Neue Herzinsuffizienztherapie mit LCZ696 (Entresto®) · McMurray et al. Eur J Heart Fail....

Neue Herzinsuffizienztherapie mit LCZ696 (Entresto®) Was gilt es zu beachten? Herzinsuffizienz Lunch 06.10.2015

Otmar Pfister

Klinik für Kardiologie

Universitätsspital Basel

Herzzentrum

Mortalität bei Herzinsuffizienz nimmt weiter zu

Mortalitätssenkung durch RAAS und Sympathikus Blockade

ACE

Hemmer

Angiotensin-

receptor

blocker B-Blocker

Mineralo-corticoid-

receptor

blocker

Sen

ku

ng

der

Mo

rtali

tät

(%)

10

20

30

40

SOLVD-T

CHARM

Alternative

CIBIS II

Copernicus

Merit HF

RALES

EMPHASIS

4

Placebo

Enalapril

Mo

rta

lity f

rom

all-

ca

use

s (%

) Months

0 6 12 18 24 30 36 42 48

10

20

30

40

50

0

*On top of standard therapy for HF

1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25

2. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302

NYHA I–IV, LVEF ≤35%, standard therapy

Enalapril*

2.5–20 mg QD

n=1285

Placebo*

n=1284

Primary endpoint:

All-cause mortality at follow-up

16% relative risk reduction

over 48 months

p=0.0036

Randomization

SOLVD-T trial2

Enalapril 2x10mg: Goldstandard ACE-Hemmer

Studie N

Zieldosis

(mg)

Mittlere Tagesdosis

(mg)

CONSENSUS 127 20 BID 18.4

SOLVD-T 1285 10 BID 16.6

Mortalitätssenkung durch RAAS und Sympathikus Blockade

ACE

Hemmer

Angiotensin-

receptor

blocker B-Blocker

Mineralo-corticoid-

receptor

blocker

Sen

ku

ng

der

Mo

rtali

tät

(%)

10

20

30

40

SOLVD-T

CHARM

Alternative

CIBIS II

Copernicus

Merit HF

RALES

EMPHASIS

LCZ

PARADIGM

6

Sympathikus

RAAS

Endothelin

Natriuretische Peptide

Hemmung

maladaptiver Systeme

Unterstützung adaptiver

Systeme

Neurohormonale Modulation

Sympathtikus

Neurohormonale

Aktivierung

Na+/H2O Ausscheidung

Aldosteron

Renin

Hypertrophie

Fibroblasten Proliferation

Kardiale Produktion von BNP und ANP

Vasodilation

Systemischer Widerstand

Pulmonale-arterieller Widerstand

Wedge-Druck

Rechtsatrialer Druck

Protektive Wirkung von natriuretischen Peptiden

Angiotensin I

(Metallopeptidase)

Neprilysin (NEP)

natriuretische Peptide

(BNP, ANP)

Bradykinin

Substanz P

Endothelin

Beta Amyloid

Angiotensin II Wirkung

Omapatrilat = Single molecules that inhibit both the angiotensin-converting enzyme

(ACE), aminopeptidase P, and NEP (vasopeptidase inhibitors).

Hohe Rate an Angiooedemen

Omapatrilat 1x/d

Vasorelaxation

Blutdruck

Sympathikus

Aldosteron

Fibrose

Hypertrophie

Natriurese/Diurese

Inaktive

Peptide

Natriuretische Peptide

AT1 Receptor

Vasokonstriktion

Blutdruck

Sympathikus

Aldosteron

Fibrose

Hypertrophie

Angiotensinogen

Ang I

Ang II

RAAS

– –

*Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP

Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42;

Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577–85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9;

Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6

LCZ696

Sacubitril (AHU377; pro-drug)

Hemmung

Verstärkung

LBQ657

(NEP inhibitor)

OH

O HN

O

HO

O

Valsartan

N

NH N

N

N

O

OH

O

Angiotensin Rezeptor Neprilysin Inhibitor (ARNI)

Neurohormonale Modulation durch Angiotensin-Rezeptor Neprilysin Inhibitor (ARNI)

Adaptiert nach Böhm, SGK 2015

Pharmakokinetik für Valsartan-Komponente bei LCZ696

Ruilope et al. Lancet 2010

Blutdrucksenkung durch LCZ696 im Vergleich zu Valsartan

TT.MM.JJJJ Titel/Anlass/Autor 15

8442 Patienten aus 47 Ländern

PARADIGM Studie: Globaler Einschluss von HI Patienten mit reduzierter LVEF

1. NYHA II-IV

2. LVEF ≤ 35%

3. Erhöhtes NT-proBNP

4. Stabile ACEI / ARB Dosis

Einschluss Kriterien PARADIGM HF:

Randomization

n=8442

PARADIGM-HF: Study design

*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for

those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; †200 mg TDD; ‡400 mg TDD; §20 mg TDD.

McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25;

McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.

2 Weeks 1–2 Weeks 2–4 Weeks

Single-blind active

run-in period

Double-blind

Treatment period

On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs)

Median of 27 months’ follow-up

LCZ696

200 mg BID‡

LCZ696

100 mg BID†

Enalapril

10 mg BID*

Enalapril 10 mg BID§

LCZ696 200 mg BID‡ (160 mg Valsartan)

Characteristic* LCZ696 (n=4187)

Enalapril (n=4212)

Age, years 63.8 ± 11.5 63.8 ± 11.3

Women, n (%) 879 (21.0) 953 (22.6)

Ischemic cardiomyopathy, n (%) 2506 (59.9) 2530 (60.1)

LV ejection fraction, % 29.6 ± 6.1 29.4 ± 6.3

NYHA functional class, n (%)

II

III

2998 (71.6)

969 (23.1)

2921 (69.3)

1049 (24.9)

SBP, mmHg 122 ± 15 121 ± 15

Heart rate, beats/min 72 ± 12 73 ± 12

NT pro-BNP, pg/mL (IQR) 1631 (885–3154) 1594 (886–3305)

BNP, pg/mL (IQR) 255 (155–474) 251 (153–465)

History of diabetes, n (%) 1451 (34.7) 1456 (34.6)

Treatments at randomization, n (%)

Diuretics 3363 (80.3) 3375 (80.1)

Digitalis 1223 (29.2) 1316 (31.2)

β-blockers 3899 (93.1) 3912 (92.9

Mineralocorticoid antagonists 2271 (54.2) 2400 (57.0)

ICD 623 (14.9) 620 (14.7)

CRT 292 (7.0) 282 (6.7)

PARADIGM-HF: Summary of baseline characteristics

*mean ± standard deviation, unless stated


CV Tod oder HI Hospitalisation -20%

NNT: 21

CV Tod -20%

NNT: 31

HI Hospitalisation - 21%

Mortalität - 16%

20

Unerwünschte Nebenwirkungen


• Weniger Patienten in der LCZ696 Gruppe als in der Enalapril Gruppe stoppten die

Studienmedikation wegen NW (10.7 vs 12.3%, p=0.03)

Ereignisse, n (%)

LCZ696

(n=4187)

Enalapril

(n=4212) P-Wert‡

Hypotension

Symptomatisch 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001

Symptomatisch mit syst BD <90 mmHg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001

Kreatinin Erhöhung

≥2.5 mg/dL 139 (3.3) 188 (4.5) 0.007

≥3.0 mg/dL 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10

Hyperkaliämie

>5.5 mmol/L 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15

>6.0 mmol/L 181 (4.3) 236 (5.6) 0.007

Husten 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001

Angiooedeme

Unkompliziert (keine Behandlung oder nur Antihistamine) 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19

Katecholamine oder Steroide aber ohne Hospitalisation 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52

Hospitalisation 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31

Mitbeteiligung der Luftwege 0 0 ---


Subgruppen Analyse: Systolischer Blutdruck

M. Boehm et al. ESC 2015


Subgruppen Analyse: Alter

Jhund PS et al. Eur J Heart Fail 2015

1. Patient, der sich unter Standard HI Therapie verschlechtert

2. Patient mit Erstdiagnose einer Herzinsuffizienz

3. Klinisch stabiler, oligosymptomatischer Patient mit milder

Herzinsuffizienz und guter Lebensqualität

4. Patient mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz

5. Patient der aufgrund von symptomatischen Hypotonien nur

minimale ACE-Hemmerdosen toleriert

Welcher Patient mit systolischer HI soll mit LCZ 696 behandelt werden?

1. Gleichzeitige Gabe von LCZ696 und ACE-Hemmern

absolut kondraindiziert wegen erhöhter Gefahr von

Angioödemen

2. ACE-Hemmer muss mindestens 36 Stunden vor

Beginn mit LCZ696 gestoppt werden. Also ACEI

Stopp und am übernächsten Tag Beginn mit

Entresto®

3. Bei AT1-Antagonist (Sartan) Beginn Entresto® am

nächsten Tag möglich

Praktisches Vorgehen bei Umstellung von ACEI oder ARB auf LCZ696

1. Mögliche Dosierungen:

50mg ~ (40mg Valsartan)



2. Bei nierdrig dosiertem ACEI (bsp. Ramipril < 10mg/d;

Beginn mit 2x50mg oder 2x100mg Entresto®.

Verdoppelung der Dosis nach 2-4 Wochen.

3. Wegen möglicher Hypotonie schrittweises

Auftittrieren (2x50mg; 2x100mg; 2x200mg).

Dehydratation vermeiden, ev. Diuretika reduzieren

Praktisches Vorgehen bei Umstellung von ACEI oder ARB auf LCZ696

1. ACEI (ARB) naiven Patienten (Neubeginn einer HI

Therapie)

2. Niedrig dosierter stabiler ACEI Therapie (bsp.

Ramipril ≤ 2.5mg)

3. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 10-

30 ml/min/1.73m2)

4. Mittelschwere Leberdysfunktion (Child-pugh-Klasse

B)

Tiefe Initialdosis von 2 x 50mg bei:

1. Kombination mit ACEI

2. St. n. Angioödem unter ACEI oder Sartan (ARB)

3. Gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren

4. Schwere Niereninsuffizienz (GFR<10ml/min/1.73m2)

5. Schwere Leberdysfunktion (Child-pugh-Klasse C)

6. Schwangerschaft (Schwangerschaftswunsch)

Kontraindikationen

1. Kann Wirkung von Statinen erhöhen (bsp.

Atorvastatin)

2. Verstärkte Blutdrucksenkung bei gleichzeitiger Gabe

von PD5-Inhibitoren (bsp. Sildenafil)

3. Keine Induktion oder Hemmung von Cytochrom

P450 durch Entresto

Wechselwirkungen

1. NW-Profil in „real life“ noch unklar, v.a. wenn LCZ696

als Ersttherapie eingesetzt werden sollte. Keine vor-

selektionierte Patienten wie in PARADIGM HF

2. Hauptproblem Hypotonie! Insgesamt weniger

Niereninsuffizienz oder Hyperkaliämie im Vergleich

zu ACEI

Sicherheitsaspekte

1. Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibition (ARNI) durch

LCZ696 ist einer ACE-Hemmer Therapie in Bezug auf

Mortalitätssenkung und Verhinderung von HI Hospitalisationen

deutlich überlegen (Verdoppelung des Effekts)

2. LCZ696 wird möglicherweise den ACE-Hemmer als

Goldstandard in der Therapie der systolischen Herzinsuffizienz

ablösen (Neue Guidelines 2016???)

3. Unter LCZ696 (Entresto®) kann man BNP-Werte nicht mehr zur

Diagnostik oder Prognose verwerten! NT-proBNP wird

hingegen nicht durch Entresto® beeinflusst.

Conclusion: LCZ 696 (Entresto®)


LCZ696 anstatt ACEI?

Neue Guidelines 2016

Otmar Pfister

Klinik für Kardiologie

Universitätsspital Basel

[email protected]

Vielen Dank

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