien im Netzwerk30 Aus der Industrie

30 31Artikel30 31Übersicht über laufende Studien im Netzwerk Übersicht über laufende Studien im NetzwerkAus der Industrie

Projekte• GMALL Register – Datenerfassung zu Diagnostik,

Behandlung und Krankheitsverlauf der ALL in Verbin-dung mit einer Biomaterialsammlung

Therapieempfehlungen• GMALL - Therapieempfehlung für Frail - Patienten• GMALL - Therapieempfehlung für jüngere Patienten

( < 55 Jahre )• GMALL - Therapieempfehlung für Patienten mit

Rezidiv einer ALL• GMALL Therapieempfehlung für T - LBL

B - Vorläufer ALL rezidiviert / refraktär • AMLSG 23-14 – Phase I / II Studie zu Palbociclib in MLL-

rearrangierten akuten Leukämien• BAYER 16520 – Phase I Studie zu BAY 1143572 in

Patienten mit akuter LeukämiePh / BCR ABL +

rezidiviert / refraktär • CABL001X2101 – Phase I Studie zur Behandlung von

CML oder Ph+ALL mit ABL001• CAMN107YDE19 (CoRNea) – Phase Ib Studie zu Niloti-

nib plus Ruxolitinib bei CML oder PH+ALLT-LBL

rezidiviert / refraktär • BMS CA216-002 – Phase 1 Studie zu BMS-906024 bei

rezidivierter / refraktärer T - ALL

Projekte• AML- Register – Gemeinsames klinisches AML - Register

und Biomaterialdatenbank der SAL und AML - CG• AMLSG BiO – Registerstudie zum biologischen Erkran-

kungsprofil und klinischen Verlauf bei AML Leukä-mie und verwandten Vorläufer- Neoplasien und der akuten Leukämie unklarer Linienzugehörigkeit – Das AMLSG Biology and Outcome (BiO)- Projekt

• NAPOLEON - Register – APL - Register der deutschen AML Intergroup

• PROMYSE – Europäisches Register für Patienten mit rezidivierter APL

AML alle außer FAB M3 de novo / non-treated – Genotyp - übergreifende Therapiekonzepte

< 60 Jahre • DaunoDouble – Randomisierter Vergleich zwischen

zwei Dosierungen von Daunorubicin und zwischen Einfach- und Doppel - Induktionstherapie bei jüngeren Patienten mit AML

• OSHO#61 2002 – Vergleich von OSHO Protokoll und Standardtherapiearm der Intergroup bei jüngeren AML- Patienten

• TUD-2DAUNO-058 – Therapieoptimierung zur Behand - lung mit Daunorubicin bei Patienten mit AML ≥ 60 Jahre

• AMLSG 14-09 (DECIDER) – Decitabin mit oder ohne Valproat und ATRA bei AML

• BIBF1120 in AML – Phase I/II Studie zu BIBF1120 in Kombination mit LDCA bei älteren Patienten mit AML

• Intergroup Elderly – AML-Intergroup Studie mit ge-meinsamem Standard - Arm für ältere Patienten

• OSHO#069 2004 – Vergleich von OSHO Protokoll und Standardtherapiearm der Intergroup bei älteren AML-Patienten

• RAS-AZIC (OSHO #083) – Phase I / II Studie zur Behand-lung von Patienten > 60 Jahre mit AML mit Azacitidin und Chemotherapie

• TOR-AML – Standardtherapie und Temsirolimus oder Placebo bei neudiagnostizierter AML bei älteren Patienten > 60 Jahre

de novo / non-treated – Genotyp-spezifische Therapiekonzepte

Alle Altersgruppen • AMLSG 09-09 – Phase III Studie zu Chemotherapie in

Kombination mit ATRA mit oder ohne Gemtuzumab Ozogamicin bei AML und Mutation im NPM1 Gen

• AMLSG 16-10 – Midostaurin bei AML mit FLT3-ITD Mutation

• AMLSG 17-10 (CIARA) – Cytarabin, Idarubicin und Clofarabin als Induktionstherapie bei Hochrisiko- AML

• AMLSG 21-13 – Dasatinib in patients with newly diag-nosed Core - Binding Factor AML

• AMLSG 23-14 – Phase I / II Studie zu Palbociclib in MLL-rearrangierten akuten Leukämien

• MIDOKIT – Midostaurin und Standardchemotherapie bei KIT- oder FLT3- ITD positiver t(8;21) AML ≥ 60 Jahre

• AMLSG 15-10 – Cytarabin und Etoposid mit oder ohne ATRA bei AML mit NPM1- Mutation

rezidiviert / refraktär • AMLSG 18 -12 – Beobachtungsstudie zur Erhaltungs-

therapie mit Histamindihydrochlorid und IL2 bei AML mit MRD

• AZALENA – Phase II Studie zu Aza, Lenalidomide und DLI als Salvage - Therapie bei MDS, CMML und sAML mit Rezidiv nach allo - SZT

• BAYER 16520 – Phase I Studie zu BAY 1143572 in Pati-enten mit akuter Leukämie

• PAZOPANIB-AML – Pazopanib bei refraktärer oder rezidivierter AML

ALL – Akute lymphatische Leuk ämie

AML – Akute myeloische Leuk ämie

• RELAZA2 – Azacitidin bei drohendem hämatologi-schen Rezidiv

Stammzelltransplantation • ALLIVE – Beobachtungsstudie zu Körper-, Leber- und

labilem Plasmaeisen bei MDS und AML vor alloSZT • CD3/CD19 EBMT - Haplo - Studie – Studie zur haplo - SZT

mit CD3 / CD19 depletiertem Transplantat bei akuten Leukämien

• ClAraC-SCT – SZT nach ClAraC oder FLAMSA bei Hochrisiko-AML oder fortgeschrittenen MDS

• ETAL-1 – Allogene SZT vs. Standardchemotherapie bei jüngeren Patienten mit AML intermediären Risikos in erster kompletter Remission

• HCT vs CT – HCT Versus CT bei älteren Patienten mit AML

• PANOBEST – Phase I / II-Studie zur Erhaltungstherapie mit Panobinostat nach allo - SZT bei Hochrisiko - MDS oder AML

• SORMAIN – Sorafenib Erhaltungstherapie bei FLT3-ITD positiver AML nach allogener SZT

32 33Übersicht über laufende Studien im Netzwerk

Projekte• EUREKA – Register des ELN für Patienten mit CP - CML

nach zweijähriger Therapie mit Tyrosinkinaseinhibi-toren

• CML VI – Beobachtungsstudie zum Verlauf der CML unter den neuen Erstlinientherapien

• Ponderosa – Beobachtungsstudie PonderosaAlle Subtypen• CAMN107YDE19 ( CoRNea ) – Phase Ib Studie zu Niloti-

nib plus Ruxolitinib bei CML oder PH+ALLChronische Phase • BFORE ( AV001 ) – Phase 3 Studie zu Bosutinib versus

Imatinib in Erwachsenen mit de novo CP- CML• CA180-373 – Phase I Studie zur Behandlung von CML

mit Dasatinib plus Nivolumab• CABL001X2101 – Phase I Studie zur Behandlung von

CML oder Ph+ALL mit ABL001• CHOICES – Imatinib vs Hydroxychloroquin und Imati-

nib bei CML• CML V ( TIGER ) – Nilotinib und IFNalpha bei Ph positi-

ver CML in chronischer Phase• DASFREE – Evaluationsstudie zu Therapieabbruch von

Dasatinib in Patienten mit stabiler CMR in CP- CML• DECLINE – Phase IIIb Studie zur Bestimmung der Kon-

versionsrate von MMR zu MR ≥ 4 log bei CML • ENESTPath – Ermittlung der TFR Rate nach verlänger-

ter Konsolidierung mit Nilotinib bei CP CML• EuroSKI – Absetzen von TKI bei CML-Patienten in kom-

pletter molekularer Remission ( MR4 ) • MOMENT II ( CAMN107ADE14 ) – Molekulares Monito-

ring, prospektive Pharmakoökonomie und Patienten-zufriedenheit bei CML unter Nilotinib

Akzelerierte Phase• CA180-373 – Phase I Studie zur Behandlung von CML

mit Dasatinib plus Nivolumab• CABL001X2101 – Phase I Studie zur Behandlung von

CML oder Ph+ALL mit ABL001Intoleranz / Resistenz auf einen TKI • B1871039 ( BYOND ) – Sicherheits- und Wirksamkeits-

studie der Phase IV zu Bosutinib bei Patienten mit CML

• TARGET ( CAMN107 ADE04 ) – Beobachtungsstudie zu Nilotinib bei Ph-positiver CML und Intoleranz / Resis-tenz gegenüber Imatinib

CML – Chronische myeloische Leuk ämie

32 33Übersicht über laufende Studien im Netzwerk Übersicht über laufende Studien im Netzwerk

Projekte• MDS-Register • EUMDS – Europäisches Register für low und interme-

diate-1 MDS Alle Subtypen • ALLIVE – Beobachtungsstudie zu Körper-, Leber- und

labilem Plasmaeisen bei MDS und AML vor alloSZT • AZALENA – Phase II Studie zu Aza, Lenalidomide und

DLI als Salvage-Therapie bei MDS, CMML und sAML mit Rezidiv nach allo-SZT

Niedrigrisiko und Intermediär I • ARCADE – Behandlung von Anämie mit Darbepoetin

alfa bei niedrigem oder intermediär-1 Risiko MDS • AZA-MDS-003 – Azacitidin und Best Supportive Care

bei transfusionsabhängiger Anämie oder Thrombo-zythämie bei Niedrigrisiko-MDS

• PACE – Phase II Studie zu ACE-536 bei Anämie

Intermediär II und Hochrisiko • RELAZA2 – Azacitidin bei drohendem hämatologi-

schen Rezidiv • ROMDS – Romidepsin und Azacitidin bei Hochrisiko

MDS CMML• DACOTA – Phase III Studie zu Decitabin mit oder ohne

Hydroxyurea versus Hydroxyurea in CMMLStammzelltransplantation • ClAraC-SCT – SZT nach ClAraC oder FLAMSA bei Hoch-

risiko AML oder fortgeschrittenen MDS • PANOBEST – Phase I / II - Studie zur Erhaltungstherapie

mit Panobinostat nach allo - SZT bei Hochrisiko - MDS oder AML

• VidazaAlloStudie – 5 -Azacytidin versus 5 -Azacytidin plus allo - SZT bei älteren Patienten mit MDS

MDS – Myelodysplast ische Syndrome

Projekte• MPN Schwangerschaft – Erhebung des Schwanger-

schaftsverlaufs bei Patientinnen mit BCR-ABL- negati-ven MPN

• MPNSG BiO – MPNSG Biology and Outcome (BiO)- Pro-jekt

• Register für seltene myeloproliferative Neoplasi-en – Erhebung von anamnestischen, klinischen, labor-chemischen und genetischen Daten zur Einrichtung eines Registers von Patienten mit seltenen myelopro-liferativen Neoplasien

• SAL- MPN-Register – SAL-Register für Myeloproliferati-ve Neoplasien

Alle Subtypen • I3X-MC-JHTB – LY2784544 bei MPN

Essentielle Thrombozythämie • ARD12042 – Phase II Studie zu SAR302503 bei Polycy-

thämia vera oder essentieller Thrombozythämie • Geron CP14B015 – Phase - II - Studie zur Beurteilung der

Aktivität von Imetelstat bei ET • Gilead-US-354-0101 – Sicherheit und Wirksamkeit von

Momelotinib in Patienten mit Polycythämia Vera oder Essentieller Thrombozythämie

• PEGASYS – Pegyliertes Interferon Alfa-2a Versus Hyd-roxyurea bei PV und ET

Myelofibrose • CLDE225X2116 – Phase I / II Studie zu LDE225 und

INC424 bei Myelofibrose• EXPAND – Dosisfindung von Ruxolitinib bei Patienten

mit PMF, PPV- MF und PET- MF• Gilead GS-US-352-0101 – Phase 3 Studie zur Wirksam-

keit von Momelotinib versus Ruxolitinib in Patienten mit PMF, Post - PV - MF, Post - ET - MF

• Gilead GS-US-352-1214 – Phase III Studie zu Momelo-tinib versus BAT in Patienten mit PMF, Post-PV, Post-ET nach Vorbehandlung mit Ruxolitinib

• JAKARTA – Phase III Studie mit SAR302503 bei inter-mediär - 2 - und Hochrisiko - Patienten mit Myelofibrose

• JAKARTA2 – SAR302503 bei MF nach vorhergehender Behandlung mit Ruxolitinib

• POMINC (MPN-SG 02-12) – Ruxolitinib und Pomalido-mid bei primärer und sekundärer Myelofibrose

Polycythämia vera • ARD12042 – Phase II Studie zu SAR302503 bei Polyc-

ythämia vera oder essentieller Thrombozythämie • Gilead-US-354-0101 – Sicherheit und Wirksamkeit von

Momelotinib in Patienten mit Polycythämia vera oder essentieller Thrombozythämie

• PEGASYS – Pegyliertes Interferon Alfa - 2a Versus Hyd-roxyurea bei PV und ET

• RESPONSE 2 (CINC424B2401) – Phase IIIb Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib versus BAT in Patienten mit Polycythämia vera mit einer Into-leranz oder Resistenz gegen Hydroxyurea

MPN – Myeloprol i ferat ive Erk rankungen

34 35Artikel34 Termine

Kongresse, SymposienSymposium der Deutschen CML - Allianz im Rahmen der DGHO - Jahrestagung9.10.2015 Basel, Schweiz

Jahrestagung der DGHO, ÖGHO, SGMO und SGH 2015 9.10. – 13.10.2015 Basel, Schweiz

Regionales Symposium der Deutschen CML - Allianz – Frankfurt 6.11.2015 Frankfurt am Main

57th ASH Annual Meeting and Exposition 5.12. – 8.12.2015 Orlando, USA

13th Annual Symposium of the ELN1.2 – 3.2.2015Mannheim

17. Jahressymposium des KNL3.2.2015Mannheim

Deutscher Krebskongress 2016 24.2. – 27.2.2016 Berlin

DGHO Frühjahrstagung 21.4. – 22.4.2016 Berlin

ASCO Annual Meeting 2016 3.6. – 7.6.2016 Chicago, USA

21th Congress of EHA 9.06. – 12.6.2016 Kopenhagen, Dänemark

Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie 14.10. – 18.10.2016 Leipzig

Studientreffen103. GMALL Studientreffen 25.9.2015 Frankfurt am Main

38. OSHO Herbstberatung 2015 6.11. – 7.11.2015 Chemnitz

SAL- Herbsttagung 24.11.2015 Essen

104. GMALL Studientreffen Reisensburg27.2.2016Günzburg

Jahrestreffen der Deutschen CML - Allianz mit CML - Studientreffen 8.4. – 9.4.2016 Weimar

39. OSHO Frühjahrsberatung 2016 29.4. – 30.4.2016 Wörlitz

34 35Artikel Artikel 35Termine Termine

FortbildungsveranstaltungenKölner Hämatologie - Kurs I 27.2.2016 Köln

Kölner Hämatologie - Kurs II 18.6.2016 Köln

Kölner Hämatologie - Kurs III 12.11.2016 Köln

Termine für PatientenPatiententag für Krebserkrankungen im Rahmen der Jah-restagung der Deutsch, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie 11.10.2015 Basel, Schweiz

7. Krebsaktionstag im Rahmen des 32. Krebskongresses 27.2.2016 Berlin

DLH - Patienten - Kongress 9.7. – 10.7.2016 Leipzig

Sprycel® (Dasatinib) bei CML – schnell und tief in die Remission1

1 Cortes J et al. ASH 2014, Abstract #152; 2 Shah NP et al. ASH 2014, Abstract #520; * in der Second-Line-TherapieSPRYCEL® 20/50/80/100/140 mg Filmtabletten Wirkstoff: Dasatinib. Zusammensetzung: Arzneilich wirksame Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg bzw. 140 mg Dasatinib (als Monohydrat). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400. Anwendungsgebiete: Für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließlich Imatinibmesilat. Für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder lymphatischer Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie. Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufi ge Nebenwirkungen (≥ 1 von 10): Infektionen, Kurzatmigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Exanthem, Fieber, Schwellungen im Gesicht, an Händen und Füßen, Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Blutungen, Myalgien, Bauchschmerzen, Throm-bozytopenie, Leukozytopenie, Anämie, Pleuraerguss. Häufi ge Nebenwirkungen (1 bis 10 von 100): Pneumonie, Herpesinfektion, Infektionen der oberen Atemwege, schwere Infektion des Blutes oder des Gewebes (auch mit tödlichem Ausgang), Husten, Herzklopfen, Herzinsuffi zienz, Bluthochdruck, erhöhter Blutdruck in der Lunge, Appetitstörungen, Geschmacksveränderungen, Colitis, Verstopfung, Sodbrennen, Schleimhautverletzung im Mund, Gewichtszunahme oder -verlust, Gastritis, Hautkribbeln, Juckreiz, trockene Haut, Akne, Entzündung der Haut, Tinnitus, Alopezie, übermäßiges Schwitzen, Sehstörungen, trockenes Auge, blaue Flecken, Depression, Schlafl osigkeit, Erröten, Schwindelgefühl, Appetitlosigkeit, Schläfrigkeit, generalisiertes Ödem, Gelenkschmerzen, Muskelschwäche, Brustschmerzen, Schmerzen an Händen und Füßen, Schüttelfrost, Steifheit von Muskeln und Gelenken, Muskelkrämpfe, Flüssigkeit im Herzbeutel oder in der Lunge, Herzrhythmusstörungen, febrile Neutropenie, Blutungen des Magen-Darm-Trakts, hohe Harnsäurewerte im Blut. Gelegentliche Nebenwirkungen (1 bis 10 von 1.000): schwerwiegende Herzerkrankungen, Hypotonie, Asthma, pulmonale Hypertonie, Pankreatitis, Magengeschwür, Entzündung der Speiseröhre, Hautrisse im Analkanal, Schluckbeschwerden, Cholangitis, Cholestase, Refl ux, allergische Reaktion einschließlich Erythema nodosum, Angstgefühl, Verwirrung, Stimmungsschwankungen, verringerte Libido, Ohnmachtsanfälle, Zittern, Entzündung des Auges, neutrophile Dermatose, Hörverlust, Lichtempfi ndlichkeit, Sehstörungen, verstärktes Tränen der Augen, Veränderung der Hautfarbe, Hautgeschwüre, Blasenbildung der Haut, Veränderung der Haare oder der Nägel, Hand-Fuß-Syndrom, Nierenversagen, häufi ger Harndrang, Gynäkomastie, unregelmäßiger Menstruationszyklus, Schwäche und Unwohlsein, Schilddrüsen-unterfunktion, Gleichgewichtsstörungen, Osteonekrose, Arthritis, Hautschwellungen am ganzen Körper, Venenentzündung, Empfi ndlichkeit und Schwellungen, Gedächtnisverlust, ungewöhnliche Blutwerte und möglicherweise beeinträchtigte Nierenfunktion (Tumorlyse-Syndrom), Lymphozytopenie, hohe Cholesterinwerte im Blut, geschwollene Lymphknoten, Hypoalbuminämie, Gehirnblutung, vergrößertes Herz, Leberentzündung, Proteinurie, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte, erhöhte Troponinwerte, erhöhte Gammaglutamyltransferasewerte. Seltene Nebenwirkungen (1 bis 10 von 10.000): Vergrößerung des rechten Herzventrikels, Herzmuskelentzündung, (akutes) Koronarsyndrom, Herzstillstand, Entzündung des Gewebes, das Herz und Lunge umgibt, Blutgerinnsel u. a. in der Lunge, Verlust lebenswichtiger Nährstoffe, Analfi stel, Krämpfe, Entzündung des Sehnervs, blauviolette Fleckenbildung auf der Haut, Hyperthyreose, Thyreoditis, Ataxie, beeinträchtigtes Gehvermögen, Entzündung der Blutgefäße der Haut, Sehnenentzündung, Schlaganfall, vorübergehende Episode neurologischer Dysfunktion, Lähmung des Nervus facialis, Demenz, Fehlgeburten. Andere Nebenwirkungen (Häufi gkeit nicht bekannt): entzündliche Lungenerkrankung, Magen- oder Darmblutungen, die letal sein können, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme. Warnhinweise: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Weitere Angaben zu Dosierung, Anwendung, Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen siehe Fachinformation. Verschreibungsstatus: Verschreibungspfl ichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Vereinigtes Königreich. Kontaktadresse in Deutschland: Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Arnulfstraße 29, 80636 München, Telefon 089 12142-0, Telefax 089 12142-392. Stand: aktuelle Fachinformation. V1/2015.

729DE15PR05134-01 / 04.2015

Längste Follow-up-Daten für einen TKI der 2. Generation2*

Dem Leben den Weg weisen.

www.bms-onkologie.de

150910_AZ_Sprycel_210x297_RZ.indd 1 14.09.15 15:52

Impressum

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HerausgeberKompetenznetz Akute und chronische Leukämien

Redaktion und LektoratDr. Sina HehnDr. Nicola GökbugetDr. Ute Kossak- Roth

Konzeption und SatzUwe Böhm

NetzwerkzentralePD Dr. Susanne SaußeleIII. Medizinische KlinikUniversitätsmedizin MannheimPettenkoferstraße 2268169 MannheimTel.: 0621 | 383 - 69 62Fax: 0621 | 383 - 69 69zentrale@kompetenznetz-leukaemie.de

InformationszentrumDr. Nicola GökbugetMedizinische Klinik IIUniversitätsklinikum FrankfurtTheodor - Stern - Kai 760590 FrankfurtTel.: 069 | 6301 - 63 65Fax: 069 | 6301 - 74 63info@kompetenznetz-leukaemie.de

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