Neue Medikamente bei der AL-Amyloidose · Neue Medikamente bei der AL-Amyloidose Rahel Schwotzer,...
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Neue Medikamente bei der AL-Amyloidose
Rahel Schwotzer, Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Zürich
Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen
Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie
02. Oktober 2017
Ein Blick zurück
… occasionally responds to treatment with cytotoxic drugs
… several reports have noted single cases of myeloma amyloidosis that
responded at least partially to cytotoxic drugs…other investigators have not
observed any benefit..
… a trial of a cytotoxic agent or agents appears warranted
…the use of corticosteroids in the treatment of amyloidosis is
controversial..Glenner NEJM 1980
… und 2017? Alles neu?
• Therapieindikation/ Therapieziel
• Substanzen
• Risikoadaptierte Behandlung
• unterstützend
• Aussichten
Therapieindikationen/ Therapieziel
• Sorgfältiges initiales Work-up um Fehldiagnosen zu vermeiden
rund 10% vermeintlicher AL-Amyloidosen sind Fehldiagnosen
(Koinzidenz MGUS + (meist) ATTR-Amyloidose - Kyle NEJM 2006; Lachmann NEJM 2002;
Pinney JAHA 2003)
• Nachweis einer AL-Amyloidose mit Organbefall ist IMMER eine
Therapieindikation
• Primäres Ziel ist es die Produktion der FLC zu unterbinden
• Wahl der Therapie richtet sich nach dem Stadium (Machbarkeit)
Colchizin vs MP NEJM1997
ASCTBlood 1996
Ann Int Med 2004
(JCO 2015
Blood 2015)
CyBorDLeukemia 2013
Blood 2012
Blood 2015
VMDLeukemia 2014
IxaDexBlood 2014
PomDexBlood 2012
CTDBlood 2007
MDexBlood 2004
Haematologica 2014
DaraBlood 2017
Colchizin + MP Arthritis and
Rheumatism 1986
MRDBlood 2010
CfzDexBlood 2016
Plaszmazell-gerichtete Therapien bei AL-Amyloidose
BMDBlood 2015
Ansprechen bei der AL Amyloidose Palladini JCO 2012
Hämatologisches Ansprechen
• CR normal Immunfixation und FLC-ratio
• VGPR Differenz betroffene - nicht betroffene FLC < 40 mg/L
• PR FLC-Abfall > 50%
• NR FLC-Abfall < 50%
Herzansprechen
• Ansprechen: proBNP-Abfall > 30% und > 300 ng/L. Abnahme der Dyspnoe um 2 NYHA Klassen. Rückgang der Ventrikelseptumdicke um 2mm, 20% Verbesserung der LVEF.
• Progression: proBNP-Anstieg > 30% und > 300 ng/L
Nierenansprechen
• 50% Rückgang der Proteinurie, sofern die GFR nicht um 25% abgenommen hat
Ansprechraten
• ASCT HemR > 70%, CR rund 35%, medianes Überleben (MS) rund 7.5
Jahre
• MDex HemR 67%, CR/VGPR 33%, MS 7.3 Jahre
(vergleichbar ASCT)
• CyBord HemR 60-90%, CR/VGPR 23-65%
• BMDex HemR 81%, CR 64%
• PomDex HemR rund 50% (vorbehandelte Patienten)
• IxaDex HemR rund 50%
• Benda HemR 41%, CR/VGPR 20%
… dazu einige Anmerkungen
• Daten stammen aus retrospektiven Analysen
• Daten stammen aus Phase I/II Studien
• Seltene Erkrankung, Fallzahlen oft klein
• z.T. auch Konsensus-Richtlinien
One size doesn’t fit all
Revidiertes Mayo Score-System, JCO 2012
kardialer Befall ist Prognose-bestimmend
• NT-proBNP >/= 1800 pg/l
• Differenz freie Leichtketten betroffene/nicht betroffene >/= 180 mg/l
• Troponin T >/= 25 ng/l
Stadium 1 94 Mte
Stadium 2 40 Mte
Stadium 3 14 Mte
Stadium 4 6 Mte
Kumar JCO 2012
Europäisches Stagingsystem bei fortgeschrittenem kardialen Befall
Wechalekar, Blood 2013
Standard Mayo Stadium III• NT-pro BNP > 332 ng/l
• Troponin T > 0.035 ng/ml
+ Risikofaktoren (a, b oder c)
Therapie – allgemeine Anmerkungen
AL-Amyloidose ist kein Multiples Myelom
Risikoadaptierte Behandlung, sorgfältige Risiko-Nutzen Abwägung
• Immun-/Chemotherapie wird oft schlecht toleriert
• Häufige Dosisanpassungen notwendig
• Dosis oft niedriger als beim MM
• Keine standardisierte Therapieregime/ -dauer, oft Individualentscheide, richten sich nach Ansprechen und Verträglichkeit
• Keine expliziten Zulassungen für Amyloidose-Medikamente (‘Orphan-Disease’)
• wenn möglich Behandlung im Rahmen einer Therapiestudie
HD-Melphalan + ASCT – Firstline, geeignet für ASCT
Auswahlkriterien (Schönland/Hegenbart, Onkopedia Leitlinien 09/2017)
• Alter 65-70 Jahre
• Karnofsky-Index > 70%/ ECOG < 2
• Kardiales Mayo-Stadium < 3, NYHA < III
• BD syst > 90 mmHg
• Keine kardial bedingten Ergussbildungen
• CCl > 30 ml/min
• Nur ca. ¼ der Patienten qualifizieren für eine ASCT
• Durchführung an Zentrum mit Erfahrung für ASCT bei AL-Amyloidose,
Zusammenarbeit mit KAR, NEP, u.a.
Sanchorawala, Blood 2015
Systemische Amyloidose
ASCT ja
ASCT nein
Rev. Mayo Stadium I-III
BMDex
CyBorD
LMDex
MDex
Therapiestudie
Rev. Mayo Stadium IV
ggf. Bortezomibmono
adaptiert nach Palladini/Merlini, Blood 2016; Chaulagain/Comenzo, Clin Adv in Hem Onc 2015
Onkopedia Leitlinien 09/2017
Erstlinientherapie – ungeeignet für ASCT
• MDex
– Phase II, n= 46: HemR 67%, CR 33%, Organansprechen 48% Palladini Blood 2007
– Phase II, n = 50: HemR 68% Jaccard NEJM 2007
Fazit
Vergleichbares Outcome zu ASCT Jaccard, NEJM 2007
für ältere Patienten mit guter Organfunktion
bei niedrigen FLC im Serum (= kleine Tumorlast)
bei Vorliegen einer Polyneuropathie
Besseres Ansprechen bei Patienten mit t(11;14)
CAVE: nicht einsetzen als Induktion, wenn ASCT geplant (Stammzelltoxisch)
Erstlinientherapie – ungeeignet für ASCT
Bortezomib-haltige Regime (eine Auswahl)
• V Mono
– Phase I/II (r/r), n = 31: HemR 50% Reece Blood 2009
• VD
– Retrospektive Datenanalyse, (r/r; tn), n = 94: HemR 71%, CR 25% Kastritis JCO
2010
– Retrospektive Datenanalyse, tn, n = 75: HemR 75%, CR 44% Huang, Amyloid 2016
• CyBord (= VCD mit Dosisadaptation für AL Amyloidose)
– Retrospektive Datenanalyse, n=230: HemR 60%, CR 23% Palladini Blood 2015
• Ansprechen schlechter bei fortgeschrittenem Stadium
– Retrospektive Datenanalyse, n = 60: HR 68%, 32% CR/VGPR Jaccard
Haematologica 2014
• 100% Herzbeteiligung (Hochrisikopatienten, rev. Mayo Stad. III)
• OS nach 1 Jahr 57%
Erstlinientherapie – ungeeignet für ASCT
• BMDex
– Phase III, n = 70, BMD vs MD: HemR 78%/51%, CR 64%/28% Kastritis, Blood 2016
Fazit
Einsatz wenn rasche Senkung der FLC erwünscht
CAVE bei Polyneuropathie, subkutane Gabe bevorzugt
Patienten in gutem AZ ohne schweren Herzbefall
geeignet als Induktionstherapie vor ASCT (Stammzellsparend)
Erstlinientherapie – ungeeignet für ASCT
• LenMelDex
– Phase II, tn, n= 50: CR/VGPR 50% Hegenbart Haematologica 2017
– Phase I/II, tn, N = 26: HemR 58%, CR 23% Moreau Blood 2010
• LenCyDex
– Phase II, tn, n = 28, HemR 46%, CR/VGPR 43% Cibeira BJH 2015
Fazit
Einsatz bei Patienten mit Polyneuropathie/ Kontraindikation für Bortezomib
Einsatz bei Patienten mit hoher FLC-Last
CAVE bei schwerem kardialen Befall
CAVE: Anstieg der kardialen Biomarker ohne klinisches Korrelat bei -imid
Wann Umstellung auf 2. Linie?
nach ASCT
(mind. 3 Mte)
CR/VGPR
(delta FLC <40 mg/l)beobachten
PR/SD
Progress
Konsolidation (z.B. BorDex oder –
IMID)
Klassenwechsel
ohne ASCT
CR/VGPR beobachten
PR/SD/ProgressUmstellung Regime
(ASCT evaluieren)
2. Linie
Überprüfung des Ansprechen auf Primärtherapie nach 2 – 3 Zyklen
LenDex
• Phase II, (r/r 91%), n = 34: HemR 67%, CR 29% Sanchorawala Blood 2007
PomDex
• Phase I/II, (r/r), n = 24: HemR 50%, CR/VGPR 37.5% Sanchorawala Blood 2016
Benda-P
• Retrospektive Datenanalyse, n = 125: HemR 36%, CR/VGPR 8%, HemR
bei WM 57% Milani Amyloid 2017
2. Linie – Zukunftsmusik
Daratumumab
• Retrospektive Datenanalyse, N = 25, HemR 76%, CR/VGPR 60% Kaufmann Blood
2017
Ixazomib
• Phase I/II, (r/r) n = 27: HemR 52% Sanchorawala Blood 2017
Die AL-Amyloidose ist kein Multiples Myelom
• Elotuzumab keine Daten bei AL-AmyloidoseNCT0352600 Phase II LenDexElo +/- Cyclophosphamide bei r/r
• Carfilzomib Vorteil: weniger PNP, potenter PI (CR/VGPR 45%, PI-
refraktär 38%), aber CAVE: häufig kardiale Nebenwirkungen (Grad 3/4
kardiale Toxizität 36%!) Cohen Blood 2015
Supportiv
• Herz: weniger ist mehr Volumenkontrolle mit
Schleifendiuretika
- CAVE mit ACE-Hemmer, Ca++ Blocker, Digoxin
- Amiodaron evaluieren bei VHFlimmern
- Elektrolythaushalt kontrollieren
• Autonome Dysfunktion: Strümpfe, Lifestyleanpassungen
• Polyneuropathie: Schmerzeinstellung z.B. mit Pregabalin
• GI: Loperamid u.a.
Aussichten
Plasmazell-gerichtete Therapiestudien
NCT03000660 Phase I Venetoclax + Dexamethason 20 mg Relapse/refractory
NCT02841033
NCT02816476
Phase II Daratumumab Relapse/refractory
NCT03130348 Phase II Ibrutinib +/- BorDex Relapse/refractory
NCT01659658 Phase III Ixazomib 4 mg + Dexamethason
20mg vs physician’s choice
> 200 Patienten
erwartet
Aussichten
Amyloid-gerichtete Therapiestudien
NCT02245867 Phase I Antikörper 11-1F4 Relapse/refractory
NCT02603172 Phase I Oraler CPHPC für SAP
Depletion
Gesunde Freiwillige
NCT02312206 Phase III NEOD001 vs Placebo > 200 Patienten, Erstlinie
zusammen mit PI
NCT01511263
(EpiCardiAL)
NCT02015312
(TAME-AL)
Phase III Epigallocatechin-gallat (grüner
Tee)
Relapse/refractory
… zusammenfassend
• Überlebensverbesserung dank neuer Therapien
• Gründliche Aufarbeitung der Krankenakte, Staging
• Wenn immer möglich Einschluss in eine Therapiestudie
• Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittener kardialer Amyloidose bleibt
eine Herausforderung
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