LNG-IUD (Mirena®)

bei HRT, Endometriumhyperplasie und

BrustkrebsC. TempferC. Tempfer

Universitätsfrauenklinik Universitätsfrauenklinik WienWien

Zulassung Mirena®

• Kontrazeption• Hypermenorrhoe• Endometriumprotektion

während einer Östrogen-Substitutionstherapie

Anwendungsgebiete Mirena®

? Dysmenorrhoe/PMS? Endometriose ? Adenomyosis? Endometriumhyperplasie? Myome

Mirena

Levonorgestrel: Gesamtmenge im Zylinder 52 mg

Levonorgestrel: tägliche Freisetzung 20 µg/24h

Mirena®

Ovulation bei 85% der Frauenwenn weiterhin Blutungenwenn Amenorrhoe: 25% (Barbosa

1995)

Mirena® Blutungsmuster 3-6 Monate Zwischenblutungen

Blutung und Spotting nach Insertion

0

5

10

15

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Monate

Blut

ung

und

Spot

ting

(d)

Vorinformation der Frauen

Blutungsprobleme

Cyklokapron® (0,5g Tranexamsäure, antifibrinolytisch)Menorrhagie nach IUD-Einlage

2 - 3 Tabletten 3 - 4 x täglich über 3 - 4 Tage (bis 6 x tgl. 2 Tabletten)

vaginal über 1 Monat

Primosiston®

3 x 1 Tablette über 10 - 14 Tage

Körpergewicht

61

62

63

64

65

0 12 24 36 48 60Monate

kg

Mirena

Kupfer IUP

Gewichtszunahme

Depot-MPA i.m. (Westhoff 2007)

n=1065nach 3 Jahren mediane

Gewichtszunahme:4.5 (SD 8.5) kg and 5.8 (SD

8.7) kg Vorteil des LNG-IUD

OvarialzystenRR 95% CI

Keine Kontrazeption 1Kombinierte OC 0,4 0,1 -- 1,7LNG - IUP 2,1 0,7 -- 6,3

Borgfeldt et al. 1999

Genitale Infektionenkumulative 5-Jahres-Rate

Mirena Cu-IUD

Adnexitis 0,8 2,2 p < 0,01Endometritis 1,5 4,0 p < 0,007Cervicitis 0,6 1,1 p < 0,3Kolpitis 0,7 1,8 p < 0,1

nach Andersson et al. 1994, Sivi et al. 1990, Luukkainen et al. 1986,Toivanen et al. 1991,

Mirena® - Nebenwirkungen

Zeit nach Insertion (Mo) 3 60 (%) (%)

Blutungsanomalien 32,1 6,3 Abd. Beschwerden 10,5 2,1 Kopfschmerzen 2,8 1,6 Übelkeit 2,4 0,3 Depressionen 2,5 0,6 Hauveränderungen/Akne 3,5 1,8 Mastalgie 3,1 1,0mod. nach Andersson et al. 1994, Sivi et al. 1990, Luukkainen et a. 1986

Expulsion

meist innerhalb des ersten Jahres1. Jahr 3,4 -- 6,3%5 Jahre 4,9 -- 11,8%

seltener bei älteren Frauen kein Zusammenhang mit

Cavumlänge

Kontrazeptive VerläßlichkeitSchwangerschaften pro 100 Frauen-Jahre

Fehler Fehlerder der total

Methode Anwendung

Mirena 0,14 0,14Gestagen Minipille 1,0 2,5 3,5Depot-Gestagen 0,5 0,5Kombinationspille 0,5 2,0 2,5Cu-IUD 1,5 1,5

mod. nach Workshop Contraceptive Methods, The Norwegian Control Authority 1994

Mirena® Kontrazeption

Pearl-Index 0.14 Zuverlässigkeit ev. besser als orale

Kontrazeptiva sofortiger Schutz mit Insertion unabhängig von der compliance der Frau sichere Kontrazeption über 5 Jahre Rückkehr der Fertilität mit dem Entfernen

von Mirenan=209; 79.1/100 nach 12 mos; 86.6/100

nach 24 ms (Andersson 1992)

Mirena® Menorrhagie

Warteliste HE oder Endometriumresektion

Mirena®

82% wurden von Warteliste gestrichenBarrington JW et al. Br J Obs Gyn 1997

64% vs. 14% sagen abLahteenmaki et al. BMJ 1998

Mirena® Dysmenorrhoe A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of

dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot studyVercellini et al., Fertil Steril 1999

Blutverlust 0 vs. 12Mo: 111±36 vs. 27±26ml VSA 0 vs. 12Mo: 76±12 vs. 34±23 (p<0,0001)

sehr zufrieden 20%zufrieden 55%nicht zufrieden 15%unsicher 10% zufrieden

sehr zufrieden

unsichernicht

zufrieden

Mirena® und ERT

The levonorgestrel intrauterine system in menopausal hormone replacement therapy: five-year experience. Suvanto-Luukkonen E et al. Fertil Steril. 1999

Epithelatrophie, Dezidualisierung

des Endometriums besser als Gestagen systemisch?

Endometrial morphology during hormone replacement therapy with estradiol gel combined to levonorgestrel-releasing intrauterine device or natural progesterone. Suvanto-Luukkonen E, Malinen H, Sundström H, et al. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: 758–63

Endometrial morphology during hormone replacement therapy with estradiol gel combined to levonorgestrel-releasing intrauterine device or natural progesterone. Suvanto-Luukkonen E, Malinen H, Sundström H, et al. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: 758–63

HRT und Mirena®

Ergebnisse There are no differences in endometrial thickness or uterine size

in women receiving Mirena®, oral or vaginal progesterone during ERT

Women receiving Mirena® have markedly less endometrial proliferation at 12 months than those receiving oral or vaginal progesterone during ERT

Key message Mirena® provides effective endometrial protection in

postmenopausal women during ERT

Percutaneous estradiol gel with an intrauterine levonorgestrel releasing device or natural progesterone in hormone replacement therapy. Suvanto-Luukkonen E, Sundström H, Penttinen J, et al. Maturitas 1997; 26: 211–7

HRT Mirena®

Effiziente Endometriumprotektion Insertion auch in diesem Kollektiv ohne

Probleme Hohe Amenorrhoerate Hohe Anwender-Compliance Niedrige systemische Gestagenspiegel

Brust, Lipide … Mammadichte steigt in einzelnen Fällen bei 2 Keine zyklische Gabe möglich

Endometriumhyperplasie

Simple Komplexe -> 1-3% EmCa Atypische -> 8-30% EmCa

n=105; EM-Hyperplasie (Varma et al. 2008) Ergebnisse: regression in 90% (94/105) by 2 years 88/96 (92%) non-atypical 6/9 (67%) atypical hyperplasias in all 22 cases of endometrial hyperplasia associated

with HRT.

The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia—A long-term follow-up study. Varma et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2008

Tamoxifen 41% relative Reduktion

Rezidivrisiko/Jahr 34% relative Reduktion Mortalität/Jahr

bei ER-pos Patientinnen

Östrogene Partialwirkung promotet Endometriumpolypen, Myome, Endometriumhyperplasie

Zweifache relative Risikozunahme fürEndometriumkarzinom

Gardner et al. The Lancet 200o

n=122; Z. n. N. mammae; adjuvant TAM RCT 12 mos LNG-IUD vs. Überwachung

Ergebnis Keine EM-Hyperplasie, keine Polypen vs.

13% Uniforme Dezidualisierung häufiger Blutungen

Levonorgestrel-releasing intrauterine device (Mirena®) and breast cancer:what do we learn from literature for clinical practice?G. Boutet

Gynécologie Obstétrique & Fertilité 34 (2006) 1016 1015–1023

There is no conclusive study regarding its effectiveness on the prevention of endometrium adenocarcinoma caused by tamoxifen.

Mammakarzinom

LNG-IUD

LNG-IUD

in vitro-Daten

Humane BK-Zelllinie MCF-7(Seeger 2003)

Gestagene +/- ÖstradiolMono: Stimulation:

CMA, DNG, GSD, MPA, NET – LNG:0+E2 sequenziell: Inhibition:

CMA, DNG, GSD, MPA, P – NET, LNG:0+E2 kont./komb.: Inhibition:

CMA, DNG, HSD, MPA, P, LNG – NET:0

LNG-IUD

Norplant® – subdermal, LNG5-Jahre Kohortenstudie; n=78 000

Frauenjahre (Meirik 2001)

Kein Unterschied Prävalenz Brustkrebs Fallkontrollstudie – LNG-implant oder

Gestagen i.m.Kein erhöhtes Brustkrebsrisiko (Strom 2004)

LNG-IUD

Kein Unterschied Inzidenz27.2 vs. 25.5/100T (30-34a)74.0 vs. 49.2/100T (35-39a)120.3 vs. 122.4/100T (40-44a)203.6 vs. 232.5/100T (45-49a)258.5 vs. 272.6/100T (50-55a)

Studie (Backman 2005)n=17 360; Finnland; Finn. Cancer Registry

p=0,056

Mammakarzinomrisiko 2 Cochrane-Analysen (Lethaby 2000; French

2004) Hormonspiralen

Kontrazeption/Hypermeorrhoe Zusammenfassung aller kontrollierter Studien 21 RCTs/5 RCTs

In keiner der Studien erhöhtes Brustkrebsrisiko als sAE

Retrospektive Fallkontroll-Studie 6 Spitäler; Belgien (Trinh 2007/8)

N = 76 N. mammae+LNG-IUD N = 120 matched

Alter, Tumorcharakteristika, Behandlungsmodalität

Use of the levonorgestrel-releasing intrauterinesystem in breast cancer patientsTrinh et al., Fertil Steril 2007

Anwendung bei Mammakarzinom?

Figure 1 shows the Kaplan-Meier survival curve of thecontrol group vs. the LNG IUS group. There were 21.5%(17/79) recurrences in the LNG IUS group and 16.6%(20/120) recurrences in the control group.

Use of the levonorgestrel-releasing intrauterinesystem in breast cancer patientsTrinh et al., Fertil Steril 2007

Anwendung bei Mammakarzinom?

Subgruppe A: Zum Zeitpunkt Diagnose und weiter verwendet –grenzwertig erhöhtes Rezidivrisiko gegenüber Non-Users

Subgroup Acontained patients who were using their LNG IUS at the timeof diagnosis and continued using this LNG IUS. Subgroup Bwere patients who had their LNG IUS inserted after a breastcancer diagnosis. The LNG IUS was inserted in these patientsafter completion of their breast cancer treatment or whilethey were using adjuvant anti-hormonal therapy.

Use of the levonorgestrel-releasing intrauterinesystem in breast cancer patientsTrinh et al., Fertil Steril 2007

Use of the levonorgestrel-releasing intrauterinesystem in breast cancer patientsTrinh et al., Fertil Steril 2007

Anwendung bei Mammakarzinom?

Subgruppe A: Zum Zeitpunkt Diagnose und weiter verwendet –grenzwertig erhöhtes Rezidivrisiko gegenüber Non-Users

Subgroup Acontained patients who were using their LNG IUS at the timeof diagnosis and continued using this LNG IUS. Subgroup Bwere patients who had their LNG IUS inserted after a breastcancer diagnosis. The LNG IUS was inserted in these patientsafter completion of their breast cancer treatment or whilethey were using adjuvant anti-hormonal therapy.

Mammakarzinom

Risiko für Mammakarzinom?Keine Studie hoher EvidenzDie besten verfügbaren Studien zeigen keine Risikoerhöhungen

Im Beipacktext ein möglicherweise gering erhöhtes Risiko!!

Anwendung bei Mammakarzinom?

1960-2006N. endometrii: 9 Fallkontroll-, 1

Kohortenstudie

Mirena®

Kontrazeption Hypermenorrhoe/Menorrhagie HRT off label Endometriose off label Endometriumhyperplasie ohne Atypien Tamoxifen Protektion Endometriumkarzinom Mammakarzinom

Risikoerhöhung Z. n. N. mammae