Ätiologie und modernes Ätiologie und modernes Management der GestoseManagement der Gestose

C TempferC TempferUniversitätsklinik für Universitätsklinik für

FrauenheilkundeFrauenheilkundeMedizinische Universität WienMedizinische Universität Wien

Definition - PräeklampsieDefinition - Präeklampsie Proteinurie + Hypertonie Proteinurie + Hypertonie

(140/90+3g/24hrs)(140/90+3g/24hrs) ACOG 2001 - ‘HIP’ - ACOG 2001 - ‘HIP’ - end organ involvementend organ involvement

– renal - preeclampsiarenal - preeclampsia– hepatic - HELLPhepatic - HELLP– central - eclampsiacentral - eclampsia

systemic diseasesystemic disease– placenta, endotheliumplacenta, endothelium

MorbiditätMorbidität HIP: HIP: 12-22%12-22%;; PE: PE: 3-5%3-5% of pregnancies of pregnancies

(Roberts et al. 2001)(Roberts et al. 2001) 17,6%17,6% of maternal deaths of maternal deaths (Koonin et al. 1997)(Koonin et al. 1997) n=588; severe maternal morbidityn=588; severe maternal morbidity

(Waterstone et al. 2001)(Waterstone et al. 2001)– 12/100012/1000 total total– 6.7/1000 hemorrhage6.7/1000 hemorrhage– 3.9/1000 severe PE3.9/1000 severe PE– 0.2/1000 eclampsia0.2/1000 eclampsia– 0.5/1000 HELLP 0.5/1000 HELLP

MorbiditätMorbidität Intensive Care Unit (ICU) Intensive Care Unit (ICU)

admissions 1987-1998 admissions 1987-1998 (Loverro et al. 2001)(Loverro et al. 2001)

– 75.6% worsening of preeclampsia75.6% worsening of preeclampsia– 14,7% severe bleeding14,7% severe bleeding– 4.9% mat. cardiac disease (stage III 4.9% mat. cardiac disease (stage III

AHA)AHA)– 2.4% pulmonary embolism/edema2.4% pulmonary embolism/edema

Fetale MorbiditätFetale Morbidität 40% of premature deliveries 40% of premature deliveries (Meis et (Meis et

al. 1998)al. 1998)

mild preeclampsia:mild preeclampsia:– preterm del...............13-54%preterm del...............13-54%– abrupt. plac..............1%abrupt. plac..............1%– IUGR........................5-13%IUGR........................5-13%– fetal death................<1% fetal death................<1% (Dekker et al. (Dekker et al.

2001)2001)

Ätiologie - GenetikÄtiologie - Genetik Elliot 1873, Scanzoni 1867, Hinselmann 1924Elliot 1873, Scanzoni 1867, Hinselmann 1924 Chesley et al. 1961 - systemat. AnalyseChesley et al. 1961 - systemat. Analyse

– Risiko für Verwandte:Risiko für Verwandte: Schwestern - 37%, Töchter - 25%Schwestern - 37%, Töchter - 25% Schwiegertöchter - 6%Schwiegertöchter - 6% OR 2.1 Väter mit PE-Mutter OR 2.1 Väter mit PE-Mutter (Esplin et al. 2001)(Esplin et al. 2001)

VererbungsmodusVererbungsmodus– single gene model; polygenetic model; single gene model; polygenetic model;

non-mendelian inheritance non-mendelian inheritance (Folgero et al.)(Folgero et al.)

Ätiologie - TiermodelleÄtiologie - Tiermodelle Renin - fetal contributionRenin - fetal contribution (Takimoto et al. (Takimoto et al.

1996)1996)– transgenic mice - hREN, hAGTtransgenic mice - hREN, hAGT– Hypertonie, ProteinurieHypertonie, Proteinurie– 15% Konvulsionen15% Konvulsionen

Modell f. genet.Modell f. genet. ind. Präeklampsieind. Präeklampsie

hAGT - TGM hREN - TGM

X

PIH - 3. Trimester

Ätiologie - TiermodelleÄtiologie - Tiermodelle Knock-out MausmodellKnock-out Mausmodell

– Angiotensinogen (Angiotensinogen (AgtAgt)) AgtAgt 0/00/0, , AgtAgt 1/01/0, , AgtAgt 1/11/1, , AgtAgt 2/12/1, , AgtAgt 2/22/2

– Endotheliale NO-Synthase (Endotheliale NO-Synthase (Nos3Nos3)) Nos3Nos3 0/00/0, , Nos3Nos3 1/01/0, , Nos3Nos3 1/11/1

Nos3Nos3

Nos3-defiziente Mäuse: Hypertonie, IUGR und Ödembildung in der Spätschwangerschaft (Tempfer 1999;Hefler 2001)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

Nos3+/+

Nos3-/-

E15 D1

Feta

l/pup

wei

ght (

gram

s)

E17

0 5 10 15 20

1,0

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

1,6

Wei

ght G

ain

Rat

io

Nos3m/+ Females Nos3m/m Females

Gestational Age (Days)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

20406080

100120140160180200

Nos3 m/m

SV129 C57Bl6/JBl

ood

Pres

sure

(mm

Hg)

Gestational Age (day)

Nos3Nos3 und und AgtAgtNos3Nos3-defiziente und -defiziente und AgtAgt-überexprimierende Mäuse: erhöhten RR-überexprimierende Mäuse: erhöhten RRin der Schwangerschaft, “double mutants” den höchsten RRin der Schwangerschaft, “double mutants” den höchsten RR(Hefler, 2001)(Hefler, 2001)

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 260

100

120

140

160

180

200

Agt2/2Nos3-/-

Agt2/2

Agt2/2Nos3+/-

Nos3-/-

SV129 C57Bl6/J

Bloo

d Pr

essu

re (m

m H

g)

Days

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

Nos3-/-

Agt2/2

Agt2/2Nos3+/-

Agt2/2Nos3-/-

C57Bl6/J SV129

+#o

# +o

Bloo

d Pr

essu

re m

mHg

(AUC

)

Nos3Nos3-defiziente, -defiziente, AgtAgt-überexprimierende und “double mutants” -überexprimierende und “double mutants” zeigen im Gegensatz zu Kontrollen eine verstärkte Proteinuriezeigen im Gegensatz zu Kontrollen eine verstärkte Proteinuriein der Schwangerschaftin der Schwangerschaft (Hefler 2001)(Hefler 2001)

0123456789

Nos3-/-

Agt2/2

Agt2/2Nos3+/-

Agt2/2Nos3-/-

C57Bl6/J SV129

Urin

e to

tal p

rote

in m

g/24

h

Nos3Nos3 und und AgtAgt

HumanesHumanes NOS3-GenNOS3-Gen US-Hispanische Population (n=131)US-Hispanische Population (n=131) Polymorphismus, 27 bp repeat region in Polymorphismus, 27 bp repeat region in

intron 4 des Gensintron 4 des Gens Odds Ratio: Odds Ratio: 7.2 (95% CI: 2.0 – 25.5) Assoziation mit BlutdruckAssoziation mit Blutdruck

393 bp420 bpm/m

+/+m/+

28 30 32 34 36 38 40 42 44120

140

160

180

200

220

240 r= -.48 r= -.48

Syst

olic

Blo

od P

ress

ure

(mm

Hg)

Weeks

HumanesHumanes IL-1 GenIL-1 Gen System. Inflammationsreaktion System. Inflammationsreaktion (Redman 1999)(Redman 1999) IL-1: 2 Polymorphismen (Promoter, exon 5)IL-1: 2 Polymorphismen (Promoter, exon 5) IL-1 RA: 2 Polymorphismen (intron 2)IL-1 RA: 2 Polymorphismen (intron 2)

– IL-1 RA: IL-1 RA: 178 vs. 159 mmHg, P=0.03 – 3 polymorphe Allele3 polymorphe Allele

182 vs. 160 mmHg, P=0.009 Leberenzyme

– ALT: 67 vs. 20 IU/L, P=0.04– AST: 118 vs. 24 IU/L, P=0.002

240 bp

410 bp500 bp

Ätiologie - Ätiologie - KandidatengeneKandidatengene

KandidatengeneKandidatengene– Angiotensinogen Angiotensinogen (M235T; Ward 1998)(M235T; Ward 1998)– Factor V Leyden Factor V Leyden (G1691A; Dizon 1996)(G1691A; Dizon 1996)– PAI I PAI I (4G/4G; Glueck 2001)(4G/4G; Glueck 2001) – HLA-DR4 HLA-DR4 (Kilpatrick 1989)(Kilpatrick 1989)– TNF-alpha TNF-alpha (-308; Chen 1996)(-308; Chen 1996)– MTHFR MTHFR (C677T; Grandone 1997)(C677T; Grandone 1997)– MR MR (810leu-ser; Geller 2000)(810leu-ser; Geller 2000)

Polymorphismus Autor Frauen mit Präeklampsie Kontrollen p-Wert OR (95 %-KI)*

AGT Met235Thr

Tempfer 2004 [[18]] 30/48 27/48 0,2 1,3 (0,4 - 4,4)

Levesque 2004 [[64]] 150/338 235/588 0,2 1,2 (0,9 - 1,6)

Procopciuc 2002 [[59]] 13/28 4/12 0,7 1,7 (0,1 - 22,5)

Kobashi 2001* [[58]] 90/116 96/328 < 0,001 8,4 (5,3 - 13,3)

Bashford 2001 [[61]] 98/136 70/100 0,8 1,1 (0,4 - 2,9)

Suzuki 1999 [[63]] 13/18 502/560 0,05 0,3 (0 - 1,0) Morgan 1999 [[67]] 41/86 81/168 0,9 0,9 (0,3 -

3,1) Guo 1997 [[60]] 212/356 134/258 0,07 1,4 (0,9 -

1,9) Kobashi 1995* [[65]] 118/136 311/556 < 0,001 5,2 (3,3 -

8,4) Ward 1993 [[62]] 53/82 382/1142 < 0,001 3,6 (2,3 -

5,7) Summe 818/ 1344 1842/ 3760 < 0,001 1,6 (1,4 -

1,8)

31 Studien; 1966-2002 31 Studien; 1966-2002 – 7 522 Schwangere7 522 Schwangere– F5 Leiden:F5 Leiden:

Präeklampsie OR 1.81 (1.14-2.87)Präeklampsie OR 1.81 (1.14-2.87) Schwere Präeklampsie OR 2.24 (1.28-3.94)Schwere Präeklampsie OR 2.24 (1.28-3.94)

Ätiologie - PlazentationÄtiologie - Plazentation 1st wave - 10.-16. week of gestation1st wave - 10.-16. week of gestation 2nd wave - 16.-22. week of gestation2nd wave - 16.-22. week of gestation dilated vessels, incapable of dilated vessels, incapable of

vasoconstrictionvasoconstriction hemodynamic shifthemodynamic shift shallow placentationshallow placentation no dilation of spiral arteriesno dilation of spiral arteries

AdhäsionsmoleküleAdhäsionsmoleküle cell surface glycoproteinscell surface glycoproteins 4 families (Ig’s, integrins, selectins, 4 families (Ig’s, integrins, selectins,

cadherins)cadherins) cell-cell and cell-matrix interactionscell-cell and cell-matrix interactions promote tumor invasion in: promote tumor invasion in:

– CervicalCervical cancer (Kainz et al., Gynecol Oncol 1995, cancer (Kainz et al., Gynecol Oncol 1995, 1996)1996)

– EndometrialEndometrial cancer (Tempfer et al., Brit J Cancer 1998) cancer (Tempfer et al., Brit J Cancer 1998)– VulvarVulvar cancer (Tempfer et al., Cancer 1995, 1998) cancer (Tempfer et al., Cancer 1995, 1998)

Plazentation - ‘integrin-Plazentation - ‘integrin-switch’switch’

EVT acquires an invasive phenotypeEVT acquires an invasive phenotype changing the extracellular matrix changing the extracellular matrix

receptorreceptor ECM receptors are ECM receptors are adhesion moleculesadhesion molecules Balance Balance (Zhou et al., 1997; Burrows et al., 1994)(Zhou et al., 1997; Burrows et al., 1994)

– up:up: VE-cadherin, alpha1/beta1, alphaV/beta3 VE-cadherin, alpha1/beta1, alphaV/beta3– down:down: alpha6/beta4alpha6/beta4,,alpha5/beta1alpha5/beta1, , EE--cadherincadherin

Plazentation - LFA-3Plazentation - LFA-3 adhesion molecule - expressionadhesion molecule - expression lymphocyte adhesion, cytokine releaselymphocyte adhesion, cytokine release

– upregulationupregulation in normal pregnancy in normal pregnancy– failurefailure of upregulation in preeclampsia of upregulation in preeclampsia– regression model: 0.1 regression model: 0.1 (95% CI, 0.006 to 0.7)(95% CI, 0.006 to 0.7)– r=-0.26 (r=-0.26 (systolic RRsystolic RR; ; P P =0.02) r=-0.22 =0.02) r=-0.22

((diastolic RRdiastolic RR; ; P P =0.04) =0.04) (Tempfer et al. 1998)(Tempfer et al. 1998)

‘‘shallow placentation’ - shallow placentation’ - Ursache Ursache

Twins, GTD, vascular diseaseTwins, GTD, vascular disease Doppler-studies, radioisotope Doppler-studies, radioisotope

studiesstudies– Lunell et al. 1982; Trudinger et Lunell et al. 1982; Trudinger et

al., 1985al., 1985 deficient blood supply - deficient blood supply - hypoxiahypoxia

genetic conflict theory genetic conflict theory (Haig (Haig

1993)1993) fetal/maternal genes selected: fetal/maternal genes selected:

increase/decrease nutrient transfer to fetusincrease/decrease nutrient transfer to fetus– genomic imprinting: maternally/paternally genomic imprinting: maternally/paternally

derived genes in fetal cellsderived genes in fetal cells maternal blood pressure continuummaternal blood pressure continuum

– position on this continuum: net result of position on this continuum: net result of fetal factors vs. maternal factorsfetal factors vs. maternal factors

gestational hypertension: good prognosisgestational hypertension: good prognosis hypoxic placenta: fetal high-risk strategyhypoxic placenta: fetal high-risk strategy

Plazentation Plazentation

localized placental diseaselocalized placental disease

systemic vascular disordersystemic vascular disorder

?

aspects of preeclampsiaaspects of preeclampsia– Increased Increased TXATXA22 /PGI /PGI22 ratio ratio– increased serum increased serum factor VIIIfactor VIII antigen antigen– increased increased sensitivity to vasopressorssensitivity to vasopressors– increased increased production of vasopressorsproduction of vasopressors– increased vascular increased vascular permeabilitypermeability– glomerularglomerular fibrin deposits fibrin deposits

EndotheliumEndothelium 3 Hauptfunktionen3 Hauptfunktionen

1) Integrität des Gefäßsystems1) Integrität des Gefäßsystems2) Modulation des Gefäßtonus2) Modulation des Gefäßtonus3) Modulation der intravask. Gerinnungsfaktoren3) Modulation der intravask. Gerinnungsfaktoren

Endothelschädigung = gemeinsame Endothelschädigung = gemeinsame Endstrecke; SummeneffektEndstrecke; Summeneffekt+ + endothelin, PDGF, factor XII activator, fibronectin, factor VIIIendothelin, PDGF, factor XII activator, fibronectin, factor VIII- - prostacyclin, vascular resistance, sensitivity to vasopressorsprostacyclin, vascular resistance, sensitivity to vasopressors glomerular capillary endotheliosisglomerular capillary endotheliosis

Endothelial activation Endothelial activation markersmarkers

Matched-pair study Matched-pair study (Tempfer 1999)(Tempfer 1999)

86 women 86 women ELAM-1/E-selectin/CD62EELAM-1/E-selectin/CD62E

– elevated (elevated (PP =0.01) =0.01)– stepwise log. regressionstepwise log. regression

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 11 - Specificity

Sens

itivi

ty

soluble factorssoluble factors free radicalsfree radicals (Cheeseman et al. 1993)(Cheeseman et al. 1993)

– from activated leukocytesfrom activated leukocytes– produce lipid peroxides, e.g oxidized LDLproduce lipid peroxides, e.g oxidized LDL

cytokinescytokines: IL-10, TNF-alpha : IL-10, TNF-alpha (Rinehart et al. 1999)(Rinehart et al. 1999)

free fatty acids (FFA)free fatty acids (FFA): endothelial tox.: endothelial tox.– cGMP, PGI2, platelet activationcGMP, PGI2, platelet activation

syncytiotrophoblast deportationsyncytiotrophoblast deportation – cytokeratin 18, 19 expression cytokeratin 18, 19 expression (Tempfer et al. 2000)(Tempfer et al. 2000)

Cytokeratin 19 - Cytokeratin 19 - preeclampsiapreeclampsia

15 20 25 30 35 40 45

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Women with Mild PE Women with Severe PE Controls

CK

19

(mg/

mL)

Weeks of Gestation

Cytokeratin 19 - birth Cytokeratin 19 - birth weightweight

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 50000

2

4

6

8

10

12

Birth Weight (grams)

CK

19

(µg/

mL)

Women with Mild PE Women with Severe PE Controls

SummarySummary predisposing factorspredisposing factors

– genetic, immunologicgenetic, immunologic common pathwaycommon pathway - early - early

placentation failureplacentation failure– dependent on adhesion molecule dependent on adhesion molecule

expressionexpression generalized endothelial cell damagegeneralized endothelial cell damage

Primärprävention IPrimärprävention I PaternitätPaternität

– Primipaternität Primipaternität (Robillard 1999)(Robillard 1999)– sperm exposuresperm exposure

donor insemination, Eizellspende (Dekker 1998)donor insemination, Eizellspende (Dekker 1998) Dauer Kohabitation (Robillard 1994)Dauer Kohabitation (Robillard 1994) Oralverkehr - HLA-Exposition (Koelman 2000)Oralverkehr - HLA-Exposition (Koelman 2000) teenage pregnancies (Marti 1977)teenage pregnancies (Marti 1977)

– paternaler Faktorpaternaler Faktor OR 1.8 f. PE mit 2. Partnerin OR 1.8 f. PE mit 2. Partnerin (Lie 1998)(Lie 1998)

Primärprävention IIPrimärprävention II AlterAlter

– Risiko OR 1.3 per 5a Risiko OR 1.3 per 5a (Lie 1998)(Lie 1998)– IntervallIntervall

OR 1.5 per 5a (Lie 1998)OR 1.5 per 5a (Lie 1998) RauchenRauchen

30%-40% reduziertes Risiko 30%-40% reduziertes Risiko (Conde-Agudelo (Conde-Agudelo 2000)2000)

IUGR, PlazentalösungIUGR, Plazentalösung Nikotin reduziert IL-2, TNF: TherapieansätzeNikotin reduziert IL-2, TNF: Therapieansätze

Primärprävention IIIPrimärprävention III KörpergewichtKörpergewicht

– OR 3 OR 3 (Stone 1994)(Stone 1994)– n=878 680n=878 680

2.6% bei BMI <19.82.6% bei BMI <19.8 10.1% bei BMI >29 (Conde-Agudelo 2000)10.1% bei BMI >29 (Conde-Agudelo 2000)

Ursache unbekannt - Ursache unbekannt - LipidstoffwechselLipidstoffwechsel

Potential zur PrimärpräventionPotential zur Primärprävention

Sekundärprävention Sekundärprävention SekundärpräventionSekundärprävention

– vor allem 4 Interventionenvor allem 4 Interventionen KalziumKalzium AspirinAspirin FischölFischöl Vitamin C, Vitamin EVitamin C, Vitamin E

Sekundärprävention ISekundärprävention I KalziumKalzium

– Cochrane 2006Cochrane 2006 n>15 000, 12 Studienn>15 000, 12 Studien reduziertes Risiko OR 0.78 (0.68-0.89)reduziertes Risiko OR 0.78 (0.68-0.89) v.a. Frauen mit low baseline intake + v.a. Frauen mit low baseline intake +

high risk (RR 0.36; 0.18-0.70)high risk (RR 0.36; 0.18-0.70) 1.5 – 2 g/d Ca-Carbonat 1.5 – 2 g/d Ca-Carbonat

Sekundärprävention IISekundärprävention II AspirinAspirin

– azetyliert Cyclooxygenaseazetyliert Cyclooxygenase Plättchen können keine COX nachsynthetisieren, Plättchen können keine COX nachsynthetisieren,

Reduktion v. COX-abh. AS-Der., v.a. TXA2Reduktion v. COX-abh. AS-Der., v.a. TXA2– Cochrane 2004Cochrane 2004– 51 Studien, n>36 00051 Studien, n>36 000

Präeklampsie RR 0.81 (0.75-0.88)Präeklampsie RR 0.81 (0.75-0.88) Frühgeburt RR 0.93 (0.89-0.98) Frühgeburt RR 0.93 (0.89-0.98) 16% red.Risiko perinatal death 16% red.Risiko perinatal death

Sekundärprävention IISekundärprävention II EmpfehlungenEmpfehlungen

– ACOGACOG Low risk: nein; Low risk: nein; high risk: möglichhigh risk: möglich

– CochraneCochrane Moderate/high risk: NNT 59-167 Moderate/high risk: NNT 59-167

– Risiko?Risiko? St. p. Präeklampsie, IDDM, APS, HypertonusSt. p. Präeklampsie, IDDM, APS, Hypertonus SSW 12-14, min. 81mgSSW 12-14, min. 81mg Bis 5-10 d vor Geburt Bis 5-10 d vor Geburt

Sekundärprävention IISekundärprävention II UA-DopplerUA-Doppler

– N=1253; Nullipara; UAD SSW 23-24 – N=1253; Nullipara; UAD SSW 23-24 – pathologisch: ASS 100 vs. no UAD + pathologisch: ASS 100 vs. no UAD + PlazeboPlazebo

– 20% patholog. UAD – Prädiktor: 20% patholog. UAD – Prädiktor: Präeklampsie: 6% vs. 1%Präeklampsie: 6% vs. 1% IUGR: 18% vs. 8%IUGR: 18% vs. 8%

ASS in UAD patholg. ASS in UAD patholg. nicht effektivernicht effektiver

Sekundärprävention IIISekundärprävention III FischölFischöl

– Fettsäuren konkurrieren mit Fettsäuren konkurrieren mit ArachidonsäureArachidonsäure

– reduzieren TXA2reduzieren TXA2– Cochrane 2006; 4 RCTs, v.a. FOTIP trial Cochrane 2006; 4 RCTs, v.a. FOTIP trial

(Olsen 2000)(Olsen 2000) kein Effektkein Effekt

Sekundärprävention IVSekundärprävention IV VitamineVitamine

– Vitamin C (1000 mg/d), Vitamin E (400 Vitamin C (1000 mg/d), Vitamin E (400 IE/d)IE/d)

– 4 RCTs; 4 RCTs; – High risk; n=3609: 15 vs. 16%High risk; n=3609: 15 vs. 16%– Low risk; n=1877: 6 vs. 5%Low risk; n=1877: 6 vs. 5%– Keine EmpfehlungKeine Empfehlung– Ev. Risiko (SIH; IUFT)Ev. Risiko (SIH; IUFT)

Cinzia et al. 2006Cinzia et al. 2006 n=305; St. p. preeclampsia or FGR + F5 n=305; St. p. preeclampsia or FGR + F5

Leiden or F2 G20210A Leiden or F2 G20210A 151 (Dalteparin) vs. 154 (no treatment)151 (Dalteparin) vs. 154 (no treatment) preeclampsia: 44 (28%) vs. 10 (6%)preeclampsia: 44 (28%) vs. 10 (6%) preeclampsia <30 SSW: 27 (17%) vs. 2 (1%)preeclampsia <30 SSW: 27 (17%) vs. 2 (1%)

– higher gestational age (p<0.01)higher gestational age (p<0.01)– higher birth weight (p<0.002)higher birth weight (p<0.002)– higher placental weight (p<0.01)higher placental weight (p<0.01)

Sekundärprävention VSekundärprävention V

Tertiärprävention - Tertiärprävention - TherapieTherapie

Vorbeugung von KomplikationenVorbeugung von Komplikationen– 45 random. Studien (Dadelszen 2000)45 random. Studien (Dadelszen 2000)

n=3773, mild-to-moderate hypertensionn=3773, mild-to-moderate hypertension orale Antihypertensivaorale Antihypertensiva mean arterial pressure - Unterschied mean arterial pressure - Unterschied IUGR höher bei BehandlungIUGR höher bei Behandlung maternaler benefit: keinermaternaler benefit: keiner

Therapie IITherapie II severe preeclampsiasevere preeclampsia

– prevent cerebral complicationsprevent cerebral complications hemorrhage, encephalopathyhemorrhage, encephalopathy

– >10 rand. trials: hydralazine, labetalol, >10 rand. trials: hydralazine, labetalol, nifedipine, ketanserin nifedipine, ketanserin

hydralazine most side effectshydralazine most side effects beta blockers less effective than calcium beta blockers less effective than calcium

channel blockers (Magee et al. 1999)channel blockers (Magee et al. 1999)

Therapie IITherapie II konservativ – severe early onset konservativ – severe early onset

– 3 rand. trials 3 rand. trials (Sibai et al. 1994, Fenakel et al. (Sibai et al. 1994, Fenakel et al. 1991, Odendaal et al. 1990)1991, Odendaal et al. 1990)

conservative approachconservative approach better perinatal outcome, no increased mat. better perinatal outcome, no increased mat.

RiskRisk Neue DatenNeue Daten

– 50% Remission; 50% Remission; IUFT + perinatal death IUFT + perinatal death häufigerhäufiger

Therapie IITherapie II Magnesium - seizure preventionMagnesium - seizure prevention

severe preeclampsia severe preeclampsia (Witlin et al. 1998)(Witlin et al. 1998) 19 rand. trials 1966-1998: 19 rand. trials 1966-1998: magnesium sulfatemagnesium sulfate

22/793 (2.8%) vs. 7/815 (0.9%):22/793 (2.8%) vs. 7/815 (0.9%): seizure seizure

216/935 (23.1%) vs. 88/932 (9.4%):216/935 (23.1%) vs. 88/932 (9.4%): rec. seizurerec. seizure

Therapie IITherapie II Magnesium – MAGPIE (2002)Magnesium – MAGPIE (2002)

– n>10 000; RCT; Mg 24 hrs (4g + 1g/h)n>10 000; RCT; Mg 24 hrs (4g + 1g/h) Eclampsia 1.9 vs. 0.8%Eclampsia 1.9 vs. 0.8% Morb., Mort. gleichMorb., Mort. gleich

WHO, FIGO, ISSHPWHO, FIGO, ISSHP Empfehlung seveer + mildEmpfehlung seveer + mild

ACOGACOG Empfehlung severeEmpfehlung severe

Therapie IIITherapie III HELLPHELLP

– stabilization by dexamethasone: case reportsstabilization by dexamethasone: case reports O’Boyle et al. 1999, Magann et al. 1995O’Boyle et al. 1999, Magann et al. 1995

– 1 prosp.-rand. Studie: n=25; dexam. 10 mg 1 prosp.-rand. Studie: n=25; dexam. 10 mg i.v. every 12 hrs vs. placeboi.v. every 12 hrs vs. placebo

thrombo, LDH, GOT, GPT, urinary output thrombo, LDH, GOT, GPT, urinary output + 41 hrs to delivery+ 41 hrs to delivery

– 2 neue RCTs: kein Effekt2 neue RCTs: kein Effekt – keine Empfehlungkeine Empfehlung

Therapie IVTherapie IV HELLP recovery p.p.HELLP recovery p.p.

– 1 prosp.-rand. Studie: n=401 prosp.-rand. Studie: n=40– dexam. 10/10/5/5 mg i.v. every 12 hrs dexam. 10/10/5/5 mg i.v. every 12 hrs

vs. placebovs. placebo blood pressureblood pressure thrombo, LDH, GOT, GPT, urinary output thrombo, LDH, GOT, GPT, urinary output

decreased platelet adhesion, endothelial decreased platelet adhesion, endothelial protectionprotection

Therapie IVTherapie IV EntbindungEntbindung MildMild

– SSW 37 EinleitungSSW 37 Einleitung (HYPITAT; n=756, RCT) (HYPITAT; n=756, RCT)– Maternal composite RR 0.71; -12%Maternal composite RR 0.71; -12%

SevereSevere– LUREI + EntbindungLUREI + Entbindung: Einltg./Sectio <SSW : Einltg./Sectio <SSW

3434 SSW 28-34 Erfolg Einleitung: 33%SSW 28-34 Erfolg Einleitung: 33% RCT n=278: Einltg. Vs. SectioRCT n=278: Einltg. Vs. Sectio APGAR <3: 6 vs. 2% (Redman 1999) APGAR <3: 6 vs. 2% (Redman 1999)

Klinische RelevanzKlinische Relevanz PrimärpräventionPrimärprävention

– BeratungBeratung– RisikoevaluierungRisikoevaluierung

SekundärpräventionSekundärprävention– Kalzium, AspirinKalzium, Aspirin– Risikopatientinnen (leicht/schwer)Risikopatientinnen (leicht/schwer)

Thrombo, +5g, Krea, GOT/GPT, LDH, HaptoThrombo, +5g, Krea, GOT/GPT, LDH, Hapto TertiärpräventionTertiärprävention

– milde Hypertonie; Magnesiummilde Hypertonie; Magnesium