Herausgegeben vonJ. Sehouli, K. Pietzner

Neues Wissen von den wichtigsten internationalen Kongressen

UPDATE GYN-ONKO2020

3

Inhaltsverzeichnis

1. Mammakarzinom 6

1.1 Medikamentöse Therapie des frühen 9 Mammakarzinoms: low-risk S. Kümmel, M. H. Beck

1.2 Therapie des metastasierten Mammakarzinoms 19 U. Blohmer, F. Schmidt

1.3 Therapie des high-risk Mammakarzinoms 26 D. Dimitrova, M. Untch

1.4 Neue molekularbiologische Therapien 32 des Mammakarzinoms W. Janni, T. Pross

2. Gynäkologische Tumoren 38

2.1 First-Line Therapie des Ovarialkarzinoms 41 J. Sehouli, J. Baum

2.2 Second-Line-Therapie des Ovarialkarzinoms 58 A. du Bois, A. Wagner

2.3 Therapie des Zervix- und Vulvakarzinoms 69 S. Mahner, H. Brinkmann

2.4 Therapie des Endometriumkarzinoms 79 A. G. Zeimet, L. Chinczewski 

3. Noch mehr Aktuelles vom ASCO, IGCS und ESMO 2020 88

4. Autoren 90

5. Abkürzungen 92

2

Die Erstellung des ASCO-Buch 2020 wurde mit freundlicher Unterstützung der folgenden Unternehmen ermöglicht.

Die Unternehmen haben keinerlei Einfluss auf die Autoren, Themen und Inhalte des Buches genommen

Berlin, im September 2020www.NOGGO.de

AstraZeneca GmbH, Tinsdaler Weg 183 | 22880 Wedel

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Prinzregentenplatz 9 | 81675 München

5

Wir freuen uns sehr, Ihnen die neue Auflage unserer Buchreihe „UPDATE 2020 – Moderne Therapien in der Gynäkologischen Onkologie“ zu präsentieren. Mit der gewohnt detaillierten Aufarbeitung und kritischen Dis-kussion der wichtigsten Studien verschiedener Kongresse, wie dem amerikanischen Krebskon-gress (ASCO), präsentieren wir deren Bedeutung für die klinische und wissenschaftliche Praxis. Es ist großartig, dass wir aufgrund der intensiven nationalen und internationalen Studien-Aktivitäten kontinuierlich positive Studienergebnisse erleben und somit eine Erweiterung der Therapieoptio-nen für unsere Patientinnen erreichen. Studien bleiben somit die beste Option, die Therapie-standards weiter zu entwickeln und unseren Patientinnen Zugang zu innovativen Therapien zu ermöglichen.

Immer mehr kommt den „zielgerichteten The-rapien“ in der Gynäkologischen Onkologie eine Schlüsselrolle zu. Aus der einstigen Vision ist inzwischen klinische Realität geworden, die aber leider noch nicht allen unseren Patientinnen in adäquater Weise angeboten wird.

Die Patientinnen-Selektion stellt nach wie vor eine große Herausforderung dar, sowohl hin-sichtlich der Effektivität als auch in Bezug auf die Toxizität und Lebensqualität.

Immunologische und zielgerichtete Behandlungs-strategien stehen weiter im besonderen Fokus, wobei noch unklar ist, wie welche zielgerichteten Therapien am besten eingesetzt werden. Aktuell konzentrieren sich die meisten Studien auf den Einsatz zielgerichteter Therapien als Erhaltungs-therapie.

Mit unserem bewährten praxisorientierten Buchkonzept nehmen wir nun bereits zum 22. Mal eine aktuelle und praxisbezogene Stand-ortbestimmung des Managements der gynäko-logischen Malignome vor. Aufgrund der sehr schnellen Entwicklung in der Onkologie ist diese zeitnahe und systematische Auseinandersetzung notwendig, um einerseits unseren Patientinnen Therapiefortschritte nicht vorzuenthalten und andererseits, um aufgrund von unreifen und noch nicht reproduzierten Studienergebnissen aktuelle und „gesicherte“ Standardtherapien nicht voreilig zu verlassen. Bei dieser Entscheidungsfindung möchte unser Buch Ihre Arbeit unterstützen.

Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, sehr geehrte Leserinnen und Leser.

Namhafte Experten aus Deutschland haben aus mehr als 3 000 Beiträgen die relevanten Ergeb-nisse zum Mamma-, Ovarial-, Zervix-, Vulva-und Endometriumkarzinom unter besonderer Berück-sichtigung der aktuellen Literatur, der Leitlinien und der laufenden Studienaktivitäten analysiert und praxisnahe Schlussfolgerungen gezogen.Besonderer Dank gebührt den Autoren und dem Redaktionsteam, denn sie haben durch ihr Enga-gement die hohe Aktualität und Qualität dieses Buches erst ermöglicht.

Wir hoffen sehr, dass die Erwartungen der Klini-ker und Wissenschaftler an ein Buch mit aktuel-len, wesentlichen Informationen erfüllt werden. Auf Ihr Feedback freuen wir uns immer.

Abschließend danken wir allen Patientinnen und den jeweiligen Studienteams für ihre so wichtigen Beiträge. Nur so können unsere Therapiekonzep-te im Rahmen von Studien stets weiter verbessert werden.

Bitte unterstützen Sie auch zukünftig die Arbeit der Studiengruppen wie der NOGGO und der AGO.

Herzlichen Dank und kollegiale GrüßeIhr Jalid Sehouli

Berlin, im September 2020

6 7

1. Mamma-karzinom

8 9

Medikamentöse Therapie des frühen Mammakarzinoms: low-risk1.1

M. H. Beck, S. Kümmel

Im Hinblick auf die medikamentöse Therapie des frühen low-risk Mammakarzinoms standen beim diesjährigen ASCO weiterhin Strategien der The-rapiedeeskalation und die Frage nach Therapieal-ternativen, wie etwa der endokrinen Neoadjuvanz, ggf. in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor, im Fokus.

Neoadjuvante endokrine Therapie Für die postmenopausale Patientin mit großem HR-positiven HER-2 negativen Mammakarzinom existiert mit der neoadjuvanten endokrinen Therapie eine hierzulande wenig etablierte Therapieoption zur präoperativen Tumorreduktion. Problematisch erscheint bis dato das variable Therapieansprechen und die Identifikation der Patientin, die von einer neoadjuvanten Chemo-therapie profitiert. Aufgrund der bedingten Aussagekraft der pCR-Rate für Hormon-abhän-gige Tumoren wurde der bereits 2008 publizierte Preoperative Endocrine Prognostic Index (Ellis et al., 2008) als prognostischer Score nach neoadjuvanter endokriner Therapie etabliert. Einbezogen werden in den Score Tumorgröße, Nodalstatus, Ki67-Level und Östrogenrezeptor-expression nach dem Allred Score. Aus der ACOSOG Z1031 (Ellis et al., 2017) wis-sen wir, dass postmenopausale Patientinnen mit einem PEPI Score 0 (pT1-2, Nodal negativ, Ki67 <2,7%, ER Status 3-8) nach neoadjuvanter The-rapie mit einem Aromataseinhibitor (AI für 16-18 Wochen) eine hervorragende Prognose aufweisen und nicht von einer Chemotherapie profitieren. Weiterhin zeigen die Daten der Z1031, dass

ein Ki67 Abfall auf ≤10% nach 2 bis 4 Wochen Induktionstherapie mit einem Aromataseinhibitor mit einem deutlich verbesserten Rezidiv-freien Überleben einhergeht. Diese Patientinnen profi-tieren wahrscheinlich ebenfalls nicht von einer Chemotherapie.

ALTERNATE:Neoadjuvant endocrine treatment (NET) approaches for clinical stage II or III estrogen receptor-positive HER2-negative breast cancer (ER+ HER2- BC) in postmenopausal (PM) women: Alliance A011106. (Ma et al., 2020)

Hier anknüpfend wurde von Cynthia Ma auf dem diesjährigen ASCO das ALTERNATE Schema (Ma et al., 2020) vorgestellt. In die Studie wurden von Ende 2013 bis Mitte 2019 insgesamt 1362 postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem HER-2 negativem Mammakarzinom, cT2-cT4c, N0/+, M0 eingeschlossen und für 24 Wochen neoadjuvant endokrin therapiert. Über 400 Pa-tientinnen wurden jeweils in einen der folgenden Therapiearme randomisiert:

A) 1mg Anastrozol B) 500mg Fulvestrant alle 4 Wochen C) 1mg Anastrozol kombiniert mit 500mg Fulves-trant alle 4 Wochen

Primärer Endpunkt ist die Endocrine-Sensiti-ve-Disease-Rate (ESDR = PEPI 0 + pCR-Rate) nach endokriner Neoadjuvanz. Die Daten für das Rezidiv-freie Überleben stehen entsprechend noch aus.

10 11

ERGEBNISSE: Im neoadjuvanten Setting zeigt sich im Hinblick auf die ESDR keine Überlegenheit für Anastrozol (18,6%), Fulvestrant (22,7%) oder die Kombina-tion beider Substanzen (20,5%). Erwähnenswert ist die Entwicklung der Baseline-Ki67 Expression verglichen mit dem Ki67-Status nach 4 Wochen neoadjuvanter endokriner Therapie. Patientinnen mit einem Ki67 ≤10% zeigen in den meisten Fäl-len auch nach 4 Wochen ein Ki67% ≤10%. Bei einem Ki67 >10% zeigt sich in etwa zwei Drittel der Fälle ein Abfall auf ≤10% (siehe Tabelle 1).

Diskussion Unter Berücksichtigung der Verlaufsdaten der ALTERNATE und der Z1031-Daten stellen Patientinnen ohne Abfall des Ki67 auf ≤10% das Risikokollektiv dar, das von einer Chemotherapie profitiert. Zwei Drittel der Patientinnen mit einem initial erhöhten Ki67 und nachfolgendem Abfall können möglicherweise Chemotherapie-frei be-handelt werden. Eine low-risk Tumorbiologie (ini-tiales Ki67 ≤10) scheint sich unter neoadjuvanter

KI67 NACH 4 WOCHEN

Anastrozol (n=379) Fulvestrant (n=371) Kombination (n=371)

≤ 10 % > 10 % ≤ 10 % > 10 % ≤ 10 % > 10 %

Baseline ≤ 10 % 11,10% 0,30% 14,60% 0,80% 14,30% 0,50%

Ki67 > 10 % 61,50% 27,20% 59,30% 25,30% 69,00% 16,20%

Tabelle 1: Ki67 4-Wochen nach Therapiebeginn in Abhängigkeit des Baseline-Ki67 für die drei Thera-piearme der ALTERNATE: Anastrozol, Fulvestrant, Anastrozol kombiniert mit Fulvestrant (Kombination)

endokriner Therapie nicht zu ändern. Fraglich ist, ob diese Patientinnen wiederum von einer neo-adjuvanten endokrinen Therapie profitieren, wenn man die ESDR von etwa 20% berücksichtigt.

1.1

Neoadjuvante endokrine Therapie kombiniert mit CDK4/6 Inhibitor Anknüpfend hieran stellt sich die Frage, inwieweit die Hinzunahme eines CDK4/6-Inhibitors den Outcome der neoadjuvanten endokrinen Therapie verbessern und ggf. eine Chemotherapie ersetzen kann. In den letzten zwei Jahren wurden hierzu bereits zwei relevante Studien vorgestellt. Zum einen die NeoPal (Cottu et al., 2018), die die Kombination aus Letrozol und Palbociclib neoad-juvant mit einer Chemotherapie (FEC gefolgt von Docetaxel) in 106 Patientinnen mit einem high-risk HR-positiven Mammakarzinom (Luminal A N+ oder Luminal B) vergleicht und einen höheren Anteil an PEPI Score 0 Patientinnen für Letrozol/Palbociclib (17,6% vs. 8% Chemo) bei geringerer Toxizität zeigen konnte. Zum anderen die CORA-LEEN (Prat et al., 2020), die in der Neoadjuvanz die Kombination aus Letrozol und Ribociclib mit einer Chemotherapie (AC gefolgt von Paclitaxel) für Patientinnen mit einem Luminal-B Mamma-karzinom (nach dem PAM50/Prosigna®-Ge-nexpressionstest) vergleicht und untersucht, wie viele Patientinnen unter und nach Therapie in eine Luminal-A Tumorbiologie überführt werden können. Interessanterweise ist auch hier der An-teil für die Kombination aus Endokrin und CDK4/6 Inhibitor gegenüber Chemotherapie erhöht (Luminal-A Day15: Letrozol/Ribociclib 95,9% vs. 51,1% Chemotherapie). Zum Zeitpunkt der Operation fallen einige dieser Patientinnen jedoch wieder in eine Luminal-B Tumorbiologie zurück (Luminal-A Surgery: Letrozol/Ribociclib 87,8% vs. Chemotherapie 82,7%).

Letrozole + ribociclib versus letrozole + placebo as neoadjuvant therapy for ER+ breast cancer (FELINE trial). (Khan et al., 2020)

In diesem Kontext wurde nun die FELINE-Stu-die (Khan et al., 2020) vorgestellt, die in der endokrinen Neoadjuvanz die Hinzunahme eines CDK4/6 Inhibitors gegen Placebo kontrolliert. In die multizentrische Studie wurden 120 post-menopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom (>T2 oder N+, M0) eingeschlossen und 1:1:1 in einen der drei folgenden neoadjuvanten Therapiearme (jeweils sechs 28-Tages Zyklen) vor operativer Therapie randomisiert:

A) Letrozol/Placebo B) Letrozol/Ribociclib (400mg) kontinuierlich C) Letrozol/ Ribociclib (600mg 21Tage, 7 Tage Pause) intermittierend

Primärer Endpunkt ist der Anteil an Patientinnen mit einem PEPI Score 0. Sekundäre Endpunkte sind ein Complete Cell Cycle Arrest (CCCA; Ki67<2,7%), Toxizität sowie klinisches und bildgebendes Ansprechen. Evaluiert wurden die Patientinnen bei Einschluss, 14 Tage nach Therapiebeginn (mittels erneuter Biopsie) und zum Zeitpunkt der Operation.

12 13

Letrozol + Placebo Letrozol + Ribociclib p-Wert

PEPI 0 25.8% 25.8% NS

Ki67>10% Day 14 17.2% 4.0% 0.025

CCCA Day 14 51.7% 91.9% < 0.0001

CCCA Surgery 63.3% 71.4% NS

Tabelle 2: Primärer Endpunkt (PEPI Score 0) und sekundäre Endpunkte (Ki67, CCCA) der FELINE Studie nach neoadjuvanter Therapie mit Letrozol und Placebo (n=29) bzw. Letrozol und Ribociclib (n=74)

ERGEBNISSE Im Hinblick auf den primären Endpunkt PEPI Sco-re 0 und die sekundären Endpunkte klinisches und bildgebendes Ansprechen zeigt sich kein Unterschied zwischen Letrozol plus Placebo und Letrozol plus Ribociclib (PEPI 0: siehe Tabelle 2). Allerdings ist unter Therapie der Anteil an Patientinnen mit einem CCCA in der kombinierten Ribociclib Gruppe im Vergleich zu Placebo erhöht (CCCA Day 14: siehe Tabelle 2). Zum Zeitpunkt der Operation bzw. einen Tag nach Absetzen von Ribociclib präoperativ nimmt dieser Effekt ab und unterscheidet sich nicht mehr signifikant zur Placebogruppe (CCCA Surgery: siehe Tabelle 2). Hinsichtlich der Wirksamkeit und Toxizität unter-scheiden sich intermittierende und kontinuierliche Gabe von Ribociclib nicht.

DISKUSSIONDie FELINE-Studie zeigt im untersuchten Kollektiv keinen eindeutigen Vorteil für die Hinzunahme

eines CDK4/6 Inhibitors zu einer neoadjuvanten endokrinen Therapie. Die Bedeutung des höheren Anteils an Patientinnen im CCCA unter Therapie bleibt unklar, nicht zuletzt, da dieser Effekt nach Absetzen des CDK4/6 Inhibitors abnimmt.

Risikostratifizierung nach Genexpressionsprofil Nach nun fast neun Jahren Follow-Up wurden von Fatima Cardoso aktualisierte Daten der MINDACT-Studie (F. Cardoso et al., 2016) auf dem ASCO 2020 vorgestellt.

MINDACT: Long-term results of the large prospective trial testing the 70-gene signature MammaPrint as guidance for adjuvant chemotherapy in breast cancer patients. (Fatima Cardoso et al., 2020)

In die prospektive Phase-III Studie wurden zwischen 2007 und 2011 6693 Patientinnen mit frühem Mammakarzinom (pT1-2, pN0-pN1a) ein-geschlossen, die nach klinischem Risiko, ermittelt mit dem Adjuvant! Online® Tool, und geneti-schem Risiko, ermittelt mit dem 70-Genexpres-sionstest MammaPrint®, in folgende adjuvante Therapiearme kategorisiert wurden:

1.1

Risikogruppe n= 5y-DMFS (%) (95% KI) 8y-DMFS (%) (95% KI)

cL/gL 2744 97,3 (96,6-97,9) 94,7 (93,8-95,6)

cL/gH 593 94,2 (92.0-95,9) 91,1 (88,4-93,3)

cH/gL 1551 95,3 (94,0-96,2) 90,8 (89,1-92,2)

cH/gH 1805 90,6 (89,1-91,9) 85,9 (84,2-87,5)

Tabelle 3: 5-Jahre und 8- Jahre Distant Metastasis Free Survival (DMFS) für die stratifizierten Risiko-gruppen der MINDACT-Studie (c=klinisch, g=genetisch, H=hoch, L=niedrig).

A) klinisch und genetisch niedriges Risikoprofil: endokrine Erhaltungstherapie B) klinisch und genetisch hohes Risikoprofil: Adjuvante Chemotherapie C) Diskordantes Risikoprofil (klinisch niedrig/genetisch hoch bzw. klinisch hoch/genetisch niedrig): Diese Patientinnen wurden 1:1 für eine adjuvante Chemotherapie oder eine rein endo-krine Therapie randomisiert.

In der nun vorgestellten Analyse wurde das 5-Jahres Distant Metastasis Free Survival (5y-DMFS) für Patientinnen mit klinisch-hohem/genetisch niedrigem Risiko ohne Chemotherapie anhand reiferer Daten berechnet. Der primäre Endpunkt wurde dabei als 92% DMFS festgelegt.

Weiterhin wurden DMFS und OS in der Intention-to-Treat Population mit klinisch-hohem/genetisch niedrigem Risiko in Abhängigkeit einer Chemo-therapie oder einer rein endokrinen Therapie so-wie das DMFS für o.g. Risikogruppen untersucht. Das mediane Follow-Up betrug 8,7 Monate.

ERGEBNISSEDas mittlere 5y-DMFS lag bei 95,1% im Kollektiv mit klinisch Hoch-/genetisch Niedrigrisiko ohne Chemotherapie (95% KI: 93,1-96,6%). Somit wurde der primäre Endpunkt erreicht. Im Hinblick auf das DMFS weisen alle Gruppen mit Ausnah-me der Patientinnen mit genetisch und klinisch hohem Risiko auch nach 8 Jahren eine gute Prognose auf (siehe Tabelle 3).

14 15

Weiterhin zeigt sich für Patientinnen mit klinisch-hohem/genetisch-niedrigem Risiko ein altersab-hängiger Effekt hinsichtlich des Benefits einer Chemotherapie: Prämenopausale Patientinnen (<50 Jahre) weisen in diesem Kollektiv ein 5% niedrigeres DMFS nach 8 Jahren auf, wenn sie eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben (Adj. Chemo 93,6% vs. keine Chemo 88,6%). Dieser Effekt zeigt sich hingegen nicht bei Patien-tinnen über 50 Jahren (siehe Abb. 1).

Abbildung 1: Distant Metastasis Free Survival (DMFS) in Abhängigkeit von adjuvanter Chemo-therapie (ACT) bzw. rein endokriner Therapie (No ACT) für Patientinnen mit klinisch hohem, genetisch niedrigem Risiko der MINDACT-Studie. Links für Patientinnen < 50 Jahren, rechts für Patientinnen > 50 Jahre aufgezeichnet, modi-fiziert nach Fatima Cardoso.

Age ≤ 50 years

Distant Metastasis Free Survival (Luminal HR+/HER2- C-high/G-low <= 50 years)

Dist

ant M

atas

tasi

s Fr

ee S

urvi

val (

%)

Years

Distant Metastasis Free Survival (DMFS)

% at 5 years (95% CI) % at 8 years (95% CI)

Chemotherapy Total Event

Patients at risk

ACT 235 17no ACT 229 30

ACT 96.2 (92.6-98.1%) 93.6 (89.3-96.3%)

no ACT 93.6 (89.5-96.2%) 88.6 (83.5-92.3%)

Abs. diff 2.6 ± 2.1 5.0 ± 2.8

ACTno ACT

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

235 226 221 215 205 194 187 174 148 88 36229 225 219 215 211 201 181 173 132 72 28

1.1

Diskussion Zunächst einmal handelt es sich bei der MIND-ACT um eine positive Deeskalationsstudie. Eine postmenopausale Patientin mit klinisch hohem und genetisch niedrigem Risiko kann sicher ohne Chemotherapie behandelt werden.

Die präsentierte aktualisierte Analyse ergänzt die Erkenntnisse der Tailor-X Studie im Hinblick auf die altersabhängige Wertigkeit einer Chemo-therapie (Sparano et al., 2018) für das kritische Kollektiv mit klinisch hohem und genetisch niedrigem Risiko. In die Tailor-X wurden Patientin-

nen mit HR-positivem, HER2-negativem frühen Mammakarzinom eingeschlossen und das Rezi-divrisiko nach dem Oncotype DX® kalkuliert. Hier scheinen im neun Jahres Follow-Up Patientinnen unter 50 Jahren mit einem Recurrence-Score von 16-20 und 21-25 von einer Chemotherapie im Hinblick auf das DFS und DMFS ebenfalls von einer Chemotherapie zu profitieren.

Der altersabhängige Benefit einer adjuvanten Chemotherapie für prämenopausale Patientinnen ist möglicherweise primär auf eine therapiein-duzierte ovarielle Suppression und den früheren

Age > 50 years

Dist

ant M

atas

tasi

s Fr

ee S

urvi

val (

%)

Years

Distant Metastasis Free Survival (DMFS)

% at 5 years (95% CI) % at 8 years (95% CI)

Chemotherapy Total Event

Patients at risk

ACT 441 42no ACT 453 52

ACT 95.0 (92.4-96.7%) 90.2 (86.8-92.7%)

no ACT 95.8 (93.5-97.4%) 90.0 (86.6-92.6%)

Abs. diff -0.9 ± 1.4 0.2 ± 2.1

ACTno ACT

Distant Metastasis Free Survival (Luminal HR+/HER2- subgroup C-high/G-low < 50 years)

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

441 424 417 407 398 386 363 344 286 149 64453 443 434 430 420 399 376 353 283 162 68

16 17

Menopauseneintritt, weniger auf die Chemothera-pie selbst zurückzuführen. Patientinnen über 50 Jahre mit gleicher Tumorbiologie scheinen nicht von der Anwendung einer adjuvanten Chemo-therapie zu profitieren. Dieser altersabhängige Effekt zeigt sich noch nicht bzw. wenig ausge-prägt im 5 Jahres Follow-Up - hier profitiert die Patientin wahrscheinlich noch von der endokrinen Therapie.

Prämenopausale Patientinnen mit klinisch hohem und genetisch niedrigem Risiko könnten entsprechend von einer ovariellen Suppression kombiniert mit einem Aromataseinhibitor oder einer erweiterten endokrinen Therapie profitieren und so möglicherweise sicher Chemotherapie-frei behandelt werden.

DCIS:

Primary results of NRG Oncology / NSABP B-43: Phase III trial comparing concurrent trastuzumab (T) and radiation therapy (RT) with RT alone for women with HER2-positive ductal carcinoma in situ (DCIS) after lumpectomy. (Cobleigh et al., 2020)

Die Phase III Studie untersucht die Wirksamkeit von Trastuzumab adjuvant ergänzend zu einer Radiotherapie der Brust für Patientinnen mit HER-2 überexpremierendem DCIS. Insgesamt wurden 2014 Patientinnen nach brusterhaltender Operation und R0 Resektion eingeschlossen und entsprechend in zwei Arme randomisiert (Radiotherapie vs. Radiotherapie plus zwei Dosen Trastuzumab). Primärer Endpunkt war die Rate

ipsilateraler invasiver und nicht invasiver Rezidive. Das mediane Follow-Up betrug 79,2 Monate. Die im Protokoll angestrebten 163 Events an ipsila-teralen Lokalrezidiven wurden nicht erreicht und die Studie final ausgewertet, nachdem die letzte Patientin 5 Jahre nachverfolgt wurde.

ErgebnisseZwischen den beiden Studienarmen zeigt sich kein signifikanter Unterschied in Hinblick auf invasive und nicht invasive ipsilaterale oder kontralaterale Rezidive. Die Hinzunahme von Trastuzumab führt zu einer moderaten und vor allem aber nicht signifikanten Reduktion der jährlichen ipsilateralen Rezidivrate um 19% von 0,99%/Jahr auf 0,80%/Jahr.

DiskussionZusammenfassend zeigt die qualitativ hochwer-tige Studie keinen Benefit für eine Hinzunahme von Trastuzumab zu einer adjuvanten Strahlen-therapie für Patientinnen mit einem DCIS.

Auf dem aktuellen ASCO gibt es für das DCIS kei-ne Therapieneuerung. Die chirurgische Therapie des DCIS bleibt Standard. Die adjuvante Strahlen-therapie und vor allem die endokrine Therapie sollten vor dem Hintergrund einer Kosten-Nutzen Abwägung individuell mit der Patientin diskutiert werden. Ziel weiterer Studien sollte daher die Identifikation von low-risk Konstellationen sein, um eine Therapie-Deeskalation auch für das DCIS fundiert anbieten zu können.

1.1

FAZIT FÜR DIE PRAXIS:

1) Mit der prämenopausalen Patientin mit HR positivem/ HER-2 negativem Mammakarzinom mit klinisch hohem und genetisch niedri-gem Risiko im Genexpressionstest sollte die Nutzen-Risiko Abwägung einer Chemotherapie auch im Hinblick auf eine alternative ovarielle Suppression diskutiert werden.

2) Die postmenopausale Patientin mit HR-posi-tivem/HER-2 negativem frühen Mammakar-zinom mit klinisch hohem und genetisch niedrigem Risiko kann sicher ohne Chemothe-rapie behandelt werden.

3) Ein Ki67<10% nach neoadjuvanter endokriner Therapie kann zunehmend als Prognose-parameter herangezogen werden. Non-Re-sponder mit einem Ki67 über 10% profitieren wahrscheinlich von einer Chemotherapie. Den willkürlich gewählten Cut off von 10% gilt es zu evaluieren.

AUSBLICK

Für die Patientin mit HR-positivem Mammakar-zinom und intermediärem Risiko, die mit einer endokrinen Therapie alleine möglicherweise untertherapiert ist, sind in den nächsten Jahren aus der NATALEE (Adjuvant Endokrin vs. Endokrin plus Ribociclib) und ADAPT-Cycle (Adjuvant Endo-krin plus Ribociclib vs. Chemotherapie) weitere Daten zu erwarten.

Die Patientin mit HR-positivem Mammakarzinom mit klinisch und genetisch hohem Risiko sollte auch weiterhin mit einer Chemotherapie behan-

delt werden. Bei einem mittleren 8-Jahres DMFS von 85,9% in der MINDACT gilt es erweiterte Therapiestrategien, wie etwa eine Chemotherapie gefolgt von einer endokrinen Therapie in Kombi-nation mit einem CDK4/6 Inhibitor, zu evaluieren.

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Zusätzlich wurden neue Erkenntnisse zum An-sprechen und der Verträglichkeit chemotherapie-freier Konzepte wir Olaparib statt Chemotherapie bei HER2-negativem, gBRCA-mutiertem und metastasiertem Mammakarzinom gewonnen.

Die Leitlinie der AGO von 2020 empfiehlt bei ER+/HER2- MBC postmenopausaler Patientinnen die endokrin-basierte Therapie als vorrangige Therapiestrategie, wobei die erneute Bestimmung in Metastasen vorgenommen werden sollte, da sich der Status im Erkrankungsverlauf verändern kann. Die FOLCON Studie konnte zeigten, dass bezüglich des progressionsfreien Überlebens Fulvestrant dem Anastrozol überlegen ist. Das PFS war hier im Median 2,8 Monate länger (medianes PFS Fulvestrant 16,6m vs. Anastrozol 13,8m). Die Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor.

Die PALOMA 1- und 3-Studien zeigten bereits den Vorteil für progressionsfreies Überleben in der Kombination von Letrozol oder Fulvestrant mit Palbociclib. Welcher endokrinen Therapie in Kom-bination mit CDK4/6-Inhibitoren in der Erstlinien-therapie den Vorrang zu geben ist, untersuchte die PARSIFAL-Studie.

Weder Letrozol noch Fulvestrant sind in der Kom-bination mit Palbociclib in der Erstlinientherapie von ER+/HER2- metastasierten Mammakarzino-men überlegen (Llombart-Crussac et al 2020).

Llombart-Crussac et al randomisierten in ihrer

J.-U. Blohmer, F. Schmidt

Die Zahl der Langzeitüberlebenden mit metas-tasiertem Mammakarzinom steigt zunehmend. Auch in Bezug auf die Lebensqualität zeigen sich deutliche Verbesserungen. Dies ist unter anderem der Verbesserung der supportiven Therapie sowie der Zunahme an innovativen Therapieansätzen als Alternative / Ergänzung zur klassischen Chemotherapie zu verdanken. Der Stellenwert der personalisierten Medizin wächst rasant.

Das ER positive bzw. luminale Mammakarzinom stellt weiterhin die Haupttodesursache in der gynäkologischen Onkologie bzw. Senologie dar. Dies liegt daran, dass diese Form des Mamma-karzinoms sehr häufig vorkommt. Zum anderen ist die Letalität der endokrinen Resistenz im Verlauf geschuldet.

Dieser Verlauf kann durch CDK 4/6-Inhibitoren wie Ribociclib und Palbociclib sowie die PIK3CA-Inhibitoren wie Alpelisib beeinflusst werden.Von den Beiträgen zum metastasierten Mamma-karzinom, die auf dem ASCO -Kongress 2020 präsentiert wurden, möchten wir insbesondere auf den Stellenwert der Kombinationstherapie des Cyclinkinase-Inhibitoren Palbociclib mit antihormonellen Strategien beim metastasierten, Hormonrezeptor positiven Mammakarzinom in der Erstlinientherapie eingehen. Darüber hinaus wurden vielversprechende Daten zur Durchbre-chung der endokrinen Resistenz nach endokriner Palbociclib-Vorbehandlung mit PIK3CA-Inhibito-ren gezeigt.

Therapie des metastasierten Mammakarzinoms1.2

20 21

Studie 486 postmenopausale oder prämeno-pausale Patientinnen mit ER+/HER- MBC, welche entweder therapienaiv waren oder mindestens 12 Monate Abstand zur letzten endokrinen Therapie hatten in 2 Gruppen. 36,4% der Patientinnen wa-ren bereits mit Tamoxifen, 24,1% mit Aromatase-Inhibitoren und 14,4% mit Beiden vorbehandelt.Der erste Arm enthielt Palbociclib 125mg mit Fulvestrand 500mg (initial d 1, 14, anschließend monatlich). Der zweite Arm erhielt Palbociclib mit Letrozol 2,5mg. Endpunkte waren Toxizität und Progression. Das mediane Follow-up war 32 Monate.

Das mittlere PFS in der Letrozol-Gruppe lag bei 32,8 Monate gegenüber Fulvestrand mit 27,9 Monaten (HR 1,12 (95%CI, 0,89-1,45). Die 3-Jahres Gesamtüberlebensrate war 77,1% gegenüber 79.4%. Die Unterschiede waren nicht signifikant. Auch im Ansprechen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede (objective res-ponse rate 46,5% vs. 50,2%; p=0,414, CI 95% / clinical benefit rate 70,8% vs. 69,1%; p=0,692, CI 95%) zwischen erstem und zweitem Arm.

Die Therapien waren insgesamt beide gut verträglich. Schwere Nebenwirkungen wurden in 29,9% (Fulvestrant+Palbociclib) gegenüber 21,1% (Letrozol+Palbociclib) und ein Therapieab-bruch in 5,4% gegenüber 2,1% verzeichnet.

Zusammenfassend konnte die PARSIFAL-Studie keine statistische Überlegenheit von Fulvestrant plus Palbociclib im Vergleich zu Letrozol plus Palbociclib bezüglich PFS und OS zeigen, so dass beide Strategien gleichwertig in der Therapie

ER+/HER2- MBC postmenopausaler Patientinnen in der AGO Leitlinie 2020 empfohlen werden.

Die Kombination von CDK4/6-Inhibitoren mit Fulvestrand vermindert die Rate an endokriner Resistenz durch Mutationen nicht (Turner et al 2018).

Die Entwicklung einer endokrinen Resistenz tritt in dieser Population häufig auf. Hier scheint die Dysregulation des PI3K/AKT/mTOR-pathway eine tragende Rolle zu spielen. Auch die Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren ändert hieran nichts.Turner et al zeigten in der Analyse der PALOMA 3-Daten bei der Untersuchung von zirkulierender Tumor-DNA, dass 28% in der Palbociclib+Ful-vestrant-Gruppe eine PIK3CA-Mutation zeigten. In der Placebo+Fulvestrant-Gruppe waren 23,5% mutiert.

Die Kombination Alpelisib mit Fulvestrant ermög-licht, die endokrine Resistenz bei PIK3CA-mutier-ten ER+/HER2- MBC nach CKD4/6-Inhibitorvor-behandlung zu durchbrechen (Rugo et al).

In Phase 1 Studien konnte bereits nach Vorbe-handlung mit CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokrinen Therapien bei nachgewiesener Mutation von PIK3CA ein Ansprechen durch Kom-bination von Alpelisib (ALP), einem spezifischen PIK3CA-Inhibitor, mit Fulvestrant nachgewiesen werden. Die BYLieve Studie untersucht dies aktuell in einer Phase 2-Studie. Hier wurden CDK4/6- plus Aromataseinhibitor-vorbehandelte Patientinnen mit PIK3CA-Mutation in 2 Kohorten eingeteilt. Kohorte A erhält ALP 300mg täglich

1.2

mit Fulvestrant 500mg und Kohorte B mit Letro-zol 2,5mg. Primäre Endpunkte sind progressions-freies Überleben nach 6 Monaten, sekundäre Endpunkte sind Ansprechen und Verträglichkeit. 70,1% der Patientinnen hatten eine Vortherapie, 2% drei Vortherapien. 77,2% hatten eine endo-krine Therapie, 11% zwei endokrine Therapien vor Einschluss. 0,8% waren endokrin sensitiv, hatten also ein PFS von mehr als 12 Monaten nach abgeschlossener endokriner Therapie.

Die ersten Daten der Kohorte A sind bereits auf dem ASCO 2020 präsentiert worden. 50,4% der Patientinnen war nach 6 Monaten progres-sionsfrei, so dass der primäre Endpunkt erreicht werden konnte. Das mediane PFS war hierbei 7,3 Monate. Das Gesamtansprechen in Kohorte A war 17,4% mit einer stabilen Erkrankung von 45,5%. Die Verträglichkeit war insgesamt moderat. 18,8% hatten schwere Nebenwirkungen, 11,8% brachen die Therapie ab. Eine Dosisreduktion oder Unterbrechung musste in 53,5% vorgenom-men werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hyperglykämie (28,3) und Ausschlag (9,4%).

Rugo et al führten auf Basis dieser Daten und derer der US Flatiron Health-Foundation Medicine (FMI) eine gematchte Analyse durch. Die Vergleichsgruppe erhielt 33 unterschiedliche Regime, vorrangig Capecitabin, Fulvestrand, Everolimus mit Exemestan oder Palbociclib mit Fulvestrand. Hier zeigte sich ein PFS von 6,5 Monaten in der Kohorte A der BYLieve Studie gegenüber einem PFS von 3,4 Monaten in der Vergleichsgruppe. Ein Vorteil konnte also für die

Kombination mit Alpelisib belegt werden.

Somit scheint ALP mit Fulvestrand ein vielver-sprechender Ansatz zur Durchbrechung der endokrinen Resistenz bei PIK3CA-mutiertem ER+/HER2- MBC.

Olaparib verlängert das Gesamtüberleben im Ver-gleich zur Chemotherapie beim therapie-naiven metastasierten, BRCA-positiven Mammakarzinom (Robson et al 2019).

Das OlymiAD-Konzept (Robson et al. 2019) ver-glich den Effekt einer konventionellen Zweitlinien-therapie (Capecitabin, Vinorelbin oder Eribulin) mit der Gabe von Olaparib mono von Patientinnen mit BRCA-assoziierten progredientem und metas-tasiertem Mammakarzinom.

Die eingeschlossenen Patientinnen hatten zuvor Therapien mit Anthrazyklinen und Taxanen erhalten. Dabei waren bis zu zwei vorherige Chemotherapien, inklusive platinhaltiger Regime, sowie der Progress unter den endokrinen Therapien erlaubt. Die Population bestand zu gleichen Anteilen aus Patientinnen mit BRCA1- oder BRCA2-mutierten sowie triple-negativen oder nicht triple-negativen Karzinomen. Ferner war in beiden Armen ein Drittel der Patientin-nen therapie-naiv sowie je ein Drittel mit einer oder mit zwei Chemotherapien vortherapiert. Die Patientinnen wurden in zwei Studienarme randomisiert: Arm A erhielt Olaparib 300mg, Arm B erhielt je nach Wahl des Investigators Cape-citabin, Vinorelbin oder Eribulin (TPC). Primärer Endpunkt war das PFS und sekundäre Endpunkte

22 23

die Zeit bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod, OS, objektive Ansprechrate, Sicherheit und Verträglichkeit sowie globaler HRQoL.

Hinsichtlich der Zeit bis zum Ansprechen war Olaparib der Chemotherapie nicht unterlegen. Das mediane Ansprechen dauerte 6,2 Monate (4,6–7,2) mit Olaparib gegenüber 7,1 Monaten (2,8–12,2) bei einer identischen Zeit bis zum Ansprechen von 45 Tagen.

Betrachtet man das progressionsfreie Überleben, so zeigt sich, dass Olaparib den Chemotherapien signifikant überlegen war. Dabei betrug das PFS im Median 7 Monate im Vergleich zu 4,2 Mona-ten unter Chemotherapie (HR = 0,58, 95%CI: 0,43–0,80; p = 0,0009).

Dieser Effekt setzt sich auch über die Anwendung hinaus fort, so dass in der „Second progression or death“-Analyse ein Zugewinn von insgesamt 3,9 Monaten im Median zugunsten von Olaparib festgestellt werden konnte. Diese Effekte zeigen sich besonders stark in der triple-negativen Sub-population.Das Gesamtüberleben wird für alle Gruppen gemeinsam nicht beeinflusst (medianes OS Olaparib vs. TPC: 19,3m vs. 17,1m, HR = 0,9 (95%CI: 0 ,66.-1,23; p= 0,513). In der Analyse der Subpopulationen zeigte sich jedoch, dass besonders die Patientinnen, die zuvor keine Che-motherapie erhalten hatten, ein deutlich besseres Gesamtüberleben verzeichneten im Vergleich zum chemotherapierten Studienarm (medianes OS Olaparib vs. TPC: 22,6m vs. 14,7m, HR = 0 ,51 (95%CI: 0 ,29.-0,90; p= 0,02).

Das Nebenwirkungsprofil entsprach dem in anderen Studien zum Ovarialkarzinom. Die Therapie wurde generell gut vertragen. Aufgrund der geringen Toxizität und der geringen Rate an ≥Grad 3 AEs im Vergleich zur Chemotherapie kam es nur bei bis zu 5 % der Patientinnen zu Therapieabbrüchen. Übelkeit und Anämie waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei nahezu der Hälfte aller Therapierten im Olaparib-Arm auftraten.

Die Monotherapie mit Olaparib zeigte einen sta-tistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil hinsichtlich des PFS – verglichen mit der Standardchemotherapie (Capecitabin, Vinorelbin oder Eribulin) – bei Patientinnen mit metasta-siertem Mammakarzinom und BRCA-Mutation. Sie ermöglicht damit eine chemotherapiefreie Option im Sinne einer Deeskalation. Besonders profitieren hiervon Patientinnen, die bisher keine Chemotherapie erhalten hatten. Patientinnen mit somatischer BRCA-Mutation oder PALB2-Mutation könnten von einer Mono-therapie mit Olaparib profitieren (Tung et al 2020).

Die Wirksamkeit von Olaparib bei HER2- MBC mit Keimbahnmutation von BRCA1 und 2 (gBRCA) ist bereits belegt. Tung et al untersuchten das Ansprechen von Olaparib bei HER- MBC mit so-matischer BRCA-Mutation sowie Keimbahn- oder somatischer Mutation bei DDR-pathway Genen.

Die Phase 2 Studie besteht aus 2 Armen. In Arm A wurden Patientinnen mit Keimbahnmutationen

1.2

der DDR-pathway Gene in Abwesenheit einer BRCA-Mutation eingeschlossen. In Arm B wurden Patientinnen mit somatischer BRCA-Mutation (sBRCA) in Abwesenheit einer gBRCA sowie Patientinnen mit somatischer Mutation der DDR-pathway Gene eingeschlossen. DDR-pathway waren hier als Mutation von ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C oder RAD51D definiert. Die Patientinnen erhielten Olaparib 300mg zweimal täglich bis zum Progress oder Abbruch durch Nebenwirkungen. Primärer Endpunkt waren objektivierbare Ansprechraten, sekundäre End-punkte waren klinisches Ansprechen, PFS und Ansprechdauer.

54 Patientinnen wurden im medianen Alter von 59 Jahren eingeschlossen. 75% waren ER+ HER2-. Hiervon hatten 93% bereits CDK4/6-Inhibitoren erhalten. 19% waren Chemotherapie-naiv. 87% hatten eine Mutation von PALB2, sBRCA1/2, ATM oder CHEK2. Das Gesamtansprechen lag in Arm A bei 29.6% (90%CI: 15.6%-47.1%) und in Arm B bei 38.5% (90%CI: 22.5%-56.4%). Das Ansprechen war genspezifisch. Alle Responder hatten eine gPALB2 oder sBRCA-Mutation. CHEK2- oder ATM-mutierte Tumoren zeigten kein Ansprechen. Dies war unabhängig vom Hormonrezeptor- oder HER2-Status.

Die Therapie war insgesamt gut verträglich. Eine Anämie trat bei jeder 5. Patientin auf. 15% hatten eine Dosisreduktion vorrangig durch Anämie und Übelkeit, bei 4% wurde die Therapie wegen An-

ämie und Leberwerterhöhung abgebrochen. Tung et al konnten in ihrer Studie eine Sub-population von gBRCA-negativen Frauen mit MBC identifizieren, die möglicherweise von einer Monotherapie mit PARB-Inhibitoren profitieren könnte. Bemerkenswert ist dabei besonders, dass ein Großteil dieser Kohorte ER+/HER2- mit CDK4/6-Inhibitoren vorbehandelt war. Andere Mutationen konnten bei zu geringer Studienpopu-lation nicht nachgewiesen werden.

ZUSAMMENFASSUNG

Beim Mammakarzinom in der primär metastasierten

Situation ist zunächst das Ansprechen auf die me-

dikamentöse First Line Therapie das entscheidende

Kriterium für einen positiven Langzeitverlauf.

Bei der Behandlung von HR positiven HER2-

Patientinnen mit primär fortgeschrittenem Mamma-

karzinom hat sich die Kombination aus einem CDK

4/6-Inhibitor mit antihormoneller Therapie als sehr

effektiv in Bezug auf das mediane progressionsfreie

Überleben erwiesen. Einen Einfluss auf die Entwick-

lung einer endokrinen Resistenz hat dies aber nicht.

Diese kann jedoch bei nachgewiesener PIK3CA-Mu-

tation mit entsprechender Inhibition durchbrochen

werden, was eine erneute antihormonelle und

chemotherapiefreie Therapie ermöglicht.

Bemerkenswert sind auch der Einsatz und die erwie-

sene Wirksamkeit von chemotherapiefreien Regimen.

Die antihormonelle Therapie in der postmenopausalen

Situation oder die PARP-Inhibitoren in differenzierten

Subgruppen zeigen auch ohne zytotoxische Therapie

24 25

ein Ansprechen. Robson et al konnten sogar die

Überlegenheit eines PARB-Inhibitors gegenüber einer

Chemotherapie bezüglich des Gesamtüberlebens bei

definierten Subgruppen nachweisen.

Tung et al gelang es zusätzlich, weitere mögliche

Genloci zu identifizieren, die von einer PARB-Inhibition

als Monotherapie profitieren. Die Aussagekraft dieser

Studien ist so hoch, dass diese Erkenntnisse bereits

teilweise Eingang in die aktuellen Leitlinien finden.

Bei rapide zunehmender Komplexität des metasta-

sierten Mammakarzinoms gelingt es uns zunehmend

besser, die einzelnen Subgruppen bezüglich des

zuerwartenden Ansprechens und der Toxizitäten zu

diskriminieren, um unnötige Therapien, insbesondere

zytotoxische, zu vermeiden und den bestmöglichen

Einfluss auf das Gesamtüberleben und die therapie-

freien Intervalle erreichen zu können.

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26 27

Therapie der Patientinnen mit einem frühen high-risk Mammakarzinom1.3

D. Dimitrova, Ch. Mau, M. Untch

Zu den high-risk Mammakarzinom-Entitäten gehören HER2-positive Mammakarzinome, das triplenegative Mammakarzinom (TNBC) und die Luminal B-like Mammakarzinome.

Die Studie, die den Therapiestandard in der post-neoadjuvanten Situation bei HER2-posi-tiven Mammakarzinomen geändert hat, war die Katherine Studie (1).

Ziel der Studie war zu prüfen, ob Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) im Vergleich zur Standard-therapie mit Trastuzumab in der Lage ist, das erhöhte Rezidivrisiko bei Patientinnen mit residuellem Tumor nach neoadjuvanter Therapie zu reduzieren. Es wurden insgesamt 1486 Patientinnen randomisiert behandelt, entweder in einem experimentellen Therapiearm mit 14 Zyklen T-DM1 dreiwöchentlich oder in einem Standardarm mit 14 Zyklen Trastuzumab drei-wöchentlich. Primärer Endpunkt der Studie war das invasive krankheitsfreie Überleben.

Nach 3 Jahren waren 88.3 % der Patientinnen im T-DM1 Arm frei von invasiver Erkrankung und 77 % im Standardarm mit Trastuzumab. Es hat sich eine relative Halbierung der Rezidivrate ge-zeigt (HR 0.50, 95 % KI 0-39-0.64, p<0.001).

Eine Auswertung der Datenbank aus den deutschen neoadjuvanten Studien der letzten 20 Jahre mit 3710 Patientinnen zeigt, dass Patien-tinnen mit non-pCR, die mit Trastuzumab weiter-behandelt wurden, ein Rezidivrisiko von etwa

15-40 % haben. Selbst die Patientinnen mit pCR haben trotz optimaler neoadjuvanter Therapie inklusive anti - HER 2 -Therapie ein Rezidivrisiko von 10-20 %. Entscheidend ist hier der klinische Satatus vor neoadjuvanter Therapie, Tumorgösse T3, T4 und klinisch suspekte, oder histologisch gesicherte, ipsilaterale Lymphknoten (Loibl et al, San Antonio 2019, zur Publikation eingereicht).

In diesem Zusammenhang ist die Studie von Denkert et al (2) interessant, weil sie sich auf die Auswertung von Biomarkern aus der Kather-ine-Studie fokussiert und deren prognostischer Bedeutung bei Bestimmung im residualen Tumor.

Zwei wesentliche Erkenntnisse dieser Studie wurden hervorgehoben:

Die Messung der HER2-Expression wurde im Tumor vor Beginn der neoadjuvanten Therapie (aus der Stanze) und im residualen Tumor nach der Therapie verglichen. Wenn die Patientinnen Trastuzumab in der post-neoadjuvanten Therapie erhalten haben, war eine niedrigere HER2-Ex-pression im residualen Tumor mit einem schlech-teren Outcome (HR 2.02; 95% CI 1.32–3.11) assoziiert. Im Gegensatz dazu hatte im T-DM1 Arm das Absenken der HER2 - Expression keinen Einfluss auf die Prognose (HR 1.01; 95% CI 0.56–1.83).

Eine weitere wichtige Studie, die auf dem ASCO 2020 vorgestellt wurde, war die KAITLIN-Stu-die (3). In dieser Studie wurde untersucht, ob eine Deeskalation der Chemotherapie in der adjuvanten Situation bei HER2-positivem, frühem

Mammakarzinom mit aggressiver Biologie (ent-weder nodal-positiv oder nodal-negativ, hormon-rezeptor-negativ und Tumorgröße >2cm) möglich ist. Es wurden in beiden Armen 3-4 Zyklen Induktion durch AC durchgeführt. Anschließend wurden Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) und Pertuzumab verglichen mit Trastuzumab, Pertu-zumab und Taxan. Die Studie war negativ. Das 3 Jahres-invasive krankheitsfreie Überleben lag bei 94.1% mit AC-THP und 92.7% mit AC-KP. Zudem zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in Nebenwirkungsprofil und Toxizität (Grad>3 AEs 55,4% AC-THP vs 51,8% AC-KP, PNP Grad 3 2.4% AC-THP vs 3.9 % AC-KP). Damit bleibt bei Hochrisikopatientinnen mit Her2-positivem Tumor die Kombination Anthrazyklin plus Taxan plus Tras-tuzumab und Pertuzumab der adjuvante Standard.

Die niederländische TRAIN- 2 Studie (4) hat untersucht, ob eine anthrazyklinfreie neoadjuvan-te Chemotherapie (NACT) genauso effektiv ist wie eine anthrazyklinhaltige NACT bei zusätzlicher Gabe einer dualen Her2-Blockade bei Patientin-nen mit Her2-positivem Brustkrebs im Früh-stadium. Es wurden insgesamt 438 Patientinnen in zwei Therapiearmen 1:1 randomisiert: 219 Patientinnen haben eine anthrazyklinhaltige NACT mit 3 x FEC+Trastuzumab/Pertuzumab gefolgt von 6 x PTCP(Paclitaxel, Trastuzumab, Carbo-platin, Pertuzumab) erhalten. Die zweite Gruppe hatte eine anthrazyklinfreie neoadjuvante Chemo-therapie mit jeweils 9 x PTCP.

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen, dass eine anthrazyklinfreie neoadjuvante Chemo-therapie (NACT) effektiv ist mit einem 3-jährigen

Krankheitsfreien Überleben von 93.5 % im anthrazyklinfreien Arm versus 92,7 % in anthra-zyklinhaltigen Arm. Bei der anthrazyklinhaltigen Therapie wurden mehr kardiale EF-Reduktionen >10% nachgewiesen (36 vs. 22%). Besonders bei kardial-vorbelasteten Patientinnen stellt die anthrazyklinfreie Therapie eine sichere Alternative dar. Allerdings war der Kontrollarm dieser Studie kein gängiger Standard

Eine weitere Studie, die sich mit der Chemo-therapie-Deeskalation beschäftigt hat, ist die PHERGAIN Studie (5).

Aus den Ergebnissen einiger früherer Studien, z.B. der Neo-Sphere-Studie vom L. Gianni, ist bekannt, dass eine pathologische Komplett-remission bei HER2-positiven Karzinomen mit einer dualen Blockade des HER2-Rezeptors mit Trastuzumab plus Pertuzumab in der neoadjuvan-ter Situation auch ohne Chemotherapie erreicht werden kann. Die Frage der Studie war, ob eine frühe PET-CT Untersuchung helfen kann, die Patientinnen, die eine pathologische Komplett-remission erreichen können, zu identifizieren (evtl unter Verzicht auf die Chemotherapie).

Die PHERGAIN Studie ist eine multizentrische randomisierte Phase II-Studie mit zwei Armen.

Die Patientinnen mit HER2 -positivem Mamma-karzinom wurden 1:4 randomisiert und nach HR-Status stratifiziert in einen Kontrollarm:

Arm A: Chemotherapie plus duale HER2-Blocka-de (TCHP), gefolgt von Operation und anschlie-

28 29

Beobachtungs-Gruppe. (83% vs. 73%, HR, 0.63; 95% CI, 0.42 - 0.96; p = 0.027).

Da die meisten TNBC- Patientinnen in Deutsch-land nach Standard mit einer neoadjuvanten Therapie behandelt werden, bleibt diese Option für die Patientinnen, bei denen keine pCR nach der NACT erreicht wurde. Bei non-pCR sollten die Patientinnen 6 Zyklen Capecitabin erhalten.

Die letzte Studie fokussiert sich auf die dosisdich-te Applikation der Chemotherapie. Die GAIN-2 Studie aus Deutschland vergleicht die Toxizität und Wirksamkeit einer intensivierten dosisdich-ten adjuvanten Therapie mit iddEnPC mit einer dosisdichten, adaptierten Therapie mit dtEC-dtD bei Patientinnen mit einem frühen Hochrisiko-Mammakarzinom (7). Primärer Endpunkt ist das invasive krankheitsfreie Überleben. Die Patientin-nen (luminal A ≥N2; luminal B N+; HER2+ and TNBC) wurden in einer intensivierten dosisdichten adjuvanten Therapie mit iddEnPC (Epirubicin 150 mg/m2, nab- Paclitaxel 330 mg/m2, Cyclo-phosphamid 2000 mg/m2, q2w x 3) oder in einer adaptierten Therapie behandelt mit dtEC-dtD (dt Epirubicin; Cyclophosphamid q2w x 4 gefolgt nach 1 Woche Pause von dt Docetaxel q2w x 4).

Zwischen 10/2012 und 09/2018 wurden 2887 Patientinnen eingeschlossen. 2857 davon haben die Therapie erhalten (iddEnPC 1429; dtEC-dtD 1428). Nach einer Beobachtungszeit von 45.8 Monaten hat sich kein Unterschied im invasiven krankheitsfreien Überleben ergeben (p=0.9102, iddEnPC vs. dtEC-dtD HR 1.01, 95% CI 0.83-1.23). Grad 3 und 4 Toxizitäten waren häufiger

im intensivierten dosisdichten Arm iddEnPC (iddEnPC 50.8% vs. dtEC-dtD 45.1%, p=0.002).

Beide Therapien sind mögliche Optionen beim Hochrisiko-Mammakarzinom. In Deutschland hat sich als Standard 4 x EC q2w gefolgt von wöchentlich Paclitaxel etabliert.

FAZIT:

• Bei HER2- positiver High-risk Erkrankung beinhaltet die Standardtherapie eine optimale Chemotherapie plus duale Anti-HER2-Blockade

• Post-neoadjuvant ist die T-DM1 Therapie bei residualem Tumor nach optimaler Chemo-therapie plus Antikörpertherapie als Standard etabliert

• Die Chemotherapie-freie Behandlung ist noch experimentell

• Bei kardialer Vorbelastung ist eine anthrazyklin-freie Chemotherapie eine mögliche Alternative (TCHP)

• Bei TNBC ist die neoadjuvante Therapie Standard

• Bei non-pCR ist die Therapie mit Capecitabin post-neoadjuvant beim TNBC Standard

• Dosisdichte Therapie ist Standard bei Hochri-siko Mammakarzinomen. Die Nebenwirkungen sollten berücksichtigt werden

ABKÜRZUNGEN:

HER2: human epidermal growth factor receptor 2T-DM1: Trastuzumab-EmtansinepCR: komplette pathologische Remission

ßender Komplettierung der 1-jährigen dualen Anti-HER2-Therapie.

Die Patientinnen im Arm B erhielten 2 Zyklen Pertuzumab/Trastuzumab ± ET je nach HR-Status. Nach 2 Zyklen erfolgte eine PET-Untersuchung.

Patientinnen mit subklinischen Metastasen (heisst, nur im PET CT entdeckte, asymptomati-sche Metastasen) wurden in einer dritten Kohorte C eingeschlossen und haben 6 Zyklen Chemo-therapie erhalten (TCHP). Dieser Studienarm wurde jedoch noch nicht ausgewertet

Die Patientinnen im Arm A wurden mit 6 Zyklen Chemotherapie unabhängig vom PET-CT Ergeb-nis behandelt.

Im Arm B wurden die PET-Responder (mit Nach-weis eines 40%-igen Rückgangs des FDG-Upta-kes gegenüber Ausgangsituation) mit 6 weiteren Zyklen Pertuzumab/Trastuzumab Chemotherapie-frei behandelt. Danach erfolgte die Operation.

PET-Responder, die eine pathologische Komplett-remission (pCR) hatten, erhielten weiterhin Chemotherapie-freie duale HER2-Therapie bis zu einem Jahr.

PET-Responder, die jedoch nach dem chirurgi-schen Eingriff keine pCR erreichten, erhielten nachträglich Chemotherapie und komplettierten die duale Anti-HER2-Therapie. Einen komplett Chemotherapie-freien Ansatz erhielten nur die Patientinnen, die PET-Responder waren und nach der Operation eine pathologische Komplettre-

mission aufwiesen. Die primären Endpunkte der Studie waren die pCR-Raten und das 3-jährige invasive krankheitsfreie Überleben. Insgesamt wurden 376 Patienten in die Studie randomisiert (71 in Arm A, 285 in Arm B, 20 in Arm C).Die pCR-Raten waren 57.7% (95% CI 47.4-69.4%) in der Kohorte A, 35.4% (95% CI 29.9-41.3%) in der Kohorte B.

227 Patientinnen (79.6%) waren PET-Responder in der Kohorte B, 86 davon hatten eine pCR (37.9%, 95% CI 31.6-44.5%).Die pCR-Raten waren im Chemotherapie-haltigen Arm höher.

Offen bleibt, ob nach Abschluss der Follow-up-Zeit die Ergebnisse dieser Studie die Therapie-standards ändern werden, in dem eine Gruppe von Patientinnen ( Responder) mittels PET-CT selektiert werden soll, bei denen auf eine Chemo-therapie verzichtet werden kann.

Die chinesische Studie SYSSUC-001 hat die Rolle einer metronomen Chemotherapie mit Capecitabin nach Abschluss der Standard-therapie bei Patientinnen mit triplenegativem Mammakarzinom untersucht (6). Die Patientinnen erhielten entweder 650 mg Capecitabin 2 x täg-lich für einen Zeitraum von 1 Jahr oder wurden nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben. Insgesamt wurden 434 Patientinnen eingeschlossen: 221 in der Capecitabin-Gruppe und 213 in der Beobach-tungs-Gruppe. Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 56.6 Monaten war das 5-Jahres DFS in der Capecitabin Gruppe 83 % vs 73 % in der

1.3

31

non-pCR: nicht komplette pathologische RemissionAC-KP: Trastuzumab-Emtansine (T-DM1)/PertuzumabAC-THP: Trastuzumab/Pertuzumab/TaxanNACT: neoadjuvante Chemotherapie FEC: 5 –Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophos-phamidPC: Paclitaxel und CarboplatinTCHP: Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab, and Pertuzumab HP ± ET: Trastuzumab und Pertuzumab ± Endo-crine Therapie PET: PositronenEmissionsTomographieDFS: Disease free survivalTNBC: triple negatives MammakarzinomiddEnPC: intensivierte dosisdichte Therapie mit Epirubicin, nab Paclitaxel und Cyclophosphamid dtEC-dtD: dosisdichte, adaptierte Therapie mit Epirubicin, Cyclophosphamid und DocetaxelHR: Hazard Ratio

LITERATUR1. G. von Minckwitz, C.-S. Huang, M.S. Mano, S. Loibl,

E.P. Mamounas, M. Untch, N. Wolmark, P. Rastogi, A.

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Conlin, C. Arce-Salinas, I.L. Wapnir, C. Jackisch, M.P.

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+ pertuzumab versus trastuzumab + pertuzumab +

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risk early breast cancer (EBC): Results on safety and

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virtual, Abstr. #516 Journal of Clinical Oncology 38,

no. 15_suppl (May 20, 2020) 516-516

1.3

32 33

Pyrotinib – new kid on the block?

Pyrotinib ist ein irreversibler pan-ErbB-Inhibitor, welcher bereits 2019 in der PHENIX-Studie 3 als Kombination mit Capecitabine zur Behandlung von HER2neu-positivem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom bei Patien-tinnen, die zuvor mit Anthrazyklin oder Taxan-Chemotherapie behandelt wurden, vorgestellt wurde. Es zeigte sich ein statistisch signifikant besseres PFS gegenüber Placebo und Cape-citabine, jedoch wurde der Nutzen weiterhin als fraglich bewertet, da die Kontrollgruppe mit Capecitabine und Placebo keine zielgerichtete Anti-Her2neu-Therapie enthielt.

Dieses Jahr wurde nun die PHOEBE-Studie4 präsentiert, eine multizentrische randomisierte Phase-II-Studie, in der Patientinnen mit Her2neu-positivem metastasiertem Mammakarzinom nach Vortherapie mit Trastuzumab und maximal zwei vorherigen Chemotherapie-Linien mit Taxanen und/oder Anthrazyklinen nach dem Zufallsprinzip (1:1) in eine Gruppe mit Pyrotinib 400 mg oder eine Gruppe mit Lapatinib 1250 mg täglich kon-tinuierlich plus Capecitabin 1000 mg/m2 an den Tagen 1-14 der 21-tägigen Zyklen randomisiert wurden. Der primäre Endpunkt war das PFS.

ERGEBNISSE: Insgesamt wurden 134 Patientinnen mit Pyrotinib und Capecitabine und 133 Patientinnen mit Lapatinib und Capecitabine therapiert. Bei der Zwischenanalyse betrug das PFS im Median 12,5 Monate (95% CI 9,7 - nicht erreicht) in der Pyrotinib-Gruppe gegenüber 6,8 Monaten (95%

CI 5,4-8,1) in der Lapatinib-Gruppe (HR 0,39 [95% CI 0,27-0,56]; P<0,0001). Dies entspricht einer Hazard Ratio (HR) von 0,39 zugunsten von Pyrotinib. Die ORR war im Pyrotinib-Arm mit 67,2 % gegenüber 51,5 % im Lapatinib-Behandlungs-arm höher, ebenso wie die klinische Nutzenrate mit 73,1 % gegenüber 59,1 %. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 11,1 bzw. 7,0 Monate. Die Daten zum OS waren zum Zeitpunkt der Präsentation 2020 noch nicht ausgereift, es wurde jedoch ein Trend zur Verbesserung des OS durch die kombinierte Behandlung mit Pyrotinib dargestellt. Die häufigsten unerwünschten Ereig-nisse (Grad ≥3) waren Durchfall (30,6 % vs. 8,3 % im Pyrotinib- vs. Lapatinib-Arm) und Hand-Fuß-Syndrom (16,4 % vs. 15,2 %).

FAZIT: Die Kombination aus dem Pan-ErbB-Tyrosinki-nase-Inhibitor und Capecitabine ist aufgrund der vorliegenden Daten für die Zweitlinienbehandlung von HER2neu-positiven Patientinnen mit metas-tasierendem Brustkrebs in China zugelassen. Jedoch ist der Wert von Pyrotinib im Vergleich zu Pertuzumab, T-DM1, Tucatinib und Neratinib bisher ungeklärt und das Toxizitätsprofil erfordert weitere Aufmerksamkeit. Es sind daher zunächst Studien notwendig, die Pyrotinib mit zielgerichte-ten Anti-Her2neu-Therapien vergleichen.

Neue molekularbiologische Therapien des Mammakarzinoms1.4

W. Janni, T. ProssTherapie des Her2neu-positiven Mammakarzinoms

Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabine – die bessere duale Blockade?

In diesem Jahr wurde eine Subgruppenanalyse der bereits 2019 präsentierten HER2CLIMB Studie1 vorgestellt, eine Phase-III-Studie mit Tucatinib versus Placebo zusätzlich zur Therapie mit Trastuzumab und Capecitabine bei Patien-tinnen mit Her2neu-positivem metastasiertem Brustkrebs nach Vortherapien mit Trastuzumab, Pertuzumab und/oder Trastuzumab-Emtansin. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben unter den ersten 480 Patientinnen. Zu den sekundären Endpunkten, die in der Studienpopulation (612 Patienten) bewertet wurden, gehörten das Gesamtüberleben (OS), das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit Hirnmetastasen, die bestätigte objektive An-sprechrate (ORR) und die Therapiesicherheit.

Bereits 2019 konnte dargestellt werden, dass die zusätzliche Gabe des oralen, hochselektiven Her2-Kinase-Inhibitors Tucatinib zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Ver-besserung des OS und PFS aller Patientinnen führt. Die diesjährige Analyse2, die gleichzeitig im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurde, konzentriert sich auf 291 Teilnehmer aus der ur-sprünglichen HER2CLIMB-Studienpopulation, bei denen bereits zu Studienbeginn Hirnmetastasen nachgewiesen wurden.

ERGEBNISSE: Die 198 Patientinnen, die nach dem Zufallsprin-zip mit Tucatinib behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu den 93 Patientinnen, die ein Placebo erhielten, eine signifikante Verringerung des ZNS-PFS um 68 % auf. Die Dauer des ZNS-PFS betrug 9,9 Monate mit Tucatinib gegenüber 4,2 Monaten in der Placebogruppe. Darüber hinaus hatten die mit Tucatinib behandelten Patien-tinnen ein um 42 % reduziertes Sterberisiko mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 18,1 Monaten im Vergleich zu 12,0 Monaten bei Placebo-behandelten Patientinnen. Tucatinib führt weiterhin zu einer Verdopplung der OOR (Median, 6,8 vs. 3,0 Monate). Zu den häufigen unerwünschten Ereignissen in der Tucatinib-Gruppe gehörten Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Hand-Fuß-Syndrom und Müdigkeit.

FAZIT: Die Kombination aus Tucatinib, Trastuzumab und Capecitabine ist ein wirksames Regime zur Therapie von bereits vortherapierten Patientinnen mit HER2neu-positivem intra- und extrakraniell metastasiertem Brustkrebs und führt zur Ver-längerung des ZNS-PFS sowie des OS. Bisher ist dieses Medikament in Deutschland nicht zugelassen und nur über die internationale Apo-theke zu bestellen.

34 35

Pembrolizumab – neue IO-Option?

Eine Monotherapie mit Pembrolizumab bei Patientinnen mit metastasiertem triplenegativem Mammakarzinom zeigte in der Vergangenheit (KEYNOTE-0126, -0867 und -1198) bereits eine vielversprechende Wirkung bei tolerabler Sicher-heit. Die KEYNOTE 5229 Studie konnte bereits eine Verbesserung des PFS bei Patientinnen mit TNBC unter der Kombination von Pembro-lizumab (200 mg i.v. q3w) mit Chemotherapie nachweisen. In der KEYNOTE 35510 wird nun in einer Phase-III-Studie die kombinierte Gabe von Pembrolizumab mit Chemotherapie (nab-Pac-litaxel, Paclitaxel, oder Gemcitabin/Carboplatin) gegen Placebo mit Chemotherapie bei Patientin-nen mit lokal rezidivierendem, inoperablem oder metastasiertem TNBC verglichen.

Die Patientinnen wurden nach Typ der Chemothe-rapie (Taxan vs. Gemcitabin/Carboplatin), PD-L1-Status (CPS ≥1 vs. <1) und vorheriger (neo)adju-vanter Behandlung mit Chemotherapie derselben Klasse (ja vs. nein) stratifiziert. Nach maximal 35 Gaben von Pembrolizumab oder Placebo, bei Progress der Erkrankung oder unverträglicher Toxizität wurde die Therapie beendet. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben zwischen Patientinnen mit einer PD-L1-Expression CPS ≥10 und ≥1.

ERGEBNISSE: Ende 2019 betrug die mittlere Nachbeobach-tung 17,5 Monate für den Pembrolizumab-Arm (n=566) und 15,5 Monate für den Placebo-Arm (n=281). Die Kombination von Pembrolizumab mit Chemotherapie verbesserte das PFS bei Patientinnen mit einem CPS ≥10 im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie signifikant (HR 0,65, 95% CI 0,49-0,86, p= 0.0012). Auch bei Patientinnen mit einem CPS ≥1 zeigte sich ein klinischer Vorteil, wenn auch nicht statistisch signifikant. Die Daten zum OS waren zum Zeit-punkt der ASCO-Präsentation 2020 noch unreif und konnten daher nicht präsentiert werden. Die behandlungsbezogenen Nebenwirkungen (Grad ≥3) betrugen 68,1% im Pembrolizumab-Arm (2 Todesfälle) und 66,9% im Placebo-Arm (0 Todesfälle). Außerdem traten unter der Therapie mit Pembrolizumab in 5,5% der Patientinnen immunvermittelte Nebenwirkungen Grad ≥3 auf (Placebo 0%).

FAZIT:Pembrolizumab in Kombination mit Chemothera-pie zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der PFS im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei Patientinnen mit zuvor unbehandeltem, lokal rezidiviertem, inoperablem oder metastasiertem TNBC, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (CPS ≥10). Ein Ver-gleich zu Atezolizumab sowie ein evidenzbasierter Grenzwert für den Einsatz von Pembrolizumab (CPS1-10) bleiben ausstehend.

Therapie des triplenegativen Mammakarzinoms

Veliparib – noch ein neuer PARPi?

Nach aktueller Datenlage verbessern PARP-In-hibitoren (PARPi) das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zur Chemotherapie bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom und BRCA-Keimbahnmutation (gBRCA). Es gibt jedoch keine Studien zur Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren (PARPi) bei Patientinnen mit triplenegativem Mammakarzinom (TNBC) und anderer Defizienz der homologen Rekombination (HRD, BRCA-like) oder BRCA Wildtyp (wt). Die vorgestellte Studie vergleicht daher die Wirksamkeit von Cisplatin (75 mg/m2, q3w) plus Veliparib oder Placebo (300 mg p.o. Tage 1-14, q21d) zwischen diesen drei Gruppen von Patientinnen (gBRCA, BRCA-li-ke, Nicht-BRCA-like). BRCA-wt-Patientinnen wurden in die BRCA-like-Gruppe eingeteilt, wenn ein my-Choice HRD-Score >42, eine somatische BRCA1/2 Mutation, eine BRCA1-Promotor-Met-hylierung oder eine nicht-BRCA1/2-Keimbahn-mutation der homologen Rekombinationsgene vorlag. Primärer Endpunkt war das PFS in den drei vordefinierten Gruppen; sekundäre Endpunk-te waren die ORR, das OS und die Toxizität.

ERGEBNISSE:In der Studie von Sharma P. et al.5 wurden 248 Patientinnen in die oben genannten drei Gruppen eingeteilt, davon waren 37 gBRCA+, 101 BRCA-like und 110 nicht-BRCA-like. Die verbleibenden 75 Patientinnen konnten aufgrund fehlender Bio-marker-Informationen nicht klassifiziert werden.

In der gBRCA+-Gruppe wurde ein statistisch nicht signifikant besseres PFS mit Veliparib im Vergleich zu Placebo festgestellt (HR=0,64; p=0,26). In der BRCA-like Gruppe jedoch ergab sich ein statistisch signifikantes verbessertes PFS mit Veliparib vs. Placebo (Median PFS 5,7 vs. 4,3 Monate, HR=0,58, p=0,023, 1 Jahr PFS 20 % vs. 7 %), außerdem ein statistisch nicht signifikanter OS-Vorteil (Median OS 13,7 vs. 12,1 Monate, HR=0,66, p=0,14) und eine statistisch nicht signifikante verbesserte ORR (45 % vs. 35 %, p=0,38). Die nicht BRCA-ähnliche Gruppe zeigte keinen Nutzen von Veliparib (HR=0,85; p=0,43). Höhergradige Neutropenien (46 % vs. 19 %) und Anämien (23 % vs. 7 %) traten im Veliparib-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm deutlich häufiger auf.

FAZIT: Die Zugabe von Veliparib zu Cisplatin verbessert in dieser Studie das PFS signifikant und zeigt einen Trend zu einem verbesserten OS für BRCA-like fortgeschrittene TNBC. Trotz der aktuellen Schwierigkeiten mit bisher unzuverlässigen Bio-markern und einer nicht ausreichend validierten HRD-Testung scheint Veliparib eine weitere The-rapieoption für Patientinnen mit TNBC und einer Defizienz der homologen Rekombination zu sein. Weitere Studien mit größeren Fallzahlen werden hier noch mehr Klarheit schaffen müssen.

1.4

36 37

LITERATUR1. Murthy R, Borges VF, Conlin A, et al. Tucatinib with ca-

pecitabine and trastuzumab in advanced HER2-posi-

tive metastatic breast cancer with and without brain

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Breast Cancer: Promising Efficacy in Lapatinib-Treated

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7. Adams S, Loi S, Toppmeyer D, et al. Pembrolizumab

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metastatic triple-negative breast cancer: cohort B of

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TE-355: Randomized, double-blind, phase III study

of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo

+ chemotherapy for previously untreated locally

recurrent inoperable or metastatic triple-negative

breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2020;

38(15_suppl): 1000-.

1.4

38 39

2. Gynäko-logische Tumoren

40 41

First-Line Therapie des Ovarialkarzinoms2.1

J. Sehouli, J. Baum

A. EINLEITUNG

Das Ovarialkarzinom ist mit 184.799 Todesfällen weltweit die führende Todesursache unter den gynäkologischen Malignomen 1. In den letzten Jahren sind aber die Überlebensraten und die Daten zum klinischen Outcome signifikant und relevant angestiegen.

Die Therapie des primären und fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms umfasst auf Basis der Ergebnis-se multizentrischer und internationaler Phase-III Studien eine Trias aus maximal erreichbarer zytoreduktiver Operation, platinbasierter Chemo-therapie und einer Erhaltungstherapie 2. Das gilt es als Goldstandard auch flächendeckend in die klinische Routine umzusetzen.

Trotz Durchführung der Standardtherapie entwickeln immer noch ein großer Anteil der Patientinnen ein Rezidiv 3. Die hohen Rezidiv- und Sterberaten verdeutlichen die Notwendigkeit, Therapiestrategien beim primären Ovarialkarzi-nom weiterzuentwickeln.

Aktuell zeigen sich dynamische Veränderun-gen mit stetigen Neuerungen im Bereich der Erhaltungstherapie, wo Poly (Adenosin Diphos-phat- Ribose) Polymerase-Inhibitoren (PARPi) immer weiter an Bedeutung gewinnen. So wurde in der neu erschienenen deutschen S3-Leitli-nie für Ovarialkarzinom die Empfehlung (mit Empfehlungsgrad B) zum Einsatz von PARPi als Erhaltungstherapie in der Primärsituation ein-geführt 2. Dies gilt für Patientinnen mit primärem high-grade Ovarialkarzinom im Stadium III/IV mit nachgewiesener BRCA-Mutation und Ansprechen

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Cytoreduktive Chirurgie

Chemotherapie Erhaltungstherapie

Das „Drei Säulen Modell“ im Management von neu-diagnostiziertem und rezidiviertem Eierstockkrebs

42 43

auf die vorangegangene platinhaltige Chemo-therapie. Diese neue Empfehlung beruht auf der Solo-1 Studie, einer randomisierten Phase III-Stu-die, welche zeigen konnte, dass der Einsatz von Olaparib in der First-line Erhaltungstherapie das Risiko eines Krankheitsprogresses oder Todes um 70% verringert (die Rate an progressionsfreien Patientinnen betrug 60% mit Olaparib vs. 27% mit Placebo, HR 0.30; 95% CI; 0.23 zu 0.41; p<0.001) 4.

Weltweit erreichen die PARPi zunehmen die klinische Routine. Erst kürzlich wurde eine Erweiterung des Zulassungsspektrums in der Primärtherapie durch die Food and Drug Ad-ministration (FDA) vorgenommen. So erfolgte am 29.04.2020 die Zulassung für Niraparib in der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, platinsensitivem Ovarial-, Tuben oder Peritonealkarzinom 5. Der Nachweis einer BRCA-Mutation ist dabei nicht notwen-dig. Die Zulassungsentscheidung beruht auf der PRIMA-Studie, einer randomisierten Phase III-Studie, die bei Niraparib-Einnahme in der Erstlinientherapie eine signifikante Zunahme des progressionsfreien Überlebens (PFS) sowohl für Patientinnen mit homologem Rekombinations-defizit (HRD+), (PFS für HRD+ Patientinnen: 21.9 Monate mit Niraparib vs. 10.4 Monate mit Placebo; HR 0.43; 95% CI, 0.31-0.59, p<0.001) als auch für Patientinnen ohne HRD+ (PFS für Gesamtpopulation: 13.8 Monate mit Niraparib vs. 8.2 Monate mit Placebo; HR 0.62; 95% CI; 0.50- 0.76; p<0.001) zeigte 3. Zum anderen wurde die Indikation für Olaparib in der Erstlinien-therapie erweitert durch dessen Zulassung in

Kombination mit Bevacizumab bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, platinsensitivem Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom und HRD+ 5. Als diagnostischer Begleittest wurde dazu der Myriad myChoice® CDx (Myriad Genetic Laboratories, Inc.) zugelassen 5. Entscheidungsgrundlage hierfür ist die auch in Deutschland durchgeführte PAOLA- Studie. Das ist eine Phase III- Studie, die durch eine kombinierte first-line Erhaltungs-therapie mit Bevacizumab und Olaparib eine signifikante Verlängerung des PFS sowohl für Patientinnen mit HRD+ und BRCA-Mutation (37.2 Monate vs. 17.7 Monate; HR 0.43; 95% CI, 0.28- 0.66) als auch für Patientinnen mit HRD+ ohne BRCA- Mutation (28.1 Monate vs. 16.6 Mo-nate; HR 0.43; 95% CI, 0.28- 0.66) nachwies 6.

Auch in Europa stehen in vielen Ländern, sowie in Deutschland nun die PARP-Therapien fest im Therapiealgorythmus der Behandlung des pri-mären Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinoms. Aufgrund des positiven Statements der europäi-schen Zulassungsbehörde wird das Therapie-spektrum in Kürze auch weiter ausgebaut.Spannende Aspekte der Erhaltungstherapie wur-den auf den diesjährigen Kongressen der ASCO, ESMO und IGCS vorgestellt.

B. ERGEBNISSE DES ASCO-KONGRESSES 20201. PARPi in der primären Erhaltungstherapie

A. REGIMEVERGLEICH

Die bisher durchgeführten Studien zu PAR-Pi verglichen diese stets mit Placebo oder Bevacizumab. „Head-to-Head Trials“, die PARPi

2.1

TREATMENTPFS

12 MONTHS (%)PFS

24 MONTHS (%)

PFSHR vs P(95% CI)

PFSHR vs B(95% CI)

PFSHR vs N(95% CI)

All ptsO + B,

ESS=358*78 40

0.33(0.27–0.41)

0.60(0.49–0.75)

0.57(0.47–0.69)

N, n=487* 54 320.59

(0.48–0.72)1.07

(0.86–1.32)–

P, n=246† 71 47 – – –

HRD+O + B,

ESS=163*88 58

0.23(0.16–0.33)

0.40(0.28–0.57)

0.57(0.41–0.80)

N, n=247* 71 470.41

(0.30–0.56)0.70

(0.50–0.98)–

B, ESS=79* 73 260.58

(0.41–0.82)– –

P, n=126† 42 26 – – –

* Results from IPD after matching to PRIMA BL data† Results from estimate IPD. CI, confidence interval; hazard ratio

untereinander vergleichen, gibt es bis dato noch nicht und sind auch bisher nicht geplant. Der indirekte Vergleich hat aber erhebliche metho-dische Limitationen, da die Einschlusskriterien und Zielkriterien in den einzelnen Studien sehr unterschiedlich sind.Hettle et al. versuchten eine Vergleichsstudie zu konzipieren, die erstmalig die Erhaltungsthera-pie-Regime PARPi + Bevacizumab vs. PARPi und PARPi vs. Bevacizumab gegenüberstellte 7. Dafür wurden die Kohorten der PAOLA-1 Studie und PRIMA- Studie mittels propensity-score matching in ihren Grundcharakteristika aneinander an-geglichen und die beiden Datensätze miteinander

vereint. Es erfolgte eine Auswertung sowohl für alle Patientinnen ohne Selektion nach Mutations-status wie auch für Patientinnen mit HRD+.Dabei zeigte sich, dass eine Erhaltungstherapie mit Olaparib + Bevacizumab das PFS im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Niraparib oder Bevaci-zumab sowohl in der Kohorte mit allen Patientin-nen als auch bei HRD+ Patientinnen verlängerte (siehe Tabelle 1). Bei einem Vergleich zwischen Niraparib und Bevacizumab zeigte sich zwar in der Kohorte mit allen Patientinnen kein signifikanter Unterschied im PFS. Bei HRD+ Patientinnen war Niraparib der Erhaltungstherapie mit Bevacizumab überlegen.

Tabelle 1. Vergleich von drei Erhaltungstherapie-Regimen in der Primärsituation: Olaparib+ Be-vacizumab vs. Niraparib vs. Bevacizumab bei Patientinnen ohne Selektion nach Mutationsstatus und Patientinnen mit HRD+.

© 2020 American Society of Clinical Oncology

44 45

B. RESISTENZMECHANISMEN

In der Studie von Kulbe et al. aus der Charité wur-den Resistenzmechanismen untersucht, mit deren Hilfe die individuelle Wirksamkeit einer PARPi- Therapie prognostizieret werden könnte 8.

Dabei wurden Genexpressionsdaten von 52 Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkar-zinom vor Beginn der PARPi-Therapie generiert. Anschließend erfolgte eine umfassende bioinfor-matische Genanalyse von 25 % der Patientinnen mit dem besten und dem schlechtesten An-sprechen auf die Erhaltungstherapie. Dabei zeigte sich bei Non-Respondern eine erhöhte MYC- Ak-tivität sowie eine Deregulation des Wnt/ß-Catenin Signaltransduktionsweges. Auch die Signalwege PDGFR, FGFR, PI3K/mTOR und MAPK sind asso-ziiert mit einer PARPi-Resistenz. Die Vermittlung

CAMK4

CREBBP

STK11 RBL1

WT1

TFDP1 HIF1A

CDX2

CDK2IRF9 KLF1 KLF5 RARA HSF1

ETV4

MYCN MYC

TFAP4

KLF4

BCL3SREBF1

MYBL2

GATA2

PRKCA CDK7PRKACA MAPK3PRKACA CDK6

Abb. 1

2.1

SCHLUSSFOLGERUNG:Der größte Nutzen eines verlängerten PFS wurde durch eine Erhaltungstherapie mit Olaparib + Bevacizumab erzielt. Bei einem Vergleich zwischen Niraparib und Bevacizumab erbrachte die Erhaltungstherapie mit Niraparib ein längeres PFS, jedoch nur bei HRD+ Patientinnen. Es bleibt kritisch anzumerken, dass es sich bei dieser Ana-lyse zum einen um eine retrospektive und nicht primär geplante Auswertung handelt. Zum ande-ren handelt es sich bei den Kohorten der PAOLA- und PRIMA-Studie um Patientinnen-Gruppen mit sehr unterschiedlichen Grundcharakteristika, so dass ein direkter Vergleich nicht gänzlich erfolgen kann und auch keine klinischen Schlussfolgerun-gen zu ziehen ist Es wurde daher eine Hypothese generiert, die in einer prospektiven, randomisier-ten Studie verifiziert werden sollte.

CDK1TWIST1 TNIK

TNIK

TCF7

TCF3 MAZ

CUX1NR2F1IRF3TP63

MAPK14

IKBKB PRKDC

CSNK2A1 PKMYT1 ERBB2

PDGFRB ERBB3 JAK1

JAK3JAK2

PRKCZ IGF1R PDGFRA

STK39

der PARPi- Resistenz erfolgt dabei durch Kinasen, wobei als relevante Schlüsselkinasen die JAK1/2 und SRC identifiziert wurden.

Abb. 1 Signaltransduktionswege beim Ovarial-karzinom von CARNIVAL (CAusal Reasoning for Network identification using Integer VALue pro-gramming). Rot markiert sind die resistenzver-mittelnden Signaltransduktionswege dargestellt, in blau die aktivierten Signaltransduktionswege in Non-Respondern.Weiterhin zeigte sich eine erhöhte Expression des Folatrezeptors 1 bei PARPi-Non-Respondern. Durch dessen Korrelation mit dem CA125-Spie-gel könnte dieser auch als potenzieller Biomar-ker sowie prädiktiver Marker für die PARPi-Wirk-samkeit genutzt werden.

SCHLUSSFOLGERUNG: Die Identifizierung von Schlüsselenzymen inner-halb eines Signaltransduktionsweges ist ein wichtiger Schritt in Richtung individualisierter Medizin. Sie erlaubt es, die Wirkung von PARPi zu prognostizieren und dadurch sowohl die ge-eigneten Patientinnen zu identifizieren als auch therapeutische Ziele genau zu definieren.

46 47

C. DOSISFINDUNG

Eine post-hoc Analyse der NOVA-Studie ergab, dass das Körpergewicht und die Thrombo-zyten-Konzentration prädiktive Faktoren für das Auftreten von hämatotoxischen Nebenwirkungen bei Niraparib-Einnahme in der Rezidivsituation darstellen 9. Dabei wurde festgestellt, dass bei einem Körpergewicht von <77kg und/oder einer Thrombozyten-Konzentration von <150.000/nl mit einer initialen Dosis von 200mg statt 300mg Niraparib begonnen werden sollte. Auf dem dies-jährigen ASCO-Kongress wurden zwei Studien präsentiert, die die Auswirkung des Schemas der individualisierten Startdosis auf die Erhaltungs-therapie mit Niraparib untersuchten.

Monk et al. untersuchte die Beziehung zwischen dem Plasmaspiegel von Niraparib und dessen Wirkung (PFS) sowie Auftreten von Nebenwir-kungen 10. Dabei wurden 7418 Plasmaproben von 1442 Patientinnen aus vier Studien (PN001, NOVA, QUADRA und PRIMA) im Rahmen eines populations-pharmakokinetischen Modells ausgewertet. Es zeigte sich ein signifikanter Zu-sammenhang zwischen der Plasmakonzentration

von Niraparib und dem Auftreten von Nebenwir-kungen: je höher die Plasmakonzentration, desto höher war die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen aller Grade, ausgenommen ≥ Grad 3 arterieller Hypertonie (p ≤ 0.0128). Bei Patientinnen, die von Beginn an eine reduzierte Dosis von 200mg Niraparib erhielten, traten deutlich seltener Nebenwirkungen auf, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.In der Studie von Mirza et. al wurde die Bezie-hung zwischen der Dosisintensität von Niraparib und dessen Wirkung (PFS) sowie dem Auftreten von Nebenwirkungen bei Patientinnen der PRI-MA- Studie in der first- line Erhaltungstherapie untersucht 11. Da in der PRIMA- Studie ein nach-trägliches Amendement analog der NOVA-Studie erfolgte, konnten zwei Kohorten – Patientinnen mit einer fixen Startdosis Niraparib von 300mg (FSD) und Patientinnen mit einer individualisierten Startdosis von 200mg oder 300mg (ISD) – mit-einander verglichen werden. Dabei zeigte sich bei ähnlicher Dosisintensität und relativer Dosisinten-sität eine vergleichbare Wirksamkeit bei gleich-zeitig deutlicher Reduktion der Nebenwirkungen in der IDS- Kohorte (siehe Tabelle 2).

2.1

PARAMETER FIXED STARTING DOSE (300 MG)INDIVIDUALIZED STARTING DOSE

(200 OR 300 MG)

PFS N = 475 N = 258

Hazard ratio 0.59 0.69

95% CI 0.46 – 0.76 0.48 – 0.98

Dose intensity a n = 315 n = 169

Median, mg/day 181.8 178.6

Median, relative, % 60.6 66.4

Grade ≥3 hematologic toxicitiesb, n (%)

Niraparibn = 315

Placebon = 158

Niraparibn = 169

Placebon = 86

Thrombocytopenia event 152 (48) 0 36 (21) 1 (1)

Anemia event 112 (36) 3 (2) 38 (22) 1 (1)

Neutropenia event 75 (24) 2 (1) 25 (15) 1 (1)

a Dose intensity is only in pts receiving niraparib.b Combined clinical and laboratory events. | © 2020 American Society of Clinical Oncology

Tabelle 2. Vergleich des FSD- und ISD-Schemas bei Patientinnen in der PRIMA-Studie hin-sichtlich Dosisintensität, Wirksamkeit (PFS) und Auftreten von Nebenwirkungen.

SCHLUSSFOLGERUNG:Das Regime der individualisierten Startdosis, das eine Dosisreduktion auf 200mg/Tag bei einem Körpergewicht von <77kg und/oder einer Throm-

bozyten-Konzentration von <150.000/nl vorsieht, erniedrigt das Nebenwirkungsrisiko, ohne die Wirksamkeit von Niraparib zu beeinträchtigen.

48 49

2. Immuntherapie als Erhaltungstherapie

Neben den PARPi wurde auch eine Immunthe-rapie mittels Vigil als primäre Erhaltungstherapie auf dem diesjährigen ASCO-Kongress vorge-stellt 12. Für die Vigiltherapie werden autologe Tumorzellen aus den Patientinnen isoliert und mit einem Plasmid, welches cDNA des rekombi-nanten human granulocyte- macrophage colony stimulating factor (rhGMCSF) und bifunktionaler short hairpin RNA (shRNA) enthält, transfiziert 13. Anschließend wird das dadurch entstandene Vigil der Patientin injiziert. Als Wirkungsmechanismus kommt es zu einer Blockierung der Furin- vermit-telten Konversion von TGFß-Proproteinen in das aktive, immunsuppressiv wirkende Zytokin TGFß1 und ß2 sowie zur Aktivierung der Immunantwort 13. Rocconi et al. führten eine randomisierte, doppelt-verblindete, plazebokontrollierte Studie durch, wobei Patientinnen mit fortgeschrittenem

100%

75%

50%

25%

0%0

4546

RFS

Stra

ta

Vigil (VG) Placebo (CO)

HR for recurrence or death 0.69, one-sided p 0.088

Number of events /number of patients

22 / 46 (48%)33 / 45 (73%)

Time in Days

Number at risk

Time in Days

Strata Treatment Group = Placebo Treatment Group = Vigil

Median RFS in mo(95% CI)

13.7 (7.5 – N/A)8.4 (7.9 – 15.5)

1415

85

11

0

365

365

730

730

1095

1095

Ovarialkarzinom nach operativem Eingriff und An-sprechen auf die Chemotherapie entweder eine primäre Erhaltungstherapie mit 1x 10e7 Zellen/ml Vigil (VG, n=46) oder Plazebo intradermal (CG, n=45) einmal monatlich erhielten. Es zeigte sich ein deutlich verlängertes PFS für Patientinnen in der VG (HR 0.69, p= 0.088). Bei Einteilung nach BRCA-Status konnte ein deutlicher Vorteil im PFS bei BRCA1/2-Wildtyp (wt)-Patientinnen mit Vigil-therapie im Vergleich zur CG festgestellt werden (19.4 Monate vs. 8 Monate; HR 0.51; 90% CI, 0.26-1.01, p= 0.050). Auch die Rezidivrate war in dieser Kohorte deutlich niedriger (37.5% für BRCA1/2-wt VG vs. 71% für BRCA1/2-wt CG; HR 0.51, p=0.05).

Abb. 2

2.1

100%

75%

50%

25%

0%0

2424

RFS

Stra

ta

Vigil (VG) Placebo (CO)

HR for recurrence or death 0.51, (90% CI 0.26 – 1.01),one-sided p 0.050

Number of events /number of patients

9 / 24 (37.5%)17 / 24 (71%)

Time in Days

Number at risk

Time in Days

Strata Treatment Group = Placebo Treatment Group = Vigil

Median RFS in mo(95% CI)

19.4 (5.9 – N/A)8 (5.7– 15.5)

67

33

01

00

0

365

365

730

730

1095

1460

1095

1460

Abb. 2 Die Abbildung links zeigt das PFS aller Patientinnen im Vergleich zwischen VG (gelb) und CG (blau). In Abbildung rechts ist das PFS der BRCA1/2-wt Patientinnen in der VG (gelb) und CG (blau) dargestellt.

Bezüglich des Nebenwirkungsprofils verursachte die Behandlung mit Vigil keine zusätzlichen Toxi-zitäten. So wurden in nur 8% der VG Patientinnen Grad 2/3 Nebenwirkungen (v.a. Übelkeit und muskuloskelettale Schmerzen) verglichen mit 18% der CG Patientinnen (v.a. Knochenschmer-zen und Fatigue) verzeichnet.

SCHLUSSFOLGERUNG:Die Immuntherapie mit Vigil als Erhaltungsthera-pie des primären, fortgeschrittenen Ovarialkar-zinoms wird gut toleriert und bewirkt, vor allem in BRCA1/2 wt Patientinnen, eine Verlängerung des PFS. Zum Einsatz der Check-point Inhibition in der Primärsituation sei auf den Abschnitt zur IMAGYN-Studie im Kapitel zum IGCS und ESMO 2020 hingewiesen.

50 51

3. Fatigue bei Langzeitüberlebenden

Als weiteres Thema auf dem diesjährigen ASCO- Kongress wurde das Auftreten von Fatigue und deren Auswirkungen auf Patientinnen mit Langzeitüberleben (LTS) bei Ovarialkarzinom, definiert als Überleben von mehr als acht Jahren nach Erstdiagnose, untersucht 14. In der Studie von Woopen et al. wurden dafür 473 LTS Patientinnen zu Fatigue und damit assoziierten Faktoren befragt. Dabei gaben 211 LTS (44.5%) an, Fatigue schon einmal erfahren zu haben. Bei 111 LTS (23.4%) war Fatigue sogar zum Zeitpunkt der Rekrutierung noch vorhanden. LTS mit Fatigue haben häufiger ein Rezidiv (58.6% vs. 41.5%, p=0.002) oder mehr als ein Rezidiv (66.1% vs. 51.7%, p=0.055) verglichen mit LTS ohne Fatigue entwickelt. Weiterhin zeigte sich, dass Fatigue mit einer Verschlechterung des Gesundheitsstatus einhergeht (2.9 vs. 2.2 auf einer Skala von 1-5, p<0.001) und dies dazu führt, dass sich LTS Patientinnen häufiger noch

Abb. 3

Current complaints/diagnoses No Fatigue Fatigue

p<0.001

p<0.001

p<0.006

p<0.05

p<0.02

p<0.08

0 10 20 30 40 50

Polyneuropathy

Cognitive disorders

Depression

Renal insufficiency

Diabetes mellitus

Cardiovascular disease

immer als Krebspatientinnen ansehen (73.9% vs. 40.8%, p<0.001). Dabei zeigten sich bei LTS mit Fatigue häufiger Symptome wie Übelkeit und Erbrechen, Appetitverlust, Obstipation, Diarrhoe, Gewichtsverlust und Blähungen. Gleiches gilt für kognitive Störungen (39.6% vs. 10.5%, p<0.001), Depressionen (23.4% vs. 7.4%, p<0.001), Polyneuropathie (39.6% vs. 13.2%, p<0.001) und Herzkreislauferkrankungen (11.7% vs. 3.6%, p= 0.002).

Dabei zeigten sich bei LTS mit Fatigue häufiger Symptome wie Übelkeit und Erbrechen, Appetit-verlust, Obstipation, Diarrhoe, Gewichtsverlust und Blähungen. Gleiches gilt für kognitive Störun-gen (39.6% vs. 10.5%, p<0.001), Depressionen (23.4% vs. 7.4%, p<0.001), Polyneuropathie (39.6% vs. 13.2%, p<0.001) und Herzkreislauf-erkrankungen (11.7% vs. 3.6%, p= 0.002).

Abb. 3 Aktuelle Beschwerden von LTS, welche mit Fatigue assoziiert sind

2.1

SCHLUSSFOLGERUNG:Fatigue ist eine weit verbreitete Langzeitneben-wirkung unter LTS, welche mit einer Verschlech-terung des Gesundheitszustandes und dem Auftreten von weiteren Beschwerden assoziiert ist. Daher sollte Fatigue auch nach langer Überle-benszeit proaktiv thematisiert und therapiert wer-den. Dies könnte in speziell für langzeitüberleben-de Krebspatientinnen konzipierten Sprechstunden, sog. „Survivorships clinics“, realisiert werden.

52 532.1

NOCH MEHR AKTUELLES AUS DER POST-ASCO ZEIT, ERGEBNISSE VOM IGCS UND ESMO 2020

OVARIALKARZINOM

Mit großer Beachtung, wurden die Daten zu den SOLO-1 und 2 Studien diskutiert. Die SOLO-2 Phase-3-Studie mit 295 Patientinnen mit „platinsensiblem“ Spätrezidiv eines Ovarialkar-zinoms und BRCA1/2-Mutation zeigte erstmals in der Geschichte der Rezidivtherapie einen Gesamtüberlebensvorteil (ASCO 2020). Hierbei zeigte sich ein signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben (OS) von Patientinnen mit einer Olaparib-Erhaltungstherapie: medianes OS Olaparib 51,7 Monate vs. 38,8 Monate für den Placebo-Arm (HR 0,74 [0,54-1,0]). Auch die Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie (TFST)

wurde durch Olaparib vs. Placebo signifikant ver-bessert. Zum Zeitpunkt 5 Jahre lebten 42% der Patientinnen, die mit Olaparib behandelt wurden, 22% der Patientinnen hatten sogar eine Therapie ≥ 5 Jahre. Bezüglich der Nebenwirkungen zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale für Olaparib und auch keine Nachteile in der gemessenen Lebensqualität. Dies unterstreicht einmal mehr, dass die PARP-Erhaltungstherapie als Element der Rezidivtherapie beim Ovarialkarzinom als Standardtherapie zu definieren ist.

Quelle: Final overall survival (OS) results from SOLO2/

ENGOT-ov21: A phase III trial assessing maintenance

olaparib in patients with platinum-sensitive, relapsed

ovarian cancer and a BRCA mutation.

Andres Poveda et al., ASCO 2020 virtual, Abstr. #6002

010

50

30

7075%

60%

21%

37%

90

20

60

40

80

100

0 189 27 363 2112 30 396 2415 33 42 45

Patie

ntin

nen

ohne

Pro

gres

sion

od

er T

od (%

)

MonateAnzahl Patientinnen

Ereignisse, N (%)Median PFS, Monate

HR 0,60 (95% Kl 0,49; 0,74)

PAOLA-1/ENGOT-OV25PFS nach klinischem Risiko*

Olaparib +Bev (N=399)

239 (60)20,3

Olaparib plus Bev

Olaparib plus Bev 399 188313 68381 153287 31 6336 96259 19 0

Placebo plus Bev

Placebo plus Bev 196 67139 21180 48114 9 0157 3195 4

Placebo +Bev (N=196)

154 (79)14,7

HIGHER-RISK

Die Analyse zum Gesamtüberleben der SOLO-1 Studie gehörte zu den Highlights des ESMO 2020 mit einem signifikanten und hochrelevanten Un-terschied im PFS und dem rezidivfreien Überleben (56 vs. 13.8 Monate / HR= 0,33). Auch bezüglich des rezidivfreien Überlebens zeigte sich für den experimentellen Arm (Olaparib) ein signifikanter und klinisch relevanter Vorteil (Banerjee et al).

Auf dem IGCS 2020 und wenige Tage später, auf dem ESMO 2020, wurden zudem weitere spannende Daten präsentiert.Passend zu den positiven Statements der Euro-pean Medical Agency (EMA) zu den Zulassungs-anträgen für Niraparib auf Basis der PRIMA-Studie und der Kombination Bevacizumab plus Olaparib auf Basis der PAOLA-Studie wurden

auf dem ESMO und IGCS aktuelle Analysen zu beiden Studien vorgestellt. So konnten Harter et al. eindrucksvoll zeigen, dass Patientinnen aus der PAOLA-Studie unabhängig vom Tumorrest profitierten und der stärkste Effekt sogar bei den makroskopisch tumorfrei operierten Patientinnen zu beobachten waren (IGCS). Gonzalez et al. konnten in ihrer Präsentation auf dem ESMO demonstrieren, dass Patientinnen auch bezüglich des PFS-2 von der Kombination profitierten. Bezüglich der PRIMA-Studie präsentierten Pothuri et al. die Analysen zu den verschiedenen Lebens-qualitätsbereichen und konnten zeigen, dass die Einnahme von Niraparib nicht mit Einbußen in den verschiedenen Dimensionen der Lebensqua-lität assoziiert war.

010

50

30

70

88%

82%

46%

73%90

20

60

40

80

100

0 189 27 363 2112 30 396 2415 33 42 45

Patie

ntin

nen

ohne

Pro

gres

sion

od

er T

od (%

)

MonateAnzahl Patientinnen

LOWER-RISK

Ereignisse, n (%)Median PFS, Monate

HR 046 (95% Kl 0,30; 0,72)

Olaparib +Bev (N=138)

41 (30)39,3 †

Olaparib plus Bev

Olaparib plus Bev 138 91120 44132 87116 24 6 0125 55115 18 3

Placebo plus Bev

Placebo plus Bev 73 4266 1472 3558 6 1 1 069 1956 5

Placebo +Bev (N=73)

40 (55)22,9

* Die mediane Zeit vom ersten Zyklus der Chemotherapie bis zur Randomisierung betrug 7 Monate.Die mediane Follow-Up-Dauer für PFS betrug bei higher-risk Patientinnen 22,3 Monate (Olaparib plus Bevacizumab) und 24,6 Monate (Placebo plus Bevacizumab) und bei lower-risk Patientinnen 23,9 Monate (Olaparib plus Bevacizu-mab) und 22,3 Monate (Placebo plus Bevacizumab). † Instabiler Median wegen fehlender Ereignisse

54 55

Auch auf die in der Plenary-Session präsen-tierte Subgruppenanalyse der Paola-Studie zur Effektivität in Abhängigkeit vom postoperativen Tumorrest sollte unbedingt hingewiesen werden (Harter et al, IGCS 2020):

• In der PAOLA-1 Studie zeigte die Olaparib-Er-haltung plus Bevacizumab einen PFS-Benefit im Vergleich zu Bevacizumab allein sowohl in der higher-risk (74%) mit postoperativen Tumorrest als auch in der lower-risk (26%) Subgruppe (makroskopisch tumorfrei operiert): - Die Reduktion des Progressionsfreien Risikos (PFS) betrug 40% bei higher-risk und 54% bei den lower-risk Patientinnen - Das mediane PFS stieg von 14,7 Monaten unter Bevacizumab allein auf 20,3 Monate unter der Kombination von Olaparib plus Bevacizumab bei higher-risk Patientinnen und von 22,9 Monaten auf 39,3* Monate bei lower-risk Patientinnen

• In Einklang mit den Gesamtüberlebensdaten von PAOLA-1, zeigt Olaparib plus Bevacizu-mab den größten PFS-Benefit vs Placebo plus Bevacizumab bei HRD-positiven higher- and lower-risk Patientinnen oder Patientinnen mit tBRCAm

• Die relevante PFS-Verbesserung unter Olaparib plus Bevacizumab bei lower-risk Patientinnen mit tBRCAm oder HRD-Positivität, mit 2-Jahres PFS-Raten von ≥90%, lässt auf einen Langzeit-Benefit oder sogar eine Heilung hoffen

Diese Analyse unterstreicht einmal mehr, dass die multimodale Behandlung des Ovarialkarzinoms stets als Gesamtkonstrukt zu verstehen ist und keine Einbußen in der qualitativen Versorgung in den einzelnen Modulen zu kompensieren sind.

Die IMAGYN-Studie untersuchte erstmals in einer plazebokontrollierten Phase III-Studie den Einsatz des Checkpoint-Inhibitors Atezolizumab in der Kombination mit Paclitaxel/Carboplatin und Bevacizumab beim primären Ovarialkarzinom (Moore et al.). Sowohl Patientinnen mit einer neoadjuvanten als auch adjuvanten Therapie-situation konnten eingeschlossen werden. Mehr als 1.200 Patientinnen wurden in die Studie eingeschlossen, es konnte jedoch weder im progressionsfreien Überleben (PFS) noch in der Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben ein signifikanter Unterschied gesehen werden. Nur in einer Subgruppenanalyse bei Patientinnen mit einer PDL-1 Expression >5% konnte ein Vorteil gesehen werden. Für das Jahr 2023 werden die finalen Analysen zum Gesamtüberleben erwartet.

In der Rezidivsituation fand insbesondere die MEDIOLA-Studie (Drew et al.) auf dem ESMO große Beachtung, da in dieser Phase-II Studie die Kombination aus Antiangiogenese (Bevacizumab), PARP-Inhibition (Olaparib) und Checkpoint-Blo-ckade (Durvalumab) als Dublette und Triplette als Chemotherapie-freie Regime in der platinsensi-tiven Situation analysiert wurden. Es zeigten sich sehr vielversprechende Ergebnisse zur Response, aber auch zum PFS, was sicher in Zukunft weitere Studien mit dem Ersatz der klassischen Chemotherapie folgen lässt.

D. AUSBLICK

Die Erhaltungstherapie wird auch zukünftig einen Großteil der wissenschaftlichen Arbeit rund um das Ovarialkarzinom einnehmen 15. So untersucht beispielsweise die Studie AGO-OVAR 23/ENGOT-ov 46/DUO-O als Phase 3 Studie die Wirksamkeit von Durvalumab, einem PDL- 1 Inhibitor, in der Erstlinientherapie, die ENGOT-NOGGO-OV43 die Kombination Olaparib plus Pembrolizumab. Als weitere aktuelle Studie untersucht die NOGGO ov 42-MAMOC- Studie die Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Rucaparib nach primärer Carboplatin-basierter Chemotherapie gefolgt von Bevacizumab. All diese Projekte haben zum Ziel, den Therapieerfolg unserer Patientinnen weiter zu verbessern. Daher wird abschließend auf die Notwendigkeit hingewiesen, Patientinnen in die laufenden Studien der NOGGO und AGO einzu-schließen.

E. AKTUELLE INFORMATION

Für Niraparib und Olaparib sind die Zulassungen für das primäre Ovarial-CA erfolgt (CHMP-Sta-tements)

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karzinom/Version_4/LL_Ovarialkarzinom_Langver-

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ovarian cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391-

2402. doi:10.1056/NEJMoa1910962

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Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced

Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495-

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www.noggo.de/fileadmin/user_upload/2020/stu-

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2.1

58 59

Second-Line-Therapie des Ovarialkarzinoms2.2

A. du Bois, A. Wagner

EINLEITUNGTrotz großer Fortschritte in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms kommt es immer noch bei mehr als der Hälfte aller Betroffenen zu einem Rezidiv.Die Rezidivpopulation beim Ovarialkarzinom wurde früher ausschließlich über das zurück-liegende platinfreie Therapieintervall klassi-fiziert. Die ehemaligen Termini platinsensitiv (≥ 6 Monate platinfreies Intervall), platinresistent

(Rezidiv innerhalb von sechs Monaten nach platinhaltiger Chemotherapie) und platinrefrak-tär (Progredienz unter bis vier Wochen nach platinhaltiger Chemotherapie) sind allerdings nur Konstrukte und beschreiben nicht die Tumorbiolo-gie. Mit zunehmendem Verständnis wurden diese Modelle zuletzt in Frage gestellt, neu definiert und die ausschließlicher Betrachtung des platin-freien Intervalls mit einem 6-Monats-cut-off für Therapieentscheidung wurde aufgehoben1,2. Des Weiteren weisen neue Daten darauf hin, dass die Rezidivoperation eine zunehmend wichtigere Rolle

Erneute platinhaltige Therapie sinnvoll

Platinhaltige Kombinationstherapie.Mögliche Kombinationen: • Carboplatin/Gemcitabin3

• Carboplatin/Gemcitabin/Bevacizumab4

• Carboplatin/Paclitaxel5

• Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab6

• Carboplatin/pegyliertes liposomales Doxorubicin7

• Carboplatin/pegyliertes liposomales Doxorubicin + Bevacizumab8

Erneute platinhaltige Therapie keine Option

Monochemotherapie.Mögliche Substanzen: • Pegyliertes liposomales Doxorubicin• Topotecan• Gemcitabin• Paclitaxel wöchentlich.

Kombination von Bevacizumab mit • Paclitaxel• Topotecan • pegyliertem liposomalen Doxorubicin

Insbesondere bei VEGF-Hemmer-naiven Patientinnen9

Supportivtherapie/Lebensqualitätserhaltende Maßnahmen

Eine kurze Übersicht der evidenzbasierten Therapieoptionen sind im Folgenden Zusammengefasst:

HGSOvCa- Rezidiv mit Ansprechen auf platinhalti-ge Chemotherapie in der Rezidivsituation

Erhaltungstherapie mit • Niraparib10

• Olaparib11-14

• Rucaparib15

(Substanzwahl abhängig vom Nebenwirkungspro-fil und der Patientinnenpräferenz)

Platinsensitives Rezidiv eines BRCA-mutierten HGSOvCa mit ≥2 Platinvortherapien, die nicht-mehr für Platin geeignet sind

Mono-Therapie mit PARP-Inhibitor16,17

Tabelle 1.1: Systemische Rezidivtherapie (gemäß der aktuellen S3-Leitlinie: Leitlinienprogramm Onkologie Version 4.0 März 2020)

Tabelle 1.2 Einsatz von PARP-Inhibitoren in der Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms (gemäß der aktuellen S3 Leitlinie: Leitlinienprogramm Onkologie Version 4.0 März 2020)

bei selektierten Patientinnen im Gesamtkonzept der Therapie spielt.

Die Auswahl der Rezidivtherapie wird multifakto-riell begründet, und sollte neben dem platinfreien Intervall berücksichtigen:

• Patientinnenpräferenz, Alter, Belastbarkeit, Vorerkrankungen

• Ausgangsstatus der Primärtherapie (initiales Tumorstadium, postoperativer Tumorrest, Art, Anzahl und Verträglichkeit vorhergehender Operationen und Chemotherapien)

• Stattgehabte Erhaltungstherapie (antiangioge-netisch mittels Hemmung vasoepithelial grpwth factor [VEGF]/ Poly-ADP-Ribose-Polymerase [PARP]-Inhibitor

• Tumorbiologie, wie z.B. histologischer Subtyp und molekulargenetische Faktoren (z.B. Vorlie-gen einer Mutation in den Breast Cancer [BRCA] Genen 1 und 2, Vorliegen einer homologen Rekombinationsdefizienz [HRD], Vorliegen einer Mismatch-Repair-Defizienz [MMRd])

• Aktuelle Tumorlokalisation, Symptomlast und Remissionsdruck

PARP-Inhibitoren: Aktuelle Empfehlung zum Einsatz von PARP-In-hibitoren in der Rezidivtherapie des Ovarialkarzi-

noms gemäß der aktuellen S3 Leitlinie (Leitlinien-programm Onkologie Version 4.0 März 2020) sind in Tabelle 1.2 zusammengefasst.

60 61

Hintergrund: Die zytoreduktive Chirurgie ist eine der Basis-therapieregimes in der Therapie des primären und des rezidivierten Ovarialkarzinoms. Für eine sekundäre zytoreduktive Therapie in der Rezidiv-situation gab es bisher wenige Daten, insbeson-dere keine mit Level 1 Evidenz. Um eine Evidenzbasis für die zytoreduktive Therapie im Ovarialkarzinomrezidiv zu schaffen, wurde vor 17 Jahren die Studienserie „DESKTOP (OVAR)“ (Descriptive Evaluation of preoperative Selection KriTeria for OPerability in recurrent OVARian cancer) initiiert.

Zunächst wurde in der DESKTOP I- Studie ein prädiktiver Score entwickelt, der Patientinnen identifizieren sollte, bei denen am wahrschein-lichsten eine Komplettresektion erreicht wird. Anhand der retrospektiven Analyse von 267 Patientinnen aus 25 Zentren zeigte sich, dass 1. insbesondere Patientinnen mit Komplettresektion im Rezidiv deutlich von einer zweiten zytoreduk-tiven Operation profitieren [Gesamtüberleben median 45.2 vs. 19.7 Monate; Hazard Ratio (HR) 3.71; 95% Konfidenzintervall (CI) 2.27–6.05; P < .0001] und 2. vor Allem der Allgemeinzustand der Patientinnen [ECOG 0 vs. > 0: Odd’s Ratio (OR) 2.65; 95% CI: 1.56–4.52; P < .001], die Komplettresektion in der Primäroperation [Kein Residualtumor vs. Residualtumor nach der Primäroperation OR 2.46; 95% CI: 1.45–4.20; P < .001] und eine geringe Aszitesmenge [< 500 ml vs. ≥ 500 ml: OR 5.08; 95% CI: 1.97–13.16; P < .001] Variablen sind, die mit einer Komplett-resektion in der Rezidivsituation assoziiert sind.

Hieraus entstand der „AGO-Score“, der bei Kom-bination eines guten Allgemeinzustands (ECOG 0), Komplettresektion in der ersten Therapielinie und wenig Aszites (<500ml) eine Komplettre-sektion in der Rezidivsituation in 79% der Fälle voraussagte18.

In der DESKTOP II Studie wurde der o.g. Score in einem internationalen, multizentrischen Setting getestet und prospektiv validiert. Patientinnen mit erstem oder zweitem Ovarialkarzinomrezidiv mit Abstand zur letzten platinbasierten Chemo-therapie von mindestens sechs Monaten wurden in die Studie eingeschlossen. Eine 75%-ige Rate an Komplettresektionen bei 110 prospektiv durch den Score klassifizierten Patientinnen musste er-reicht werden, um einen positiv prädiktiven Wert von 2 oder mehr aus 3 Patientinnen mit 95% -iger Wahrscheinlichkeit zu erreichen. Der Score wurde auf alle 516 Patientinnen angewandt, die teilnehmenden Zentren waren danach frei in Ihrer Therapieauswahl.

261 (51%) der Patientinnen wurden als Score positiv klassifiziert, und 129 Patientinnen mit positivem Score und erstem Rezidiv wurden operiert, die Komplettresektionsrate betrug 76%. Somit konnte der AGO-Score im Rahmen der DESKTOP II-Studie anhand o.g. Kriterien validiert werden19.

Insgesamt wurden global fünf Phase III Studien initiiert, um die Rolle der Rezidivoperation beim Ovarialkarzinomzu untersuchen. Besonderer Fokus lag beim ASCO 2020 auf der DESKTOP III-Studie, die erstmals Daten zum Gesamt-

2.2

überleben bei Operation in der Rezidivtherapie präsentierte, sowie der SOC-I Studie mit Daten zum progressionsfreien Überleben bei Ähnlichem Studiendesign.

DESKTOP IIIDie Ergebnisse der interim-Analyse der DESKTOP III-Studie über den Stellenwert der Operation beim ersten platinsensitiven Ovarialkarzinomrezi-div zeigte bereits 2017 einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben bei erreichter makroskopischer Tumorfreiheit. Die endgültige Auswertung mit Aktualisierung der PFS-Daten sowie Auswertung zum Gesamtüberleben wurde jetzt auf dem ASCO präsentiert.

Studiendesign: 80 Zentren in 12 Ländern waren an der Rekru-tierung und Durchführung beteiligt. Die Auswahl der mitwirkenden Zentren erfolgte anhand der operativen Expertise sowie der Erfahrung mit operativen Studien. Die meisten Zentren hatten im Vorfeld bereits an der LION-Studie und den DESKTOP I und II Vorstudien teilgenommen und waren einer systematischen Qualitätskontrolle unterzogen worden. Insgesamt konnten 407 Patientinnen mit positivem AGO-Score und platinfreiem Intervall von > sechs Monaten rekrutiert werden. Die Patientinnen wurden randomisiert in die beiden Arme Operation mit anschließender platinhaltiger Chemotherapie und platinhaltige Chemotherapie ohne vorhergehende Operation. Als primärer End-punkt wurde das Gesamtüberleben festgelegt, sekundärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben.

62 63

KEINE OPERATION OPERATION P-WERT

Pat. (n) 201 206

Alter (Median, Jahre) 62.2 60.8 0.37

Initiales FIGO Stadium IIIB-IV 147 (73.1%) 155 (75.6%) 0.57

Histologie G2/3 serös 155 (77.1%) 173 (84.0%) 0.08

Vorangehende platinhaltige Therapie 199 (99.0%) 204 (99.0%) 0.98

Vorangehende taxanhaltige Therapie 180 (89.6%) 193 (93.7%) 0.13

platinfreies Intervall > 12 Monate 151 (75.1%) 155 (75.2%) 0.99

Medianes platinfreies Intervall 18.7 Monate 21.1 Monate 0.40

Tabelle 1.3: Patientinnencharakteristika DESKTOP III

2.2

Patientinnencharakteristika:Die Patientinnencharakteristika zeigten er-wartungsgemäß keine signifikanten Unterschiede und sind Tabelle 1.3 zu entnehmen.

Tabelle 1.4 Operative Qualität

Operative Qualität:Die detaillierten Auswertungen zur operativen Qualität inklusive Komplikationsanalysen sind Tabelle 1.4 zu entnehmen. Es zeigte sich eine

geringe Komplikations- und Re-Laparatomierate sowie eine makroskopische Komplettresektion in 75% der Operationen.

Operationsdauer (Minuten; Median / Quartilen)

GI-Trakt Resektion

Stomaausleitung temporär/permanent

Blutverlust (ml; Median / Quartilen)

Transfusion von Erythrozytenkonzentraten

Post-OP Fieber > 38°C

Antibiotische Therapie (V.a. Harnwegsinfektionen)

Re-Laparotomierate

30-/90- Tages Mortalität

Makroskopische Komplettresektionsrate

222 (150 – 300)

35.8%

3.7% / 4.2%

250 (50 – 500)

17.6%

4.8%

19.7%

3.7%

0 / 1 Pat. (0.5%)

74.2%

64 65

Progressionsfreies Überleben Das mediane progressionsfreie Überleben ist nach Rezidivoperation im Median um 4.4 Monate länger als ohne Operation. Es zeigte sich eine signifikante Risikoreduktion um 34% (p<0.001) zugunsten der Rezidivoperation. In der Sub-gruppenanalyse zeigt sich, dass dieser Effekt

Abb.1: Subgruppenanalyse DESKTOP III (Progressionsfreies Überleben anhand des operativen outco-mes. Rot: Operation mit Residualtumor, grün: Keine Operation, Blau: Operation mit Komplettresektion).

ausschließlich durch den Anteil der Patientinnen mit Komplettresektion ergibt. Hier ergibt sich eine relative Risikoreduktion von 47% (p<0.001) mit Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens um 7 Monate im Vergleich zu nicht operierten Patientinnen.

1.00

0.75

0.50

0.25

0.000

123

14165

201

11327

118

608

40

433

24

333

14

2628

1124

413

110

12 24 36 48 60 72 84 96

RFS

prob

abili

ty

month

2.2

Gesamtüberleben: Im Vergleich mit den Patientinnen ohne Rezidivoperation zeigte sich für die operierten Patientinnen unabhängig vom Ergebnis eine Risikoreduktion von 25% mit Verlängerung des Gesamtüberlebens um median 7.7 Monate (p=0.02). Auch hier zeigte sich in den Subgrup-penanalysen, dass der Effekt beinahe ausschließ-lich durch die Komplettresektion begingt ist. In der Analyse des operativen Armes zeigt sich

Abb. 2: DESKTOP III Post hoc Subgruppenanalyse – Ausschließlich operativer Arm (Gesamtüberleben anhand des operativen outcomes. Rot: Komplettresektion, Grün: Operation mit Residualtumor).

eine Risikoreduktion der komplett operierten Patientinnen um 60% gegenüber den Patientin-nen mit nicht erfolgreicher Resektion, mit einer Verlängerung des medianen Überlebens um 33 Monate (p<0.001) (Abb. 2). Im Vergleich der Patientinnen mit Komplettresektion mit den Pa-tientinnen, die in den nicht-OP-Arm randomisiert wurden zeigt sich eine mit Risikoreduktion um 43% und Verlängerung des Gesamtüberlebens um 15.9 Monate zugunsten der Patientinnen mit Komplettresektion des Tumors (p<0.001).

1.00

0.75

0.50

0.25

0.000

complete resectionresidualis

141

65

133

49

123

33

112

21

88

14

60

10

30

5

13

1

12 24 36 48 60 72 84

OS p

roba

bilit

y

month

66 67

SOC-I

Studiendesign: 4 Zentren mit je 200 – 800 Ovarialkarzinomope-rationen pro Jahr nahmen an der Rekrutierung und Durchführung der Studie teil. Es wurde ein erweiterter Score zur Vorhersage der Komplett-resektion eingesetzt (iModel, zusammengesetzt aus initialem Tumorstadium, Tumorrest nach Primär-OP, Progressionsfreiem Intervall, CA 125.Wert und Aszites), der die Patientinnen etwas weniger streng selektierte als der AGO-Score (ca. 50% der selektierten Patientinnen wäre auch AGO-Score positiv). Patientinnen mit dem ersten Ovarialkarzinomrezidiv, mit Progressionsfreiem Intervall von >6 Monaten, iModel-Score von <4.7 und möglicher Komplettresektion wurden in die Studie eingeschlossen. Insgesamt konnten 356 Patientinnen rekrutiert werden. Die Patientinnen wurden ebenfalls in einen operativen Arm mit an-schließender platinhaltiger Chemotherapie sowie einen Arm mit primärer platinhaltiger Chemothe-rapie randomisiert, Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben festgelegt, sekundärer Endpunkt ist das Gesamtüberleben.

Progressionsfreies Überleben – Outcome 1:Das mediane progressionsfreie Überleben zeigte sich auch hier nach Rezidivoperation im Median um 5.5 Monate länger als ohne Operation. Es zeigte sich eine Risikoreduktion von 42% hoch-signifikant (p<0.001) zugunsten der Rezidiv-operation. In der Subgruppenanalyse zeigt sich auch in der SOC-I, dass dieser Effekt beinahe ausschließlich durch den Anteil der Patientinnen

mit Komplettresektion ergibt. Hier ergibt sich eine Risikoreduktion von 50% (p<0.001) mit Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 7.3 Monate im Vergleich zu nicht operierten Patientinnen.

ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK Zusammenfassend ist die DESKTOP III die erste prospektiv randomisierte Studie, die bei einem selektierten Patientinnenkollektiv (AGO-Score positiv und platinfreies Intervall > 6 Monate) einen signifikanten Überlebensvorteil (PFS und OS) der zytoreduktiven Chirurgie im rezidivierten Ovarialkarzinom beweist - insbesondere bei Komplettresektion. Um diesen Effekt auch im kli-nischen Alltag zu erzielen, MÜSSEN Patientinnen und Krebszentrum sorgfältig ausgewählt sein.

Die SOC-I bestätigt die Ergebnisse im progres-sionsfreien Überleben bei ähnlichem Studiende-sign. Eine Bestätigung der Daten im Gesamtüber-leben ist allerdings noch ausstehend.

Aus diesen bahnbrechenden Daten zur Rezidiv-chirurgie ergibt sich die Empfehlung, dass zu-künftig allen Patientinnen mit platinfreiem Inter-vall über sechs Monaten auf Ihre Operabilität hin geprüft werden sollten, und sofern geeignet über den möglichen Benefit einer Komplettresektion in der Rezidivoperation aufgeklärt werden sollten.

Ein möglicher Handlungsalgorithmus kann Abb. 3 entnommen werden.

2.2Pts. with 1st relapse and TFIp > 6mos

Centre selection (capacity and competence)

Offer cytoreductive surgery

Completeresection

No surgery orOP with residual tumor

Platinumbased therapy

PARPi maintenance

AGO score• good PS (ECOG 0)• Ascites > 500 ml• Initial complete resection

AGO score positive and@right centre

Score negative or othercriteria not fullfilled

Platinum based therapy+ bevacizumab (if available)

or / andPARPi maintenance

• Pts. desire / comorbidity• Imaging („not irresectable“)• tumor biology

50%

75%

Abb. 3: Handlungsalgorithmus für die Rezidivsituation

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Therapie des Zervix- und Vulvakarzinoms2.3

S. Mahner, H. Brinkmann

ZervixkarzinomNach bereits zahlreichen neuen Erkenntnissen in den letzten Jahren bezüglich des operativen Zugangs beim Zervixkarzinoms wurden beim diesjährigen ASCO die Ergebnisse der SENTICOL I & II Studie teilweise vorgestellt.

Wir erinnern uns: Im LACC Trial (Phase III Randomized Trial of Laparoscopic or Robotic vs. Abdominal Radical Hysterectomy in Patients with Early-Stage Cervical Cancer: LACC Trial. P.T. Ra-mirez et al. 2018) wurde nachgewiesen, dass die Rezidivrate deutlich höher und das Gesamtüber-leben deutlich kürzer waren bei den Patientinnen mit laparoskopischem Zugangsweg im Vergleich zu denen mit abdominellen Zugangsweg. Die Studie wurde nach Rekrutierung von 85% der Patientinnen aufgrund der signifikanten Unter-legenheit des Laparoskopie-Armes aus Sicher-heitsgründen sogar vorzeitig beendet.

Seitdem wird zur operativen Therapie des Zervix-karzinoms bis zum FIGO Stadium IIA ausschließ-lich der abdominelle Zugangsweg zur Hysterekto-mie empfohlen.

Hingegen ist noch immer der Stellenwert der Sentinel-Lymphknotenbiopsie im Rahmen der operativen und diagnostischen Behandlung beim Zervixkarzinom unklar. Er ist weiterhin kein Standard, wird aber regelmäßig in den großen onkologischen Zentren eingesetzt. Hierfür sollen die bereits publizierten SENTICOL Studien mehr Klarheit bringen.

Long-term oncological safety of sentinel lymph node biopsy in early-stage cervical cancer – Insights of SENTICOL I and SENTI-COL II cohortsV. Balaya, B. Guani, L. Magaud, H. Bonsang-Kit-zis, C. Ngo, P. Mathevet, F. Lécuru, On behalf of the SENTICOL group

Bisher ist die systematische pelvine und ggf. paraaortale Lymphonodektomie (LNE) der Gold-standard beim Staging des Zervixkarzinoms. Es gab bisher nur unzureichende Daten über das Outcome der alleinigen Sentinel-Lymphknotenbi-opsie (SLN) im Vergleich zur vollständigen pelvi-nen LNE. Die SENTICOL-Studien haben das Ziel, Daten über das Gesamtüberleben zu erheben, bevor die SLN als ein Standard in die Therapie des frühen Zervixkarzinoms einziehen kann.

Es wurden 345 Patientinnen zwischen 2005 und 2012 in französischen onkologischen Zentren rekrutiert. Die SLN Markierung erfolgte entweder mit Blaufärbung oder radioaktivem Tracer. Die Pa-tientinnen wurden anschließend in zwei Gruppen eingeteilt: Bilaterale Sentinel-Lymphknotenbiopsie (N=87) oder bilaterale pelvine Lymphonodek-tomie PL (N=172). Ausgeschlossen wurde ein knappes Drittel der Patientinnen mit folgenden Ausschlusskriterien: Versagen der Tracer/Blau-Markierung, positive Lymphknoten in der Histo-pathologie sowie Lost-to-Follow-Up.

Ein Großteil der Patientinnen wurde – damals noch ohne die Daten der LACC Studie – minimal-invasiv operiert (SLN 95,4% vs. PL 92,4%), meist ohne adjuvante Therapie. Die Tumorgröße war

70 71

in den meisten Fällen klein <20mm (90,2% vs. 81,5%) mit wenig Lymphgefäßinvasion, dement-sprechend wurden histopathologisch die Fälle großteils dem niedrigen Risikolevel zugeordnet (Sedlis Kriterien, 82,8% vs. 81,4%).

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0

0

12

12

24

24

36

36

48

48

60

60

72

72

84

84

Dise

ase-

spec

ific

surv

ival

Stra

ta

Strata BSLN group BPL group

BSLN group

BPL group

87 (100)

172 (100)

83 (95)

167 (97)

82 (94)

159 (92)

76 (87)

147 (85)

49 (56)

80 (47)

31 (36)

44 (26)

11 (13)

14 (8)

1 (1)

5 (3)

p = 0.22

Time in month

Time in month

Number at risk: n (%)

Es zeigte sich, dass Lymphknotenrezidive in der SLN Gruppe häufiger waren als in der PL Gruppe (3,4% vs. 0,6%). Das krankheitsspezifische Über-leben (DSS) war in der SLN Gruppe schlechter als in der PL Gruppe (90,8% vs. 97,2%), das krankheitsfreie Überleben in der SLN Gruppe etwas besser (85,1% vs. 80,4%). Beides war nicht statistisch signifikant.

In Betrachtung der Hazard Ratio sowohl bei DFS als auch DSS zeigte sich das Risiko höher (wenn-gleich aufgrund der niedrigen Fallzahlen nicht statistisch signifikant), ein Lymphknotenrezidiv bei der SLN zu entwickeln.

2.3

Median follow-up(months)

53 {5-85} 46 {4-127}

SLN group(N = 87)

HR = 2.2495%CI =0.60 – 8.39; p=0.22

PL group(N = 172)

Median time todisease-specific death (months)

36 {23-64} 37 {18-40}

DSS (%) 90.8 97.2

FAZITDie Schlussfolgerung der Autoren lautete, dass beide Patientinnen-Kohorten ein ähnliches Überleben haben. Gleichwohl wurde darauf hingewiesen, dass ein Vergleich des Überlebens in weiterführenden Studien bestätigt werden sollte. Eine generelle Empfehlung bzgl. der SLN kann auf Basis dieser Daten nicht ausgesprochen werden.

Als Perspektive wurde die prospektiv-randomi-sierte SENTICOL III Studie genannt, an der auch die Teilnahme mehrerer europäischer Zentren geplant ist, sowie die ebenfalls multizentrische SENTIX Studie.

72 73

· Primare cervical cancer· Stage IB1 – IIA2· Age 18 – 65

· Histology SCC Squamous Cell Carcinoma AC Adenocarcinoma ACS Adenosquamous Carcinoma

· With adverse pathological factors LNM Lymph Node Metastasis AC Positive Parametrium or Margin LVSI Lymphovascular Space Involvement DSI Deep Stromal Invasion

RT No Chemotherapy

RANDOMIZE

Cisplatin (P) 30~40 mg/m2

Paclitaxel (T) 135~175 mg/m2

Cisplatin (P) 60~75 mg/m2

Pelvic radiation 50Gy

Pelvic radiation 50Gy

Pelvic radiation 50Gy

CCRT

SCRT

Stratification variableTumor size: < 4cm or > 4cm

P

P PP

T TT T

P

P P P P

· RT Radiotherapia

· CCRT Concurrent chemo-radiation

· SCRT Sequential chemo-radiation

Sequential chemoradiation versus radiation alone or concurrent chemoradiation in adjuvant treatment after radical hysterectomy for stage IB1-IIA2 cervical cancer (STARS study): a ran-domised, controlled, open-label phase 3 trial

H. Huang, Y. Feng, T. Wan, Y. Zhang, X. Cao, Y. Huang, Y. Xiong, X. Huang, M. Zheng, Y. Li, J. Li, G. Chen, H. Li, Y. Chen, L. Ma, H. Yang, L. Li, S. Yao, Q. Liu, J. Liu

Eine weitere beim ASCO präsentierte Studie hat drei verschiedene adjuvante Therapien des Zervixkarzinoms miteinander verglichen: I. Die alleinige Radiatio (heutzutage in der Stan-

dardtherapie bereits als obsolet angesehen)II. Die simultane wöchentliche Radiochemothe-

rapie mit Cisplatin und pelviner Radiatio mit 50Gy (aktuelle Standardtherapie)

III. Eine experimentelle sequentielle Therapie mit

zunächst zwei Zyklen Cisplatin und Paclitaxel, anschließender Radiatio, und danach erneuter Chemotherapie mit Cisplatin und Paclitaxel im Sandwich Prinzip

STARS-STUDIE: SCHEMABetrachtet wurde vor allem das krankheitsfreie Überleben der jeweiligen Patientinnen-Gruppen.Auffällige Unterschiede der insg. 1000 Patientin-nen zeigten sich insbesondere in der Vollstän-digkeit der geplanten Therapie: Während die allei-nige Radiatio (RT) von fast allen Patientinnen der Gruppe beendet wurde (98,8%), beendeten bei der simultanen Radiochemotherapie (CCRT) nur 62,5% und beim experimentellen sequentiellen Arm (SCRT) 73,4% die Therapie. Zudem zeigten sich deutliche Unterschiede in den Kohorten bzgl. einer Lymphknotenmetastasierung, die eigentlich definitionsgemäß laut UICC-Stadien nicht mehr in den Bereich des frühen Zervixkarzinom bis IIA2

2.3

passen: in der RT waren bei 18,3% die Lymph-knoten befallen, in der CCRT bei 30,1% und in der SCRT bei 29,7%.

Im Ergebnis zeigte sich dann ein deutlich gerin-geres sowohl lokales als auch distantes Rezidiv im SCRT Arm der Studie.

Zudem wurden mehrere Subgruppenanalysen präsentiert, hier v.a. interessant der Vergleich zwischen intermediärer Risikogruppe (Lymph-wegmetastasen und tiefe Stromainvasaion) und Hochrisikogruppe (Lymphknotenmetastasierung, Beteiligung des Parametriums, positiver Resek-tionsrand). Insbesondere in der Hochrisikogruppe schienen die Patientinnen von der SCRT bzgl. des krankheitsfreien Überlebens zur profitieren (DFS nach 3 Jahren: SCRT 0,83 vs. CCRT 0,68 und RT 0,67).

RT GROUP(N=350)

CCRT GROUP(N=345)

SCRT GROUP(N=353)

TOTAL(N=1048)

Reccurence 68 (19.4%) 60 (17.4%) 44 (12.5%) 172 (16.4%)

Local recurrence 28 (8.0%) 22 (6.4%) 20 (5.7%) 70 (6.7%)

Distant recurrence 37 (10.6%) 38 (11.0%) 23 (6.5%) 98 (9.4%)

Unknown 3 (0.9%) 0 1 (0.3%) 4 (0.4%)

Death from tumor 39 (11.1%) 34 (9.9%) 27 (7.6%) 100 (9.5%)

Death from others 3 (0.9%) 1 (0.3%) 3 (0.8%) 7 (0.7%)

FAZITDie Schlussfolgerung der Autoren, dass die sequentielle Chemoradiotherapie nach radikaler Operation das deutlich bessere Verfahren für die Patientinnen ist, kann man aufgrund der Datenlage so nicht feststellen. Es ist zwar eine interessante prospektive Studie, die aber viele Fragen aufwirft. Dennoch stellt der sub-Standard Arm mit alleiniger Radiatio eine eher fragliche ethische Entscheidung dar und auch die Ein-schluss- bzw. Ausschlusskriterien in die jeweili-gen Kohorten sind nicht immer nachvollziehbar dargestellt. Bezüglich der Fragestellung ist noch der OUTBACK Trial abzuwarten, wo im Anschluss an die standardisierte Radiochemotherapie noch eine adjuvante Chemotherapie folgt. Diesbezüg-lich auch erwähnenswert ist die Phase-III-Studie unter Leitung von Alfonso Dueñas-González, in der Gemcitabin zur Therapie mit adjuvantem Cisplatin + Radiochemotherapie hinzugefügt wur-de, was sich als effiziente (Überlebensvorteil im Vergleich zur Standardtherapie), allerdings auch toxische Behandlung herausstellte.

74 75

Safety and Clinical Activity of Gene-enginee-red T-cell Therapie Targeting HPV-16 E7 for Epithelial CancerS. Norberg, N, Nagarsheth, A. Sinkoe, S. Adhikary, T. Meyer, J. Lack, J.A. Kanakry, M. Bagheri, C. Schweitzer, S.H. Astrow, A. Bot, D. Stroncek, N. Gkitsas, S. Highfill, C.S. Hinrichs

T-Zell-Therapie ist bereits ein etablierter, wenn-gleich klinisch und logistisch sehr komplexer Therapieansatz bei B-Zell-Malignomen mit eben-falls vielversprechenden Daten in der Behandlung des Malignen Melanoms. In dieser Phase-I-Studie wurde die gentechnisch adaptierte T-Zell-Thera-pie zur Behandlung von HPV-assoziierten Platten-epithelkarzinomen untersucht – nicht nur in der Gynäkologie, sondern auch im oropharyngealen Bereich. Eingeschlossen wurden metastasierte HPV-16 positive Tumore mit jeder Art der vorherigen Therapie, inklusive Checkpoint Inhibitoren.Zur T-Zell-Konditionierung wurden die Onkopro-teine E6 und v.a. E7 verwendet (E7 TCR-T-Zel-len). Nach entsprechender Amplifikation und Expansion der körpereigenen T-Zellen wurden diese den Patienten zurückgegeben. Insgesamt wurden 12 Patientinnen eingeschlossen.

6/12 Patienten mit hochrefraktären metasta-sierten Plattenepithelkarzinomen zeigten ein An-sprechen auf die Therapie, sowie 4/8 Patienten mit vorheriger Immuncheckpoint-Therapie, die teilweise eine langfristige Regression des Tumor-geschehens zeigten.

Before Treatment

Beispiel: 49-jährige Patientin mit pulmonal, retroperitoneal und pelvin metastasiertem Vulva-karzinom, sieben Vortherapien

3 Months

FAZITDas Verfahren der T-Zell-Therapie ist auch aufgrund der logistischen Komplexität sowie der anspruchsvollen Konditionierung der Patientinnen ein klinisch sehr aufwändiges und schwieriges Verfahren, was allerdings bei therapierefraktären Patienten mit multiplen Vortherapien sehr viel-versprechende Ergebnisse zeigt. Da aufwändige Therapieansätze wie dieser in nur wenigen, spezialisierten Zentren möglich sein werden, ist es umso wichtiger, weiterhin effizient einen multizentrischen Ansatz bei der Therapie von komplexen Fällen zu erarbeiten.

2.3

VULVAKARZINOMThe influence of age on treatment and pro-gnosis of patients with squamous cell vulvar cancer (VSCC) – a subset analysis of the AGO-CaRE1 study

K. Prieske, L. Woelber, M.Z. Muallem, C. Eulen-burg, J.K. Jueckstock, F. Hilpert, N. de Gregorio, S. Iborra, A. Ignatov, P. Hillemanns, S. Fuerst, H.-G. Strauss, K. Baumann, F. Thiel, A. Mustea, W. Meier, P. Harter, P. Wimberger, J. Sehouli, S. Mahner

Auch zum Vulvakarzinom gab es im diesjährigen ASCO eine Studie aus Deutschland: Im Rahmen der CaRE Studie wurde dieses Mal der Einfluss des Alters auf das Outcome und die Charakteris-tika der Patientinnen vorgestellt.

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 241-

dise

ase-

free

surv

ival

< 50 50-69 >= 70

< 50 yrs 21850-69 yrs 503>= 70 yrs 519

175380362

157296292

142258240

131234209

Time in month

Number at risk

Wenig überraschend ist die Tatsache, dass ältere Patientinnen (>70 Jahre) weniger HPV-asso-ziierte Vulvakarzinome (n=103, 46%) zeigten als jüngere Patientinnen (<50 Jahre 63,5% sowie 50-69 Jahre 52,2%).

Die Rezidivrate war bei den über 70-jährigen Pa-tientinnen deutlich höher (48% vs. 21% in <50J vs. 37,4%% in 50-69J, p=0,001), insbesondere das isolierte vulväre Rezidiv war häufiger bei den älteren Patientinnen (18,2% vs. 15,2% 50-69J vs. 12,7% >50J). Das 2-Jahre krankheitsfreie Überleben war nur 59,3% (>70J) im Vergleich zu 65,8% (50-69J) und 81,1% (>50J). Die Gruppe der älteren Patientinnen (>70J) hatte ein 221% höheres Risiko für ein Rezidiv oder ein Versterben durch das Karzinom im Vergleich zur jüngsten Gruppe (HR 3.21, p<0,001).

76 77

FAZITÄltere Frauen mit Vulvakarzinomen zeigen häufiger ein fortgeschrittenes Stadium bei Erstdiagnose und haben ein erhöhtes Rezidiv-risiko sowie ein verringertes progressionsfreies Überleben im Vergleich zu jüngeren Patientinnen-Gruppen. Gründe für die späte Diagnose können u.a. weniger körperliche Selbstwahrnehmung sowie eine aggressivere Tumorbiologie (aufgrund der HPV-Negativität, also mehr Lichen-assoziierte Tumore) sein.Eine mögliche Überlegung wäre, ob man bei die-sen Patientinnen großzügiger über eine adjuvante Therapie nachdenken sollte, um das erhöhte Rezidivrisiko entsprechend zu reduzieren.

LITERATURDeutsche Gesellschaft für Gynäkologie und

Geburtshilfe (DGGG), Arbeitsgemeinschaft Gynä-

kologische Onkologie e. V. (AGO), federführend.

S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der

Patientin mit Zervixkarzinom (Langversion). Version

1.0 – September 2014. AWMF-Registernummer

032/033OL. Berlin: Leitlinienprogramm Onkologie der

AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e. V. und Deut-

schen Krebshilfe e. V. (Hrsg.) 2014.

Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, Lopez A, Vieira

M, Ribeiro R, Buda A, Yan X, Robledo K, Gebski V,

Coleman RL, Obermair A.

Phase III Randomized Trial of Laparoscopic or Robotic

vs. Abdominal Radical Hysterectomy in Patients

with Early-Stage Cervical Cancer: LACC Trial. SGO

Annual Meeting on Women´s Cancer. New Orleans,

24.–27.3.2018.

Recurrence rates in cervical cancer patients

treated with abdominal versus minimally invasive

radical hysterectomy: A multi-institutional ana-

lysis of 700 cases

Shitanshu Uppal, Paola Gehrig, Monica Hagan Vetter,

Brittany Anne Davidson, Brittany F Lees, Laurie Leigh

Brunette, Katherine Tucker, Koji Matsuo, Kristin Leigh

Bixel, Allison Stuart Staley, Walter H. Gotlieb, Robert W.

Holloway, Kathleen N. Moore, Stephen L. Rose

Sequential chemoradiation versus radiation

alone or concurrent chemoradiation in adjuvant

treatment after radical hysterectomy for stage

2.3

IB1-IIA2 cervical cancer (STARS study): a rando-

mised, controlled, open-label phase 3 trial

H. Huang, Y. Feng, T. Wan, Y. Zhang, X. Cao, Y. Huang, Y.

Xiong, X. Huang, M. Zheng, Y. Li, J. Li, G. Chen, H. Li, Y.

Chen, L. Ma, H. Yang, L. Li, S. Yao, Q. Liu, J. Liu

Phase III, open-label, randomized study compa-

ring concurrent gemcitabine plus cisplatin and

radiation followed by adjuvant gemcit abine and

cisplatin versus concurrent cisplatin and radia-

tion in patients with stage IIB to IVA carcinoma

of the cervix

A. Dueñas-González, J. Zarbá, F. Patel, J. Alcedo, S.

Beslija, L. Casanova, P. Pattaranutaporn, S. Hameed, J.

Blair, H. Barraclough, M. Orlando

Safety and Clinical Activity of Gene-engineered

T-cell Therapie Targeting HPV-16 E7 for Epithelial

Cancer

S. Norberg, N, Nagarsheth, A. Sinkoe, S. Adhikary, T.

Meyer, J. Lack, J.A. Kanakry, M. Bagheri, C. Schweitzer,

S.H. Astrow, A. Bot, D. Stroncek, N. Gkitsas, S. Highfill,

C.S. Hinrichs

The influence of age on treatment and prognosis

of patients with squamous cell vulvar cancer

(VSCC) – a subset analysis of the AGO-CaRE1

study

K. Prieske, L. Woelber, M.Z. Muallem, C. Eulenburg,

J.K. Jueckstock, F. Hilpert, N. de Gregorio, S. Iborra,

A. Ignatov, P. Hillemanns, S. Fuerst, H.-G. Strauss, K.

Baumann, F. Thiel, A. Mustea, W. Meier, P. Harter, P.

Wimberger, J. Sehouli, S. Mahner

78 79

A. G. Zeimet, L. Chinczewski

EINLEITUNG

Das Endometriumkarzinom (EC) ist nach dem Mammakarzinom das zweithäufigste ge-schlechtsspezifische Karzinom der Frau. Die Häufigkeit steigt mit dem Patientenalter an, so dass es sich beim Endometriumkarzinom typischerweise um eine Krebserkrankung der postmenopausalen Frau handelt. Die Inzidenz in Deutschland lag nach Daten des Robert-Koch-Instituts (Krebs in Deutschland 2015/16, Berlin 2019) bei 11.090 Neuerkrankungen im Jahr 2016. Das mittlere Erkrankungsalter wurde mit 68 Jahren angegeben. Die Diagnose erfolgt in den meisten Fällen in frühen Stadien – in 27% der Fälle jedoch erst im UICC-Stadium III und IV. Histologisch wird grundsätzlich zwischen den in ca. 80% der Fälle vorliegenden Typ-I-Karzinomen vom endometrioiden Typ und den selteneren Typ-II-Karzinomen unterschieden. Zweiteren werden die histologischen Subtypen der serösen und klarzelligen Endometriumkarzinome zugeordnet.

Diese Klassifizierung wird aufgrund neuer Kennt-nisse auf molekularpathologischer Ebene immer weiter verlassen. Seit der Veröffentlichung der Ergebnisse des The Cancer Genome Atlas (TCGA) im Jahr 2013 kann das EC anhand der somatic copy number alterations (SCNA) und dem geneti-schen Mutationsstatus in 4 Subtypen klassifiziert werden (Kandoth et al. 2013). Hierzu zählen das (I) ultramutierte EC mit pathologischer Varianz der DNA-Polymerase-Epsilon (POLEmut), das (II) mi-krosatelliten-instabile, insgesamt hypermutierte

EC (MMRd), das (III) mikrosatelliten-stabile EC mit niedriger Kopienzahlvariation (NSMP) und das (IV) mikrosatelliten-stabile EC mit hoher Kopienzahl-variation und p53-Mutation (serös-artiger Typ).

Die grundsätzliche Therapie des ECs richtet sich nach Tumorstadium und gliedert sich in Opera-tion, adjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder palliative Chemotherapie. Die Indikation zu einer adjuvanten Radiatio und/oder System-therapie wird je nach Risikokonstellation gestellt. Insbesondere bei fortgeschrittenen Karzinomen oder Rezidivsituationen liegt die Ansprechrate chemonaiver Tumoren bei lediglich 48% mit einem medianen progressionsfreien Überle-ben (PFS) von 9 Monaten. Bei vorbehandelten Patientinnen liegt diese Rate mit 15% sogar noch niedriger. Aufgrund dieser schlechten Prognose werden weiter neue Kombinationen und neue Medikamente zur Behandlung gebraucht.

Insbesondere das POLEmut EC und das MMRd EC weisen durch die Expression von zahlreichen Neo-Antigenen ein hohes Maß an Immunogenität und damit eine hohe Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen auf eine Immuntherapie auf (Vermij et al. 2020). Mikrosatelliten-instabile solide Tumoren erhielten daher 2017 von der Food and Drug Administration (FDA) eine Zulassung für die Behandlung mit dem PD1 Inhibitor Pembro-lizumab. Diese Immuncheckpoint-Inhibitoren waren auch auf dem ASCO 2020 weiterhin ein wichtiges Thema:

Therapie des Endometriumkarzinoms2.4

80 81

Lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEM-BRO) for early-line treatment of advanced/recurrent endometrial cancer (EC) (Makker et al. 2020).

Im Rahmen einer Phase Ib/II-Studie, die den multi-kinase Inhibitor, der auch die Kinasen der VEGF-Rezeptoren inhibiert, Lenvatinib 20 mg/d per os (p.o.) in Kombination mit dem PD-1-Inhibi-tor Pembrolizumab 200 mg q3w intravenös (i.v.) bei verschiedenen soliden Tumorentitäten unter-sucht, wurde eine Post-Hoc-Analyse der Endo-metriumkarzinome durchgeführt. Hierbei wurden insgesamt 84 Patientinnen in Rezidivsituation mit MMRd- und NSMP-Tumoren eingeschlossen. Die Objective Response Rate (ORR) lag bei 38%, die Complete Response Rate (CR) bei 11%. Die Clinical Benefit Rate (CBR) lag bei 75% und die Dauer des Ansprechens bei 7,5 Monaten. Hieraus lässt sich ableiten, dass die Kombination von antiangiogenetischen und immunmodulieren-den Substanzen, ein erhöhtes Ansprechen des Tumors bewirken könnte. Dies wurde außerdem in folgender Studie untersucht:

A randomized phase II study of cabozantinib and nivolumab versus nivolumab in recurrent endometrial cancer (Lheureux et al. 2020).

In dieser randomisierten Phase II-Studie wurde die Kombination des VEGFR-Inhibitor Cabo-zantinib und dem PD-1-Rezeptor-Antikörper Nivolumab vs. Nivolumab Mono untersucht.

Der Effekt von Cabozantinib beruht auf der Hemmung der Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR

sowie der c-MET bzw. hepatocycte growth factor receptor (HEGFR), dessen Aktivität bei ca. 60% der Endometriumkarzinome erhöht ist. Hierdurch werden antiangiogenetische und antiproliferative Effekte erzielt. Weiterhin wird eine Beeinflussung der Aktivität zytotoxischer T-Zellen und der regu-latorischen T-Zellen vermutet.

In die Studie wurden Frauen in der Rezidiv-situation und mindestens einer platinhaltiger Vortherapie inkludiert. Randomisiert wurde nach stattgefundener Biopsie und Mikrosatelliten(in)stabilitäts-Stratifizierung in 2 Arme im Verhält-nis 2:1. Arm A erhielt Cabozantinib 40 mg p.o. täglich und Nivolumab 240 mg an D1 und D15 bei einer Zykluslänge von 28 Tagen. Ab Zyklus 5 wurde auf 480 mg alle 4 Wochen umgestellt. Arm B erhielt das Nivolumab nach gleichem Schema als Einfachtherapie. In einem zusätzlichen Arm C wurden Patientinnen mit Progress unter alleiniger Immuntherapie aus dem Arm B oder rezidiviertem Karzinosarkom gemäß dem Schema aus Arm A behandelt.

Insgesamt konnten 76 Patientinnen für die Studie rekrutiert werden. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 5,3 (95% CI: 3,5-9,5) Monaten in Arm A und 1,9 (95% CI: 1,6-3,8) Monaten in Arm B, mit einem log-rank von 0,09 und einem Signifikanzniveau von 0,1. Das Hazard Ratio (HR) der Kaplan-Meyer-Kurven lag bei 0,59 (90% CI: 0,35-0,98). Die Objective Response Rate (ORR) lag bei 25% in Arm A und 16,7% in Arm B. Die Stable Disease (SD) konnte in 44,4% in Arm A vs. 11,1% in Arm B beobachtet werden. Der Clinical Benefit (ORR + SD) war mit 69,4%

2.4

in Arm A signifikant höher als mit 22,2% in Arm B (p<0,001). Von 21 Patientinnen mit Progress unter Immuntherapie in Arm C zeigten 5 ein Ansprechen und 12 eine SD. Von 9 Karzinosar-komen zeigte 1 ein partielles Ansprechen und 4 eine SD. Zu den häufigsten Nebenwirkungen in Arm A zählen Diarrhö (47,2%), erhöhte Leber-werte (44,4%), Fatigue (38,9%) sowie Übelkeit (30,6%).

Die Erweiterung der Standardtherapie von Carbo-platin und Paclitaxel in lokal fortgeschrittenem oder rezidiviertem EC um immunmodulatorische Substanzen wird in den folgenden 2 Studien untersucht:

A Big Ten Cancer Research Consortium pha-se II trial of pembrolizumab with carboplatin and paclitaxel for advanced or recurrent endometrial cancer (Pineda et al. 2020).

In dieser multizentrischen, offenen, einarmigen Phase II-Studie wurden 46 Patienten, davon 27 MMRp und 9 MMRd, mit Carboplatin AUC-6, Paclitaxel 175 mg/m2 und Pembrolizumab 200 mg i.v. alle 3 Wochen bis zu 6 Zyklen behandelt. Hierbei zeigte sich eine ORR bei 33 von 43 Patientinnen (74,4%) und das mPFS lag bei 9 Monaten (CI 8,25-NA). Aus diesen Ergebnissen wurde abgeleitet, dass die Kombinationstherapie einen signifikanten Benefit bei gleichbleibender Toxizität gegenüber der klassischen Chemothe-rapie birgt.

ENGOT-EN6/NSGO-RUBY: A phase III, rando-mized, double-blind, multicenter study of

dostarlimab + carboplatin-paclitaxel versus placebo + carboplatin-paclitaxel in recurrent or primary advanced endometrial cancer (EC) (Mirza et al. 2020).

Der GARNET-Trial zeigt, dass der PD1-Check-point-Inhibitor Dostarlimab in der Rezidivsituation angewendet werden kann. Die seit Mai 2019 laufende RUBY-Studie baut auf diesen Erkennt-nissen auf und untersucht die Kombination von Carboplatin/Paclitaxel mit Dostarlimab, einem weiterer Checkpoint-Inhibitor. Es handelt sich hierbei um eine internationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrol-lierte Studie bei Frauen mit erstem Rezidiv oder einem fortgeschrittenen Primärstadium III oder IV mit geringer Erfolgsaussicht von Bestrahlung und/oder Operation. Es werden Dostarlimab 500 mg simultan zur Chemo alle 3 wochen, sowie nach 6 Zyklen eine Erhaltungstherapie von 1000 mg alle 6 Wochen bis zu 3 Jahre gegeben.

Hemmstoffe des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polyme-rase (PARP-Inhibitoren) sind mittlerweile aus der first- und second-line Therapie des Ovarialkarzi-noms nicht mehr wegzudenken. Auch bei Endomet-riumkarzinomen, insbesondere den histologischen Subtypen mit TP53-Mutation und Mikrosatellite-ninstabilitäten, wird eine Verbindung zu veränderten DNA-Repairenzymen vermutet (Auguste et al. 2018; Bell und Ellenson 2019; de Jonge et al. 2019; Philip et al. 2017). Dies bietet einen mög-lichen Angriffspunkt für PARP-Inhibitoren:

82 83

Multicenter randomized phase II trial of Ola-parib as maintenance therapy in platinum-sensitive advanced endometrial carcinoma: The GINECO-UTOLA study (Joly et al. 2020).

Ziel dieser Placebo-kontrollierten Studie aus Frankreich ist die Evaluation einer Olaparib-Er-haltungstherapie nach erfolgter first-line platin-basierter Chemotherapie bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem EC. Es werden 147 Patientinnen nach erfolgter Chemogabe 2:1 randomisiert. Olaparib 300 mg zweimal täglich oder das Placebo werden bis zur Krankheitspro-gression gegeben. Vor Beginn der Gabe erfolgt eine histologische Sicherung, da die Ergebnisse nach histologischem Subtypdem p53 und MMR Status stratifiziert. werden. Eine weitere Studie wurde im ersten Quartal die-ses Jahres angemeldet, welche die Erkenntnisse bezüglich immunmodulatorischer Checkpoint- und PARP-Inhibitoren vereinen soll:

DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10: a randomi-zed phase III trial of first-line carboplatin (carb) and paclitaxel (pac) in combination with durvalumab (durva), followed by main-tenance durva with or without olaparib (ola), in patients (pts) with newly diagnosed (nd) advanced or recurrent endometrial cancer (EC) (Westin et al. 2020).

In dieser multizentrischen, doppelblinden, Phase III-Studie werden Chemo-naive Rezidive oder lokal fortgeschrittene Endometriumkarzinome untersucht. Es wird in 3 verschiedene Studien-

arme randomisiert, welche jeweils therapiert werden mit:

A) Carboplatin/Paclitaxel + Placebo (q3w für 6 Zyklen) + Placebo-Erhaltungstherapie,

B) Carboplatin/Paclitaxel + Durvalumab (1120 mg; q3w für 6 Zyklen) + Durvalu-mab-Erhaltung (1500 mg q4w) + weiterer Placebo-Erhaltung oder

C) Carboplatin/Paclitaxel + Durvalumab (1120 mg; q3w für 6 Zyklen) + Durvalu-mab-Erhaltung (1500 mg q4w) + Olaparib-Erhaltung (300 mg)

Die Erhaltung wird bis zum Progress gegeben.

Ein Durchbruch in der Therapie des Typ II-Endo-metriumkarzinoms könnte mithilfe der neuartigen WEE1-Inhibitoren erzielt werden. Diese zeigten zum Beispiel im Rahmen des Pankreaskarzinoms Erfolge (Cuneo et al. 2019; Leijen et al. 2016). Erste Zwischenergebnisse wurden auf dem ASCO 2020 präsentiert:

A phase II trial of the Wee1 inhibitor adavo-sertib (AZD1775) in recurrent uterine serous carcinoma (Liu et al. 2020).

Checkpoint-Kontrollen im Zellzyklus sind für das Aufrechterhalten der genomischen Stabilität unabdingbar. WEE1 ist eine Serin/Threonin-Kinase und fungiert als Schlüsselregulator des G2/M-Checkpoints im Zellzyklus (Do et al. 2013;

2.4

Leijen et al. 2010). Durch die Übertragung einer Phosphatgruppe in das aktive Zentrum Tyr-15 des promitotischen cyclin dependent kinase (CDK)1/Cyclin-B-Komplexes, wird der Eintritt der Zelle in die Mitose von WEE1 reguliert. Wird WEE1 inhibiert, so kommt es zur Dysregulation des G2/M-Checkpoints. Neben diesem Effekt, bewirkt WEE1 auch eine Hemmung der CDK2 während der S-Phase und reguliert somit die DNA-Synthese und Replikationsgabeln. Kommt es zur Inhibierung, so ist die DNA-Replikation gestört und es kommt zur vermehrten Bildung von Dop-pelstrangbrüchen. Erhöhter Stress und vermehrte Dysregulation treiben die Zellen schlussendlich in die Apoptose. Insbesondere Zellen mit einer Mutation des Tumorsuppressorgens p53 sind auf die Funktion von WEE1 angewiesen, da es durch die Mutation bereits zu geschwächten G1 und G2 Checkpoints kommt. Werden derartige Zellen mit WEE1-Inhibitoren beeinflusst, so kommt es zur Effektverstärkung und die Apoptose vermehrt eingeleitet.

Adavosertib stellt einen derartigen WEE1-In-hibitor dar (Leijen et al. 2016). Insbesondere die Kombination mit Chemotherapeutika, wie bspw. Carboplatin, zeigt einen hohen Synergismus bezüglich des Chromosomenuntergangs (Kramer et al. 2017).

Die auf dem ASCO 2020 vorgestellte Studie macht sich diese Überlegungen zunutze und überträgt das Vorgehen auf das Typ II-Endome-triumkarzinom, welches in über 90% der Fälle eine p53-Mutation aufweist. In diese einarmige Phase II-Studie werden Frauen mit Rezidiv eines

serösen Endometriumkarzinoms eingeschlossen und erhalten 300 mg Adavosertib an Tag 1-5 und 8-12 eines 21-tägigen Zyklus. In der noch laufenden Studie wurden bisher 35 Patientin-nen eingeschlossen. Die Anzahl an vorherigen Systemtherapien lag im Median bei 3 (1-8). Die bisherigen Ergebnisse wurden im Median 5,9 Monate nach Start erhoben. Eine Monotherapie mit Adavosertib konnte bisher vielversprechen-de Ergebnisse zeigen: die ORR lag bei 29,4%, die Clinical benefit rate (CR+PR+SD>6M) bei 50,0%. Das PFS lag im Median bei 6,14 Monate, das PFS nach 6 Monaten lag bei 59,6% und die Dauer des Ansprechens bei 9,03 Monate (95% CI 5,29-NA).

Liu et al. präsentierten darüber hinaus eine Ana-lyse der genetischen Charakteristika des serösen Endometriumkarzinoms. Neben der hohen Rate an p53-Mutationen (>90%) oder CCNE1-Am-plifikationen (ca. 25%), die eine Checkpoint-Dys-regulation bedingen, sind auch Veränderungen vorhanden, die einen hohen Replikationsstress hervorrufen. Hierzu zählen MYC-Amplifikationen (ca. 20%), Mutationen und Amplifikationen in KRAS und NRAS sowie Amplifikationen in ERBB2/Her2 (ca. 27%).

Der Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) hat sich zu einem bedeutenden prognosti-schen Marker und therapeutischen Angriffspunkt im Rahmen des fortgeschrittenen oder rezidivier-ten serösen Endometriumskarzinoms entwickelt. Die Bedeutung dessen im Rahmen des frühen Karzinoms ist unklar. Hiermit beschäftigt sich die nächste Studie:

84 85

Human epidermal growth factor 2 (HER2) in early stage uterine serous carcinoma: A mul-ti-institutional cohort (Erickson et al. 2020).

Erickson et al. analysiert in dieser retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie die Überlebens-daten in Abhängigkeit vom HER2-Status im frühen serösen Endometriumkarzinom. Von 173 Patientinnen waren 25% positiv für HER2. Nach einem medianen Follow-Up von 50 Monaten konnte bei 41 von 168 Patientinnen (24,4%) ein Rezidiv nachgewiesen werden. Hierbei war die Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit von einem HER2-positiven Befund signifikant erhöht (50,0% vs. 16,8%, p<0,001). Somit würde jedes zweite HER2-positive seröse EC rezidivieren. Weiterhin ist diese genetische Variante mit verschlech-tertem PFS (aHR 3,50; 95% CI: 1,84-6,67; p<0,001) und OS (aHR 2,00; 95% CI: 1,04-3,88; p=0,039) assoziiert. Hieraus lässt sich ableiten, dass der HER2-Status bei serösem EC auch im Frühkarzinom als prognostischer Marker genutzt werden kann.

Bereits 2018 konnte gezeigt werden, dass Trastuzumab als Antikörper in der Behandlung des serösen EC mit Überexpression von HER2/neu einen Therapieerfolg verspricht:

Randomized Phase II Trial of Carboplatin-Paclitaxel Versus Carboplatin-Paclitaxel-Trastuzumab in Uterine Serous Carcinomas That Overexpress Human Epidermal Growth Factor Receptor 2/neu (Fader et al. 2018).

In dieser Studie konnte bei 58 Patientinnen mit

Stadium III/IV oder Rezidiv eines serösen, HER2/neu-positiven ECs nachgewiesen werden, dass die Standardtherapie Carboplatin/Paclitaxel unter Hinzunahme von Trastuzumab und einer Trastuzumab-Erhaltungstherapie das PFS signi-fikant erhöht war (12,6 Monate vs. 8,0 Monate in der Kontrollgruppe; p=0,005; hazard ratio 0,44; 90% CI: 0,26-0,76). Insbesondere das PFS in der Gruppe der Stadium III/IV Patientinnen, die eine Ersttherapie erhielten, war unter Trastuzumab-Gabe signifikant verlängert (17,9 Monate vs. 9,3 Monate in der Kontrollgruppe, p=0,013; hazard ratio 0,40; 90% CI: 0,20-0,80).

Nun soll künftig in Analogie zur APHINITY-Studie bei Brustkrebs die doppelte HER2/neu-Inhi-bierung mittels Trastuzumab und Pertuzumab in einer Phase III-Studie untersucht werden. Ein-geschlossen werden Patientinnen mit Stadium III/IV, nach den neuesten Erkenntnissen wären auch Stadium I/II geeignet.

Zusammenfassend verändert sich viel auf dem Gebiet des fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinoms. Die Subklassifizierung an-hand genetischer Merkmale gewinnt immer weiter an Bedeutung und spielt somit eine therapie-entscheidende Rolle. Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab, Nivolumab, Cabozantinib oder Dostarlimab werden in Zukunft auch beim EC in Betracht gezogen werden können. Neben Erpro-bungen von PARP-Inhibitoren, rücken nun auch die neuartigen WEE1-Inhibitoren in der Behandlung des p53-mutierten EC weiter in den Fokus. Auch die HER2/neu-Überexpression kann als Angriffspunkt für Therapien in Zukunft genutzt werden.

2.4

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88 89Noch mehr Aktuelles vom ASCO, IGCS und ESMO 20203.

J. Sehouli

OVARIALKRZINOM

Die SOLO-2 Phase-3-Studie mit 295 Patien-tinnen mit „platinsensiblem“ Spätrezidiv eines Ovarialkarzinoms und BRCA1/2-Mutation zeigte erstmals in der Geschichte der Rezidivtherapie einen Gesamtüberlebensvorteil (ASCO 2020). Hierbei zeigte sich ein signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben von Patientinnen mit einer Olaparib-Erhaltungstherapie: medianes OS Olaparib 51,7 Monate vs. 38,8 Monate für den Placebo-Arm (HR 0,74 [0,54 – 1,0]). Auch die Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie (TFST) wurde durch Olaparib vs. Placebo signifikant ver-bessert. Zum Zeitpunkt 5 Jahre lebten 42% der Patientinnen, die mit Olaparib behandelt wurden, 22% der Patientinnen hatten sogar eine Therapie ≥ 5 Jahre. Bezüglich der Nebenwirkungen zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale für Olaparib und auch keine Nachteile in der gemessenen Lebensqualität. Dies unterstreicht einmal mehr, dass die PARP-Erhaltungstherapie als Element der Rezidivtherapie beim Ovarialkarzinom als Standardtherapie zu definieren ist.

QUELLEFinal overall survival (OS) results from SOLO2/ENGOT-

ov21: A phase III trial assessing maintenance olaparib

in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian

cancer and a BRCA mutation. Andres Poveda et al.,

ASCO 2020 virtual, Abstr. #6002

Die Analyse zum Gesamtüberleben der SOLO-1 Studie gehörte zu den Highlights des ESMO 2020 mit einem signifikanten und hochrelevanten Unterschied im PFS und dem rezidivfreien Über-leben (56 vs. 13.8 Monate / HR= 0,33). Auch bezüglich des rezidivfreien Überlebens zeigte sich für den experimentellen Arm (Olaparib) ein signi-fikanter und klinisch relevanter Vorteil (Banerjee et al).

Auf dem IGCS 2020 und wenige Tage später, auf dem ESMO 2020, wurden zudem weitere spannende Daten präsentiert.Passend zu den positiven Statements der Euro-pean Medical Agency (EMA) zu den Zulassungs-anträgen für Niraparib auf Basis der PRIMA-Studie und der Kombination Bevacizumab plus Olaparib auf Basis der PAOLA-Studie wurden auf dem ESMO und IGCS aktuelle Analysen zu beiden Studien vorgestellt. So konnten Harter et al. eindrucksvoll zeigen, dass Patientinnen aus der PAOLA-Studie unabhängig vom Tumorrest profitierten und der stärkste Effekt sogar bei den makroskopisch tumorfrei operierten Patientinnen zu beobachten waren (IGCS). Gonzalez et al. konnten in ihrer Präsentation auf dem ESMO demonstrieren, dass Patientinnen auch bezüglich des PFS-2 von der Kombination profitierten. Bezüglich der PRIMA-Studie präsentierten Pothuri et al. die Analysen zu den verschiedenen Lebens-qualitätsbereichen und konnten zeigen, dass die Einnahme von Niraparib nicht mit Einbußen in den verschiedenen Dimensionen der Lebensqua-lität assoziiert war.

DIE IMAGYN-Studie untersuchte erstmals in einer plazebokontrollierten Phase III-Studie den Einsatz des Checkpoint-Inhibitors Atezolizumab in der Kombination mit Paclitaxel/Carboplatin und Bevacizumab beim primären Ovarialkarzinom (Moore et al.). Sowohl Patientinnen mit einer neoadjuvanten als auch adjuvanten Therapie-situation konnten eingeschlossen werden. Mehr als 1.200 Patientinnen wurden in die Studie eingeschlossen, es konnte jedoch weder im progressionsfreien Überleben (PFS) noch in der Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben ein signifikanter Unterschied gesehen werden. Nur in einer Subgruppenanalyse bei Patientinnen mit einer PDL-1 Expression >5% konnte ein Vorteil gesehen werden. Für das Jahr 2023 werden die finalen Analysen zum Gesamtüberleben erwartet.

In der Rezidivsituation fand insbesondere die MEDIOLA-Studie (Drew et al.) auf dem ESMO große Beachtung, da in dieser Phase-II Studie die Kombination aus Antiangiogenese (Bevacizumab), PARP-Inhibition (Olaparib) und Checkpoint-Blo-ckade (Durvalumab) als Dublette und Triplette als Chemotherapie-freie Regime in der platinsensi-tiven Situation analysiert wurden. Es zeigten sich sehr vielversprechende Ergebnisse zur Response, aber auch zum PFS, was sicher in Zukunft weitere Studien mit dem Ersatz der klassischen Chemotherapie folgen lässt.

ENDOMETRIUMKARZINOM

Beim Endometriumkarzinom möchten wir auf die PALEA-Studie hinweisen, die im Rahmen einer randomisierten Phase-II Studie die Kombination aus Palbociclib und Letrozol gegen die alleinige Therapie mit dem Aromatasehemmer untersucht hatte und einen signifikanten Vorteil für die Kom-bination beschreiben konnte (Mirza et al.).

Zusätzlich verdient die GARNET-Studie Erwäh-nung, die den PDL1-Inhibitor Dostarlimab (TSR-042) beim fortgeschrittenen und rezidivierten En-dometriumkarzinom untersuchte. Hierbei wurden zwei Gruppen (Mismatch Repair Deficient (dMMR) und Proficient (MMRp)) separat analysiert. Dabei lag das Ansprechen jeweils bei 46% (44,7%, 34,9 – 54,8) und 19% (13,4%, 8,3 – 20,1). Dies belegt erneut die hohe Effektivität der Check-point-Inhibition beim Endometriumkarzinom.

90 91

Autoren

Dr. med. Joanna BaumKlinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische ChirurgieGynäkologisches TumorzentrumEuropäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs (EKZE)Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC)Charité – Campus Virchow-KlinikumCharité – Universitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 1D-13353 Berlin

Dr. med. M.H. BeckCharité – Campus Virchow-Klinikum Charité – Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie – Universitätsmedizin Berlin, Augustenburger Platz 1D-13353 Berlin

Univ.-Prof. Dr. med. Jens-Uwe BlohmerKlinikdirektorGynäkologie mit BrustzentrumCharité – Universitätsmedizin BerlinCampus Charité MitteCharitéplatz 1D-10117 Berlin

Prof. Dr. med. Dr. h. c. Andreas du BoisDirektor der Klinik für Gynäkologie & Gynäkologische OnkologieKliniken Essen-MitteEvang. Huyssens-Stiftung/Knappschaft GmbHHenricistraße 92D-45136 Essen

Dr. med. H. BrinkmannGynäkologie mit BrustzentrumCharité – Universitätsmedizin BerlinCampus Charité MitteCharitéplatz 1D-10117 Berlin

L. ChinczewskiGynäkologie mit BrustzentrumCharité – Universitätsmedizin BerlinCampus Charité MitteCharitéplatz 1D-10117 Berlin

Dr. med. Desislava DimitrovaKlinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische ChirurgieGynäkologisches TumorzentrumEuropäisches Kompetenzzentrum für Eierstock-krebs (EKZE)Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC)Charité – Campus Virchow-KlinikumCharité – Universitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 1D-13353 Berlin

Univ.-Prof. Dr. med. Wolfgang JanniDirektor der FrauenklinikUniversitätsklinikum UlmPrittwitzstraße 43D-89075 Ulm

4.

Prof. Dr. med. Sherko KümmelDirektor der Klinik für Senologie/Interdisziplinäres BrustzentrumKliniken Essen-MitteEvang. Huyssens-Stiftung/Knappschaft GmbHHenricistraße 92D-45136 Essen

Prof. Dr. Sven MahnerKlinikdirektorKlinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Klinikum der Universität MünchenCampus InnenstadtMaistraße 11D-80337 München

Dr. Christine MauKlinik für Gynäkologie und GeburtshilfeHELIOS Klinikum Berlin-BuchSchwanebecker Chaussee 50D-13125 Berlin

Dr. med. T. ProssCharité – Campus Virchow-Klinikum Charité – Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie – Universitätsmedizin Berlin, Augustenburger Platz 1D-13353 Berlin

Prof. Dr. med. Dr. h. c. Jalid SehouliDirektor der Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische ChirurgieLeiter des Gynäkologischen Tumorzentrums und Europäischen Kompetenzzentrums für Eierstock-krebs (EKZE)Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC)Charité – Campus Virchow-KlinikumCharité – Universitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 1D-13353 Berlin

Dr. med. Felix SchmidtKlinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische ChirurgieGynäkologisches TumorzentrumEuropäisches Kompetenzzentrum für Eierstock-krebs (EKZE)Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC)Charité – Campus Virchow-KlinikumCharité – Universitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 1D-13353 Berlin

Prof. Dr. med. Michael UntchKlinik für Gynäkologie und GeburtshilfeHELIOS Klinikum Berlin-BuchSchwanebecker Chaussee 50D-13125 Berlin

Ao. Univ.-Prof. Dr. med. Alain-Gustave ZeimetUniversitätsklinik für Gynäkologie und GeburtshilfeMedizinische Universität InnsbruckAnichstraße 35A-6020 Innsbruck

92 93

Abkürzungen

AADCC Antibody-dependent cellular cytotoxicity, anti- körperabhängige zellvermittelte ZytotoxizitätADL Acitivity of Daily LivingAE Adverse events, unerwünschte EreignisseAGO Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onko-logieAI Aromatase-InhibitorAKT Proteinkinase BASA American Society of AnaesthesiologistsASCO American Society of Clinical OncologyAUC Area under the curve, Fläche unter der Kurve

B B2M Beta-2-MikroglobulinBC Breast CancerBCI Breast Cancer IndexBCRC-WA Breast Cancer Research Center – Western AustraliaBICR Blinded Independent Central Review, ver-blindetes unabhängiges zentrales Bewertungs-gremiumBNGO Berufsverband Niedergelassener Gynäko-logischer Onkologen in Deutschland e. V.BRCA Breast Cancer AntigenBRCAm BRCA1/2-Mutationen

CCb CarboplatinCBR Clinical Benefit RateCDK Cyclin-dependent kinaseCR Komplettremission

DDCR Disease Control RateDESKTOP Study Comparing Tumor Debulking Surgery Versus Chemotherapy Alone in Recurrent Platinum- Sensitive Ovarian Cancer (DESKTOP III)DFS Disease-free survival, krankheitsfreies ÜberlebendMMR Missmatch-Repair-DefizienzDNA Desoxyribonukleinsäure

EEBRT External beam pelvic radiotherapy, externe Becken- bestrahlungEC EndometriumkarzinomECOG Eastern Cooperative Oncology GroupEFS Event free survival, ereignisfreies ÜberlebenEGF Epidermal growth factor, epidermaler Wachstums faktorEGFR Epidermal growth factor receptor, epider-maler Wachstumsfaktor-RezeptorENGOT European Network of Gynaecological Oncological Trial GroupsER EstrogenrezeptorESGO European Society for Gynaecological OncologyESMO European Society for Medical OncologyET Endokrine Therapie

5.

ETNA Evaluating Treatment with Neoadjuvant AbraxaneEORTC European Organization for Research and Treatment of CancerEWOC escalation with overdose controlEWOG European Working Group

FFIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d‘Obstétriquefr Fractions

GG GradingGCS Glasgow Coma ScaleGeparSepto nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancerGIM Gruppo Italiano MammellaGnRH Gonadotropin-Releasing HormonGVS Geriatric Vulnerability Score

HH TrastuzumabHADS Hospital Anxiety and Depression ScaleHER Humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Re-zeptor, human epidermal growth factor receptorHIPEC Hypertherme intraperitoneale Chemo-therapie HL Trastuzumab und LapatinibHR Hazard RatioHR Homologe Rekombination

HR HormonrezeptorHRD Homologous recombination deficiency

IIC Immunzelle(n)IDS Intervall-Debulking-OperationITT Intention to treatIV Intravenös

JJAK Janus-Kinase

KKCSG Korean Cancer Study GroupKI KonfidenzintervallKR Klinisches Risiko

LL LapatinibLK Lymphknoten

MMAPK Mitogen-activated protein kinaseMBC Metastatic breast cancer, metastasiertes Mamma karzinom MGI Molecular Grade IndexMINDACT Microarray In Node-negative and 1 to 3 positive lymph node Disease mayMIS Minimal invasivMLH1 mutL homolog 1

94 95

MMR Mismatch-RepairmPFS Medianes progressionsfreies ÜberlebenMSI Mikrosatelliteninstabilität

NN/A Not availableNACT Neoadjuvante ChemotherapieNAT Neoadjuvante TherapieNCDB National Cancer DatabaseNI Non InferiorityNLR Neutrophil-Lymphozyten-VerhältnisNOGGO Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie e. V.NR NonresponderNSAI Nichtsteroidale AromatasehemmerNSGO Nordic Society Gynecologic OncologyNW Nebenwirkung(en)

OOFS Ovarian function suppression, Suppression der OvarialfunktionsOR Odds RatioORR Overall response rate, GesamtansprechrateOS Overall survival, GesamtüberlebenOTR Objective tumor response, objektives Tumor- ansprechenOTRR Objektive Tumor-Response-Rate

Pp Statistische SignifikanzP PaclitaxelP PalbociclibP Pertuzumab

Pa PaclitaxelPARP Poly-ADP-Ribose-PolymerasePARPi Poly-ADP-Ribose-Polymerase-InhibitorPBSO Prophylaktische bilaterale Salpingoova-rektomiePC Paclitaxel und CarboplatinpCR Pathologische KomplettremissionPD-L1 Programmed death-ligand 1 PDS Primäre Debulking-OperationPFS Progression free survival, progressionsfreies ÜberlebenPI Paclitaxel plus IfosfamidPIK3CA Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3-kinase, catalytic subunit alphapMMR Profizienter Missmatch-RepairPOLE Polymerase (DNA directed) epsilon, kata-lytische UntereinheitPR ProgesteronrezeptorPTEN Phosphatase and tensin homolog

QQoL Quality of life, Lebensqualität

RRCHT RadiochemotherapieRFI Recurrence free survival, rezidivfreies Über-lebenRFS Rezidivfreies ÜberlebenRS Recurrence-ScoreRT Radiotherapie

5.

SS Superiority, ÜberlegenheitS Survival, ÜberlebenSD Stable disease

TT TumorgrößeTAILORx Trial Assigning Individualized Options for Treatment (Rx)TCH Docetaxel, Carboplatin und TrastuzumabT-DM1 Trastuzumab (T) plus Emtansin (DM-1)TFI Therapiefreies IntervallTFIp Therapiefreies Intervall nach PlatinTH Paclitaxel und TrastuzumabTHP Taxan plus Paclitaxel und TrastuzumabTIL Tumorinfiltrierender LymphozytTMB Tumor Mutational Burden, Tumormutations-lastTNBC Triple negative breast cancerTPC Treatment of physicians’ choiceTRUST Trial on Radical Upfront Surgery in Advan-ced Ovarian Cancer

UUAW unerwünschte Arzneimittelwirkung

VVEGF Vascular Endothelial Growth FactorVSCC Vulvar Squamous Cell Carcinoma, Platten-Epithelkarzinom der Vulva

XX CapecitabinXL Capecitabin plus Lapatinib

97

Bereits zum 22. Mal erscheint mit diesem Buch eine aktuelle Zusammenfassung und Interpretation der wichtigsten Studien-ergebnisse der modernen Gynäkologischen Onkologie, um unseren Patientinnen zeitnah Innovationen zukommen zu lassen.

Das Buch thematisiert in bewährter Weise die relevanten malignen Erkrankungen wie Mamma-, Ovarial-, Zervix-, Vulva- und Endo-metriumkarzinom. Namhafte Autoren diskutieren differenziert und systematisch die verschiedenen Therapie-Möglichkeiten und Prognosegruppen. Dabei spielen die innovativen, oft zielgerichteten Diagnoseverfahren und Therapien eine beson-dere Rolle. Die Experten berücksichtigen dabei nicht nur die neueste Literatur, sondern auch die aktuellen Leitlinien und die Präsentationen auf internationalen Krebskongressen, insbesondere vom virtuellen ASCO 2020 und anderen relevan-ten Kongressen im klinischen und patientenzent-rierten Kontext.

Das Update 2020 richtet sich wieder an alle in der Gynäkologischen Onkologie tätigen Ärzte, Wissenschaftler und an die Mitarbeiter der phar-mazeutischen Industrie, die sich über den heuti-gen Stand der klinischen und wissenschaftlichen Praxis informieren wollen und neueste Trends in der Entwicklung multimodaler Therapiestrategien erkennen möchten.

Das in dieser Form einmalige Konzept ermög-licht den Leserinnen und Lesern, konzentriert, systematisch und praxisorientiert den aktuellen Wissensstand auf dem Gebiet der Gynäkologi-

schen Onkologie zu erlangen, um diesen zeitnah in den klinischen Alltag für ihre Patientinnen einbauen zu können.

Berlin, im September 2020www.NOGGO.de

Danksagung

Dieses neue ASCO-Buch ist mit Unterstützung der Firma GSK Oncology Deutschland gedruckt worden. Das Unternehmen hat dabei in keiner Weise Einfluss auf die Autoren, die Redaktion und den Verlag genommen. Das Autorenteam und der Verlag bedanken sich für die Kooperation mit GSK bei diesem Projekt.

Bitte senden Sie mir Informationen an meine Dienstadresse E-Mail dienstlich Privatadresse E-Mail privat

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Bei Nichtteilnahme am Bankeinzugsverfahren müssen wir eine

zusätzliche Bearbeitungsgebühr in Höhe von 10,00 € berechnen.

Hiermit bevollmächtige ich den Schatzmeister der Nord-Ost-

deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie e. V.

(NOGGO), die von mir zu entrichtende Beitragszahlung bis auf

Widerruf bei Fälligkeit zu Lasten meines Kontos einzuziehen.

Kontoinhaber

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Hiermit beantrage ich die Aufnahme als Mitglied in der Nord-

Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie e. V.

(NOGGO). Mit der Speicherung, Verarbeitung und Übermittlung

dieser Daten gem. BDSG im Rahmen der satzungsmäßigen

Aufgaben der NOGGO e. V. bin ich ausdrücklich einverstanden.

Datum UnterschriftFAX-NUMMER 030 450-564977

Ja, bitte senden Sie mir den NOGGO-Newsletter bis auf

Widerruf ebenfalls zu.

Die Mitgliedsbeiträge betragen pro Jahr:

Chefärztin/Chefarzt 50,00 € Ärztin/Arzt 30,00 €

Oberärztin/Oberarzt 40,00 € Sonstige 30,00 €

niedergelass. Ärztin/Arzt 50,00 € Studierende frei

AUFNAHMEANTRAG

SPEICHERN Sie das ausgefüllte Formular zunächst auf Ihrem Com-

puter und senden Sie es uns dann per Fax oder als E-Mail-Anhang.

NOGGO e. V.

Nord-Ostdeutsche Gesellschaft

für Gynäkologische Onkologie e. V.

c/o Charité – Universitätsmedizin Berlin

Campus Virchow-Klinikum

Klinik für Gynäkologie

Augustenburger Platz 1

13353 Berlin

Hauptanliegen der NOGGO ist es, unter besonderer Berücksichtigung der Lebensqualität, die Lebens erwartung und das rezidivfreie Über- leben von Frauen bei verschiedenen Tumorentitäten entscheidend zu verbessern.Durch die enge Zusammenarbeit der Kliniken mit niedergelassenen Ärzten, Ärztinnen und interessierten Arbeitsgruppen sowie durch in-terdisziplinäre Kooperation bündelt die NOGGO umfassendes Wissen aus Praxis und Forschung und entwickelt es zur Optimierung der Versorgung weiter.Weitere Informationen finden Sie im Internet unter: www.noggo.de

Werden Sie Mitglied Wenn Sie an einer Mitgliedschaft interessiert sind, dann senden Sie den ausgefüllten Antrag an die NOGGO – per Fax: 030 450564977 oder per E-Mail: info@noggo.de.

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1. Auflage 2020ISBN 978-3-9822411-0-4

Herausgeber

Prof. Dr. med. Dr. h. c. Jalid SehouliDirektor der Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische ChirurgieLeiter des Gynäkologischen Tumorzentrums und Europäischen Kompetenzzentrums für Eierstock-krebs (EKZE)Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC)Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologi-sche Onkologie (NOGGO)Charité – Campus Virchow-KlinikumCharité – Universitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 1D-13353 Berlin

Dr. med. Klaus PietznerKlinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologi-sche ChirurgieGynäkologisches Tumorzentrum, Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs (EKZE)Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC)Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologi-sche Onkologie (NOGGO)Charité – Campus Virchow-KlinikumCharité – Universitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 1D-13353 Berlin

Wichtiger Hinweis:

In diesem Buch sind die Stichwörter, die zugleich eingetragene Warenzeichen darstellen, als solche nicht immer besonders kenntlich gemacht. Es kann demnach aus der Bezeichnung der Ware mit dem für diese eingetragenen Warenzeichen nicht geschlossen werden, dass die Bezeichnung ein freier Warenname ist.

Vor der Verwendung eines jeden Medikamen-tes müssen der zugehörige wissenschaftliche Prospekt und der Beipackzettel mit den Angaben in diesem Buch verglichen werden. Denn neue Erkenntnisse über Toxizität, Dosierung, Appli-kationsart und -intervall können jederzeit zu anderen Empfehlungen führen. Außerdem sind neue Resultate aus

klinischen Studien nicht direkt auf den klinischen Alltag übertragbar. Ferner sind Druckfehler trotz aller Sorgfalt nicht sicher vermeidbar. Für etwaige inhaltliche Fehler des Buches übernehmen die Herausgeber und der Verlag keinerlei Verantwor-tung oder Haftung.

Redaktionelle Bearbeitung:J. Herchenhan, Prof. Dr. J. Sehouli, Dr. K. PietznerGestaltung: AH MedCom, Berlin Lektorat und Druck: Joachim Herchenhan© AH MedCom, Virtual Health Network, Amalien-park 5, 13187 Berlinwww.ahmedcom.de

VERLAG AH MedComISBN 978-3-9822411-0-4