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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Eli Lilly gefördert.

Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“

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Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht. Sie richtet sich insbesondere an Rheumatologen, klinische Immunologen sowie Allgemeinmediziner, die Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) behandeln.

Das Ziel dieser Schulung ist, die Anerkennung der Rolle des Januskinase (JAK)-Signalwegs bei der Pathophysiologie der RA, der Logik des Abzielens auf den JAK-Signalweg bei der Behandlung der RA und der Ergebnisse der klinischen Studien, bei denen JAK-Inhibitoren hinsichtlich ihrer Sicherheit und Wirksamkeit evaluiert wurden, durch die Ärzteschaft zu verbessern.

In der Schulung werden folgende Inhalte vermittelt:

• Die Rolle der JAK bei der Pathophysiologie der RA• Die neuartigen Behandlungsziele bei RA, einschließlich des JAK-STAT-Signalwegs (Januskinase-Signaltransduktoren und

Aktivatoren der Transkription)• Die potenziellen klinischen Implikationen des Abzielens auf JAK-STAT-Signalwege ggü. anderen Zielen

Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen

WebMD Global verlangt von jeder Person, die an Fortbildungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, alle finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten, offenzulegen.

Peter C. Taylor, MA, PhD, FRCP, FRCPE Norman Collisson Professor für Muskuloskelettale Forschung; Leiter Klinische Forschung, Botnar-Forschungszentrum, Nuffield Abteilung für Orthopädie, Rheumatologie und Muskuloskelettale Forschung, Universität von Oxford, Oxford, Vereinigtes Königreich

Offenlegung:

Peter C. Taylor, MA, PhD, FRCP, FRCPE, hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:

• Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Biogen Idec Inc.; Eli Lilly and Company; Galapagos; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Roche; Sandoz; Sanofi; UCB

• Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Janssen Pharmaceuticals

• Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Abide Therapeutics; Galapagos; GlaxoSmithKline; UCB


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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der

rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“

Vortragender Peter C. Taylor, MA, PhD, FRCP, FRCPE Norman Collisson Professor für Muskuloskelettale Forschung Leiter für Klinische Forschung, Botnar-Forschungszentrum Nuffield Abteilung für Orthopädie, Rheumatologie und Muskuloskelettale Forschung, Universität von Oxford Oxford, Vereinigtes Königreich

Peter Taylor: Hallo, mein Name ist Peter Taylor, ich bin Norman Collisson Professor für Muskuloskelettale Forschung und Leiter für Klinische Forschung am Botnar-Forschungszentrum, Universität von Oxford, Vereinigtes Königreich. Willkommen zu dieser Fortbildungsmaßnahme mit dem Titel Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“.


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Einführung/Hintergrund

•  ZusätzlichzuTNF-ɑwurdeneineReiheweitererwichPgerSignalwegeundinflammatorischerMediatorenbeiderPathogenesederRAdiskuPert.DiessindunteranderemIL-6,IL-17,GMCSFundganzneuderJAK-STAT-Signalweg

•  ZurHemmunggestörterintrazellulärerJAK-STAT-SignalwegewurdeeineAnzahlvonWirkstoffenentwickelt,diebeirheumatoiderArthriPs(RA)SicherheitundWirksamkeitgezeigthaben

Einleitend ist zu sagen, dass zusätzlich zu TNF-alpha eine Anzahl weiterer wichtiger Signalwege und inflammatorischer Mediatoren bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis diskutiert wurde. Dies sind unter anderem Interleukin 6, Interleukin 17, GMCSF und ganz neu der JAK-STAT-Signalweg. Physiologisch ist der evolutionär konservierte JAK-STAT-Signalweg für einen großen Bereich zellulärer Prozesse wie die Hämatopoese und die Immunreaktion von essentieller Bedeutung. Diese Regulierung des JAK-STAT-Signalwegs wurde jedoch mit der Pathogenese und Progredienz einer Reihe von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis in Zusammenhang gebracht. Zur Hemmung gestörter interzellulärer JAK-STAT-Signalwege wurde eine Anzahl von Wirkstoffen entwickelt, die bei rheumatoider Arthritis eine Wirksamkeit gezeigt haben.

Im Folgenden sind einige der zentralen Diskussionspunkte aufgeführt. Lassen Sie uns zunächst über eine klinische Beschreibung der rheumatoiden Arthritis und einige ihrer Folgeschäden nachdenken.


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a.McInnesI.AnnRheumDis.2015;74:694-702;b.ScherJU,etal.NatRevRheum.2011;7:569-578;c.YahyaA,etal.ModRheumatol.2014;24:271-274;d.StoltP,etal.AnnRheumDis.2010;69:1072-1076.

RAisteinheterogeneskomplexesSyndrom[a-d]

• RAisteinpolygenes,mulPfaktoriellesSyndrom–  HeterogenesKrankheitsbild–  HeterogeneKrankheitsevoluPon–  HeterogenepathobiologischeProzesse–  HeterogenesAnsprechenaufzielgerichteteTherapien

• DochmitGemeinsamkeitenhinsichtlichderklinischenManifestaPonen,dieKlassifizierungskriterienerfüllen

Die Prävalenz rheumatoider Arthritis ist im weltweiten Vergleich relativ konstant, sie liegt zwischen 0,5 und 1 % der Bevölkerung. Rheumatoide Arthritis kann jedoch etwas korrekter eher als ein heterogenes komplexes Syndrom denn als eine singuläre Erkrankung beschrieben werden. Welche Belege gibt es dafür? Wir wissen, dass rheumatoide Arthritis ein polygenes, multifaktorielles Syndrom ist, weil ihr Krankheitsbild heterogen ist, weil ihre Krankheitsentwicklung heterogen ist und weil ihr pathobiologischer Prozess heterogen ist, und wir wissen dies aufgrund des heterogenen Ansprechens auf verschiedene zielgerichtete Therapien. Nichtsdestotrotz erkennen wir unter diesen verschiedenen Phänotypen Gemeinsamkeiten hinsichtlich der klinischen Manifestationen. Das bedeutet, dass diese Patienten Klassifizierungskriterien erfüllen, die bei ihnen eine rheumatoide Arthritis diagnostizieren würden.


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ScherJU,etal.NatRevRheum.2011;7:569-578.

RA:KlinischeBeschreibungundFolgeschädenVorherrschendeManifestaPoneinerRAliegtindenGelenkenundderSynoviPs,

dochRAisttatsächlicheineEntzündungserkrankungmitsystemischen

ImplikaPonenundKomorbiditäten

Lassen Sie uns weiter über einige der klinischen Beschreibungen und Folgeschäden nachdenken. Die vorherrschende Manifestation einer rheumatoiden Arthritis liegt in den Gelenken, in der Form von Synovitis, einer Entzündung der synovialen Gelenkinnenhaut. Rheumatoide Arthritis ist jedoch trotz der Tatsache, dass sich ihre vorherrschende Manifestation in den peripheren Gelenken zeigt, tatsächlich eine Entzündungserkrankung mit systemischen Implikationen und Komorbiditäten.


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FoliemitfreundlicherUnterstützungvonPeterC.Taylor,MA,PhD,FRCP,FRCPE.

DasSchicksaleinerunbehandeltenRA

•  SchmerzenundZerstörung

•  FunkPonsverlust•  SystemischeErkrankung

• BeeinträchPgungderArbeitsfähigkeit

• WirtschamlicheVerluste

• VorzeiPgerTod

Was ist das Schicksal einer unbehandelten rheumatoiden Arthritis? Sie kann potenziell zu chronischen Schmerzen und Zerstörungen führen, mit einer Zerstörung der Gelenke und dem daraus folgenden Funktionsverlust. Mögliche systemische Komponenten der Erkrankung könnten zum Beispiel ein Gewichtsverlust und sogar leichtes Fieber sein. Im Laufe der Zeit kann es zu einer Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit kommen, was erhebliche wirtschaftliche Verluste auf der persönlichen, der familiären und der gesellschaftlichen Ebene zur Folge hat. Es gibt Belege dafür, dass eine Nichtbehandlung dieser Krankheit zu vorzeitigem Tod führen kann.


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Was wissen wir über Immun- und Entzündungsreaktionen bei rheumatoider Arthritis und insbesondere über die Pathogenese von Synovitis, die ein Merkmal der rheumatoiden Arthritis ist? Diese Abbildung ist in zwei Teile geteilt. Ein Teil steht für normale synoviale Gelenke, der andere Teil für das rheumatoide Gelenk. Im Fall des gesunden, normalen Gelenks auf der linken Seite haben wir zwei Knochen, die zusammenlaufen und ein Gelenk bilden. In diesem besonderen Fall sehen wir ein synoviales Gelenk mit Gelenkknorpel am Ende der Knochen. Und es gibt die synoviale Gelenkinnenhaut, die beim gesunden Gelenk ein oder zwei Zellschichten stark ist und aus Makrophagen- und Fibroblasten-ähnlichen Zellen besteht. Wenn wir uns andererseits rechts in der Abbildung das Gelenk mit rheumatoider Arthritis anschauen, dann erkennen wir, dass eines der frühzeitigsten Merkmale darin besteht, dass die Schicht der Gelenkinnenhaut hyperplastisch wird und sich hinsichtlich der Makrophagen- und Fibroblasten-ähnlichen Zellen ausdehnt. Es besteht eine erhöhte Angiogenese bzw. Blutgefäßbildung, und dadurch gelangen inflammatorische Zellen von der Peripherie in das Gelenk und verbleiben dort. Neutrophile gelangen in die synoviale Flüssigkeit und bleiben tendenziell nicht in der Gelenkinnenhaut, sondern andere inflammatorische Zellen lagern sich in der Schicht unter der Gelenkinnenhaut ab, was zu einer übermäßigen hyperplastischen und vergrößerten synovialen Zellmasse führt, die sich bei Patienten mit einer Erkrankung der Gelenkinnenhaut als pastöse Schwellung bzw. Synovitis ertasten lässt. Dies sind einige der Merkmale einer klinischen Synovitis und ihre histopathologischen Korrelate.


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Neutrophile[a] CD11c+ myeloide dendritische Zellen[a]

Makrophagen[b]

Th17 T-Zellen,[e] T-Zellen-Zytokin, und Chemokin-Produktion

Regulatorische T-Zellen[e]

Regulatorische B-Zellen[c,d]

B-Gedächtnis- zellen, B-Zellen in der Synovial-membran[c]

IL-6-InhibiWon

IL-6beiEntzündung,ImmunitätundErkrankung

a.RichezC,etal.JRheumatol.2012;39:1192-1197.b.KasamaT,etal.RheumatolInt.2013;34:429-433.c.RollP,etal.Arthri6sRheum.2011;63:1255-1264.d.SnirA,etal.ClinExpRheumatol.2011;29:697-700.e.SamsonM,etal.Arthri6sRheum.2012;64:2499-503.

Wir haben zudem aus den vergangenen mehr als drei Jahrzehnten erfahren, dass an der Pathobiologie der rheumatoiden Arthritis viele Zytokine beteiligt sind. Eines davon ist IL-6, das an der Entzündung, der Immunität und der Erkrankung beteiligt ist. Die Inhibition von IL-6 im Kontext einer rheumatoiden Arthritis hat eine Reihe verschiedener Auswirkungen auf verschiedene Zelltypen. Einer dieser Zelltypen ist das Neutrophil. Wie Sie sehen können, resultiert die IL-6-Inhibition in einer Reduktion der Anzahl der Neutrophilen im peripheren Blut. Gleichermaßen gibt es eine Reduktion der Anzahl der myeloiden dendritischen Zellen, der exprimierten CD11c und der Makrophagen. Im Gegensatz zur TNF-Inhibition, bei der all das Vorgenannte zutrifft, ergeben sich hier einige Unterschiede. So resultiert zum Beispiel die IL-6-Rezeptor-Blockade in einer Reduktion der Anzahl an TH-17-Zellen und T-Zell-Zytokinen sowie in einer Reduktion der Chemokin-Produktion und in einer Erhöhung der Anzahl an regulatorischen Zellen. Es gibt eine Erhöhung der Anzahl an regulatorischen B-Zellen und eine Verringerung der Kompartimente der für die Speicherung zuständigen B-Zellen in der Synovialmembran. Durch die Kombination der TNF-Blockade mit der Methotrexat-Blockade wiederholen sich einige dieser Merkmale; im Fall der IL-6-Blockade können wir dies jedoch beobachten, ohne dass eine Kombination mit dem konkomitantem Methotrexat erforderlich wäre.


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MdYusofMY,etal.Drugs.2013;73:341-356.

IL-6undRA-Pathogenese

•  IL-6isteinpotenter,proinflammatorischerWirkstoff,dereinewichPgeRollebeiderPathogenesedersystemischenEntzündungserkrankungspielt

• BeiRAwurdeIL-6sowohlmitderGelenkzerstörungalsauchmitdensystemischenManifestaPonenderErkrankunginZusammenhanggebracht

Was wissen wir noch über IL-6 und die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis? IL-6 ist ein potenter, proinflammatorischer Wirkstoff, der eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der systemischen Entzündungserkrankung spielt, und das wird wohl am besten dadurch verdeutlicht, dass er das Ansprechen im akuten Stadium forciert, sowie durch den Anstieg bei C-reaktivem Protein (CRP) oder bei der Erythrozytensedimentationsrate (ESR), die häufig Begleiterscheinungen chronischer Entzündungserkrankungen und insbesondere rheumatoider Arthritis sind. CRP ist ein von der Leber und den Hepatozyten unter dem Einfluss von IL-6 gebildetes Protein. Im Fall der rheumatoiden Arthritis wurde IL-6 sowohl bei der Gelenkzerstörung als auch bei den systemischen Manifestationen der Erkrankung diskutiert, und weitere systemische Manifestationen wären unter anderem die Anämie, die wir so häufig bei unseren Patienten beobachten können.


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IL-2/4/7/15/21

IL-6

GMCSF

IFN

Epo

IL-12/23 Zelloberfläche

IL-6R

Zytoplasma

Nukleus

TranskripWon

Gp130

JAK

⇌STAT STAT PSTAT P

STAT PSTAT

VieleZytokineundWachstumsfaktorenlaufenimJAK-Signalwegzusammen[a-c]

a.AhmedB,etal.MolCancerTher.2007;6:2386-2390.b.O'SheaJJ,etal.AnnuRevMed.2015;66:311-328.c.NormanP.ExpertOpinInves6gDrugs.2014;23:1067-1077.

P

PP

P=Phosphorylierung

Daraus ergibt sich die Frage, wie IL-6 eigentlich die Reaktion in der Responderzelle im Kontext der rheumatoiden Arthritis einleitet? Viele Zytokine, einschließlich IL-6, und zahlreiche Wachstumsfaktoren laufen am JAK-STAT-Signalweg zusammen, und das wird in dieser Abbildung illustriert. Um eine Reaktion in einer Responderzelle einzuleiten, muss ein Zytokin einen Rezeptor erkennen, der auf der Zelloberfläche exprimiert ist, wie dies bei einer Subgruppe von Zytokinen − die dennoch eine große Familie bilden − der Fall ist, den sogenannten Typ-1/2-Zytokinen. Diese speziellen Rezeptoren müssen auf den Januskinase-Signalweg zurückgreifen, der sich im Zytoplasma einer Responderzelle befindet. Beim hier illustrierten Fall leiten die IL-12- und -23-Zytokine ihre Signale über diesen Signalweg weiter. Dies trifft auch auf Erythropoietin, einen Wachstumsfaktor, auf Interferone, GMCSF, IL-6 und IL-2, 4, 17, 15 und 21 zu.

Wie wir im weiteren Verlauf sehen werden, gibt es vier Januskinaseenzyme in der Familie, und es handelt sich um unterschiedlich gepaarte Enzyme, die von diesen verschiedenen Zytokinen zur Einleitung einer Reaktion in einer Zelle verwendet werden, nachdem das Zytokin an die Zelloberfläche gebunden wurde.


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a.AhmedB,etal.MolCancerTher.2007;6:2386-2390.b.O'SheaJJ,etal.AnnuRevMed.2015;66:311-328.c.NormanP.ExpertOpinInves6gDrugs.2014;23:1067-1077.

JAK-STAT-SignalwegbeiRA[a-c]

•  Typ-1/2-ZytokineleitenihreSignaleüberdenJAK-STAT-Signalwegweiter

•  JAK-STAT-AkPvierungistbeiRAmiterhöhtenIL-6-Wertenverbunden

Was wissen wir über die JAK-STAT-Signalwege bei rheumatoider Arthritis? Wie erwähnt, leitet die Familie der Typ-1/2-Zytokine ihre Signale über den JAK-STAT-Signalweg weiter. Die JAK-STAT-Aktivierung bei rheumatoider Arthritis ist, wie Sie sich denken können, mit erhöhten IL-6-Werten assoziiert; daher sind dies auch Patienten mit einem Ansprechen im akuten Stadium bezüglich ESR und CRP.


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a.O'SheaJJ,etal.Immunity.2012;36:542-550;b.CokicVP,etal.JTransla6onalMed.2012;10:116.

FokusaufJAK-STAT-Signalweg:PhysiologischeRollenJAK-STAT-SignalwegunddieImmunantwort[a]

•  BeiSäugePerenistderJAK-STAT-SignalwegderwichPgsteSignalweiterleitungsmechanismusfüreinegroßeAnzahlverschiedenerZytokineundWachstumsfaktoren[a]

JAK-STAT-SignalwegekommeninvielenZellenvorundkönnendiejeweiligeReakPonderZellenregulieren,einschließlichderphysiologischenProzessewieEntwicklung,dieHämatopoeseunddieEntzündung[b]

•  Z.B.:DieProliferaPonunddasÜberlebendererythroidenZellen,diemitderAkPvierungdesJAK-STAT-Signalwegskorrelieren[b]

Lassen Sie uns nun unsere Aufmerksamkeit auf einige der physiologischen Rollen des JAK-STAT-Signalwegs richten. Es ist wichtig anzuerkennen, dass dieser spezielle Signalweg sowohl bei gesunden als auch bei kranken Personen von Bedeutung ist. Der JAK-STAT-Signalweg spielt eine sehr zentrale Rolle bei der Immunreaktion, und bei Säugetierarten ist dieser Signalweg der wichtigste Signalweiterleitungsmechanismus für eine große Anzahl verschiedener Zytokine und Wachstumsfaktoren. Die herausragende Arbeit zu diesem Thema durch John O’Shea hat dies sehr überzeugend gezeigt. JAK-STAT-Signalwege kommen in vielen Zellen vor und können die jeweilige Reaktion der Zellen regulieren, einschließlich der physiologischen Prozesse wie Entwicklung, die Hämatopoese und die Entzündung. Ein Beispiel dafür wäre die Proliferation und das Überleben der erythroiden Zellen, die mit der Aktivität des JAK-STAT-Signalwegs korrelieren.


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JAK-STAT-SignalwegunddieImmunreakWon

LiHS,etal.ImmunolRev.2014;261:84-101.

STAT1istalsZytokin-responsiverFaktorbekannt,deranderMakrophage1IndukPonbeteiligtist.DieIndukPondesMakrophage2PhänotypshängtvonSTAT6,einemdurchIL-4undIL-13akPviertenSignalmolekül,ab.STAT3spieltaucheineetablierteRollebeiderUnterdrückungderProdukPonproinflammatorischerZytokineinMakrophagenundNeutrophilen.

ImmunsuppressionWundheilung

GewebereparaturMikrobizid

AbwechselndakWvierterM2Makrophage

STAT1IRF5

TNF-ɑLPS

IFNγ

MHCII KlassischakWvierterM1Makrophage

IL-1 IL-6 CCL9 CCL10TNF-ɑIL-12 NO

IL-10 CCL27 CCL22

IL-10 IL-4IL-13

STAT1IRF5iNOS

STAT6IRF4STAT3

STAT6IRF4Arg1STAT3

Im Fall der Immunreaktion gibt es mehrere Hinweise zu den Rollen der verschiedenen Zytokine, JAKs und STATs bei der Regulierung der Auswirkungen der Zytokine, die bei der Immunregulation, der Wirtsabwehr und der Immunpathologie Typ-1- und Typ-2-Zytokin-Rezeptoren verwenden. STAT3, zum Beispiel, ist besonders wichtig bei der TH-17-Zelldifferenzierung sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen, und es reguliert von IL-23 und IL-26 gesendete Signale. STAT5, und hier wird unter anderem in STAT5a und STAT5b unterschieden, ist für das Überleben der viral-spezifischen, CD8-positiven T-Zellen sowie für die Expression von B-Zellen essentiell. Die Bedeutung von STAT1 bei der Regulierung der Interferon-Auswirkungen wird seit langem anerkannt, so wie dies auch für die Rolle von STAT3 bei den IL-6-Signalwegen und dem Ansprechen im akuten Stadium gilt, durch das die von uns bei Bluttests von Patienten im Labor gemessenen CRP-Werte ansteigen.


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DiebiologischeBedeutungderSignalwegeüberverschiedeneJAK-KombinaWonen

a.O'SullivanLA,etal.MolImmunol.2007;44:2497-2506;b.GhoreschiK,etal.ImmunolRev.2009;228:273-287;c.VijayakrishnanL,etal.TrendsPharmacolSci.2011;32:25-34;d.SanjabiS,etal.CurrOpinPharmacol.2009;9:447-453.

IL-6IL-11

• DifferenzierungnaiverT-Zellen

• T-Zellen-Homöostase

• Entzündungen• Granulopoese

TYK2

JAK1 JAK2

IFN-γ

• AnWviral• Entzündungen

JAK1 JAK2

IL-12IL-23

• AngeboreneImmunität• Differenzierung/ProliferaWonderTh17-Zellen

• Entzündungen

JAK2 TYK2

MulWplepathophysiologischeZiele[a-d]

In dieser Abbildung können Sie nun mehrere verschiedene Merkmale des JAK-STAT-Signalwegs und der Immunreaktion erkennen. Wie bereits erwähnt, verwenden Typ-1/2-Zytokine die Januskinaseenzyme zur Weiterleitung eines Signals, denn ihre Rezeptoren haben keine endogene Kinaseaktivität und müssen sich daher diese vom Zytoplasma einer Responderzelle ausleihen. Was Sie hier erkennen können, ist, dass die Januskinaseenzyme in Paaren arbeiten. Diese Paare sind häufig heterodimerisch, das heißt, dass zwei verschiedene Januskinaseenzyme ein Paar bilden; in einigen Fällen, etwa bei JAK2, können homodimerische Paare vorliegen, bei denen GMCSF und Erythropoietin Signale tatsächlich über eine homodimerische Paarung von JAK2 leiten. Die häufigen Gamma-Ketten-Zytokine leiten Signale über JAK1 und 3. IL-10 und IL-22 leiten Signale über JAK1 und TYK2. Und IL-6 leitet beispielsweise Signale über JAK1- und JAK2-Paarungen oder JAK1- und TYK2-Paarungen. Interferon leitet Signale gleichfalls über JAK1 und JAK2. Es kann der Eindruck entstehen, dass verschiedene Zytokine, die Signale über diese JAK-Paarungen leiten, bei gesunden und kranken Personen unterschiedliche Funktionen wahrnehmen. So hängt das Wachstum und die Reifung lymphoider Zellen sehr stark von den Gamma-Ketten-Zytokinen ab. Die IL-10- und IL-22-Signalwege sind wichtig hinsichtlich der antiviralen Wirkung, der Entzündung und der Autoimmunität. IL-6 ist von großer Bedeutung bei der Differenzierung naiver T-Zellen, der T-Zellen-Homöostase sowie der Entzündung und der Granulopoese, bei Interferonen und der antiviralen Wirkung auf die Entzündung. IL-12 und IL-23 bei angeborener Immunität und die Differenzierung der TH-17-Zellen sind sehr wichtig bei Psoriasis und bei seronegativer Arthritis. Und Wachstumsfaktoren wie Erythropoietin sind bei der Erythropoese von großer Bedeutung. Es kann noch viele weitere Beispiele geben, aber mit diesem erhalten Sie eine Vorstellung über den großen Funktionsbereich der Typ-1/2-Zytokine sowohl bei gesunden als auch bei kranken Personen.


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Prä-dimerisierteKomplexeeinesSignalweg-Rezeptors(grau)undvonJAKs(rot)sindnachderBindungderLiganden(blau)akPviert

DiePhosphorylisierung(lilaKreise)derJAKsundderRezeptorenerzeugtAndockstellenfürdienormalerweisezytosolischenSTATs,diefürdenakPvenKomplexrekruPertwerden

ArbouzovaNI,etal.Development.2006;133:2605-2616. P=PhosphorylierungTTCnnnGAA

P

Kernporenkomplex

Nukleus

Zytoplasma

DasmenschlichekanonischeModelldesJAK-STAT-Signalwegs

P

Dies wirft die Frage auf, wie mechanistisch diese Zytokine arbeiten. In dieser Abbildung sehen Sie nun das menschliche kanonische Modell der JAK-STAT-Signalwege. Lassen Sie mich dies erläutern. Wir können diesen Komplex in einzelne Schritte aufteilen. Zunächst einmal bindet das fragliche Zytokin, zum Beispiel IL-6, den auf der Oberfläche der Zelle exprimierten Rezeptor, und wie zu erkennen ist, hat der Rezeptor auch ein intrazytoplasmatisches Ende. Die Bindung des Zytokins an seinen Rezeptor leitet die Phosphorylierung des intrazytoplasmatischen Endes ein, was zu einer konformativen Änderung führt, durch die ein Andocken der gepaarten JAKs, die in diesem speziellen Fall von Bedeutung sind, möglich wird. Und die JAKs phosphorylieren sich gegenseitig. Dies leitet eine weitere konformative Änderung ein, durch die ein Andocken der STATs, die bei diesem Signalweg von Bedeutung sind, möglich wird, und sie werden auch phosphoryliert und gepaart. Sobald sie sich gepaart haben, gelangen sie zum Zellkern. Sie translozieren also durch die Kernmembran, wo sie eine eindeutige DNA-Sequenz erkennen, die dann eine Hochregulierung der DNA-Transkription und eine Vielzahl proinflammatorischer Aktivitäten einleitet. Auf diese Weise verfügt ein proinflammatorisches Zytokin tatsächlich über einen Mechanismus, über den im Inneren der Zelle eine Entzündungsreaktion ausgelöst wird, nachdem es den Zytokinrezeptor aktiviert hat.


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IvashkivLB,etal.Arthri6sRheum.2003;48:2092-2096.

FehlregulierterJAK-STAT-SignalwegundRA-Pathogenese•  JAK-STAT-AkPvierungistbeiRAmiterhöhtenIL-6-Wertenverbunden

•  EinzelnukleoPd-PolymorphismeninnerhalbderSTAT-Gene,verbundenmiteinerReihevonAutoimmunerkrankungen,unteranderemrheumatoideArthriPsundSpondyliPsankylosans

•  ErhöhteExpressionvonSTAT1,3,4und6ProteinenwährendderakPvenEntzündungderSynovialmembranbeiRA

•  ErhöhteExpressionvonSTAT1undSTAT3indenperipherenBlutleukozytenunddenZellendersynovialenFlüssigkeitbeiRA–  KorrelaPonzwischenderSTAT-Expressionundder

KrankheitsakPvitätvonRA

Lassen Sie uns nun einen Blick auf den fehlregulierten JAK-STAT-Signalweg im Kontext der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis werfen. Wir haben bereits gesehen, dass die JAK-STAT-Aktivierung bei rheumatoider Arthritis mit erhöhten IL-6-Werten verbunden ist. Wir wissen auch, dass Einzelnukleotid-Polymorphismen innerhalb der STAT-Gene mit einer Reihe von Autoimmunerkrankungen einhergehen, unter anderem mit rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans. Eine erhöhte Expression bestimmter STATs, zum Beispiel STAT1, 3, 4 und 6, während der aktiven Entzündung der Synovialmembran bei rheumatoider Arthritis ist ein Merkmal, und es kann eine erhöhte Expression von STAT1 und STAT3 in den peripheren Blutleukozyten und den Zellen der synovialen Flüssigkeit bei rheumatoider Arthritis auftreten.


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Pra3AC,etal.AnnRheumDis.2012;71:1374-1381.

ErhöhteExpressionvonSTAT3beiPaWentenmitfrüherRA•  Pra3undKollegenversuchtenBiomarkerzuidenPfizieren,diezurPrognosevonPaPentenmitUA,dieinderFolgeeineRAentwickeln,verwendetwerdenkonnten

•  Eine12-Gen-transkripPonale„Signatur“idenPfiziertedieUA-PaPentenmiterhöhtemRisikoderEntwicklungvonRA

•  STAT3-induzierbareGenewareninderSignaturüberrepräsenPert,insbesondereinderACPA-negaPvenPopulaPon

•  ZwischenderCD4T-ZellexpressiondesperipherenBlutsmehrererSTAT3-induzierbarerGeneunddenSerum-IL-6-KonzentraPonenwurdeeineKorrelaPonbeobachtet,wasnahelegt,dassdieseventuelleinZielzurInhibiPonderProgredienzeinerfrühenRAseinkönnte

Es gibt eine gewisse Korrelation zwischen der STAT-Expression und der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis. Eine sehr gute, vor nicht allzu langer Zeit veröffentlichte Studie von Arthur Pratt und Kollegen aus Newcastle untersuchte die Erhöhung der STAT3-Werte in der Synovialmembran von Patienten mit rheumatoider Arthritis. In diese Studie versuchten die Prüfärzte Biomarker zu identifizieren, die zur Prognose von Patienten mit undifferenzierter Arthritis, die in der Folge eine rheumatoide Arthritis entwickeln und die Klassifizierungskriterien erfüllen könnten, verwendet werden können. Sie identifizierten eine 12-Gen-transkriptionale Signatur, welche die Subgruppe von Patienten mit undifferenzierter Arthritis, bei denen das Risiko der nachfolgenden Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis bestand, identifizierte. Es ist zu erwähnen, dass STAT3-induzierbare Gene in der Signatur überrepräsentiert waren, insbesondere in der ACPA-negativen Population, und das ist natürlich eine interessante Erkenntnis. Zwischen der CD4 T-Zellexpression mehrerer STAT3-induzierbarer Gene im peripheren Blut und der Serum-IL-6-Konzentration konnte eine Korrelation beobachtet werden, was nahelegt, dass dies eventuell ein Ziel zur Inhibition der Progredienz einer frühen rheumatoiden Arthritis sein könnte − eine Hypothese, die zukünftig vielleicht überprüft werden könnte, da uns nun eine Reihe möglicher neuer Wirkstoffe zur Verfügung stehen.


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DerJAK-STAT-SignalwegundRA-PharmakotherapeuWka•  ZytokinesindderHauptmechanismusfürdieAutoimmunität,undbiologischeWirkstoffe,dieaufZytokinezielen(z.B.TNF-ɑ-Inhibitoren)habendieBehandlungimmunvermi3elterErkrankungenrevoluPoniert–  EinerderNachteilevonbiologischenDMARDsist,dasssie

parenteralverabreichtwerdenmüssen

–  TrotzderWirksamkeitdieserArzneimi3elführendiesenichtbeiallenPaPentenzueinervollständigenRemission,unddieshatdieEntwicklungalternaPverStrategienveranlasst−einschließlichdesAbzielensaufintrazelluläreSignaltransdukPonswege,diedenZytokinennachgeschaltetsind

Was ist mit dem JAK-STAT-Signalweg und mit Pharmakotherapeutika für rheumatoide Arthritis? In den vergangenen Jahren haben wir erfahren, dass Zytokine aufgrund der zur Verfügung stehenden zielgerichteten Therapien und insbesondere der Biologika der Hauptmechanismus für die Autoimmunität sind. Die Biologika haben unsere Möglichkeiten zur Behandlung rheumatoider Arthritis wirklich revolutioniert. Gleichwohl haben sie Nachteile. Biologika sind proteinbasierte Verbindungen, sie sind sehr teuer in der Herstellung, da sie in lebenden Zellen hergestellt werden müssen, und sie müssen parenteral verabreicht werden, da eine orale Gabe eines biologischen Wirkstoffs im Allgemeinen zu dessen Verdauung und Aufspaltung führt. Trotz der Wirksamkeit dieser Arzneimittel führen diese nicht bei allen Patienten zu einer vollständigen Remission, und dies hat die Notwendigkeit der Entwicklung alternativer Strategien sowie den Bedarf an oralen Medikamenten statt nur parenteral zu verabreichenden Medikamenten verdeutlicht. Eines der wichtigsten Ziele dieser oralen Medikamente wären die intrazellulären Signalwege, die den Zytokinen nachgeschaltet sind, und der JAK-STAT-Signalweg ist nur einer dieser Signalwege.


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a.vanVollenhovenRF,etal.NEnglJMed.2012;367:508-519;b.LeeEB,etal.NEnglJMed.2014;370:2377-2386;c.BurmesterGR,etal.Lancet.2013;382:451-460;d.FleischmannR,etal.NEnglJMed.2012;367:495-507.

TofaciWnibJAK-1/3-Inhibitor:KlinischeStudienzuRA

StudiePaWentenmerkmale

(moderatebisschwereRA)Hintergrund-therapie KlinischeErgebnisse

ORALStandard[a]

NichtausreichendesAnsprechenaufoder

UnverträglichkeitvonMTXMTX ACR20,HAQ-DI,DAS28

ORALStart[b] MTX-naivePaPenten __ACR70,modifizierterSharp-

Gesamtscore /vanderHeijde-Score

ORALStep[c]Nichtausreichendes

AnsprechenaufTumor-Nekrose-Faktor-Inhibitoren

(TNFi)

MTX ACR20,HAQ-DI,DAS28

ORALSolo[d]NichtausreichendesAnsprechenaufMTX-

BehandlungMTX

ACR20,HAQ-DI,DAS28,modifizierterSharp-Gesamtscore/vanderHeijde-Score

Lassen Sie uns einige der Medikamente genauer anschauen, die unter der Annahme entwickelt wurden, dass die intrazellulären Signalwege wichtig sind, und lassen Sie uns insbesondere danach Ausschau halten, welche unter Verwendung eines selektiven Inhibitors einen therapeutischen Vorteil gewähren könnten. Konzentrieren wir uns zunächst auf die JAK1/3-Inhibition, und ein Medikament, das diesen bestimmten Signalweg selektiv inhibiert, ist Tofacitinib. Tofacitinib wurde in einer ganzen Reihe von Phase-III-Studien getestet. Hier wurde unter anderem Tofacitinib ggü. Methotrexat bei rheumatoider Arthritis und Tofacitinib in Kombination mit nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Kontext randomisierter Phase-III-Studien untersucht.


Seite 21

TofaciWniboderADAggü.PBObeiRA:ErgebnisseausderORALStandard

vanVollenhovenRF,etal.NEnglJMed.2012;367:508-519.

Nonresponder-ImputaWon(keinAnsprechen)mitFortschrimssankWon

PBO TofaciPnib5mg

TofaciPnib10mg

ADA40mg

ACR20-An

sprechrate,%

derP

aWenten(n=717)

0

20

40

60

80

52,647,2

51,5

28,3

30/106 101/196 103/196 94/199

Wirkstoffe

P<0,001füralleVergleiche

Um ein Beispiel zu nennen: Eine dieser Studien war die sogenannte ORAL Standard-Studie, mit einem primären Endpunkt nach sechs Monaten von ACR20. Die Ansprechraten waren höher unter Patienten, die entweder zweimal täglich 5 mg oder zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erhielten, mit Ansprechraten von 51,5 % bzw. 52,6 %. Unter jenen Patienten, die Adalimumab + Methotrexat erhielten, lag die Ansprechrate bei 47,2 %. In der Placebo-Gruppe lag die Ansprechrate bei 28,3 %, was bei allen Vergleichen statistisch hoch signifikant war.


Seite 22

LeeEB,etal.NEnglJMed.2014;370:2377-2386.

TofaciWnibJAK-1/3-Inhibitor:KlinischeStudienergebnissevonORALStart•  ORALStart:Mi3lereÄnderungbeimmTSS(ko-primärerEndpunkt)abBasisliniebis6MonatewarsignifikantgeringerindenTofaciPnib-GruppenalsinderMTX-Gruppe,ÄnderungenwarenjedochinallendreiGruppenmoderat(0,2Punkteinder5mgTofaciPnib-Gruppeund<0,1Punkteinder10mgTofaciPnib-GruppeimVergleichzu0,8PunkteinderMTX-Gruppe[P<0,001fürbeideVergleiche])

–  UnterdenPaPenten,dieTofaciPniberhielten,ha3en25,5%inder5mgGruppeund37,7%inder10mgGruppeeineACR70-Ansprechrate(ko-primärerEndpunkt)nach6Monaten,imVergleichzu12,0%derPaPenteninderMTX-Gruppe(P<0,001fürbeideVergleiche)

Schauen wir uns in der ORAL Start-Studie die mittleren Änderungen und den modifizierten Sharp-Gesamtscore an, einen der ko-primären Endpunkte ab der Basislinie bis zum sechsten Monat. Diese waren in den Tofacitinib-Gruppen signifikant kleiner als in der Methotrexat-Gruppe. Die Veränderungen sind in allen drei Gruppen moderat, etwa 0,2 Sharp-Punkte in der 5 mg b.i.d. Tofacitinib-Gruppe und weniger als 0,1 Punkte in der 10 mg Tofacitinib-Gruppe im Vergleich zu 0,8 Sharp-Punkten in der alleinig mit Methotrexat behandelten Gruppe, und das war wieder bei allen Vergleichen statistisch hoch signifikant. Unter den Patienten, die Tofacitinib erhielten, ergab sich bei 25,5 % in der 5 mg b.i.d. Gruppe und 37,7 % in der 10 mg b.i.d. Gruppe eine ACR70-Ansprechrate, und das war im sechsten Monat, im Vergleich zu 12 % der Patienten in der Methotrexat-Gruppe. Erneut ein statistisch hoch signifikanter Unterschied.

Die Abbildung vor Ihnen stammt aus der ORAL Standard-Studie, die den ARC20-Endpunkt nach sechs Monaten untersuchte. Sie sehen hier Tofacitinib oder Adalimumab vor dem Hintergrund von Methotrexat ggü. der Placebo-Gruppe im Kontext einer aktiven rheumatoiden Arthritis. Wie Sie sehen, haben wir bei 5 mg b.i.d. und 10 mg b.i.d. Tofacitinib ein statistisch signifikant besseres Ansprechen als beim Placebo und ein vergleichbares Ansprechen sowie numerisch besseres als bei Adalimumab mit einer Standarddosis von 40 mg pro Woche.


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0

10

20

30

40

50

60

ORALStep ORALSynch ORALStandard ORALScan ORALSolo ORALStart

P<0,05P<0,001

P<0,0001

P<0,05 P<0,0001

P <0,0001

TNF-IR MTX-naive

Monotherapie

DMARD-IR MTX-IRMTX-IR DMARD-IR+nichtbiologische

DMARDs+MTX +MTX Monotherapie+MTX

Ansprechraten,%

PaPent:TofaciPnib-Schema:

Woche12

Woche24

Woche12

Woche24

Woche12

Woche24

a.BurmesterGR,etal.Lancet.2013;382:451-460;b.KremerJ,etal.AnnInternMed.2013;159:253-261;c.vanVollenhovenR,etal.NEnglJMed.2012;367:508-519;d.vanderHeijdeD,etal.Arthri6sRheum.2013;65:559-570;e.FleischmannR,etal.NEnglJMed.2012;367:495-507;f.LeeEB,etal.Arthri6sRheum.2012;64(suppl10):2486.

AnteilderTNF-IR,DMARD-IRundMTX-naivenPaWentenmitACR50-AnsprechrateindenTofaciWnib-Studien

TofaciPnibistnichtvonderEMAzugelassen.

n=132n=133

n=131n=159

n=204

n=160n=122

n=186

n=397

n=373

n=245n=243

n=316

n=321

n=108

n=201n=204n=318

n=315

[a] [b] [c] [d] [e] [f]

TofaciPnib5mgBIDPBOMTX

TofaciPnib10mgBIDADA

Wenn wir uns das Phase-III-Programm mit Tofacitinib bei ACR50-Ansprechraten anschauen − und in diesem Fall wurde ACR50 nicht deswegen ausgewählt, weil es ein Endpunkt ist, sondern weil dies das klinisch sinnvolle Ansprechen ist, das wir als verschreibende Ärzte erreichen möchten. Zunächst einmal haben wir eine Population, die auf TNF-Inhibitoren nicht anspricht. Hier erkennen wir einen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber der Placebo-Gruppe mit Tofacitinib-Dosen von zweimal täglich 5 und 10 mg.

Wenn wir uns nun aber die Population ansehen, die nicht auf DMARDs anspricht, finden wir dazu eine Reihe von Studien: ORAL Sink, ORAL Standard, ORAL Scan und ORAL Solo − wobei ORAL Solo eine Studie zur Tofacitinib-Monotherapie ist. Hier erkennen Sie, dass das Ausmaß der ACR50-Responder höher sowie statistisch und klinisch signifikant höher ist als beim Placebo. Schauen wir uns schließlich die ORAL Start-Studie mit DMARD-naiven Patienten, Methotrexat-naiven Patienten an. Hier sehen Sie, dass Sie den höchsten Anteil an Respondern bei ACR50 mit beiden getesteten Dosen von 5 mg b.i.d. sowie 10 mg b.i.d. Tofacitinib erhalten. Wie wir bei anderen Studien gesehen haben, erhalten Sie bei Methotrexat-naiven Patienten die besten Ergebnisse.


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a.GenoveseMC,etal.NEnglJMed.2016;374:1243-1252;b.DougadosM,etal.AnnRheumDis.2017;76:88-95;c.ClinicalTrials.gov.NCT01711359;d.TaylorPC,etal.NEnglJMed.2017;376:652-662.

BariciWnib:WichWgeStudienimRA-Phase-III-ProgrammundihreMerkmale

StudiePaWentenmerkmale

(moderatebisschwereRA)Hintergrund-therapie KlinischeErgebnisse

RA-BEACON[a]

NichtausreichendesAnsprechenaufoderUnverträglichkeitvonmindestens1TNF-Inhibitorzuvor

csDMARDs,NSAIDs,Steroide ACR20,HAQ-DI,DAS28CRP

RA-BUILD[b]NichtausreichendesAnsprechenaufoderUnverträglichkeitvonmindestens1cDMARD

csDMARDs ACR20,HAQ-DI,SDAI(Score≤3,3)

RA-BEGIN[c] BegrenzteoderkeineBehandlungmitcsDMARD

MTXoderBariciPnibfürNonresponderhinzugefügt

ACR20

RA-BEAM[d] NichtausreichendesAnsprechenaufMTX-Behandlung MTX ACR20

Was ist mit Baricitinib? Baricitinib ist ein weiterer JAK-Inhibitor, der in klinischen Studien untersucht wurde. In diesem Fall ist der Wirkstoff hoch selektiv bezüglich JAK1 und JAK2, was ihn von Tofacitinib, der ein JAK1/3-Inhibitor ist, unterscheidet. Das klinische Programm für Baricitinib ist hier dargestellt. Es gibt die RA-BEACON-Studie mit Patienten, die auf TNF-Inhibitoren nicht ansprechen, und die klinischen Ergebnisse waren ACR20, HAQ-DI und DAS28-CRP. Es gab die RA BUILD-Studie mit Patienten, die auf konventionelle, synthetische DMARDs nicht ansprechen, und die Ergebnisse waren ACR20, HAQ-DI, DAS28-CRP. Dann die RA BEGIN-Studie mit Patienten, die nur eingeschränkt oder gar nicht im Vorfeld mit einem konventionellen, synthetischen DMARD behandelt wurden. Das Ergebnis war ACR20. Die RA BEAM-Studie mit Patienten mit einem angemessenen Ansprechen auf Methotrexat war interessant, da sie einen Adalimumab-Komparator enthielt.


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TaylorPC,etal.NEnglJMed.2017;376:652-662.

BariciWnibJAK-1/2-Inhibitor:ÜberblicküberdieErgebnisseausRA-BEAMRA-BEAM,PhaseIII,BariciWnibggü.ADA• PrimäresZielerreicht:BariciPnibzeigteÜberlegenheitimVergleichmitPBOnach12WochenBehandlungaufderBasisvonACR20-Ansprechraten

• BariciPnibwarzudembeiwichPgensekundärenZielenfürdieACR20-AnsprechratenADAüberlegenundzeigteeineVerbesserungdesDAS28-hsCRP-Scorenach12WochenBehandlung

Kommen wir nun zur letzten Studie, der RA BEAM-Studie, eine Phase-III-Studie zu Baricitinib ggü. Adalimumab ggü. Placebo. Das primäre Ziel war erreicht, nämlich die Überlegenheit von Baricitinib im Vergleich mit der Placebo-Gruppe nach 12 Wochen Behandlung auf der Basis von ACR20-Ansprechraten zu zeigen. Eine statistische Analyse ergab zudem, dass Baricitinib bei wichtigen sekundären Zielen für die ACR20-Ansprechraten Adalimumab überlegen war und eine Verbesserung des Krankheits-Aktivitäts-Scores in 28 Gelenken (DAS28) nach 12 Wochen Behandlung zeigte.


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70

45

19

61

35

13

40

17

5

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74

50

30

66

46

22

37

19

8

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nten

(%)

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Auf dieser Folie können Sie die Daten in grafischer Darstellung nach 12 Wochen erkennen, dann bis zur 24. Woche, wobei es zu den abgebildeten Zeitpunkten bei ACR50, 20 und 70 eine Überlegenheit von Baricitinib gegenüber dem Placebo sowie auch gegenüber Adalimumab gibt.


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KeystoneEC,etal.EULAR2016.Abstract0609.

PROs:RA-BEAMPhase-III-StudiezuBariciWnib

Woche24 Woche52

PRO-Messungen,LSM-ÄnderungvonBasislinie(fallsnichtangegeben)

PBO(N=488)

Bari4mg(N=487)

ADA(N=330)

Bari4mg(N=487)

ADA(N=330)

KörperlicheFunkWon(HAQ-DI)(%mitMCID≥0,22)

-0,34[45]

-0,72*‡[73*†]

-0,61*[64*]

-0,73†[68‡]

-0,64[58]

PtGDA -17,0 -33,1*† -29,1* -36,3§ -30,3

BeurteilungderSchmerzendurchdenPaWenten -17,5 -33,6*‡ -28,8* -36,1§ -30,3

*P≤0,001ggü.PBO;†P≤0,05;‡P≤0,01;§P≤0,001ggü.ADA

Von Patienten berichtete Ergebnisse wurden ebenfalls in der RA BEAM-Studie untersucht, und einige davon sind in dieser Tabelle abgebildet. Diese beinhalten die Änderungen gegenüber der Basislinie bei HAQ-DI sowie die globale Krankheitsaktivität des Patienten und die Bewertung der Schmerzen durch den Patienten. Nicht nur hat sich Baricitinib vom Placebo unterschieden, sondern es unterschied sich auch statistisch signifikant von Adalimumab plus Methotrexat nach 24 und 52 Wochen.


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DougadosM,etal.AnnRheumDis.2017;76:88-95.

BariciWnibJAK-1/2-Inhibitor:ÜberblicküberdieErgebnisseausRA-BUILDRA-BUILD,PhaseIII,BariciWnibggü.PBO• AndieserStudienahmenPaPententeil,dieaufmindestenseincDMARDnichtausreichendansprachenodereineUnverträglichkeitzeigten

• DieACR20-Ansprechratenach12WochenlagmitBariciPnib,4mg,bei62%ggü.39%mitPBO(P≤0,001;primärerEndpunkterreicht)

• VerbesserungenwurdenbeiIndizesfürröntgenologischeSchädenbeobachtet,einschließlichDAS28undmTSS

Mit der RA BUILD-Studie gab es eine weitere Phase-III-Studie, die Baricitinib mit der Placebo-Gruppe verglich, wobei Patienten teilnahmen, die auf mindestens ein konventionelles synthetisches DMARD nicht ausreichend ansprachen oder eine Unverträglichkeit zeigten. Die ACR20-Ansprechraten nach 12 Wochen betrugen 62 % bei einer Dosis von 4 mg Baricitinib, im Vergleich zu 40 % in der Placebo-Gruppe. Der primäre Endpunkt wurde damit erreicht. Es wurden Verbesserungen bei Indizes für röntgenologische Schäden sowie beim DAS28 beobachtet.


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*P≤0,001.AnalysendurchgeführtbeiITT-PopulaPonEmeryP,etal.Arthri6sRheumatol2015;67(suppl10):Abstract2730.

RA-BUILDPhaseIII:PROsnachWoche24BariciWnibbeicsDMARD-IRundbDMARD-naivenPaWentenmitmoderaterbisschwererRA

•  MitBariciPnibbehandeltePaPentenerreichtenstaPsPschsignifikanteVerbesserungennach12WochenhinsichtlichderDauerunddesSchweregradsderStei†eitderGelenkeamMorgen,derMüdigkeitundderGelenkschmerzen

64 59 60 60

42 43

0

10

20

30

40

50

60

70

HAQ-DIMCID≥0,22 FACIT-FMCID≥3,56

BariciPnib2mgQD(n=229)BariciPnib4mgQD(n=227)PBO(n=228)*

* * *

%derPaW

enten(n=664)

In diesem Histogramm sehen Sie einige der von Patienten berichteten Ergebnisse in der Phase-III-Studie RA BUILD, in der der HAQ-DI, der FACIT-F, eine Maßzahl für die Ermüdung, und die physischen und mentalen SF36-Komponenten untersucht wurden. Wie Sie sehen, gab es statistische und numerische Verbesserungen beim HAQ-DI und FACIT-F für Ermüdung und bei den physischen Komponenten von SF36, nicht jedoch bei der mentalen SF36-Komponente.


Seite 30

GenoveseMC,etal.NEnglJMed.2016;374:1243-1252.

RA-BEACON:BariciWnibbeiRA-PaWentenmitnichtausreichendemAnsprechenaufTNF-ɑ-Inhibitoren

*P≤0,05;†P≤0,01;‡P≤0,001fürunterstützendeAnalysenbeimVergleichvonBariciPnibmitPBO,ohneAnpassunganmehrfacheVergleiche

†*

*

† ‡* *

*** ** **

*

* ** **

*

**

**

*

*

*

*

*

*

*

*

*

PaWe

nten(%

)

Änderungggü.Basislinien-Score

WoWo

DAS28-CRPACR20-Ansprechrate

PrimärerEndpunkt

PlaceboBariciPnib,2mgBariciPnib,4mg

PlaceboBariciPnib,2mgBariciPnib,4mg

§

§

70

60

50

40

30

20

10

02 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

-0,0

Die RA-BEACON-Studie untersuchte Baricitinib bei rheumatoiden Patienten mit einer aktiven Erkrankung, die auf TNF-alpha-Inhibitoren nicht ausreichend ansprachen. Sie werden hier bemerken, dass in dieser Population von relativ schlecht ansprechenden Patienten, die nicht auf anti-TNF-Wirkstoffe angesprochen haben, bei den beiden Dosen Baricitinib ein sehr schnelles Ansprechen zu beobachten war, und dass Patienten tatsächlich im Laufe der Zeit ansprachen und diese Reaktion auch über die Zeit bezüglich ACR20 und DAS28-CRP beibehielten.


Seite 31

TaylorPC,etal.ArthRheum.2016;68(suppl10):Abstract1591.

ErgebnisseausderBariciWnibLTERA-BEYOND-Studie

DerWechselvonADAzuBariciPnibohneADA-AuswaschungwarmitVerbesserungenderKrankheitskontrollewährendderersten12WochennachdemWechselassoziiert*Nonresponder-ImputaPon(keinAnsprechen)wurdefüreinenpermanentenAbbruchderStudien-MedikaPonverwendet;†Datensindmi3lereWerte;‡P≤0,05;§P≤0,01;P-WerteaufderBasisdermi3lerenÄnderungvonderLTE-BasislinieinnerhalbderGruppe(Woche52)

Wo HAQ-DI† SDAI† CDAI† ACR70,*% ACR50,*% ACR20,*%

BarizuBari(N=185)

52 0,7 8,6 7,9 45 72 91

64 0,8 8,8 8,2 46 68 84

76 0,8 8,2 7,4‡ 50 76 87

ADAzuBari(N=108)

52 0,7 9,3 8,7 42 67 84

64 0,7 7,2§ 6,8§ 48 67 93

76 0,7 7,8‡ 7,3‡ 43 65 87

Wir als Ärzte möchten auch wissen, wie die langfristigen Ergebnisse aussehen, und so wurden Patienten, die am Phase-III-Programm für Baricitinib teilgenommen haben, eingeladen, an einer langfristig angelegten Anschlussstudie mit der Bezeichnung RA Beyond teilzunehmen. Einige dieser Daten wurden auf der ACR-Tagung 2016 vorgestellt. Mit dieser Studie wurde gezeigt, dass jene Patienten, die ohne Auswaschphase für Adalimumab von Adalimumab zu Baricitinib gewechselt sind, während der ersten 12 Wochen nach dem Wechsel Verbesserungen bei der Krankheitskontrolle erzielen konnten. Das ist offensichtlich eine sehr wichtige und erfreuliche Erkenntnis.


Seite 32

a.WesthovensR,etal.AnnRheumDis.2016.[EpubvorDrucklegung];b.KavanaughA,etal.Arthri6sRheumatol.2015;67(suppl10):Abstract1049.

FilgoWnibJAK-1-Inhibitor:KlinischeStudienergebnissezuRA• DARWIN1undDARWIN2• DARWIN1PhaseII[a]

•  FilgoPnib+MTXbeiPaPentenmitakPverRA• DARWIN2PhaseII[b]

•  FilgoPnib-MonotherapiebeiMTX-IR-PaPentenmitakPverRA

Lassen Sie uns schließlich zur JAK1-Inhibition wechseln. Das Medikament Filgotinib ist ein hoch selektiver JAK1-Inhibitor, der sich von den anderen beiden Wirkstoffen, die wir bis hierher besprochen haben, unterscheidet. Darüber hinaus stehen uns nun die Ergebnisse der Studien DARWIN1 und DARWIN2 zur Verfügung. DARWIN1 war eine Phase-III-Studie, in der Filgotinib zusammen mit Methotrexat Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis verabreicht wurde. Aus DARWIN2 haben wir Daten für Filgotinib als Monotherapie bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf Methotrexat nicht ansprechen.


Seite 33

AnalysendurchgeführtmitITT-PopulaPonmitNonresponder-ImputaPon(keinAnsprechen).*P<0,05;†P<0,01;‡P<0,001

WesthovensR,etal.AnnRheumDis.2016.[EpubvorDrucklegung]

DARWIN1PhaseII:ACR-Ergebnissenach12WochenbeiMTX-IR:FilgoWnib+MTXbeiPaWentenmitakWverRA

•  ErhöhteWirksamkeitassoziiertmitDosis,nichtmitDosierungsschema•  InsgesamtvorteilhamesSicherheitsprofilsPmmtmitfrüherenStudienüberein

57

28

14

59

34

19

80

55

31

45

15 8

0

20

40

60

80

100

ACR20 ACR50 ACR70

FilgoPnibBID25mg+MTX(n=86)FilgoPnibBID50mg+MTX(n=85)FilgoPnibBID100mg+MTX(n=84)PBO+MTX(n=86)

56

32

16

62

39

20

69

43

24

45

15 8

0

50

100

ACR20 ACR50 ACR70

FilgoPnibQD50mg+MTX(n=82)FilgoPnibQD100mg+MTX(n=85)FilgoPnibQD200mg+MTX(n=86)PBO+MTX(n=86)

PaWe

nt(%

)PaWe

nt(%

)

**

*

**

†

†

‡

‡

‡

In diesen Histogrammen sehen Sie einige Daten aus der Phase-II-Studie DARWIN1; dies sind die ACR-kategorischen Ergebnisse nach 12 Wochen in der Population, die auf Methotrexat nicht anspricht. Wie wir bei den anderen JAK-Inhibitoren gesehen haben, gibt es ein klinisch und statistisch signifikantes Ansprechen mit einem Unterschied zum Placebo bei 56 % der Patienten und darüber, die ACR20 bei einer Dosis von einmal täglich erreichen, und Sie sehen einen ähnlichen prozentualen Bereich, von 57 % bis zu 80 % der ACR20-Responder bei einer Dosis von zweimal täglich, die für dieses Medikament Filgotinib getestet wurde.


Seite 34

AnalysendurchgeführtbeiITT-PopulaPon.*P<0,001;†P<0,01;‡P<0,05

KavanaughA,etal.Arthri6sRheumatol2015;67(suppl10):Abstract1049.

DARWIN2PhaseII:ACR-Ergebnissenach12WochenbeiMTX-IR:FilgoWnib-MonotherapiebeiPaWentenmitakWverRA

InsgesamtvorteilhazesSicherheitsprofilsWmmtmitfrüherenStudienüberein•  DosisabhängigerRückgangdermi3lerenNeutrophil-AnzahlundgeringeRedukPonbeiAnzahlder

Blutplä3chenbeobachtet•  LeichterAnsPegdermi3lerenKreaPnin-KonzentraPon•  DosisabhängigerAnsPegderHämoglobin-KonzentraPon

67

36

8

66

34

19

73

44

13

31

11

4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ACR20 ACR50 ACR70

FilgoPnibQD50mg(n=72)



PBO(n=72)

Ansprechen(%

)

* **

† †

*

‡

Im Fall der Phase-II-Daten von DARWIN2 zur Untersuchung der ACR-Ergebnisse nach 12 Wochen und mit Filgotinib als Monotherapie sehen wir, dass mehr als 60 % der Patienten und bis zu 73 % auf dem ACR20-Niveau ansprechen, im Vergleich zu 31 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Wenn wir uns die ACR50- und ACR70-Responder anschauen, erreichen zwischen 34 und 44 % der Monotherapie-Patienten − mit Dosen von 50 bis 200 mg einmal täglich − ACR50-Ansprechraten.

Auf der Grundlage der JAK-Inhibitor-Daten − und wir haben uns die Daten von drei verschiedenen Wirkstoffen angeschaut − scheint es so, dass diese Wirkstoffe vielversprechend sind und eindeutig eine klinische Wirksamkeit demonstrieren. Wir haben noch nicht die Sicherheit besprochen, aber die Sicherheitsprofile sind für diese Wirkstoffe sehr akzeptabel.


Seite 35

RA-PharmakotherapeuWka:WeitereZieleundWirkstoffe• WeitereZiele/Wirkstoffe

–  MAPK-Inhibitoren:VX-702–  SYK-Inhibitoren:FostamaPnib–  BTK-Inhibitoren

Gibt es andere potenzielle Ziele für eine Therapie? Ja, die gibt es, unter den Signalmolekülen. Einige davon wurden getestet und haben es bis jetzt nicht in die Klinik geschafft. Es gibt zum Beispiel MAP-Kinase-Inhibitoren; es gibt Fostamatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor der Milz, der in Phase-II- und Phase-III-Studien untersucht wurde. Er zeigte Wirksamkeit, jedoch gab es bei einigen Patientenpopulationen verschiedene Komplikationen hinsichtlich Hypertonie und Übelkeit, und er hat sich im Vergleich zu Adalimumab und Methotrexate nicht als konkurrenzfähig vorteilhaft erwiesen. Dieses Medikament ist bis heute noch nicht zur Behandlung rheumatoider Arthritis zugelassen.


Seite 36

ZusammenfassungundSchlussfolgerungen

•  ZytokinealstherapeuPscheZieleunddaraufabzielendebiologischeWirkstoffehabendieRA-BehandlungrevoluPoniert

•  EinigePaPentensprechenjedochimmernochnichtaufBehandlungenan

•  NeuepathogeneZielebeiRAwurdenidenPfiziert–  ÜberakPvierungderJAK-STAT-Signalwege

•  KleinmolekulareWirkstoffe,dieaufverschiedeneJAK-Kinasenabzielen,habenklinischeWirksamkeitundeingutesSicherheitsprofildemonstriertunddamitdieZahlderfürRA-PaPentennützlichenBehandlungsopPonenerweitert

Was können wir aus diesen besprochenen Entwicklungen ableiten? Ich glaube, dass das wirklich spannende Neuigkeiten sind, da wir in den vergangenen zwei Jahrzehnten einen Aufstieg der biologischen DMARDs und die Validierung einer Reihe von wichtigen Zytokinen als therapeutische Ziele erlebt haben. Diese haben Einzug in die klinische Praxis gefunden und unser klinisches Management verändert, zudem steht seitdem eine Unmenge an Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit zur Verfügung. Es gab einige Probleme, unter anderem hinsichtlich der Kosten, und es gibt das Problem der parenteralen Verabreichung, und die Kosteneffektivität und das Auslaufen der Patente von einigen der Original-Biologika hat den sogenannten Biosimilars Auftrieb gegeben, die heute in der klinischen Praxis angekommen sind. Was wir heute besprochen haben, deutet darauf hin, dass uns Ärzten eines Tages eine neue Alternative zur Verfügung stehen wird, und das könnten die kleinen Moleküle sein, mit oralen Medikamenten, die eine im Vergleich zu Biologika-Wirkstoffen, an die wir uns so gewöhnt haben, ähnliche Wirksamkeit aufweisen. Diese Medikamente sind hoch selektiv, doch im Hinblick auf die Januskinaseenzyme sollten wir uns daran erinnern, dass es vier Enzyme innerhalb der Familie gibt, und hoch selektive Medikamente, die auf ein oder zwei dieser Enzyme abzielen, unterscheiden sich eventuell klinisch und hinsichtlich der Toxizität. Das muss jedoch noch eingehender untersucht werden. Es steht jedoch fest, dass die bis dato getesteten Wirkstoffe klinisch wirksam sind und ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweisen. Ich glaube, dass wir eines Tages, wenn wir über Registerdaten und Daten aus der Praxis verfügen, einige dieser Probleme hinsichtlich der Unterschiede zwischen diesen Medikamenten für Subpopulationen von Patienten lösen können. Das sind wirklich spannende Aussichten, um positiv in die Zukunft schauen zu können, in der uns mehr Medikamente zur Verfügung stehen werden, in der es eine Forschungsagenda geben wird, die einen optimalen Einsatz dieser Medikamente erlaubt und uns besser verstehen lässt, wie Patienten am meisten profitieren können.


Seite 37

Referenzen

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41. Westhovens R, Taylor PC, Alten R, et al. Filgotinib (GLPG0634/GS-6034), an oral JAK1 selective inhibitor, is effective in combination with methotrexate (MTX) in patients with active rheumatoid arthritis and insufficient response to MTX: results from a randomised, dose-finding study (DARWIN 1) Ann Rheum Dis. 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210104. [Epub ahead of print]

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Abkürzungen

ACR = American College of Rheumatology

ACR20 = American College of Rheumatology 20 Score



ADA = Adalimumab

Arg1 = Arginase1

Bari = Baricitinib

Bcl-2 = B-Zell-Lymphom 2

bDMARD = biologisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum

BTK = Bruton-Tyrosinkinase

CCL = Chemokin (C-C-Motiv)-Ligand

CD11c+= Differenzierungs-Cluster 11c+

CDAI = Index für klinische Krankheitsaktivität

CD4 = Differenzierungs-Cluster 4

cDMARD = konventionelles krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum

CRP = C-reaktives Protein

csDMARD = konventionelles synthetisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum

DAS = Krankheits-Aktivitäts-Score

DAS28 = Krankheits-Aktivitäts-Score 28

DAS28-4ESR = Krankheits-Aktivitäts-Score 28-4 Erythrozyten-Sedimentationsrate

DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum

EMA = Europäische Arzneimittelagentur

Epo = Erythropoietin

ESR = Erythrozyten-Sedimentationsrate

EULAR = European League Against Rheumatism

FACIT-F = Funktionelle Beurteilung der Therapie einer chronischen Erkrankung − Müdigkeit

FDA = Food and Drug Administration (USA)

GMCSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor


Seite 40

Gp = Glykoprotein

HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Fragebogen zu Erfassung der Behinderung)

hsCRP = hochsensitives C-reaktives Protein

IFN = Interferon

IFNɣ = Interferon-Gamma

IL = Interleukin

iNOS = induzierte Stickoxidsynthase

IR = nicht ausreichendes Ansprechen

IRF4 = Interferon-Regulierungsfaktor 4

IRF5 = Interferon-Regulierungsfaktor 5

ITT = Intent-To-Treat

JAK = Januskinase

JAK-STAT = Januskinase-Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription

LPS = Lipopolysaccharid

LSM = Least-Square-Mittelwert

LTE = langfristige Anschlussstudie

MAP kinase = Mitogen-aktivierte Proteinkinase

MCID = minimaler klinisch bedeutender Unterschied

MHC = Haupt-Histokompatibilitäts-Komplex

mTSS = modifizierter Sharp-Gesamtscore

MTX = Methotrexat

NO = Stickoxid

NS = nicht signifikant

NSAID = nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament

P = Phosphorylierung

PBO = Placebo

PCS = Score der physischen Komponente

PRO = Patient-Reported Outcomes (von Patienten berichtete Ergebnisse)

PtGDA = globale Patientenbeurteilung hinsichtlich der Krankheitsaktivität

RA = rheumatoide Arthritis

SC = subkutan

SDAI = vereinfachter Krankheitsaktivitäts-Index

STAT = Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription

SYK = Tyrosinkinase der Milz

Th17 = T17-Helferzelle


Seite 41

TNF = Tumor-Nekrose-Faktor

TNF-ɑ = Tumor-Nekrose-Faktor-alpha

TTTnnnGAA = DNA-Sequenz

TYK2 = Tyrosinkinase 2

UA = undifferenzierte Arthritis

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