Optimierte Therapie von sek. Hyperparathyreoidismus (sHPT...

Optimierte Therapie von sek. Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung (ND-CKD)

www.medscape.org/lecture/kidney-disease

Ein Experte diskutiert die Behandlung von sHPT.


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Diese Schulung wendet sich an ein internationales Publikum von Nephrologen und Allgemeinmedizinern außerhalb der USA.

Das Ziel der Schulung besteht darin, das Bewusstsein und Verständnis für sHPT bei Patienten mit nicht-dialysepflichtiger Nierenerkrankung (ND-CKD) zu schärfen, sowie die Leitlinien, jüngsten klinischen Daten und die neuesten Behandlungsmöglichkeiten aus Expertensicht zu diskutieren.

In der Schulung werden folgende Inhalte vermittelt:

• Krankheitsfakten, Pathophysiologie und Bedarf für eine frühzeitige Behandlung bei sHPT

• Interpretation der Leitlinie „Kidney Disease Improving Global Outcomes" (KDIGO)

• Bewertung der verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten zur Verbesserung der Mineralstoffhomöostase und ausreichenden Steigerung der Vitamin-D-Konzentrationen bei sHPT mit zunehmendem Schweregrad

• Jüngste klinische Daten

Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen

WebMD Global verlangt von jeder Person, die an Fortbildungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, sämtliche relevanten finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten, offenzulegen.

Stuart M. Sprague, DO Klinischer Professor für Medizin Pritzker School of Medicine-University of Chicago Leiter der Abteilung für Nephrologie und Hypertonie NorthShore University Healthsystem Evanston, Illinois (USA)

Offenlegung: Stuart M. Sprague, DO, hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:

- Tätigkeit als Berater oder Gutachter für: Amgen, Inc.; OPKO Health, Inc.; Vifor Pharma

- Sprecher oder Mitglied einer Redneragentur für: Amgen, Inc.; OPKO Health, Inc.

- Erhalt eines Zuschusses für klinische Forschung von: Amgen, Inc.; Frenovo; OPKO Health, Inc.; Shire


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Stuart M. Sprague, DO, FACP, FASN: Hallo, ich bin Dr. Stuart Sprague, Leiter der Abteilung für Nephrologie und Hypertonie beim Northshore University HealthSystem und Klinischer Professor für Medizin an der Medizinischen Hochschule Pritzker der Universität Chicago. Ich möchte Sie heute hier bei unserer Diskussion zur Verbesserung der Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung (ND-CKD) begrüßen.

Optimierte Therapie von sek. Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei Patienten mit nicht-dialysepflichtiger

chronischer Nierenerkrankung (ND-CKD)

Autor/FakultätsmitgliedStuart M. Sprague, DOKlinischer Professor für Medizin Pritzker School of Medicine-University of ChicagoLeiter der Abteilung für Nephrologie und HypertonieNorthShore University HealthsystemEvanston, Illinois (USA)


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Wie Sie alle wissen, ist die chronische Nierenerkrankung eine globale Belastung, die schwere klinische Auswirkungen hat. Die chronische Nierenerkrankung ist durch eine irreversible Verschlechterung der Nierenfunktion über mehr als 3 Monate charakterisiert. Auf Grundlage der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unterscheidet man derzeit die Stadien 1 bis 5. Zurzeit sind ca. 13 % der weltweiten Bevölkerung von einer chronischen Nierenerkrankung betroffen.

Eine der größten Herausforderungen bei chronischer Nierenerkrankung ist erhöhte Mortalität vornehmlich aufgrund einer kardiovaskulären Erkrankung, deren Schweregrad bei Abnahme der eGFR signifikant zunimmt. Die Todesrate bei Patienten mit CKD ist ungefähr um das 2,5-Fache höher als bei der Normalbevölkerung und die Gesamtrate an Krankenhausaufenthalten aus beliebigem Grund ist um ungefähr 90 % erhöht.

CKD ist durch eine irreversible Verschlechterung der Nierenfunktion über ≥ 3 Monate gekennzeichnet[a]

CKD betrifft schätzungsweise 13 % der weltweiten Bevölkerung[b]

Eine Progression vom CKD-Stadium 3 zum Stadium 4 ist mit einem erhöhten Risiko für folgende Ereignisseverbunden:[d]

• Tod, HR 2,56• Akute Nierenschädigung, HR 2,32• Krankenhausaufenthalt aus jeglicher Ursache, HR 1,87

eGFR (ml/min/1,73 m2)

Stadium 2

60–89

Stadium 3

30–59

Stadium 4

15–29

Stadium 5

< 15

0,4 % 0,1 %

Stadium 1

≥ 90

Geschätzte globale Prävalenz

Tod aufgrund einer sich verschlechternden HKE[b]

bei gleichzeitiger Verringerung der eGFR[c]

2833

4149

58

0

10

20

30

40

50

60

70

Stadium 1–2 Stadium 3A Stadium 3B Stadium 4 Stadium 5oder RRT

Ante

il de

r Pat

ient

en (%

)

eGFR Stadium

HKE Krebs Sonstiges

3,5 %

7,6 %

3,9 %Nach Gansevoort RT et al. 2013

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine globale Belastung mit schweren Auswirkungen

a. KDIGO-Leitlinien 2012 Kidney Int. 2013;3:1-163; b. Hill NR, et al. PLoS ONE. 2016;11:e0158765;b. HKE = Herz-Kreislauf-Erkrankungc. Gansevoort RT, et al. Lancet. 2013;382:339-352; d. Sud M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2016;31:1122-1130.


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Eine der größten Herausforderungen der chronischen Nierenerkrankung ist das, was als Störungen der Knochenmineralisation bei chronischer Nierenerkrankung (CKD-MBD) bezeichnet wird. Diese wird definiert als systemische Störung der Knochenmineralisation aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung, die sich entweder anhand eines oder mehrerer abnormer Laborwerte manifestiert, die unter anderem den Kalzium-, Phosphat-, Parathormon- und Vitamin-D-Stoffwechsel umfassen. Darüber hinaus versteht man jetzt auch die Rolle von FGF23 und anderer Hormone und Proteine, die den Stoffwechsel der Knochenmineralisation beeinflussen. Die Knochenerkrankung zeigt sich in Form von Anomalien des Knochenumbaus, der Knochenmineralisierung, des Knochenvolumens, des linearen Knochenwachstums oder der Knochenstärke oder einer Kalzifizierung von Geweben des Exoskeletts. Diese könnte eine vaskuläre Kalzifizierung oder eine Kalzifizierung anderer Weichteilgewebebereiche umfassen. Die schlimmste Komplikation wird als Kalziphylaxie (syn. urämisch-kalzifizierende Arteriolopathie) bezeichnet.

a. Cunningham J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:913-921; b. Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264.

CKD – Störungen der Knochenmineralisation (mineral bone disease, MBD)

Der Verlust der Mineralhomöostase bei CKD führt zu Knochen- und Gefäßkomplikationen sowie einer Nebenschilddrüsenhyperplasie[a,b]

Pathophysiologie von sHPT

1,25(OH)2D aktiviert die Vitamin-D-Signalwege und führt so zu erhöhter intestinaler Resorption von Ca und P sowie reduzierter PTH-Synthese[a,b]

↑ 1-α-Hydroxylase↑ Renale P-Clearance

• Herz-Kreislauf-Erkrankung

• Kalzifikation

↓ Anzahl an Nephronen↓ renale Netto-P-Clearance

↓ 1-α-Hydroxylase

• Frakturen• Knochenschmerzen

↑ sP↓ sCa↓ 1,25(OH)2D

↑ PTH ↑ PTH

↓ 25(OH)D

• Nebenschilddrüsenhyperplasie• Parathyreoidektomie • Therapieresistenz

↑ FGF23

↑ PTH

© WebMD Global, LLC


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In den frühen Stadien der CKD-MBD kommt es pathophysiologisch zu einem Abfall der GFR. Bei einer sich verringernden GFR wird Phosphat zurückgehalten. Der Körper versucht, dieses Phosphat auszuscheiden. Hierbei erhöht sich in Teilen das Parathormon. Zusätzlich vermindert sich mit einer geringer werdenden GFR die Produktion von Calcitriol bzw. die aktive Form von Vitamin D. Die erhöhte Retention von Phosphat und weniger Calcitriol führen zur Verminderung der Konzentration von ionisiertem Kalzium. Geringere Mengen an Calcitriol und Kalzium in Verbindung mit einem erhöhten Phosphat-Wert führen in ihrer Gesamtheit zur verstärkten Sekretion des Parathormons.

Zusätzlich erhöht sich mit dem Fortschreiten der CKD die Resistenz des Skeletts gegenüber dem Parathormon und benötigt somit höhere Konzentrationen des Parathormons, um auf dieses anzusprechen und Kalzium aus dem Knochen freizusetzen. Dies alles resultiert in einer hyperparathyroiden Knochenerkrankung oder einem erhöhten Knochenumsatz. Zusätzlich gibt es ein Problem mit dem Hormon FGF23 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23), einem phosphaturischen Hormon. FGF23 ist für eine weitere Verminderung des Calcitriols verantwortlich. Es übt eine stimulatorische Wirkung auf das Parathormon aus, aber es stimuliert auch verschiedene Proteine, wie das extrazelluläre Matrix-Phosphoglykoprotein (MEPE), was dann zu einem gestörten Metabolismus führen könnte. All dies führt zu einem Spektrum von Abnormitäten, das von hyperparathyroiden Knochen bis zu einem gestörtem Knochenstoffwechsel reicht.

GestörteMineralisation

sP

SkelettresistenzgegenüberPTH

GFR

PTHCa2

FGF23Calcitriol

MEPE

Hyperparathyreoider KnochenHruska KA, et al. Bone. 2017;100:80-86.

Pathophysiologie von CKD-MBD


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Mit Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung treten diverse Veränderungen auf; hiervon ist bereits sehr früh der Mineralstoffwechsel betroffen. Wie auf dieser Abbildung zu sehen, ist eine der früh auftretenden Störungen ein Anstieg des Fibroblasten-Wachstumsfaktors, welcher bei einer eGFR von unter 60 ml/min/1.73m2 stark anzusteigen beginnt. Auf diese folgt eine Abnahme von 1,25-Vitamin D oder Calcitriol, die auch relativ früh bei einer GFR um 60 ml/min/1.73m2 auftritt. Dann beobachtet man eine Erhöhung des Parathormons, die wahrscheinlich bei einer GFR zwischen 45 und 60 ml/min/1.73m2 auftritt. Erst bei stark fortgeschrittener Erkrankung bzw. bei einer GFR von weniger als 20 bis 30 ml/min/1.73m2 kommt es zu einer Erhöhung des Serum-Phosphats. Durch diese hormonellen Mechanismen steigt der Phosphat-Spiegel erst spät in der Erkrankung deutlich an.

Es bestehen Zusammenhänge

zwischen erhöhten Serumphosphat-Konzentrationen

und dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23

(FGF23) und den Risiken für TNI, HKE und Tod

Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2328-2339.

Biochemischer Phänotyp des gestörten Mineralstoffwechsels bei CKD

1. Erhöhter FGF23 ist die früheste Veränderung beim Mineralstoffwechsel bei CKD; 2. Anstiegeder FGF23-Konzentrationen führen zu frühzeitigem Abfall der 1,25D-Konzentrationen; 3,4. Alle diese Veränderungen treten vor dem Anstieg der Serumphosphat-Konzentrationen auf.


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Der sekundäre Hyperparathyreoidismus als Hauptkomponente von CKD-MBD zeigt sich durch verschiedene Anzeichen und Symptome, wie Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen, deformierte Extremitäten, erhöhtes Parathormon, ein Verlust von Knochenkalzium und geschwollene Gelenke. Er könnte letztendlich zu Hyperkalzämie, Osteoporose, neurologischen Symptomen, Muskelschwäche und psychomotorischen Störungen führen. Sowie in Folge vaskulärer Kalzifizierung zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen.

sHPT ist Bestandteil der Pathophysiologie von CKD-MBD

Block GA, et al. JAMA. 2017;317:156-164.

Anzeichen und Symptome• Knochenschmerzen • Gelenkschmerzen• Deformierte Extremitäten • Erhöhte Parathormon-

Konzentrationen • Verlust von Knochenkalzium • Herz-Kreislauf-

Erkrankung/vaskuläre Kalzifizierungen

• Schwache Knochen• Geschwollene Gelenke• Hohe Kalziumkon-

zentrationen im Blut • Osteoporose• Neurologische Symptome • Muskelschwäche• Depression• Psychomotorische Störung

sHPT bedeutet eine Überproduktion des Parathormons sekundär zu einer Hypokalzämie, typischerweise als Folge von Vitamin-D-Mangel und/oder einer CKD


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Wie auf der Abbildung erwähnt, besteht zwischen verschiedenen Hormonen, die über die Knochen-Nieren-Achse verbunden sind, ein Rückkopplungsmechanismus, den man als endokrinologische Knochen-Niere-Parathormon-Rückkopplungsschleife bezeichnet. In der Schilddrüse sind vier Nebenschilddrüsen enthalten; die Nebenschilddrüse produziert das Parathormon und setzt es kontinuierlich frei. Es wird durch 3 Hauptmechanismen reguliert. Zum einem ist Kalzium via einem Kalzium-sensitiven Rezeptor beteiligt. Bei ansteigendem Kalzium vermindert sich die Produktion und Freisetzung des Parathormons. Bei einem weiteren Mechanismus ist der Vitamin-D-Rezeptor involviert. Das aktive oder 1,25-Vitamin D bindet an den Rezeptor und hemmt auch die Synthese des Parathormons und Proliferation der Zellen der Nebenschilddrüse. Schlussendlich ist bekannt, dass FGF23 über einen Rückkopplungsmechanismus via FGF23-Rezeptor und Klotho verfügt und ebenso eine Hemmung des Parathormons im Serum verursacht.

Letztendlich verstärkt das Parathormon die Phosphaturie, aber fördert auch die Bildung von Calcitriol (1,25-Vitamin D).

Ben-Dov IZ, et al. J Clin Invest. 2007117:4003-4008.

Endokrinologische Knochen-Niere-Parathormon-Rückkopplungsschleife

1,25(OH)2D

PTH

PCa2+

+ -- ??

FGF23© WebMD Global, LLC

+

-+

-

+ - +-

-

+


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a. Goldsmith DJA. Nephrol Dial Transplant; 2016:31:698-705; b. Holick MF et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-1930; c. Cunningham J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:913-921.

Vitamin-D-Metabolismus: 1,25(OH)2 D-Konzentrationen sind streng reguliert

CYP24A1

CYP27A1

Vitamin D entsteht aus Cholesterin, wenn die Haut

UV-B ausgesetzt ist[a-c]

Vitamin Dzirkulierend

native Vitamin-D-Supplementierung

Ergo-/Cholecalciferol)

25(OH)D

(25-Hydroxylase)

Calcifediol

VDP gebunden, zirkulierend

1,25(OH)2 D

Zirkulierend und/oder Gewebe

Calcitriol

Vitamin-D-Aktivierung

Prohormon Aktives Hormon

Reduzierte Vitamin-D-Aktivierung fördert sekundären Hyperparathyreoidismus

und CKD-MBD[a-c]

24,25(OH)2D

Katabolismus

CYP24A1 1,24,25(OH)3D

Katabolismus

Inaktives Prohormon Inaktives Hormon

Vitamin-D-Umwandlung

1-α−Hydroxylase

Was den Vitamin-D-Metabolismus betrifft, so kann unser Körper Vitamin D herstellen. Tatsächlich kann Vitamin D mittels UVB-Licht in der Haut umgewandelt werden; gleiches geht auch über eine leichte Steigerung der Körpertemperatur. Dieses Vitamin D zirkuliert in der Leber. Es gibt ein Enzym namens CYP27A1, auch als 25-Hydroxylase bekannt, dass dieses in 25-Vitamin D, auch Calcifediol genannt, umwandelt. Dieses zirkuliert im ganzen Körper. Es ist eigentlich ein Prohormon und spricht auf das Vitamin-D-bindende Protein an. Bei der Zirkulation im Körper kommt es mit verschiedenen Zellen und insbesondere mit den Nieren in Kontakt. Dort gib es das Enzym CYP27B1 (syn. 1-alpha-Hydroxylase), das 25-Vitamin D in das aktive 1,25-Dihydroxycholecalciferol (syn. Calcitriol), der hormonell aktiven Form von Vitamin D, umwandelt. Dieses zirkuliert dann und wird durch CYP24A1 zu zwei inaktiven Metaboliten katabolisert.


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Geringe Konzentrationen von 25(OH)D (ER Calcifediol) erhöhen das Risiko für Krankheitsprogression und Mortalität bei Patienten mit CKD

Ravani P, et al. Kidney Int 2009;75:89-95.

Daten bereinigt für Alter, Herzinsuffizienz, Rauchen, C-reaktives Protein, Albumin, Phosphat, Anwendung von Angiotensin-konvertierenden Enzymhemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker und eGFR.

25(OH)D erwies sich als unabhängiger Prädiktor der Studienendpunkte

Studie mit 168 Patienten, die über einen Zeitraum von 2 Jahren an eine Klinik für CKD neu überwiesen und bis zu 6 Jahre lang beobachtet wurden

Reduzierte Vitamin-D-Aktivierung fördert oder ist die Hauptursache für sekundären Hyperparathyreoidismus bei CKD-MBD. Verschiedene epidemiologische und Querschnittsstudien haben gezeigt, dass bei der Mehrzahl der Patienten mit CKD Erhöhungen des Parathormons mit niedriger Vitamin-D-Konzentration einhergehen. Die Anzahl der Patienten mit Vitamin-D-Mangel und Hyperparathyreoidismus erhöht sich mit fortschreitender CKD. Man weiß auch, dass eine niedrige Vitamin-D-Konzentration das Risiko einer Krankheitsprogression und Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung erhöht, wie auf dieser Abbildung dargestellt: Patienten mit Vitamin-D-Mangel weisen eine kürzere Zeit bis zur Dialyse ebenso wie eine kürzere Dauer bis zum Tod auf.


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Ennis JL, et al. J Nephrol. 2016;29:63-70.

Beziehung zwischen 25(OH)D und PTH bei CKD

• Ziel dieser Studie war die Identifikation einer potentiell therapeutischen 25(OH) D- Zielkonzentration, die PTH ohne übermäßige Förderung von Hyperkalzämie oder Hyperphosphatämie senkt

• In einer Querschnittsanalyse von 14.289 nichtselektierten Patienten mit CKD in den Stadien 1 bis 5 wurden eGFR, PTH im Plasma sowie 25-D, Kalzium und Phosphor im Serum untersucht

• Bei den CKD-Stadien 3 bis 5 waren in den progressiv höheren 25-D-Pentilen progressiv niedrigere mittlere PTH-Konzentrationen enthalten

– Kein Nachweis eines PTH-senkenden Effektes bei 25D-Konzentrationen unter 42-48 ng/ml

– Dieser 25D-Spiegel ist doppelt so hoch, als bei der Allgemeinbevölkerung empfohlen

• Progressiv höhere 25-D-Konzentrationen waren nicht mit erhöhten Raten von Hyperkalzämie oder Hyperphosphatämie verbunden

Man weiß auch, dass es zwischen 25-Vitamin D (syn. Calcifediol) und dem Parathormon eine Beziehung gibt. Auf dieser Abbildung sehen Sie eine Querschnittsstudie mit etwa 14.000 Patienten, die in Praxen von Allgemeinmedizinern untersucht wurden. Sie können sehen, dass sich die Beziehung zwischen Vitamin D und dem Parathormon mit fortschreitender CKD verändert. In anderen Worten, Sie benötigen bei einer sich verschlechternden Nierenerkrankung eine höhere Vitamin-D-Konzentration, um das Parathormon zu unterdrücken. Auch die Beziehung zwischen Vitamin D und Kalzium und Phosphat verändert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Die Kalzium-Konzentrationen sind bei reduzierten Vitamin-D-Konzentrationen und einem spätem Stadium der chronischen Nierenerkrankung niedriger. Die Phosphorkonzentrationen im Serum sind bei Patienten mit CKD in den fortgeschrittenen Stadien 4 und 5 erhöht. Man weiß, dass die Inzidenz von Hyperphosphatämie bei chronischer Nierenerkrankung erhöht ist. Die Inzidenz von Hyperphosphatämie erhöht sich jedoch nicht auf Grundlage der Vitamin-D-Konzentration.


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Nachdruck mit Genehmigung von Dr. Sprague.

Nomenklatur für Vitamin D

Begriff Molekül Kommentar

Vitamin D in der NahrungCholecalciferolErgocalciferol

D3

D2

Vitamin D ProhormonCalcifediol (25(OH)D3)Ercalcidiol (25(OH)D2)

D3; ProhormonD2; Prohormon

Aktives Vitamin D und aktiveAnaloga

Calcitriol (1,25(OH)2D3)Alfacalcidol (1(OH)D3)

Doxercalciferol (1(OH)D2)Paricalcitol (19nor,1,25(OH)2D2)

Maxacalcitol (22oxa,1,25(OH)2D3)

D3; Natürlich vorkommendD3; Synthetisches ProhormonD2; Synthetisches ProhormonD2; Synthetisches AnalogonD3; Synthetisches Analogon

Ich möchte jetzt zur Behandlung der Störungen der Knochenmineralisierung bei chronischer Nierenerkrankung wechseln. Dafür möchte ich zuerst auf die normale Nomenklatur im Zusammenhang mit Vitamin D eingehen. Mit Vitamin D ist üblicherweise das sterile bzw. das Prohormon Cholecalciferol oder Ergocalciferol gemeint. Cholecalciferol ist die native, von tierischen Quellen und generiert durch UV-Strahlung in der Haut vorkommende Form, während Ergocalciferol, auch als D2 bekannt, von Pflanzen stammt. Dann gibt es das Prohormon 25-Hydroxyvitamin D (syn. Calcifediol), das wiederum das D3-Prohormon ist, oder Ercalcidiol, das D2-Prohormon.

Dann gibt es verschiedene Vitamin-D-Rezeptoragonisten. Diese stellen die hormonelle Form von Vitamin D bzw. die aktive Form dar. Es gibt Calcitriol, das, wie erwähnt, auch 1,25-Dihydroxycholecalciferol D3 genannt wird; es ist das natürliche Hormon. Es gibt auch verschiedene synthetische Verbindungen, von denen eines Alfacalcidol, ein 1-alpha-D3, ist. In der Leber muss eine 25-Hydroxylierung stattfinden, damit es zum aktiven Hormon wird. Es gibt auch 1 Doxercalciferol, ein 1-alpha-D2, das ebenfalls in der Leber aktiviert werden muss, um ein aktives Hormon zu werden. Dann gibt es Paricalcitol, das ein 19-nor ist; dies ist ein synthetisches Analogon, das aktiv ist. Und es gibt Maxacalcitol, auch 22-Oxacalcitriol genannt; das ist ebenfalls ein D3-Analogon, das in seiner Form aktiv ist.


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Wie wird bestimmt, was der normale Konzentrationsbereich von Vitamin D ist? Dies geschieht durch die Beziehung zwischen Vitamin D bzw. 25-D und dem Parathormon. Auf dieser Abbildung sehen Sie eine Gruppe von Patienten, denen hohe Dosen von Vitamin D ebenso wie Kalzium verabreicht wurden. Es wurde die Beziehung zwischen dem Parathormon und Vitamin D untersucht. Wie Sie sehen, nimmt mit dem Anstieg von Vitamin D die Parathormon-Konzentration ab. Das Bild rechts zeigt, dass mit dem Anstieg von Vitamin D auf ungefähr 50 oder 60 Nanomol pro Liter eine maximale Suppression des Parathormons vorliegt. In Anbetracht dessen, dass es sich um eine endokrine Schleife handelt, wird die Konzentration von Vitamin D als normal angesehen, bei der es zu einer maximalen Suppression des Parathormons kommt.

Nachdruck aus Lancet, Vol 351, Malabanan A, et al., Redefining vitamin D insufficiency, 805-806, Copyright 1998, mit Genehmigung von Elsevier.

Beziehung zwischen 25(OH)D und PTH vor und nach der 8-wöchigen Behandlung mit Vitamin D und Kalzium

50.000 IE Vitamin D/Woche und 1 bis 1,5 Gramm Kalzium/Tag

25(OH)D-Konzentrationen von 50 nmol/l (20 ng/ml) sollten als minimale Konzentration für eine Vitamin-D-Suffizienz betrachtet werden (Daten von ND-CKD-Patienten ohne sHPT)


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3.1.3: „Für Patienten mit CKD in den Stadien G3a bis G5D besteht die Empfehlung, dass die 25(OH)D(Calcidiol)-Konzentrationen gemessen werden sollten und die Wiederholungstests sich nach den Ausgangswerten und therapeutischen Interventionen richten (2C). Es wird empfohlen, dass Vitamin-D-Mangel/-Insuffizienz mit Behandlungsstrategien korrigiert werden, die für die Allgemeinbevölkerung empfohlen werden (2C).”

3.1.4: „Bei Patienten mit CKD in den Stadien G3a bis G5D wird empfohlen, dass therapeutische Entscheidungen auf Trendwerten und nicht nur auf einem einzigen Laborwert beruhen, wobei alle verfügbaren CKD-MBD-Parameter berücksichtigt werden sollten (1C)."

KDIGO-Leitlinien 2017 Kidney Int Suppl. 2017;7:1-59.

Revidierte KDIGO-Leitlinien 2017 zu PTH -- Vitamin D

Es gibt Leitlinien über die Art und Weise der Behandlung von Patienten mit CKD. Die KDIGO-Leitlinien, die vor etwas über 10 Jahren vorgestellt wurden, empfehlen die Überwachung von Kalzium, Phosphat und des Parathormons mit Beginn des Stadiums III. Auch die alkalische Phosphatase könnte bei der Bestimmung dessen helfen, ob bei den Patienten ein hohes oder niedriges Risiko für CKD-MBD vorliegt. Man sollte auch die Konzentration des 25-Vitamin D messen. Zudem wird die Korrektur des Messwerts wie für die Allgemeinpopulation empfohlen. Bezüglich des Parathormons sollten Patienten mit Parathormon-Konzentrationen oberhalb der Normgrenze untersucht werden und dann folgende korrigierbare Faktoren in Betracht gezogen werden: hohe Phosphat-/niedrige Kalzium-Konzentration sowie niedrige Vitamin-D-Konzentration. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 5 bzw. bei Dialysepatienten sollte die Konzentration des Parathormons bei ungefähr dem 2- bis 9-Fachen der oberen Normgrenze gehalten werden.


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Vor einigen Jahren wurden diese KDIGO-Leitlinien in Bezug auf das Parathormon und Vitamin D aktualisiert. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in den Stadien 3A bis 5 schlägt man vor, dass die Vitamin-D-Konzentrationen gemessen werden und es werden Wiederholungstests auf Grundlage der Basiswerte und allfälligen Interventionen empfohlen. Es wurde auch empfohlen, dass bei diesen Patienten therapeutische Entscheidungen auf Trendwerten statt auf einem einzelnen Laborwert beruhen sollten. Man sollte also alle Messungen, die bei CKD-MBD durchgeführt werden, einbeziehen und nicht nur eine einzige Labormessung, wie die des Parathormons, unabhängig von den anderen biochemischen Untersuchungen.

Man sagt auch, dass die optimale Parathormon-Konzentration bei Nicht-Dialysepatienten unbekannt ist; es wird aber vorgeschlagen, dass bei Patienten, deren Parathormon-Konzentrationen ansteigen oder dauerhaft über der oberen Normgrenze liegen, nach modifizierbaren Faktoren geschaut wird, wobei Hyperphosphatämie und Hypokalzämie und Vitamin-D-Mangel behandelt werden sollten. In Bezug auf die Behandlung wird vorgeschlagen, dass Calcitriol und andere aktive Vitamin-D-Analoga bei nicht dialysepflichtigen Patienten nicht routinemäßig eingesetzt werden sollen. Es ist angemessen, die Anwendung von Calcitriol oder Vitamin-D-Analoga den Patienten mit CKD in den Stadien 4 und 5 vorzubehalten, bei denen ein schwerer und progressiver Hyperparathyreoidismus vorliegt.

4.2.1: „Bei ND-CKD-Patienten in den Stadien G3a bis G5 ist die optimale PTH-Konzentration unbekannt. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten mit Konzentrationen von intaktem PTH, die progressiv ansteigen oder anhaltend über der oberen Normgrenze für den Test liegen, auf veränderbare Faktoren einschließlich Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, hoher Phosphataufnahme und Vitamin-D-Mangel untersucht werden sollten (2C).“

4.2.2: „Bei erwachsenen ND-CKD-Patienten in den Stadien G3a–G5 wird vorgeschlagen, dass Calcitriol und Vitamin-D-Analoga nicht routinemäßig angewendet werden (2C). Es ist angemessen, die Anwendung von Calcitriol und Vitamin-D-Analoga den Patienten mit CKD in den Stadien G4–G5 mit schwerem und progressivem Hyperparathyreoidismus vorzubehalten (Schweregrad nicht klassifiziert).”

KDIGO-Leitlinien 2017 Kidney Int Suppl. 2017;7:1-59.

Revidierte KDIGO-Leitlinien 2017 zu PTH -- Vitamin D (Forts.)


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Ketteler M, et al. Kidney Int. 2017;92:26-36.

Das Management von Parametern der Knochenmineralisierung bleibt das therapeutische Ziel

FGF23*

Vitamin D

P

PTH

Ca

↓Vitamin D, ↓ Ca, ↑ P, ↑ PTH, ↑ FGF23

Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 Stadium 5 RRT

↑ Ca

*Keine Empfehlung dafür, dass FGF23 in der klinischen Praxis bestimmt wird.

Bei Patienten mit CKD in den Stadien 3a bis 5D sollte die Behandlung von CKD-MBD auf mehreren Beurteilungen der P-, Ca- und PTH-Konzentrationen in ihrer Gesamtheit beruhen.

Die Ergebnisse der Labortests werden durch viele externe Faktoren beeinflusst; daher sollten die klinischen Entscheidungen auf den Trendwerten der

Serienmessungen beruhen und nicht auf einem einzigen Ergebniswert.

Wie ich bereits erwähnt habe, sollte das Management der Knochen- und Mineralstoffparameter auf Grundlage von Serienmessungen von Phosphor, Kalzium und des Parathormons in der Gesamtschau erfolgen. An diesem Zeitpunkt werden keine Messungen von FGF23 empfohlen, weil man sich über die Tests nicht ganz sicher ist bzw. darüber, wie die Therapie nur auf Grundlage von FGF23 angegangen werden sollte.

Was Kalzium betrifft, so will man diese Patienten auf jeden Fall behandeln, aber eine Hyperkalzämie verhindern. Bezüglich Phosphat soll dessen Konzentration im Serum in Richtung Normalbereich gesenkt werden, und ich wiederhole, man versteht bisher die Bedeutung von FGF23 als Marker für die Behandlung von Patienten mit CKD nicht.


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In Bezug auf das Parathormon möchte man, wie bereits erwähnt, Patienten mit steigendem Parathormon oder diejenigen mit einer Konzentration jenseits der oberen Normgrenze auf modifizierbare Faktoren wie Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, Phosphataufnahme und Vitamin-D-Mangel untersuchen und diese initial behandeln.

In Bezug auf das Vitamin-D-Management sollten die Vitamin-D-Konzentrationen gemessen und die Patienten entsprechend behandelt werden, um ausreichende Konzentrationen, wie in der Allgemeinbevölkerung empfohlen, aufrechtzuerhalten.

Ketteler M, et al. Kidney Int. 2017;92:26-36.

Management von PTH und Vitamin D

PTH

• Bei ND-CKD-Patienten mit CKD in den Stadien 3a bis 5 ist die optimale PTH-Konzentration unbekannt

• Patienten mit Konzentrationen von intaktem PTH, die progressiv ansteigen oder anhaltend über der oberen Normgrenze liegen, sollten auf veränderbare Faktoreneinschließlich Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, hoher Phosphataufnahme und Vitamin-D-Mangel untersucht werden

VitaminD

• Bei Patienten mit CKD in den Stadien 3 bis 5D sollten die 25(OH)D(Calcifediol)-Konzentrationen gemessen werden und die Messungen gemäß Ausgangswerten und therapeutischen Interventionen wiederholt werden.

• Zur Korrektur von Vitamin-D-Mangel und -Insuffizienz sollen Behandlungsstrategien eingesetzt werden, die für die Allgemeinbevölkerung empfohlen werden

↓Vitamin D, ↓ Ca, ↑ P, ↑ PTH, ↑ FGF23

Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 Stadium 5 RRT

↑ Ca


19

0

5

10

15

20

25

30

35

40

25-D 1,25D 25D 1,25D

Baseline

Stadium 3 (n = 24) Stadium 4 (n = 28)

Vita

min

-D-K

onze

ntra

tion

20,3

31,6*

23,6

35,4*

18,8

35,4*

16,7

22,5*

Ende der Behandlung mit Ergocalciferol

Änderung der Vitamin-D-Konzentration

P = 0,34

P = 0,041

Mediane Änderung des PTH

0

20

40

60

80

100

120

140

Ende der Behandlung mit Ergocalciferol

Baseline

Stadium 3 (n = 24)Stadium 4 (n = 28)

Med

iane

s PTH

(pg/

dl)

*P < = 0,001 vs. Baseline.[25D] gemessen in ng/ml; [1,25-D] gemessen in pg/mlZisman AL, et al. Am J Nephrol 2007;27:36-43.

Behandlung mit Ergocalciferol bei CKD in den Stadien 3 und 4

Was die Behandlungsstrategie angeht, so liegen Studien vor, bei denen Ergocalciferol bei CKD in den Stadien 3 und 4 gemäß KDIGO-Leitlinien verabreicht wurde. Wie auf dieser Abbildung gezeigt, kann bei Patienten mit CKD in den Stadien 3 und 4, denen hohe Dosen von Ergocalciferol verabreicht wurden, der 25D-Serumspiegel auf ein Niveau erhöht werden, der etwas bei der unteren Normgrenze für Vitamin-D- Suffizienz liegt. Mit dem Anstieg geht auch eine leichte Erhöhung der 1,25D-Konzentration einher. Bei Patienten mit CKD im Stadium 4 kann die 1,25-Konzentration nicht wirklich auf den Normalbereich erhöht werden.

Wie auf dieser Abbildung zu sehen, kann bei CKD im Stadium 3 ein Abfall des Parathormons von ungefähr 20 % erzielt werden; bei Patienten mit CKD im Stadium 4 trat jedoch keine Veränderung ein. Diese Therapie muss offensichtlich frühzeitig eingeleitet werden und ist bei Patienten mit leichter CKD und leichterem Hyperparathyreoidismus nur minimal wirksam.

Eine Meta-Analyse von Studien zur Wirkung von nativem Vitamin D (Cholecalciferol / Ergocalciferol) und Vitamin-D-Konzentrationen bei dialyse- und nicht dialysepflichtigen Patienten mit CKD zeigt, dass die Vitamin-D-Konzentrationen mit nativer Vitamin-D- Supplementierung, entweder mit Ergo-oder Cholecalciferol, signifikant erhöht werden können. Was die Änderungen bei Patienten betrifft, ist dieser Meta-Analyse zu entnehmen, dass die Parathormon-Konzentration sowohl bei dialyse- als auch nicht dialysepflichtigen Patienten mit CKD nicht gesenkt werden kann.


20

Es gibt jedoch die von mir zuvor erwähnten aktiven Substanzen, wie Alfacalcidol, die das Parathormon bei Patienten mit CKD in den Stadien 3 und 4 nachgewiesenermaßen um gute 30 % unterdrücken. Zusätzlich wurde in mindestens einer Studie gezeigt, dass es auch die Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule bei diesen Patienten verbessert hat.

Es gibt auch eine sehr schöne Studie zur Anwendung von Calcitriol bei Patienten mit CKD in den Stadien 3 und 4. In mindestens einer doppelblinden Studie über 30 Wochen konnte gezeigt werden, dass Calcitriol eine 26%ige Reduktion des Parathormons verursacht hat. Es wurde jedoch auch festgestellt, dass das Serum-Kalzium um ungefähr 8,7 % und das Kalzium im Urin um 139 % angestiegen ist.

*p < 0,01 beim Vergleich des medianen iPTH bei Baseline mit dem medianen iPTH am EndeNordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67:929-936.

Verbessertes PTH mit Calcitriol bei CKD in den Stadien 3 und 4

iPTH

-Ans

tieg

(%)

0

20

40

60

80

100

Calcitriol Placebo

*

*

20

40

60

80

100

iPTH

-Abf

all (

%)

Design• N = 30, 32 Wo.• Doppelblind, placebokontrolliert• Dosis ≤ 0,5 µg/Tag

In Woche 32• 26%ige iPTH-Reduktion• Serum-Ca stieg um 8,7 %• Ca im Urin stieg um 139 %


21

Design• N = 204, über 24 Wo.

• Dosierung dreimal wöchentlich oder täglich

In Wo. 24• iPTH reduziert um 42 %

• Ca erhöht um 1 %

• Ca > 10,5 bei 2 %

• P erhöht um 6 %

• Ca im Urin stieg um 6 %

Coyne D, et al. Am J Kidney Disease. 2006;47:263-276.

Orales Paricalcitol bei der Behandlung von sHPT bei CKD 3 u. 4

Es liegen auch Studien zum Prohormon Doxercalciferol bei CKD in den Stadien 3 und 4 vor. Man sah wiederum eine 46%ige Reduktion des Parathormons nach 24 Wochen bei einem Anstieg des Kalziums um 5 %. Die Inzidenz für Hyperkalzämie von 4 % für Kalzium im Urin stieg nur um 4,2% an.

Die Anwendung von Paricalcitol wurde ebenfalls über 24 Wochen bei Patienten untersucht. Hier stellte man eine 42%ige Reduktion des Parathormons bei einem Kalzium-Anstieg von nur 1 % und einer Inzidenz von Hyperkalzämie von nur 2 % fest, wobei das Kalzium im Urin nur minimal um 6 % erhöht war. Es schien so, zumindest auf Grundlage dieser Einzelstudien, dass das Paricalcitol vergleichbare Wirkungen mit den anderen Substanzen hatte, ohne so viele Ereignisse von Hyperkalzämie zu verursachen wie es die anderen Substanzen taten.


22

In einer Studie wurde Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol bei Patienten mit CKD in den Stadien 3/4 getestet. Die Studie war so konzipiert, dass diese Arzneimittel titriert wurden, um eine 40–60%ige Reduktion des Parathormons zu erreichen. Anschließend wurde die Häufigkeit von Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie untersucht. Wie Sie sehen, konnten beide Substanzen eine 40–60%ige Reduktion des Parathormons innerhalb des Studienzeitraums von 24 Wochen bewirken. Am Ende der 24 Wochen gab es keinen signifikanten Unterschied bei der Anzahl der Patienten, bei denen diese Unterdrückung erzielt wurde, sowie bei der Anzahl der Patienten, bei denen eine Reduktion des Parathormons von mehr als 40 % erzielt wurde.

Im Hinblick auf die Nebenwirkungen, insbesondere Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie kann festgestellt werden dass die Substanzen, mit Kalziumwerten von mehr 10,5 mg/dL, relativ vergleichbar waren. Sie waren in der Gruppe der Paricalcitol-behandelten Patienten mit 13 % sogar leicht höher als mit 7,4 % in der Gruppe der Calcitriol-Patienten, und Phosphat-Werte von mehr als 4,5 mg/dL traten bei 40 % der Teilnehmer in der Paricalcitol-Gruppe und bei 52 % der Teilnehmer in der Calcitriol-Gruppe auf.

Diese Studie zeigt in der Tat, dass zwischen den beiden Substanzen zur Reduktion des Parathormons bei Patienten mit CKD in den Stadien 3 und 4 kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von Hyperkalzämie/Hyperphosphatämie besteht.

Coyne DW, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1620-1626.

Paricalcitol vs. Calcitriol bei CKD-MBD

In einer anderen Studie wurde Paricalcitol mit Calcitriol bei der Behandlung von sHPT bei Patienten mit CKD-MBD verglichen

PTH wurde von beiden Wirkstoffen wirksam unterdrückt (-52 % mit Paricalcitol und -46 % mit Calcitriol; p = 0,17) in Woche 24

Hyperkalzämie war in beiden Gruppen sehr niedrig (3 mit Paricalcitol und 1 mit Calcitriol); in beiden Gruppen waren die Anstiege der Konzentrationen von Kalzium und Phosphat gering


23

Die Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren verbesserten die kardiovaskulären Ergebnisse nicht, erhöhten aber das Risiko für Hyperkalzämie

PRIMO: Auswirkungen von Paricalcitol vs. Placebo auf iPTH-Konzentrationen[a]

LVMI=linksventrikulärer Massenindex*2 aufeinanderfolgende Messungen von Serum-Ca mehr als 10,5 mg/dl, korrigiert für Serum-Albumin **Definiert als Serum-Kalzium 2,55 mmol/la. Thadhani R, et al. J Am Med Assn. 2012;307:674-684; b. Wang A, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1751-1786.

Teilnehmer, denen Paricalcitol zugeordnet war, begannen mit 2 μg/Tag mit einer im Protokoll festgelegten Dosisreduktion auf 1 μg/Tag, falls das Serum-Kalzium über 11 mg/dl anstieg[a]

PRIMO: Änderung des LVMI war zwischen beiden Behandlungsgruppen gleich[a]

PRIMO: Hyperkalzämie* trat in der Gruppe mit Paricalcitol häufiger auf[a]

• Placebo: 0,9 %• Paricalcitol: 22,6 %• OPERA[b]: Hyperkalzämie** trat in

der Gruppe mit Paricalcitol häufiger auf als in der Gruppe mit Placebo (jeweils 43,3 % bzw. 3,3 %)

Es liegen auch Studien vor, in denen die Wirkung verschiedener Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRAs) auf andere Endpunkte, wie kardiovaskuläre Endpunkte, untersucht wurde, da diese Patienten bekanntermaßen ein großes kardiovaskuläres Risiko aufweisen und die Rolle des Mineralstoffwechsels bei diesem Risiko offensichtlich ist.

In den 2 Studien, die bisher durchgeführt wurden, konnte nicht festgestellt werden, dass die Anwendung von aktivierten Vitamin-D-Substanzen oder VDRAs die kardiovaskulären Endpunkte beeinflusste. Man stellte aber fest, dass Hyperkalzämie bei Patienten, die VDRAs erhalten hatten, häufiger auftrat.


24

Wie steht es mit der Anwendung von nativer Vitamin-D-Supplementierung im Vergleich zu aktivem Vitamin D zur Reduktion des Parathormons? Hierzu gibt es eine Reihe von Vergleichsstudien. Es gibt eine Studie zum Vergleich von Ergocalciferol und Paricalcitol, in denen Patienten mit einer Vitamin-D-Konzentration unter 30 ng/ml randomisiert wurden. Im Rahmen der Studie wurde die Dosis des Präparats titriert, um Vitamin-D-Konzentrationen von über 30 ng/ml zu erzielen. Der gemessene Endpunkt war die Proportion von Patienten mit einer Reduktion von PTH um mindestens 30 % gegenüber Baseline. In der Tat trat dies bei ungefähr 50 % der Patienten ein, die Paricalcitol erhalten hatten; dies waren signifikant mehr Patienten im Vergleich mit den wenigen aus der Gruppe mit Ergocalciferol, die den Endpunkt erreichten.

Es gibt auch eine Studie zur Untersuchung von Cholecalciferol im Vergleich zu Doxercalciferol. Wiederum wurden die Patienten randomisiert titrierten Dosierungen zugeordnet, mit denen eine Vitamin-D-Konzentration von über 30 ng/ml erzielt werden sollte. Es wurde festgestellt, dass bei den Patienten, die Cholecalciferol erhielten, die Vitamin-D-Konzentration von 14 auf 37 ng/ml signifikant anstieg, während es bei den Patienten, die mit Doxercalciferol behandelt wurden, zu keiner Änderung der Vitamin-D-Konzentration kam; sie lag bei 15 ng/ml und am Ende der Studie bei 14 ng/ml. Die Konzentrationen des intakten Parathormons fielen bei den Patienten, die Cholecalciferol erhalten hatten, nicht signifikant ab, während bei den Patienten, die mit Doxercalciferol behandelt wurden, eine signifikante Verringerung um mehr als 20 % auftrat.

In diesen Vergleichsstudien konnte die native Vitamin-D-Supplementierung Hyperparathyreoidismus nicht wirksam behandeln, auch wenn es den Vitamin-D-Mangel beheben konnte.

Kovesdy CP, et al. Am J Kidney Dis. 2012;59:58-66.

Ergocalciferol vs Paricalcitol gegen sHPT bei CKD in den Stadien 3 und 480 Patienten mit CKD 3 bis 4 und 25(OH)D < 30 ng/ml

Randomisierte Behandlung mit Ergocalciferol, titriert auf 25(OH)D > 30 ng/ml oder mit Paricalcitol über 16 Wochen

Endpunkt: Abfall der PTH-Konzentration um ≥ 30 % gegenüber der Baseline in 2 aufeinanderfolgenden Messungen

N = Anteil der Patienten mit Reduktion der Serum-PTH-Konzentration um ≥ 30 % in 2 konsekutiven Messungen


25

ER Calcifediol erhöht die 25(OH)D-Konzentration bei ND-CKD-Patienten

Sprague SM, et al Am J Nephrol. 2014;40:535-545.Copyright © 2014 Karger Publishers, Basel, Switzerland.

n = 78, 6 Wo., eGFR ≥ 25 und < 70 ml/min/1,73 m²• Kalzium: leichter Anstieg (auf 9,4 + 0,35)• Keine Änderung bei der Phosphatase oder FGF23

Prozentuale Änderungen des iPTH im Plasma am Ende des 6-wöchigen Behandlungszeitraums gegenüber der Baseline vor der Behandlung waren negativ und ungefähr proportional zur verabreichten Dosis (30, 60 oder 90 μg/Tag)

6-wöchige Behandlung

ER Calcifediol Kapseln• 30 µg Calcifediol in

vorwiegend lipophiler"wachsartiger" Trägersubstanz

• mit einer schrittweisen Arzneimittelfreisetzung über 12 Stunden

• die das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil bestimmt

Wie steht es mit der Verabreichung des Vitamin-D-Prohormons ER Calcifediol, das seit kurzem verfügbar ist? Es gibt Studien mit ER Calcifediol, welches eine Substanz mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ist. Auf dieser Abbildung sehen Sie die Ergebnisse einer Phase-II-Studie zur Untersuchung von ER Calcifediol bei Patienten mit CKD in den Stadien 3 und 4. Sie sehen einen signifikanten Anstieg der Vitamin-D-Konzentrationen, der mit ansteigenden Dosen von ER Calcifediol assoziiert ist. Interessant ist, dass sich die Konzentrationen von Serumphosphat oder FGF23 nicht veränderten und das Serumkalzium nur leicht anstieg.

Auf der nächsten Abbildung sehen Sie die Wirkungen auf das Parathormon. Selbst bei der niedrigsten Dosis von 30 µg pro Tag wurde eine signifikante Verringerung des Parathormons festgestellt; bei der höheren Dosis von 90 µg pro Tag wurde eine Verringerung des Parathormons um ungefähr 40 % beobachtet.


26

Es gibt auch Phase-III-Studien zu ER Calcifediol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung. Diese waren als doppelblinde, kontrollierte Studien über 26 Wochen konzipiert; der primäre Endpunkt war die Änderung der Konzentration des Parathormons. Im Anschluss gab es eine 26- wöchige offene Verlängerungsstudie, so dass sich die Gesamtstudiendauer auf 1 Jahr belief. Für den primären Endpunkt der Studie wurden 285 Patienten in die Gruppe mit ER Calcifediol und 144 Patienten in die Gruppe mit Placebo aufgenommen.

Auf dieser Abbildung sind die Ergebnisse der Studien mit ER Calcifediol und die 25-Vitamin-D-Konzentrationen der Patienten dargestellt. In den doppelblinden/initialen Studien über 26 Wochen ist ein progressiver Anstieg der 25-Vitamin-D-Konzentrationen zu sehen. In der Verlängerungsstudie war bei den Patienten in der Gruppe , welche von Placebo auf ER Calcifediol gewechselt haben, auch ein Anstieg der 25-Vitamin-D-Konzentration festzustellen, der vergleichbar war mit dem, der in dem ersten Abschnitt der Studie auftrat. Sie können sehen, dass sich diese Konzentrationen tendenziell im Verlauf der Zeit stabilisierten und nicht mehr anstiegen.


ER Calcifediol erhöhte die Gesamtkonzentration von 25-Hydroxyvitamin-D im Serum: 1-Jahres-Ergebnisse

30 μg ER Calcifediol orale Dosis einmal täglich (oder entsprechendes Placebo) über 12 Wochen, anschließende Zusatzbehandlung mit einer 30 μg oder 60 μg oralen Dosis einmal täglich über 14 Wochen


27

ER Calcifediol senkt Plasma-PTH kontinuierlich über die Zeit


Ansprechraten für iPTH-Reduktion nach Behandlungsgruppe und Behandlungsdauer

ER Calcifediol reduziert Plasma-PTH nachhaltig über Therapiezeitraum von 1 Jahr[a]

ER Calcifediol senkt PTH kontinuierlich über 52 Wochen

Auf dieser nächsten Abbildung sehen Sie die Wirkung auf das Parathormons und wiederum den Abfall der Parathormon-Konzentrationen im Verlauf der 26-wöchigen Studiendauer bei den Patienten, die ER Calcifediol erhalten hatten. In der Verlängerungsstudie sieht man, dass es bei den Patienten, die ursprünglich Placebo erhalten hatten, auch zu einer Verringerung kam, die ziemlich vergleichbar war mit der, die bei den Patienten auftrat, die ER Calcifediol für 1 Jahr erhalten hatten.


28

Bezüglich der Kalzium- und Phosphatkonzentrationen können Sie auf dieser Abbildung sehen, dass der Effekt auf das Serumkalzium sowohl in den ersten 26 Wochen, als die Studie verblindet war, als auch in der offenen Verlängerung minimal war, und dass das Serumkalzium mit einem Durchschnittswert von knapp unter 9,5 mg/dL im Normbereich blieb. Eine Wirkung auf die Serum-Phosphat-Konzentrationen war im Grunde nicht vorhanden.

Hier ist eine Unterteilung der Anzahl an Patienten zu sehen, bei denen es zu einem Abfall des Parathormons um mindestens 30 %, 20 % oder 10 % kam. Wie Sie sehen können, gab es bei den Patienten, die ER Calcifediol erhielten, eine große Anzahl, bei denen es zu einem Abfall der Parathormon-Konzentration kam. Bei 40 % der Patienten kam es zu einer mindestens 30%igen Absenkung der Parathormonspiegel. 70 % der Patienten zeigten einen Abfall der Parathormonspiegel von mindestens 10 %; alle Angaben basieren auf dem Vergleich mit Patienten, die Placebo erhalten hatten.


ER Calcifediol hat einen unbedeutenden Einfluss auf Serum-Kalzium und -Phosphat


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Extended-release calcifediol for secondary hyperparathyroidism in stage 3-4 chronic kidney disease, Sprague SM. et al., Expert Review of Endocrinology & Metabolism Volume 12, 2017 - Issue 5.Sonderdruck mit Genehmigung des Herausgebers (Taylor & Francis Ltd, http://www.tandfonline.com).

Vergleich von Vitamin-D-Therapien für CKD in den Stadien 3–4

Auswirkung auf die Konzentration folgender Substanzen im Blut:

Art 25D* Ca u. P iPTH

Native Vitamin-D-Supplementierung

Cholecalciferol/Ergocalciferol(Vitamin D3/Vitamin D2)

Rezeptfrei

Prohormon mit verlängerter Wirkstofffreisetzung

ER Calcifediol (25-Hydroxyvitamin D3)

Rezept-pflichtig

Hormone Calcitriol, Paricalcitol, Doxercalciferol(1,25-Dihydroxyvitamin D3 und Analoga)

Rezept-pflichtig

Auf dieser nächsten Abbildung ist der Vergleich der Vitamin-D-Therapien bei chronischer Nierenerkrankung in den Stadien 3 und 4 dargestellt. Die Anwendung von ER Calcifediol führt zu einem sehr schönen Anstieg der Konzentration von Vitamin D oder 25-D Calcifediol, ohne Wirkung auf Kalzium und Phosphat, und wiederum zu einem sehr schönen Abfall des Parathormons. Die Anwendung von Nahrungsergänzungsmitteln, Cholecalciferol und Ergocalciferol, hat nur eine minimale Wirkung auf die Erhöhung der Konzentrationen von ER Calcifediol oder 25-D, mit wiederum keiner Wirkung auf Kalzium und Phosphat und einer sehr minimalen Wirkung auf das Parathormon. Die aktiven VDRA-Substanzen, Calcitriol, Paricalcitol, Doxercalciferol bzw. Alfacalcidol reduzieren die Konzentrationen von Calcifediol oder 25D. Sie führen jedoch zur Erhöhung des Kalziums und Phosphat, vermindern aber auch die Konzentration des Parathormons erheblich.


30

Zusammenfassend spielt Vitamin-D-Mangel bei der Pathogenese von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei chronischer Nierenerkrankung eine zentrale Rolle. Die Prävention und Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus ist wichtig, weil ein Ungleichgewicht bei den Mineralstoffen mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung assoziiert ist.

Vergleichsstudien zeigen, dass durch native Vitamin-D-Supplementierung die Parathormon-Konzentration nicht so stark gesenkt werden kann, wie durch VDRA. VDRAs sind mit einem erhöhten Risiko für Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie assoziiert. Diese Ergebnisse in Verbindung mit der Ansicht, dass moderate Erhöhungen der Parathormon-Konzentration ein geeignetes adaptives Ansprechen darstellen können, führten in den KDIGO-Empfehlungen zu der Schlussfolgerung, dass das Risiko-Nutzen-Verhältnis bei der Behandlung von moderaten Erhöhungen des Parathormons mit VDRAs bei Patienten mit CKD in den Stadien 3 und 4 nicht mehr günstig ist und diese Substanzen der Behandlung von schwerem und progressivem sekundärem Hyperparathyreoidismus vorbehalten sein sollten.

ER Calcifediol kann einen ungedeckten medizinischen Bedarf dadurch decken, dass es einen Vitamin-D-Mangel korrigiert, die Parathormon-Konzentration senkt und das Kalzium-Phosphat-Gleichgewicht aufrechterhält.

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen

• Vitamin-D-Mangel spielt bei Patienten mit CKD eine zentrale Rolle in der Pathogenese von sHPT. Die Prävention und Behandlung von sHPT ist wichtig, weil ein Ungleichgewicht bei den Mineralstoffen bei CKD-Patienten mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden ist

• Native Vitamin-D-Supplementierung ist bei der Reduktion der Parathormon-Konzentration dem aktiven Vitamin D und aktiven Analoga unterlegen. Aktive Analoga werden für die routinemäßige Anwendung bei Patienten ohne CKD aufgrund des erhöhten Risikos für Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie nicht empfohlen

• ER Calcifediol könnte einen ungedeckten medizinischen Bedarf dadurch decken, dass es einen Vitamin-D-Mangel korrigiert, die Parathormon-Konzentrationen senkt und das Kalzium-und Phosphat-Gleichgewicht aufrechterhält


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Bitte beantworten Sie die Fragen zur Bewertung nach der Schulung, damit Ihnen die Credit-Punkte gutgeschrieben werden können. Bitte nehmen Sie sich auch einen Moment Zeit, um das Programm zu bewerten.

Vielen Dank für Ihre Teilnahme an dieser Schulung.

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34

Abkürzungen1,24,25(OH)3D = 1,24,25-Trihydroxyvitamin D

1,25(OH)2D = 1,25-Dihydroxyvitamin D

25(OH)D = 25-Hydroxyvitamin D

Ca = Kalzium

CKD = chronische Nierenerkrankung

CYP27A1 = Cytochrom-P450-Familie 24, Subfamilie A, Mitglied 1

eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

ER = verlängerte Wirkstofffreisetzung (extended release)

FGF23 = Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23

GFR = glomeruläre Filtrationsrate

HKE = Herz-Kreislauf-Erkrankung

HR = Hazard Ratio

iPTH = intaktes Parathormon

KDIGO = Kidney Disease Improving Global Outcomes

KV = kardiovaskulär

LVMI = linksventrikulärer Massenindex

MBD = Störungen der Knochenmineralisierung (mineral bone disorder)

MEPE = extrazelluläres Matrix-Phosphoglykoprotein (matrix extracellular phospho-glycoprotein)

ND = nicht dialysepflichtig

P = Kalium (potassium)

PTH = Parathormon

RRT = Nierenersatztherapie (renal replacement therapy)

Rx = rezeptpflichtig

sCa = Serum-Kalzium

sHPT = sekundärer Hyperparathyreoidismus

sP = Serum-Phosphat

TNI = terminale Niereninsuffizienz

UV = Ultraviolett

VDP = Vitamin-D-bindendes Protein

VDRA = Vitamin-D-Rezeptoragonist


35

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Optimierte Therapie von sek. Hyperparathyreoidismus (sHPT...

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