Nach der Kraepelinschen Dichotomie – Klinik und Neurobiologie sog.

negativer Symptome

Georg Juckel

LWL-Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Präventivmedizin

Emil Kraepelin1856-1926

Dichotomie aufgrund von Symptomen, Verlauf und Ausgang:Schizophrenie vs manisch-depressive Erkrankung(Kraepelin, 1896)

(Kraepelin, 1920)

"Kein Erfahrener wird leugnen, daß die Fälle unerfreulich häufig sind, in denen es trotz sorgfältigster Beobachtung unmöglich

erscheint, hier zu einem sicheren Urteile zu gelangen. ...Wir werden uns somit an den Gedanken gewöhnen müssen, daß

die bisher von uns verwerteten Krankheitszeichen nicht ausreichen, um uns die zuverlässige Abgrenzung des manisch-

depressiven Irreseins von der Schizophrenie unter allen Umständen zu ermöglichen, daß vielmehr auf diesem Gebiet

Überschneidungen vorkommen, ..."

x

Distinkt (Kraepelin)

SZ BP

oder Überlappung ?

SZ BP

No.

of C

ases

(Symptomatische) Diskontinuität zwischen Schizophrenie und affektiven Störungen ?

Attempts to demonstrate discontinuitybetween schizophrenic and affective psychoses

by discriminant function analysishave been, at best, only partially successful.

(Kendell, 1982; Arch Gen Psychiatry 39: 1334-9)

Kontrollierte Familienstudien

Familiäre Homogenität von diagnostischen Häufungsmustern?

Kontrollierte Familienstudien (RR)Risikoerhöhung für psychotische bipolare Erkrankungen

bei Angehörigen (FDR) von Patienten - Metaanalyse

RR im Vergleich zu Angehörigen gesunder Kontrollen:Angehörige 1. Grades (FDR)-Diagnosen

Indexfälle- Diagnosen

Schizophrenie

Schizophrenie

Bipolare Störung

Bipolare Störung

8,3***

24,4***

2,0*

3,6**

(Schallenberg, Arch Gen Psychiatry, 2009)*** p < .001, ** p < .01, * p < .05

Kontrollierte Familienstudien (RR)Risikoerhöhung für psychotische bipolare Erkrankungen

bei Angehörigen (FDR) von Patienten - Metaanalyse

RR im Vergleich zu Angehörigen gesunder Kontrollen:Angehörige 1. Grades (FDR)-Diagnosen

Indexfälle- Diagnosen

Schizophrenie

Schizophrenie

Bipolare Störung

Bipolare Störung

8,3***

24,4***

2,0*

3,6**

(Schallenberg, Arch Gen Psychiatry, 2009)*** p < .001, ** p < .01, * p < .05Keine vollständige diagnostische Homogenität

x

Point of Rarity

GeneticRiskAlleles

Krankheitsspezifische Gene ?

Candidate Regions and Best Confirmed SuspectedVulnerability Genes

1 = Dysbindin Gene

Schizophrenia

3 = DAO/G30

2 = Neuregulin-1 Gene

Bipolar disorderUnipolar depression

4 = 5HT2a

4

5 = FibroblastGrowth FactorReceptor 2 (FGFR2)

DAO/G30 gene with 2 haplotype blocks:Vulnerability gene for Schizophrenia and bipolar disorder

Rietschel et al., Am J Psychiatry 2008; 165:753-762Schulze et al., Am J Psychiatry 2005; Schumacher et al. , Mol Psychiatry 2004

1 2 3 4 5exons/introns

DNA-variants

linkage disequilibrium

Significant for BPSignificant for SZ

GWAS-Schiophrenia: Combined Schizophrenia and Bipolar Analysis

(O´Donovan MC et al., Nature Genetics, 2008)

SZ BP Meta SZ + BPAllele freq. Cases n = 642,

Controls n = 2,937Cases n = 1,865

Controls n = 2,937Cases n = 9,173

Controls n = 12,834

Chr./Mb SNPRiskallele SZ BP CON OR OR OR

2/185.5

11/29.1

12/116.2

16/52.2

16/13.0

11/132.1

rs1344706

rs1602565

rs6480121

rs9922369

rs7192086

rs3016384

T

C

G

A

T

C

0.66

0.15

0.40

0.05

0.30

0.56

0.62

0.12

0.35

0.03

0.25

0.51

0.59

0.11

0.34

0.03

0.24

0.49

1.38

1.49

1.33

2.06

1.33

1.29

1.16

1.14

1.06

1.15

1.06

1.08

1.12

1.15

1.03

1.20

1.10

1.07

A genome-wide meta-analysis identifies novel loci associated with schizophreniaand bipolar disorder

Wang et al. October 2010, Schizophrenia Research

Schizophrenia and bipolar disorder both have strong inherited components. Recent studies haveindicated that schizophrenia and bipolar disorder may share more than half of their geneticdeterminants. In this study, we performed a meta-analysis (combined analysis) for genome-wideassociation data of the Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 to detect genetic variants

influencing both schizophrenia and bipolar disorder using European-American samples (653 bipolar cases and 1034 controls, 1172 schizophrenia cases and 1379 controls). The best

associated SNP rs11789399 was located at 9q33.1 (p = 2.38 × 10− 6, 5.74 × 10− 4, and 5.56 × 10−9, for schizophrenia, bipolar disorder and meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder,

respectively), where one flanking gene, ASTN2 (220 kb away) has been associated with attentiondeficit/hyperactivity disorder and schizophrenia. The next best SNP was rs12201676 located at

6q15 (p = 2.67 × 10− 4, 2.12 × 10− 5, 3.88 × 10− 8 for schizophrenia, bipolar disorder and meta-analysis, respectively), near two flanking genes, GABRR1 and GABRR2 (15 and 17 kb away,

respectively). The third interesting SNP rs802568 was at 7q35 within CNTNAP2 (p = 8.92 × 10− 4, 1.38 × 10− 5, and 1.62 × 10− 7 for schizophrenia, bipolar disorder and meta-analysis, respectively).

Through meta-analysis, we found two additional associated genes NALCN (the top SNP isrs2044117, p = 4.57 × 10− 7) and NAP5 (the top SNP is rs10496702, p = 7.15 × 10− 7). Haplotype

analyses of above five loci further supported the associations with schizophrenia and bipolar disorder. These results provide evidence of common genetic variants influencingschizophrenia and bipolar disorder. These findings will serve as a resource for replication in other populations to elucidate the potential role of these genetic variants in schizophrenia and

bipolar disorder.

Bestätigte Gene für Schizophrenie und bipolare Störung

Krankheitsunspezifisch

Krankheitsspezifisch

SZ

SZ

BP

BP

DISC 1G30/DAONRG1ZNF804A

Dysbindin DTNBP1CNV 15q13CNV 5q11CNV 16pCNV 1q21,2

DGK HMY05BANK 3CACNA 1C

Grozeva et al. 2010: Burden of CNVs in bipolar disorder isless as controls and schizophrenics. Possesing of large, rare

deletions are more likely to be diagnosed as havingschizophrenia, those without them as having bipolar disorder

Ähnlichkeit der beiden Erkrankungen:

Früher ErkrankungsbeginnPrävalenzenGeschlechterverhältnis„degenerativen Verlauf“ (kognitive Veränderungen; „Ausbrennen“)Hohe Rezidiv-/Schub-/ChronizitätsratePsychosoziale Nachteile, Hohe Komorbidität mit SuchtVolkswirtschaftliche Bedeutung, hohe KrankheitsbelastungNeurobiologie (u.a. Genetik)Positive und negative Seiten der SymptomatikOft Verzögerung im Erkennen

Unterschiede:

Klinische Phänomenologie (manisch/psychotisch; dep./Negativ-S.): Unterschiede, aber auch Überlappungen:Verteilung psychotische Symptome, aber auch Halluzinationen, WahnSuizidalitätFamiliäre Häufung

Argumente gegen Kraepelin´s Dichotomie

Bzgl. Dementia praecox („Schizophrenie“ ) und manisch-depressives Irresein (bipolare Störung (Depression))

Genetik: BDNF, COMT, usw.

Neuroanatomisch: PFC (DLPFC, mPFC/ACC), Hippokampus, Basalganglien etc.

Anhedonie-Konzept (ventrales Striatum): Dopamin-Störung(Schizophrenie, Depression, Parkinson); Pleasure (Serotonin, Opiate)(Juckel et al. 2003)

Neuroplastizität: Hippokampus, neurotrophe Faktoren

Neurochemie Serotonin, Dopamin

Mrt befunde schizo vs bip kempton

AZIB-SER 8993/10

HPA-Achse: Hypercortisolämie (Neurotox. der Psychose)

Trauma/life events und affektive und psychotische Störungen

Elektrophysiologie: z.B. P300 u.ä.

Psychopharmakologie: z.B. Quetiapin als „Allzweckwaffe“(BOLDER-Studie)

Bei bipolarer Manie auch nun bei bipolarer Depression Leitlinien: Atypische NL Mittel der ersten Wahl (und

Rückfallprophylaxe)

Beginn im Prodrom oft noch undifferenziert, ob weiter in Richtung Schizophrenie oder bipolar (oder Depression,

PS, etc: Häfner, McGorry, etc.)

Neurobiologisch mangelt es an differentiellen Befunden!

Können wir unsere Diagnostik verbessern, daß auch biologisch sinnvolle nosologische Entitäten

herauskommen ?

Bzw. können uns neurobiologische Befunde auch

klinisch sinnvolle Einheiten liefern ?

Positivsymptome

Symptome 1. Ranges:– Stimmenhören– Beeinflussungserl.– Ich-Störungen– Wahnwahrnehmung

Symptome 2. Ranges:– Sonstige Halluzinationen– Wahngedanken, Wahnidee

Symptome der Schizophrenie nach heutiger Einteilung

Negativsymptome

– Affektverflachung– Denkverarmung– Initiativlosigkeit– Sozialer Rückzug

Häufigkeit der Symptome (4 x A)

-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10

Jahre

Schw

ereg

rad

Psychose

Negativ-Symptomatik

Kognitive Defizite

Auch der Verlauf bei Bipolar !?

Coronal (left) and sagital (right) 1-mm MRI-slices showing the hippocampi

Coronal (left) and axial (right) 1-mm MRI-slices showing the amygdalae

ROI

Neurobiol. Korrelate der Negativsymptomatik: z.B. Affektivität

Right (red bars) and left (blue bars) hippocampal corpus/tail volumes: Group differences of mean values (in cm³); p-values of t-test

No results for head Witthaus et al. 2008

Left amygdala volume: Group differences of mean values (in cm³); p-values of t-test

Evtl. eher durch Übergang in manifeste Psychose bedingt als Korrelat zur affektiven Negativsymptomatik

Literatur: Neurobiologie der Negativsymptomatik (Ns)Läsionsstudien: Ns korr. zu Dysfunktionen PFC, limbisch, Basalganglien. Hypodopaminerg, aber auch NA, 5-HT, Glutamat (NMDA), etc. (Goff 1998)

Anhedonia-Konzept, goal-directed behavior, Amotivation/Avolition/Apathie(Dopamin „wanting, not liking“) (Juckel et al. 2003)

Pharmakologische Targets: D1 im PFC, 5-HT im PFC/ACC, Glutamat, GABA, cholinerg-nikotinerg im Hippocampus (Tamminga 2006)

Neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: Earlydevelopmental mesiotemporal lesion – disinhibitonof striatal dopamine release?

mesiotemporallesion

frontocorticalcontrol

disinhibited striataldopamine release

Heinz & Weinberger, Current concepts in psychiatry 2001

positive symptoms(affective) negative symptoms

Jakob und Beckmann 1986:Regio entorhinalis

(cognitve) negative symptoms

Motivation

SubkortikalAffektive N.Neuro-chemisch

Monetary Incentive Delay (MID) task: Brain Knutson

Anticipation phase

Pressing the button in time: To win or to avoidlosing money

Knutson B, Adams CM, Fong GW, Hommer D (2001) Anticipation of increasing monetaryreward selectively recruits nucleus accumbens. Journal of Neuroscience 21 (RC159). 1-5.

10 healthy subjectsanticipation of monetary gain > noout

MNI-Coordinates T-value

12 6 –6 5.32

Whole brain (FDR)-corr., p<0.05, k=5

Unmedicated schizophrenicsanticipation of monetary gain > noout

MNI-Coordinates T-value

12 9 –9 -

uncorr., p<0.001, k=0

Gain vs noout: healthy controls left: t=10.50*; right: t=4.52*; prodromal patients: left: t=5.68*, right: t=4.29;uncorr. P<0.005, *FDR-corrected for VOI p<0.05). Number of activated voxels: controls 67 (left), 11 (right); prodromals 10 (left), 14 (right)

Schlagenhauf et al. 2007

Juckel et al. 2006b

Besserung der affektiven NegativsymptomatikAnticipation of monetary gain > no outcome

R L

FDR-corr. forprobab. ventral

striatal VOI (0.75), p<0.05

T-value3.82*

Schlagenhauf,Juckel et al. 2008

Serotonerge Dysfunktion bei der Schizophrenie und Negativsymptomatik

Erhöhte Neurotransmission (Meltzer 1989, Bennett 1998)

Post-mortem Befunde (Harrison 199)Metabolite (5-HIAA) (Veelen und Kahn 1999)Genetische Befunde (Eastwood et al. 2001)Bildgebung (Ngan et al. 2000)

5-HT2-Rezeptoren:Stimulation (LSD etc.)Blockade (Atypische Neuroleptika)

Diagnose

gesundChronische Schizophr

ErstmanifestationProdromal

Mitt

elw

ert L

D_C

Z

,20

,18

,16

,14

,12

,10

Gudlowski et al. 2008

F(3/73)=3.35, p=0.02

p=0.003

p=0.005

p=0.005

Negativ-, nicht Positivsymptomatik beiSchizophrenen:

LDAEP x PANSSneg =

r = -0.50, p = 0.02

bei Prodromalpatienten:

LDAEP x SOPSneg =

r = -0.22, p = 0.09

(also hohes 5-HT)

10 Prodromal-Patienten im Längsschnitt: keine LDAEP-Änderung bei jedoch klinischer Besserung.

Zürich-Bochumer Negativsymptomatik-Studie

Gesunde Probanden

Schizophrene Patienten

Deskriptive Statistik

N 24 30

37.7 (±9.6)

24/6

10.4 (±1.6)

0.216 (±0.19)

Alter in Jahren (±SD) 37.2 (±11.5) p=0.86 (oneway ANOVA)

Geschlecht (m/w) 19/5 p=0.94 (χ²-Test)

Bildungsjahre (±SD) 12.5 (±1.1) p=0.000 (oneway ANOVA)

LDAEP (Cz) (±SD) 0.306 (±0.23) p=0.94 (T-Test)

Korrelationen bei Schizophrenen

Korrelation (Pearson)

p

PANSS neg -0.398 0.036

PANSS pos -0.061 0.758

PANSS gen -0.236 0.227

BDI -0.010 0.960

HAMD21 -0.177 0.369

BSI -0.110 0.6190,00 0,20 0,40 0,60 0,80

LDAEP (Cz)

10

15

20

25

30

PAN

SS n

egat

iv

LDAEP und PANSS negativ

Zusammenfassung1. Die Neurobiologie der Negativsymptomatik ist vermutlich sehr

vielfältig und weiterhin noch wenig geklärt. Wichtig ist die Differenzierung der unterschiedlichen Dimensionen, zu mindestens von kognitiver und affektiver Negativsymptomatik und die Suche diesbzgl. neurobiologischer Korrelate..

2. Das An hedonie-Konzept legt nahe, daß es zu „Negativ-Symptomatik sowohl bei der Schizophrenie als auch bei affektivenErkrankungen wie Depression und Bipolar kommt.

3. Affektive Negativsymptomatik (insbesondere Avolition/Apathie) ist eng verbunden mit veränderten Aktivitätszuständen im ventralen Stiatum und dem Dopamin-Stoffwechsel.

4. Neben dem dopaminergen System (frontal und striatal) sollte mindestens auch die serotonerge Neurotransmission stärker im Hinblick auf die schizophrene Negativsymptomatik untersucht werden. Hier liegt offenbar eine Hochregulation des Systems vor,was evtl. der Grund für die Wirkung atypischer NL auf die Negativsymptomatik darstellt.

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !