Moderne HRT: Wann - wie - wie lange - wie hoch - welche? Dr. Katharina Schiessl Klinik für...

Moderne HRT: Wann - wie - wie lange - wie hoch - welche?

Dr. Katharina SchiesslKlinik für ReproduktionsEndokrinologie Universitätsspital Zürich

Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl

Klimakterisches Syndrom

Hormonelle Imbalance Vegetative Imbalance Verschiedene oder unklare Ursachen


Wechseljahrsbeschwerden

Reizbarkeit 92 %Antriebsschwäche 88 %Depression 78 %Kopfschmerzen 71 %Hitzewallungen 68 %Vergesslichkeit 64 %Gewichtszunahme 61 %

Schlafstörungen 51 % Rückenschmerzen 48 % Herzjagen 44 % Weinkrämpfe 42 % Völlegefühl 37 % Dysurie 20 % Libidoverminderung 20 %

(Breckwoldt et al, Exempla endokrinologica 1995)


Symptome MenopauseFreeman et al. Obstet Gynecol 2007;110(2):230-240

Prä

MP

Hitzewallungen Schlafstörungen

Gelenkschmerzen Libidoverlust

Depression Trockene Vagina

sPrä

MP

fPer

iMP

sPer

iMP

PM

P

PM

PsP

eriM

P

fPer

iMP

sPrä

MP

Prä

MP

Beobachtungsstudie prospektiv randomisiert

1997-2006 n = 404 Frauen 36-49 Jahre

leicht mittel-schwer

MP korreliert mit Hitzewallungen, Gelenkschmerzen + depressiver Stimmungslage

Depressive Stimmungslage ist Frühsymptom, bessert sich in PMP

Gelenkschmerzen Perimenopause

Hitzewallungen in PMP


Multivarianzanalyse MP-Beschwerden Freeman et al. Obstet Gynecol 2007;110(2):230-240

Hitzewall. Gelenk-schmerzen Depression Schlafst. Libido-

verlustTrockene Scheide

Alter +

MP-Status + + +

E2-Schwankung + +

E2-Spiegel (+)

FSH +

Inhibin b + (+) +

Stress + + ++ ++ ++ ++ +

Depression i.A. + ++ ++ +

BMI + ++ +

Afroamerikanerin + +


Wunsch der Patientinnen

Symptombehandlung

Verlangsamung von Alterserscheinungen

Gesundheits- und Mobilitätserhalt

Risikoarmes Nebenwirkungsprofil

Vermeidung von Übergewicht


„Die Wechseljahre sind keine Krankheit, sondern eine vielleicht turbulent verlaufende Lebensphase, in der die Chance besteht, den Umgang mit dem eigenen Körper zu überdenken und eine Standortbestimmung vorzunehmen…“

( Prof. P. Kolip, Sozialepidemiologie Uni Bremen)


Hormonersatztherapie:Die Idee der Prävention – vom Behandeln zum Vorbeugen Positive Erwartungen:

Prophylaxe bezüglich arteriosklerotisch bedingten Herzkreislauferkrankungen (primär + sekundär)

Verhinderung osteoporosebedingter Frakturen

Verhinderung oder Verzögerung der Altersdemenz

Negative Erwartungen: Möglicher Anstieg der Thrombosehäufigkeit


Todesursachen Schweizer Frauen

02000400060008000

10000120001400016000

Kreislauf

HerzKrebs

LungeDickdarm

BrustDiabetes

Atmungsorgane

Frauen

Bundesamt für Statistik, 2002


Heart and E/P Replacement Study Hulley et al.1998;JAMA 280:605-652

Reinfarktrate in den ersten 4 Monaten mehr alsverdoppelt, in den ersten 4 Jahren signifikant erhöht

Hormontherapie zur Sekundärprophylaxe im erstenJahr nach Myokardinfarkt ungeeignet

randomisiert doppelblind placebokontrolliert n=2763 Frauen, Durchschnittsalter 67 Jahre0,625mg CEE + 2,5 mg MPA versus PlaceboUntersuchungsziel: Sekundärprävention des Herzinfarkts


WHI: Women‘s Health Initiative

Multizentrisch (40 )Rekrutierung 1993 – 1998n=161.608 Frauen , 50 – 79 JahreZiel: Präventive Strategien gegen kardiovask.

Krankheiten, osteoporot. Frakturen, Brust- und Colonkarzinom

WHIRand. Klinische Studie

68.132 FrauenBeobachtungsstudie93.676 Frauen, 8-12 Jahre

Indentifizierung von Krankheitsprädiktoren

Hormontherapiestudien27.347 Frauen

Ernährungs-Modifikations-Studie

48.835 Frauen

Calcium/Vit. D – Studie36.282 Frauen

Estrogengabe 0.625 EE10.739 Frauen

Kombinierte HT0.625 EE / 2.5 mg MPA

16.608 Frauen

Placebo5429 Frauen

2002

2004


WHI Hormontherapiestudie:Kritische Anmerkungen

Ausschluss Frauen mit Wechseljahrsbeschwerden

Ca. 50 % hatten kardiovaskuläre Risiken5-10 % schwere manifeste Erkrankungen

Mittleres Alter 63 - 64 Jahre, nur 10 % unter 55 J

40 % in beiden Armen beenden die Studie vorzeitig

Frühere Hormontherapie nur bei Auswertung bez. Mammakarzinom angegeben


NHS: Aktuelle Auswertung bezüglich kardiovaskulärer Risiken

Reduktion der koronaren Ischämien (32–50%), wenn HT– Beginn max. 4 Jahre postmenopausal(auch kombiniert). Effekt verliert sich, wenn Beginn >10 Jahre pm

Risiko für ischämischen Insult steigt mit Östrogendosierung (RR 1.35/1.45)

Bessere Überlebenschancen bei Colonkarzinom fürFrauen, die jemals HT einnahmen

Grodstein et al J Women‘s Health 2006;1535-44 Chan et al J Clin Oncol 2006;24:5680-6


ESTHER: HT und Thromboembolien Canonica et al. Circulation 2007;115:840-845

Multizentrische (8) klinikzentrierte retrospekt. Fallkontrollstudie Frankreich 1999-2006

N = 259 Frauen hospitalisierte + ambulante Patientinnen mit Erstmanifestation einer VTE

N = 603 hospitalisierte Kontrollen + Frauen aus Bevölkerungsstichprobe

VTE % Kontrolle %

Transdermale E2-Therapie

26 29

Orales E2 17.4 6.5

Kein Gestagen 5.4 6.7

Mikronisiertes Progesteron

7.4 10.4

Pregnane 15.1 13.1

Norpregnane 15.5 6.1

Pregnane: Dydrogesteron, Medrogeston, CMA, CPA, MPANorpregnane: Nomegestrolacetat, Promegeston


ESTHER-Studie: Kritikpunkte Canonica et al. Circulation 2007;115:840-845

Fallkontrollstudie anfällig für Bias: ungleiche Verteilung von Risikofaktoren

Kleine Fallzahlen, ungleich verteilt Widersprüchliche Vorergebnisse zu

Gestagenen Im deutschsprachigen Raum

ungebräuchliche Norpregnane


Window of opportunity?

Hypothese: Östrogene früh genug eingesetzt sind kardioprotektiv

www. keepsstudy.org

Kronos Early Estrogen Prevention StudyFrauen 42-58 Jahre6 – 36 Monate postmenopausalBeobachtungszeit 4 JahreCEE 0.45mg vs.transd. 0.05 mg vs. Placebo+ mikron. Progesteron oral zyklisch


WHI Memory Study 2004 (WHIMS)Espeland et al.JAMA 2004;291(24)

Eher Verschlechterung der kognitiven Funktion und mehr Fälle von Demenz unter Hormontherapie (HT/ET) versus Placebo

n=2947 Frauen, 65-79 Jahre1x jährlich Testung mit validiertem Verfahren (Modified Mini-Mental State Examination)


Niedrig dosierte Hormon-TherapiePeeyananjarassri K, Baber R. Climacteric 2005;8:13-23

Review aller prospektiv randomisierten placebokontrollierten Studien:

Low-dose HT versus Placebo oder Standarddosis

gleiche Wirkung wie Standarddosis auf Wechseljahrsbeschwerden, Knochendichte und kardiovaskuläre Surrogat-Parameter bei weniger Nebenwirkungen

Wechseljahrsbeschwerden

Knochendichte

Endometriumsveränderungen

kardiovaskuläres System

Nebenwirkungen


Niedrig dosierte Hormon-Therapievan de Weijer et al. Maturitas 56 (2007):231-248

Review: Studiendauer mindestens zwei Jahre

Low dose kombinierte HT

( 0.3 mg CEE – 1 mg E2, versch. Gestagene)

Gleich effektiv bezüglich Knochendichtesteigerung, klimakt. Symptomen + Endometriumsprotektion

Kein negativer Einfluss kardiovaskulär

Blutungsprobleme geringer als bei Standarddosis

Verbesserte Lebensqualität


Niedrig dosierte kombinierte Therapievan de Weijer et al. Maturitas 56 (2007):231-248

Problem:

keine Ergebnisse für Langzeitendpunkte wie Frakturhäufigkeit Brustkrebs kardiovaskuläre Erkrankungen

Studien nicht vergleichbar (untersch. Substanzen)

wenig langdauernde Studien


Risikofaktoren für psychische Probleme während der WechseljahreHunter M, Rendall M. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006 (21): 261-274

Frühere psychische Probleme Niedriger sozialer, Erziehungs- und Beschäftigungsstatus Gesundheitsprobleme Stresserlebnisse (stressfull live events) BMI Rauchen Innere Einstellung zu MP und Alter Frühe Lebensumstände und Erlebnisse

stärkere Assoziation mit psychosozialen Faktoren als mit Menopause an sich


Aktuelle Datenlage Hormontherpie

wenig randomisierte kontrollierte Studien-Daten zu perimenopausal oder früh postmenopausal begonnener Langzeithormoneinnahme

grosse Studien mit Hormonbehandlungsbeginn in der späten Postmenopause


Aktuelle Datenlage: HRT

Frakturprophylaxe bewiesen Effektivste Therapie gegen

Hitzewallungen Nachtschweiss Urogenitale Atrophie

Östrogene Insulinresistenz und BZ-Spiegel Bei frühem Beginn eher positiver Einfluss auf

kardiovaskuläre Erkrankungen Bei spätem Beginn negativer Einfluss auf

kardiovaskuläre Erkrankungen


Aktuelle Datenlage: Hormontherapie

Colonkarzinom , Verlauf Östrogeneinfluss für Daten Mammaca unklar Risiko Thromboembolien und Insult bei oraler Gabe Verschlechtert beginnende/bestehende Demenz Cholelithiasis Verbessert Wirkung Antidepressiva Zanardi et al.2006;Eur Neuropsychopharmacol. 2007 May-Jun;17(6-7):400-5 Mortalität sinkt nicht bei Therapiebeginn >60 Jahre

Salpeter et al. J Gen Entern med 2004;19:791-804


Unerwünschte Nebenwirkungen

Blutungen Brustspannen, Brustschmerzen Gewichtszunahme Pathologische Endometriumbefunde

Entscheidend für Compliance


HT und Ovarialkarzinom: Million Women StudyBeral et al, Lancet 2007: online publ. April 19

1000 Tote an Ovarialca 1991-2005 durch HT (Untersuchung selbst ging aber nur von 1996-2001)

In Realität sind das 0.8 zusätzliche Fälle pro 10.000 Frauen/Jahr


Offene Fragen

? Gelten die kombinierten Hormontherapiedaten für alle Gestagene?

? Gibt es Risikounterschiede bei verschiedenen Östrogenen Chang M et al. Endocrinology 2007;148(10):4793-4802

? Wie verhält sich das Benefit- und Risikoprofil bei niedrigeren Östrogendosen?

? Wie bei Kombination mit LNG-IUD? ? Varma et al, Eur J Obstet Gynecol Repr Biol 2006;125:9-28

? Gibt es Östrogendosierungen, die das Risiko für Endometriumkarzinom nicht erhöhen?

? Können Veränderungen der Lebensführung die Risikoprofile der Hormontherapie verändern?


Moderne HRT: Wann?

bei hormonabhängigen Wechseljahrs-Beschwerden und bei Wunsch der Patientin, wenn keine Kontraindikationen bestehen

Nach gemeinsamen Abwägen der möglichen Vor- und Nachteile anhand der aktuellen Datenlage

bei Osteoporose oder Osteoporosegefährdung als Mittel der zweiten Wahl

Bei Klimakterium praecox solange keine strengen KI

Prinzip: So früh wie möglich + nötig beginnen


Moderne HRT: Wie?

Regelmässig kontrolliert Möglichst vom Profil auf Patientin zugeschnitten Tendenz zur transdermal Therapie wegen

vermindertem Thromboembolierisiko (?) Bei Hypertriglyceridämie keine orale Gabe Keine ausreichenden Daten für transvaginale Gabe

bezüglich Risikoprofil

Prinzip: so risikoarm wie möglich


Moderne HRT: Wie lange?

5-7 Jahre scheinen unbedenklich in Bezug auf Risiken

Bei weiterbestehenden Beschwerden nach Risiko/Nutzenabwägung mit der Patientin

Bei Klimakterium praecox 50.-52. Lebensjahr

Prinzip: So lang als nötig


Moderne HRT: Wie hoch?

Entsprechend der Ausgangslage:

Klimakterium praecox 1-2mg Östradiol bzw. Äquivalent + Gestagen in Transformationsdosis

Perimenopausal je nach Stadium Postmenopausal so niedrig wie möglich, um

gewünschten Effekt zu erzielen

Prinzip: So niedrig wie möglich


Moderne HRT: Welche ?

Gestagene bevorzugt in der Perimenopause Östrogen allein bei Zust. n. HE Kombiniert Östrogen-Gestagen auch bei Endometriumablation

oder suprazervikaler HE Perimenopausal häufig LNG-IUD vorteilhaft Bei ausschliesslich urogenitaler Trockenheit lokale Therapie Bei Bedenken wegen thromboembolischen Risiko eher kein

MPA, Gestoden oder Desogestrel

Prinzip: nach aktueller Datenlage und an persönliches Profil angepasst

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