Neue Methoden zur Glycosid- und Oligosaccharidsynthese...

Neue Methoden zur gibt es Alternativen

Glycosid- und Oligosaccharidsynthese - zur Koenigs-Knorr-Methode? Neue synthetische /Mcthodooo/

Von Richard R. Schmidt* - Professor Rudolf Gompper zum 60. Geburtstag gewidmet

Glycoproteine, Glycolipide und Glycophospholipide ( = Glycokonjugate) sind Bestandteile von Membranen. Dabei ist der oligosaccharidische Teil fur Zell-Zell-Erkennung und -Wechselwirkung zustandig; er fungiert als Rezeptor fur Proteine, Hormone und Viren und determiniert Immunreaktionen. Diese Bedeutung hat das Interesse an Oligosacchariden und Glycokonjugaten stimuliert. Mit ihnen sollte es gelingen, die molekulare Basis dieser Phanomene aufzuklaren und neue physiologische Wirkprinzipien abzuleiten. GroBe Fort- schritte der Oligosaccharidsynthese sind mit der Koenigs-Knorr-Methode erzielt worden, bei der Halogenosen in Gegenwart von Schwerrnetallsalzen zur Glycosyliibertragung auf Nucleophile dienen. Die Nachteile dieses Verfahrens haben zu einer intensiven Suche nach neuen Methoden gefiihrt. In diesem Beitrag werden solche Methoden diskutiert. Dabei ist insbesondere auf die Glycosid- und Saccharidbildung durch 1 -0-Alkylierung, auf die Tri- chloracetimidat-Methode und auf die Aktivierung iiber Glycosylsulfoniumsalze und Glyco- sylfluoride hinzuweisen.

1. Einleitung

Kohlenhydrate und Proteine wurden lange Zeit vollig unterschiedlich beurteilt. Den Proteinen wurde aufgrund enzymatischer Aktivitlt (das heil3t als Trager spezifischer Information) besondere Bedeutung zuerkannt. Entspre- chende Eigenschaften der Kohlenhydrate waren nicht erwiesen: sie wurden als Geriistbestandteile, als Schutzgrup- pen sowie als Energiespeicher angesehen. Die grol3e Zahl biologischer Polymere, in denen Kohlenhydrate und Pro- teine kovalent miteinander verkniipft sind (= Glycoprotei- ne), war bis Anfang der fiinfziger Jahre noch nicht bekannt. Deshalb wurden oft groBe Anstrengungen unter- nommen, ,,Zuckerverunreinigungen" aus Proteinen oder ,,Proteinverunreinigungen" aus Zuckern zu entfernen. Erst in den letzten zwanzig Jahren wurde gezeigt, daB kovalent verkniipfte Glycokonjugate aus Kohlenhydraten und Pro- teinen ubiquitar unter anderen als Membranbestandteile (Abb. 1) vorkommen['-']. Glycokonjugate aus Kohlenhy- draten und Lipiden ( = Glycolipide) oder Phospholipiden (= Glycophospholipide) werden ebenfalls in Zellmembra- nen angetroffenl4]. Bei diesen Substanzen tragt vor allem der Kohlenhydratteil die biologische Inf~rmation'~."'.

Die Membranen verschiedenartiger Zellen unterscheiden sich voneinander in der Zusammensetzung, in der An- ordnung und in der Beweglichkeit der Komponenten. Eine zentrale Aufgabe des lmmunsystems im Saugetier-Orga- nismus ist die Erkennung von Strukturen als korpereigen und korperfremd[']. Das Immunsystem iibenvacht die Konstanz der zellularen Oberflachen im Organismus. Es reagiert, wenn die Toleranzgrenzen der karpereigenen Oberflachenstrukturen iiberschritten werden.

Membranglycoproteine und -lipide, genauer gesagt deren oligosaccharidische Bestandteile, determinieren diese

1'1 Prof. Dr. R R. Schmidt FakultBt Chemie der Universitgt Postfach 5560, D-7750 Konstanz

Toleranzgren~en[~*~.*~. Diese Stoffe sind somit fur spezifi- sche Immunreaktionen von entscheidender Bedeutung. Sie erfiillen wichtige Funktionen bei der Zell-Zell-Erkennung und -Wechselwirkung, bei der Zellwachstumskontrolle und Krebsentstehung und bei der Wechselwirkung rnit bioaktiven Faktoren wie Enzymen, Hormonen, Bakterioto- xinen und Viren. Beispielsweise verlndern sich die Gly- cosphingolipide signifikant, wenn bosartiges Zellwachs- turn einsetzt. Dabei wird vor allem die Struktur des hydro- philen Kohlenhydratrests vereinfacht[xl.

Glyr

Gangliosid-

Ooppel- sthicht

osphingolipid Glytoprotein Glytosphingolipid

neutrales ,GI ycosphingo- iibresid lipid

- - - V V I

LLbL.-LLbLLLLLLLLLbLL

Zellplasma

Abb. I . Zellmembran von Erythrocyten rnit Kohlenhydrat- und Proteinbe- standteilen, schematisch. Die Sechsecke symbolisieren Hexopyranose-Ein- heiten, das Sechseck rnit eingezeichnetem N deutet eine N- Acetylneuramin- sBure-Einheit an. 0- in der Doppelschicht kennzeichnet ein Phosphoglyce- ro- oder -sphingolipid. @- steht fiir ein Ceramid.

In der hier skizzierten Bedeutung der Glycokonjugate ist eine groBe Herausforderung fur den praparativ arbeiten- den Chemiker zu sehen: Synthese und Modifizierung der oligosaccharidischen Bausteine sowie deren Verknupfung rnit Lipiden, Phospholipiden und Proteinen sind zur Ge- winnung von Erkenntnissen iiber die molekulare Wir- kungsweise bis hin zur Ableitung neuer physiologischer Wirkprinzipien unerlll3lich, weil einheitliche Verbindun-

Angew. Chem. 98 (1986) 213-236 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH. D-6940 Weinheim. 1986 0044-8249/86/0303-0213 $ 02.50/0 213

gen aus biologischem Material oft nur schwer zuganglich sind.

2. Synthese komplizierter Oligosaccharide - .allgemeine Aspekte

2.1. Allgemeine Anmerkungen

Oligosaccharide sind durch eine weit gr6Dere Verknup- fungsvielfalt als die anderen naturlichen Biopolymere - Peptide oder Proteine sowie Ribo- und Desoxyribonucle- otide - gekennzeichnet. Der Vergleich der Isomerenzahl von Di-, Tri-, Tetra- und Pentasacchariden sowie entsprechenden Peptiden und Nucleotiden in Tabelle lI9l demonstriert dies eindrucksvoll. Die grol3e strukturelle Vielfalt bestimmt Zucker und insbesondere Oligosaccharide gera- dezu zu Tragern biologischer Information. Anders als bei Peptiden und Nucleotiden, bei denen die Information lediglich durch Anzahl und Sequenz der Monomereinheiten festgelegt ist, kann die Information bei Oligosacchariden auaerdem durch die Verknupfungsstelle, die a- oder p-Ver- kniipfung der Glycosideinheiten sowie durch Venwei- gungsstellen ausgedriickt werden. Deshalb k6nnen Poly- mere aus Kohlenhydraten wesentlich mehr Information pro Baustein enthalten als Proteine und Nucleinsauren.

Die strukturelle Vielfalt hat jedoch ihren Preis bei der Biosynthese komplizierter Oligosaccharide. ,,ReiBver- schluDverfahren" sind unbekannt. Die Bildung einer Sac- charidbindung erfordert im allgemeinen ein eigenes En- zym; daher ist der Aufwand erheblich grol3er als bei der Synthese von Proteinen und Nucleinsauren. Es ist daher auch nicht uberraschend, daD komplizierte Polysaccharide mit entsprechenden Aufgaben unbekannt sind.

Die chemische Synthese von Oligosacchariden ist ebenfalls komplizierter als die anderer Biopolymere. Bis vor wenigen Jahren war die eindeutige Synthese von Di- und Trisacchariden eine hervorragende Leistung110-121. Man hat

Glycosyldonor

[%r OH

Hal

Tabelle 1. Isomeriemijglichkeiten bei Biopolymeren 191. D- und L-Formen sind nicht beriicksichtigt.

Produkt Zusammen- Zahl der Isomere setzung Peptide, Saccharide b]

Nucleinsauren [a]

Monomer Z I Dimer 2 2 I Trimer Z, 1 Tetramer 2 4 1 Pentamer Z1. I

I 11

I20 I424

11812

Monomer Z I Dimer YZ 2 Trimer XYZ 6 Tetramer WXYZ 24 Pentamer VWXYZ I20

1 20

720 34560

2 I44640

[a] 3'-5'-verkniipfte Desoxyribo- oder Ribonucleinshren. [b] Bezogen auf Hexopyranosen (Glc, Gal, Man, . . .).

erst in den letzten Jahren gelernt, Oligosaccharide aufzu- b a ~ e n [ ' ~ * I4l. Jede Synthese eines Oligosaccharids envies sich dabei als eigenstandiges Problem, dessen LiSsung Me- thodenkenntnis, Erfahrung und experirnentelles Geschick erfordert. Universelle Reaktionsbedingungen scheint es fur die chemische in-vitro-Synthese ebensowenig wie fur die biologische in-vivo-Synthese zu geben.

Bei einer Disaccharidsynthese werden zwei polyfunktio- nelle Zuckerkomponenten miteinander verknupft. Regio- selektivitat ist im allgemeinen dann gegeben, wenn die gly- cosylierende Komponente (Glycosyldonor) selektiv geschiitzte Hydroxygruppen und eine aktivierende Gruppe am anomeren Zentrum und die Zuckerkomponente mit der freien Hydroxygruppe (Glycosylacceptor) Schutzgruppen an allen ubrigen Hydroxygruppen aufweist (Abb. 2). Fur das Verkniipfen sind daher aufwendige Schutzgruppen- strategien und geeignete Verfahren zur Aktivierung des anomeren Zentrums Voraussetzung. Die Reaktion mu13 aul3erdem diastereoselektiv hinsichtlich a/p-Verkniipfung gestaltet werden.

Glycosyldonor

Abb. 2. Synthese von Glycosiden und Sacchariden, schematisch. R= Alkyl, Aryl bzw. (Mono-)Saccharidrest. A Koenigs-Knorr-Methode (Halogenose- Aktivierung). B Fischer-Helferich-Methode (Siure-Aktivierung). C I-U-Alkylierung (Base- Aktivierung). D Trichloracetimidat-Methode (Base-Saure-Akti- vierung); statt Trichloracetonitril k6nnen auch andere Reagentien vom Typ A=B oder A=B=C (2. B. Ketenimine R2C=C=NR) verwendet werden.

214 Angew. Chem. 98 (1986) 213-236

2.2. Oligosaccharide nach der Koenigs-Knorr-Methode

Nach der klassischen Koenigs-Knorr-Methode aus dem Jahre 1901 und zwischenzeitlich entwickelten effizienien Varianten findet die Aktivierung uber Halogenosen (Halo- gen = Brorn, Chlor) in Gegenwart von Schwermetallsalzen (vorzugsweise Silbersalzen) ~ t a t t [ ' ~ - ' ~ ] . Neuere Ubersich- t e n i n 141 ergeben folgendes Bild:

Die Reaktivitat der Glycosyldonoren, d. h. der Haloge- nosen, wird durch Wahl des Halogenids, des Katalysa- tors (= Promotors) und des Schutzgruppenmusters in relativ weiten Bereichen variiert. Diastereoselektivitat der Verknupfung wird erreicht durch

Beteiligung der Nachbargruppen fur 0-Glycoside von D-Glucose, D-Glucosamin, D-GahCtOSe, D-<;a- lactosamin und a-Glycoside von D-Mannose, L-ku- cose, L-Rhamnose, in-situ-Anomerisierung der a-Halogenosen zu den reaktiveren i3-Hal0genosen"'~, die bevonugt zu den thermodynamisch stabileren a-Glycosiden von I>-

Glucose, D-Glucosamin, D-Galactose und D-Galiic- tosamin reagieren (Ausnutzung des anomeren Effek- tes), und Heterogenkatalyse["l, die gute Erfolge bei der schwierigen 0-D-Mannose-Verknupfung liefert.

Die Reaktivitat der Glycosylacceptoren, die bei D-GI u- copyranose etwa die Abstufung Wasser > Methanol > Ethanol > 6-OH- % 3-OH- > 2-OH- > 4-OH-Gruppe von D-Glucose ergibt, wird durch Wahl der Schutzgrup- pen (sterische und elektronische Effekte) und durch Modifizierung der Struktur (z. B. 1,6-Anhydridbildung) angepaW31.

Die Anwendung dieser Erfahrungen fuhrte zu hervorragenden Ergebnissen'l-'. l4].

Allerdings hat auch die Entwicklung wirkungsvoller Va- rianten wesentliche (prinzipielle) Nachteile der Oligosac- charidsynthese nach der Koenigs-Knorr-Methode nicht beseitigen kiinnen. Einige dieser Nachteile seien hier kurz erwiihnt:

1) Relativ drastische Bedingungen zur Erzeugung der Ha- logenosen,

2) geringe thermische Stabilitat der Halogenosen, die hlu- fig nur in situ und bei tiefer Temperatur erzeugt werden k6nnen; dadurch kommen oft sterisch uneinheitliche und zuweilen gar unreine Verbindungen zum Einsatz.

3) hohe Hydrolyseempfindlichkeit der Halogenosen, 4) hoher Preis der Schwerrnetallsalze und 5) Risiken beim Einsatz von Schwermetallsalzen beson-

ders bei GroSansatzen (Toxizitat bei Quecksilbersalzen ; Explosionsgefahr bei Silberperchlorat, zuweilen gemin- dert durch Anwendung in katalytischen Mengen).

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, konkurrenzfahige Glycosid- und Saccharidsynthesen zu entwickeln, die keine Schwermetallsalze e r f~ rde rn~ '~ ] . Die generelle Be- deutung dieser Verfahren wurde bis vor kurzem jedoch zu- riickhaltend k~mmentiertll~l.

2.3. Ableitung neuer Priozipien zur Glycosidsynthese

Die Glycosidsynthese nach der Koenigs-Knorr-Methode ist eine Zweistufenreaktion (Abb. 2, Weg A): Einfuhrung einer Abgangsgruppe am anomeren Zentrum und katalysierte nucleophile Substitution dieser Abgangsgruppe.

Fur sterisch einheitliche a- oder p-Verkniipfung mussen im allgemeinen beide Schritte sterisch kontrolliert ablau- fen. Dies geschieht vor allem durch Ausnutzung von stereoelektronischen Effekten (anomerer und inverser anomerer Effekt) und Nachbargruppen-Effekten sowie durch Katalysatorwahl (siehe Abschnitt 2.2). Die saurekataly- sierte Glycosylierung nach Fischer-Helferich (Abb. 2, Weg B) im Sinne einer normalen Acetalbildung verzichtet na- turgemaB auf eine isolierbare Zwischenstufe und hat unter anderem aufgrund der Reversibilitat kaum Bedeutung bei der Synthese komplizierter Saccharide erlangt. An eine neue Glycosidsynthese sind folgende Anforderungen zu stelleni"]:

Im ersten Schritt einfache, sterisch einheitliche Aktivie- rung des anomeren Zentrums unter Bildung eines stabilen Glycosyldonors, der wahlweise a- oder fl-Struktur aufweist und im zweiten Schritt sterisch einheitlicher, unter Inversion oder Retention am anomeren Zentrum verlaufender, irreversibler Glycosyltransfer auf den Acceptor in hoher chemischer Ausbeute ; dabei darf die Konfiguration anderer glycosidischer Bindungen nicht tangiert werden. Auf die Verwendung von Schwermetallsalzen sol1 verzichtet werden.

Die einfachste Form der Aktivierung neben der Saure- Aktivierung (Abb. 2, Weg A und B) besteht in der Base- Aktivierung unter Bildung des 1-Alkoxids einer Pyranose oder Furanose (Abb. 2, Weg C und D). Ob nun durch direkte 1-0-Alkylierung (Abschnitt 3; Abb. 2, Weg C) eine beiden Anforderungen gerecht werdende Glycosidsyn- these aufgebaut werden kann, erscheint fraglich : Ring- Ketten-Tautomerie und Anornerisierung, Instabilitat alde- hydischer Zwischenstufen in basischem Milieu und man- gelnde oder undifferenzierte Reaktivitat des a- und 0-Alk- oxids lassen nur geringe Erwartungen fur eine stereokontrollierte Glycosid- und Oligosaccharidsynthese zu ; oder gibt es unerkannte Lenkprinzipien?

Mehr Erfolg als die direkte I-0-Alkylierung verspricht ein Verfahren, bei dem das durch Basen-Einwirkung intermediar erzeugte 1-Alkoxid von einem Dreifachbindungs- system AEB (oder einem Allensystem A=B=C) als stabile Zwischenstufe stereokontrolliert abgefangen wird (Abb. 2, Weg D). Da die Bildung stabiler Zwischenstufen durch un- abhangige Katalyse des Aktivierungs- und des Glycosylie- rungsschrittes gefordert wird, bleibt nach der basischen Aktivierung (erste Stufe) als einfachste Form der Katalyse fur die Glycosylierung (zweite Stufe) die Einwirkung einer schwachen Sslure, die zu irreversibler Acetalbildung fuhrt. Daran mu13 sich auch die Wahl der Mehrfachbindungssy- steme A=B (oder A=B=C) orientieren. Dieses offensichtlich einfache Konzept wurde in der Trichloracetimidat- Methode verwirklicht (Abschnitt 4). AuBerdem sol1 auf andere Imidat-Methoden und andere I-0-Aktivierungsme- thoden mit Base-Katalyse eingegangen werden.

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Der Austausch der anomeren Hydroxygruppe von Koh- lenhydraten gegen Chlor und Brom nach der Koenigs- Knorr-Methode wurde in den letzten Jahren insbesondere auf die elektronegativen Elemente Stickstoff, Schwefel und Fluor ausgedehnt. Es werden deshalb auch neuere Ergeb- nisse mit anderen Elementen als Abgangsgruppen (Ab- schnitt 5 ) diskutiert.

Die Beispiele in dieser Ubersicht geben typische Reakti- onsbedingungen und Ergebnisse der Oligosaccharidsyn- these wieder.

3. Direkte 1-0-Alkylierung

3.1. Allgemeine Anmerkungen

Die direkte 1 -0-Alkylierung von Furanosen und Pyra- nosen mit einfachen Alkylierungsmitteln, insbesondere Methyliodid und Dimethylsulfat, ist seit langem be- kannt1zo-271. Dabei bilden sich je nach Reaktionsbedingun- gen bevorzugt a- oder p-Glycoside. AuBerdem erhielten Bredereck und Hambsch[281 aus Tetra-0-methylglucose und der entsprechenden Halogenose in basischem Medium Trehalosegemische in miil3igen Ausbeuten.

Die Ring-Ketten-Tautomerie bei Zuckern zwischen den beiden anomeren Formen und der acyclischen Form (Abb. 2, Weg C) liefert bereits drei mogliche Zentren fur den An- griff des Alkylierungsmittels, sofern alle ubrigen Hydroxy- gruppen durch Schutzgruppen blockiert sind. Somit sind fur Ausbeute, Regiosetektivitiit und Stereoselektivitat der direkten 1 -0-Alkylierung wenigstens die folgenden Fakto- ren bestimmend:

I ) Die Stabilitat der erzeugten deprotonierten Spezies, 2) das Ring-Ketten-Tautomeriegleichgewicht und dessen

3) die relative Reaktivitat der drei 0-deprotonierten Spe- Dynamik,

zies.

3.2. Direkte 1-0-Alkylierung von D-Ribofuranose und D-Mannofuranose

Unsere ersten Versuche gingen vom Iod-Derivat 3 als Alkylierungsmittel, der 2,3,5-geschiitzten D-Ribose 2a und mehreren Basen zur I-0-Deprotonierung aus. Dieses Sy- stem envies sich aber als zu wenig reakti~"~'. Einfiihrung der Trifluormethylsulfonat(Triflat)abgangsgruppe veran- derte jedoch die Situation grundlegend: Bei der Umset- zung der 5-0-ungeschiitzten D-Ribose 1 mit einem Aqui- valent Base und den Triflaten 4 und 5 wurden ausschlieD- lich, das heifit regio- und diastereoselektiv, die p-verknupften Disaccharide 6 in hervorragenden Ausbeuten isoliert (Schema Das Ergebnis wurde zunachst der Bevorzu- gung der p-Furanoseform im Edukt 1 und der hoheren Aciditat der anomeren Hydroxygruppe im Vergleich mit der primaren 5-Hydroxygruppe zugeschrieben.

DaD diese Deutung nicht zutrifft, lieD sich durch Ein- fiihrung von raumerfullenden Schutzgruppen in 5-0-Posi- tion von 1 nachweisen: Bei den Derivaten 2a-c fiihrte die I-0-Alkylierung mit den Triflaten 4 bzw. 5 praktisch nur zu den a-verknupften Disacchariden 7a-c bzw. 8a, c, ob- wohl das p-Anomer in den I-0-protonierten Edukten iiber-

0 0

Me%e \ 0 0 x

Me Me

l ( a : @ < 1 : 10)

I 3: Y = I, R 1 = Me 4: Y = OTf, R ' = Me 5: Y = OTf, R' = Bzl

0 0

Me Me Me Me xo xo

6: R1 = Me (89%); R' = Bzl (79%)

7a-c: R' = Me (74-88%) 8a, c : R1 = Bzl (72%, 76%)

H, s 0 '

f '. ..

OA Me Me

9

roR

10

Schema 1. a : K='l'rityl, b : K = Methorylrityl, c : R=rrrr-ButyldimethyIsilyl. - THF=Tetrahydrofuran, Tf =Tilfluormethylsulfonyl, Bzl = Benzyl, S (in 9 und 10) = Solvensmolekiile.

wiegt. AuSer dem sterischen EinfluD des 5-0-Substituen- ten wurde deshalb die Bildung unterschiedlicher Kom- plexe 9 und 10 des Metallions der Base mit den interme- diaren 1-Oxiden di~kutiert[~'I.

Der EinfluB der intramolekularen Metallion-Komple- xierung wurde durch Untersuchungen an der D-Mannofu- ranose 11 noch erhartet[3'.321. Im Gegensatz zur Synthese der a-Mannofuranoside 15 ist die stereoselektive Synthese von P-D-Mannofuranosiden 16 nach den iiblichen Glyco- sidierungsmethoden schwierig durchzufiihren['0-'21. Der 1,2-cis-Anordnung der funktionellen Gruppen in 11 stehen ungiinstige sterische und elektronische Wechselwirkungen sowie der anomere Effekt als stereoelektronischer Effekt entgegen. ErwartungsgemaD wird deshalb bei der Umset- zung von 11 mit Methyliodid und Silberoxid in Dimethyl- formamid (DMF) (,,Kuhn-Methylierung") das a-Anomer 15 erhaltenf331. Jedoch liefert das Natriumsalz von 11 mit Methyliodid in Benzol das 0-Anomer 16 als Hauptpro- d ~ k t ~ ~ ~ l . Formel 13 zeigt, daB das fl-Oxid fast ideale Kro- nenether-Geometrie aufweist ; dadurch konnte die p-Kon- figuration in weniger solvatisierenden Medien stabilisiert, jedoch die Reaktivitilt verringert ~ e r d e n ~ " . ~ ~ ~ . Cute P-Se- lektivitat ist deshalb mit besonders reaktionsfiihigen Elek- trophilen durch kinetische Produktkontrolle zu envarten.

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Nach dieser Arbeitshypothese haben wir 11 mit den Triflaten 14a-c alkyliert. Dabei wurden praktisch aus- schlieBlich die P-u-Mannofuranoside 16a-c erhalten. Au- Berdem konnte der erwartete EinfluB der Reaktivitat ties Elektrophils auf das Anomerenverhaltnis durch Umset- zungen rnit dem a-Halogenether 14e und dem a-Halogcn- ester 14f bestdtigt werdenr3'' (Schema 2).

den zunachst Umsetzungen mit 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-~- glucose 17 u n t e r ~ u c h t ~ ~ ~ . ~ ~ ' (Schema 3).

"10%

17: Y = OH Y 18: Y = O o M o

BzlO

80-

1 60- - 40-

20-

Me Me

0'. ........ '" ....... THF -20

'"0 ".._ ........... ......

-40 -

...... '..

...... -80

OR a

12

140-d 149, f RoTf I RBr

Me Me

15a-f 16a - c

d: = Bzlo* EzlO

a: R = CH3 b: R =

I E X M e Bzlo OR1 Me (R' = Bzl. Me)

8 : R = CH,0CH3 BrlO OBzl f: R = CH2-COOCH3

c: = woBzI Schema 2. CE= Dibenzo[ 181krone-6.

Sollte die intramolekulare Komplexierung fur die holie P-Selektivitat maBgeblich sein, so sollten starker solvatisit- rende Bedingungen die a-Selektivitlt fordern. Diese Vor- stellung wurde durch Zusatz von aquimolaren Mengen des Kronenethers Dibenzo[ 18lkrone-6 be~tatigt '~'.~'~: Alle Al- kylierungsmittel 14a-f lieferten nun ausschlienlich die it-

D-Mannofuranoside 15a-I. Zusatz von Natriumiodid fuhrt zur Konkurrenz der Natrium-Ionen um den Kronenether, so daf3 das Anion 12 teilweise wieder in das Anion 13 iibergeht.

3.3. Direkte 1-0-Alkylierung von Glycopyraaosen rnit primaren Triflaten

Lassen sich die hervorragenden Ergebnisse hinsichtlic h Ausbeute, Regio- und Stereoselektivitat bei der direkten I - 0-Alkylierung von geschiitzter und partiell ungeschutztcr D-Ribofuranose und D-Mannofuranose auch auf Glycopy- ranosen iibertragen? Um diese Frage zu beantworten, wur-

iRX BzIO% ~ "10%

BzlO BzlO OR BzlO

B 19: R = CH3(CH2),CO; 20: R = CH,

Schema 3. Uniaetrung \on 17 5 1.1 18, \ = O LI . i n i t RX = CH3(CH2)sCOCI fiihrt zu 19; Umsetzung von 17 via 18, Y =OoNa", mit RX-CH,OTf 14a fiihrt zu 20.

Nach Wefler et al.[361 liegt 17 bei Raumtemperatur in Benzol oder THF in einem Anomerenverhaltnis von a :B=3 :2 vor. Der neuere Wert von 4 : l[37i ist jedoch rnit unseren Ergebnissen besser in Einklang. Dieses Verhaltnis wird durch I-0-Lithiierung zu 18, Y=OeLi', nicht wesentlich ~erander t l~~] . Untersucht man jedoch die Acylie- rung dieser lithiierten Spezies rnit Decanoylchforid in Ab- hangigkeit vom Losungsmittel und der Temperatur, so er- halt man andere Relationen (Abb. 3). Hohere Temperatur begunstigt insbesondere in Benzol das P-Produkt 19flI3"1.

-- -40 -20 0 20 LO 60

T l O C l - Abb. 3. Umsetzung von Tetrabenzylylucobe 17 \I2 I X , \ = O Li , mil Deca- noylchlorid zu 19a. (...) und von 17 via 18, Y=OC'Na9 , mit Methyltriflat 14. zu 20a.b [35] (-) in Abhangigkeit von der Temperatur und vom L6- sungsmittel.

Mit dem 1-0-Natrium-Salz 18, Y=OeNa@, und Me- thyltriflat 14a wurde im Prinzip das gleiche Ergebnis er-

(Abb. 3); hohere Temperatur begiinstigt jedoch noch eindeutiger das P-Produkt 208. Dieses Ergebnis wurde durch die Geschwindigkeit der a/o-Anomerisierung und erhohte Nucleophilie des P-Oxidsalzes 188 er- klart[34.351. Anders als bei Mannofuranose 11 hatte Kronenether-Zugabe keine signifikante Wirkung, so da13 intramolekulare Komplexierung keine dominierende Rolle spielen diirfte[29.351.

Die 1 -0-Methylierung von Tetrabenzylglucose 17 zeigt einen Weg zur Stereokontrolle dieser Reaktion, der auch bei der Umsetzung rnit den Triflaten 4 und 14b, d erfolg-

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reich war. Mit Natriumhydrid in Dioxan wurden bei Raumtemperatur praktisch ausschliefllich p-Glycoside 21 erhalten. Auch das partiell geschiitzte Glucosederivat 23 reagiert regioselektiv, wenn ein Aquivalent Base eingesetzt wird; dabei entstehen lediglich die p-Anomere 22. Durch Schutzgruppenabspaltung wurden so die Disaccharide 24 und 25 sowie die Glycolipid-Analoga 26 und 27 auf einfache Weise in vorziiglicher Ausbeute hergestellt (Schema 4). Auf diesem Weg lieBen sich auch komplexe Lipotei- chonsaure-Carrier-Fragmente 30 aufbauen (Schema 5)L'8.391. 22b wurde zunachst in das Triflat 28 iibergefiihrt, das mit 23 direkt das 6'-O-ungeschiitzte Disaccharidglyce- rin-Derivat 29 ergab. 29 lieferte in wenigen Stufen die Verbindungen 30. Ebenso konnten 6-0-ungeschiitzte 2,3,4- Tri-0-benzylgalactose und 2,3,4-Tri-O-benzylxylose zu p- Pyranosiden umgesetzt ~ e r d e n [ ~ ~ . ~ ' .

Der EinfluB von sterisch anspruchsvollen Schutzgrup- pen auf die Stereochemie der Glycoside wurde mit der 6- 0-Methoxytritylgruppe in Verbindung 32 u n t e r s u ~ h t [ ~ ~ . ' ~ ~ . Bei tiefer Temperatur, d. h. im Bereich langsamerer Ano- merisierung, bildete sich mit dem Triflat 14d in der Tat das Isomaltosederivat 33, das anschlieflend zu 31 deblockiert wurde. Das Triflat 14b lieferte unter den gleichen Bedin- gungen jedoch ausschlieBlich das p-Glycosid 34 und nach Abspaltung der slurelabilen Schutzgruppen das p-Gluco- pyranosylglycerin 35 (Schema 6). Nach den oben entwik- kelten Vorstellungen diirfte diese Differenzierung auf sterischen Unterschieden und Reaktivitatsunterschieden der Triflate beruhen.

Wie die Synthese von p-D-Mannofuranosiden, so ist auch die p-D-Mannopyranosidsynthese mit besonderen Schwierigkeiten ~ e r b u n d e n " ~ ' (siehe Abschnitt 2.2). Die Ausnutzung des Befundes, da13 bei hoheren Temperaturen

OF

+ ROTf -+ ""a BzlO BzlO

17: R' = Bzl

23: R' = H

BzlO 4, 14b. d BzlO

21: R' = Bzl

22: R' = H

H\o OH 24: R = H, Me

I I HO OH 25

HO<O, 0

H O * o & o V

0 26 OH

27 OH

Schema 4. Umsetzung von 17 zu 21 : NaH, Dioxan, RT; von 23 zu 22 : KOf- Bu, THF, RT. 24 entsteht aus 17 oder 23 und 14d via 21 bzw. 22; und 25 entsteht aus 17 oder 23 und 4 via 21 bzw. 22.

+ 23 KOtBu. THF 1 (53x)

JI

BzlO< 0,

BzlO -o

Bz'o B z l O W : o +

BzlO 29 BzlO

30 (n = 1,3)

Schema 5. 22b ist das Produkt aus 23 und 14b.

218 Anyew. Chem. 98 11986) 213-236

Methyl-a- isomaltosid 31

1 4d <14b NaH. THF B z D a -> Nan. MF BzlO

BzlO - 10 oc BzlO OH - 10 O C BzlO BzlO (80%)

34

BzlO BzlO 35

Schema h. K- Meihox)iriiyl

32

bevorzugt das thermodynamisch weniger stabile Anomzr entsteht (vgl. Abb. 3), ermoglichte jedoch die gezielte Sqn- these von ~-Mannopyranosideni3*].

3.4. Direkte I-0-Alkylierung mit sekundaren Triflaten

Die direkte 1-0-Alkylierung von Kohlenhydraten mit primaren Triflaten ist aufgrund der einfachen Durchfu h- rung, der Ausbeuten und der Stereoselektivitat zu einern einfachen Verfahren fur Glycosid- und Saccharidsynthe- sen geworden. Die Frage war nun, ob die weniger stabilen und weniger leicht nucleophil substituierbaren sekundilren Triflate Bhnlich gut reagieren. Nach den bisherigen Unter- suchungen uberwiegen Zersetzungsreaktionenrm1. Als be- scheidenes Ergebnis sei die Bildung des Disaccharids 37 aus dem 1,6-Anhydroglucose-triflat 36 und Tetrabenzyl- glucose 17 erwahnti401. Dieses Beispiel demonstriert das Ungewohnte dieses Konzepts zur Disaccharidsynthese: Durch Inversion der Konfiguration am Triflatzentrum gc- horen Edukt und Produkt nicht mehr der gleichen Zucker- reihe an (Schema 7).

lf 0 OR 36

Schema 7. R = Bzl.

3.5. I-0-Acylierung und 1-0-Phosphorylierung

Die Moglichkeiten zur Regio- und Stereokontrolle bzi der I-0-Alkylierung sollten mehr als bisher auch zur Len- kung der I-0-Acylierung und 1 -0-Phosphorylierung her - angezogen werdenI4". Hinzuweisen ist insbesondere auf die selektive I-0-Acylierung von ungeschutzter Lactose['"] und auf die 1-0-Phosphorylierung von Glu~osamin~~~ ' . So wird aus dem 3,4,6-Tri-O-acetylglucosamin-Derivat -18 und Dibenzylphosphorsaurechlorid in Anlehnung an Ar- beiten von Granara und PerfdU1 mit Thallium(l)-ethanol~t als Base in Benzol/Acetonitril nach Schutzgruppenabspal- tung das p-Phosphat 398 e r h a l t e r ~ ~ ~ ~ ] (Schema 8). Mit Bu-

33 .'I0% BzlO

Me 0

tyllithium als Base in THF bei - 60°C wird analog das a- Phosphat 39a in hoher Ausbeute ge~onnen '~ '~ .

38 I 1

HO %

OH . p/- OH

II 0

1 b) > 398 (55%) 39a (83%)

Schema 8. a) I) TIOEt, Benzol/Acetonitril, 2) DibenzylphosphorsPurechlo- rid, 3) Hz/Pd, 4) NaOMe; b) 1) BuLi, THF, 2) bis 4) wie a).

3.6. Sterische Effekte, Chelateffekte und sterewlektronisehe Effekte bei der 1-0-Alkylierung

Primare Triflate sind ausgezeichnete Reagentien fur die regio- und stereoselektive 1-0-Alkylierung von Kohlenhy- draten; dabei mussen nicht einmal alle ubrigen Hydroxy- gruppen des Nucleophils geschiitzt sein. Bei den untersuchten Furanosen konnte nach den bisherigen Erkennt- nissen die Stereokontrolle vor allem auf sterischen Effek- ten und Chelateffekten beruhen, wahrend bei den Pyrano- sen die Anomerisierungsgeschwindigkeit und die unterschiedliche Nucleophilie des a- und des p-Oxid-Atoms maBgebend sind. Insbesondere die erhohte Nucleophilie des p-Oxid-Atoms bei den untersuchten Gluco-, Galacto- und Mannopyranosen ist bemerkenswert, weil dadurch bevorzugt das thermodynamisch weniger stabile Anomer erhalten wird.

Geht man davon aus, daB die untersuchten F'yranosen uberwiegend oder ausschlieBlich in der 4C1-Konformation vorliegen, so kann die hiihere Nucleophilie des 0-Oxids einem sterischen Effekt in Verbindung mit einem stereoelektronischen Effekt zugeschrieben werden, der auf der Ab- stoBung freier Elektronenpaare oder auf Dipoleffekten be- ruht (Abb. 4)119*35*451. Dieser EffektLM1 sollte bei den Pyra- nosyl-0-oxiden mit drei freien Elektronenpaaren am Oxid-

Angew. Chem. 98 (1986) 213-236 2 19

Atom starker ausgepragt sein als bei F‘yranosiden, bei denen ein solcher Effekt fur die unterschiedliche Reaktivitat von a- und j3-Anomeren kurzlich ebenfalls diskutiert wur- de147.481.

woo Abb. 4. ErhOhte Nuclrophilie drs p-Oxids: Erlhterung a) durch ungiinstige Dipol-Dipol-Wechselwirkung, b) durch AbstoBung freier Elektronenpaare.

Aus den gleichen Griinden wie der thermodynamisch wirksame anomere Effekt bei der a-Mannopyranose sollte dieser kinetisch wirksame stereoelektronische EffektI4’’ beim Mannopyranosyl-i3-oxid besonders ausgepragt sein, so daD trotz sterischer Hinderung b-Mannopyranoside erhalten werden. Bei a- und P-Furanosyloxiden durfte sich der stereoelektronische Effekt aus konformativen Griinden weniger stark unterscheiden. Die Bedeutung dieses Effek- tes fur kinetisch kontrollierte reversible Reaktionen geht aus den Ergebnissen uber die 0-Glycosyl-trichloracetimidat-Bildung hervor (siehe Abschnitt 4.1).

4. 0-Glycosyl-trichloracetimidate und andere 1-0-aktivierte Kohlenhydrate - Synthese und Reaktionen

4.1. Die Trichloracetimidat-Methode - Synthese von 0-Glycosyl-trichloracetimidaten

Die direkte I-0-Alkylierung der Kohlenhydrate hat gezeigt, daD die am l-0-Atom deprotonierten Pyranosen und Furanosen wie Alkoholate reagieren. Die hahere Aciditat der halbacetalischen 1 -OH-Gruppe konnte zwar die Nu- cleophilie des 1 -0xid-Atoms herabsetzen; der stereoelektronische Effekt sollte jedoch diesen EinfluO teilweise kompensieren.

Dieses Ergebnis und die beobachtete Stereokontrolle le- gen nahe, daD Pyranosen und Furanosen durch Basekata- lyse direkt und stereokontrolliert an geeignete Dreifach- bindungssysteme A z B oder Allensysteme A=B=C (siehe Abb. 2) addiert werden konnen. So erhaltene stabile Zwi- schenstufen sollten dann bei geeigneter Wahl der Zentren A und B oder A, B und C in Gegenwart von Saure gute Glycosyldonoreigenschaften haben. Das bei der Glycosid- bildung freiwerdende Wasser wird so in zwei getrennten Schritten auf das aktivierende Agens iibertragen, das durch Wasseranlagerung die Energie fur den GesamtprozeD liefert. Dieses einfache Konzept sollte die Anforderungen an eine gute Glycosid- und Saccharidsynthese (siehe Ab- schnitt 2.3) erfullen.

Unter diesen Gesichtspunkten sind 0-Glycosyl-imidate geeignete Zwischenstufen, sofern sie unter Basekatalyse direkt aus Nitrilen oder Keteniminen als stabile Zwischen- stufen erhalten werden konnen und bei Saureeinwirkung ein hohes Glycosylubertragungspotential haben (vgl. Abb. 2). Fur die von Sinaj; et al.[491 erstmals hergestellten 0-b- Glycosyl-N-methylacetimidate trifft dies aber nicht zu; sie mussen aufwendig aus a-Halogenosen in Gegenwart von drei Aquivalenten Silberoxid hergestellt werden. AuBer- dem sind nur die j3-Imidate bekannt, die sich zudem als wenig reaktiv bei der saurekatalysierten Glycosidierung erwiesen haben113] (siehe Abschnitt 4.3).

Bekanntlich werden Alkohole von elektronenarmen Ni- trilen, z. B. Trichloracetonitril, unter Basekatalyse direkt und reversibel zu 0-Alkyl-trichloracetimidaten addiert (Abb. 5, X=Cl)1501. Diese lmidatsynthese hat den Vorteil, daD die freien Imidate als stabile Addukte isoliert werden konnen, die weniger hydrolyseanfallig als ihre Sake sind. Die Pionierarbeiten zu dieser Reaktion wurden bereits von N e f 5 ’ ] geleistet ; sie hat zwischenzeitlich interessante An- wendungen gef~nden‘’~’.

Base NH X3C-C=N + ROH 4 X3C-(’

X = CI. F OR

Ab’’ , Aryl‘ Base )=C=N + ROH _3

Aryl Awl

Abb. 5. Uasekatalysicrk Addi~ion \on Alkoholeii .III .ikti\icrtc Nitrile diid Ketenimine.

LaDt sich nun die basekatalysierte Herstellung der 0-Al- kyl-trichloracetimidate unter milden Bedingungen auch auf 0-Glycosyl-trichloracetimidate ubertragen? Das Er- gebnis unserer Untersuchungen an Tetrabenzylglucose 17 mit Natriumhydrid als Base war zunachst uberraschend, im Lichte der Resultate der direkten I-0-Alkylierung (Ab- schnitt 3) jedoch verstandlich: In annghernd quantitativer Ausbeute lieD sich das 0-a-Glucopyranosyl-trichloracetimidat 40a isolierenrS3’ (Schema 9). Zur Reinigung von 40a reichte eine einfache Kieselgelfiltration a ~ i s ~ ’ ~ . ’ ~ ~ . 40a ist kristallin und bei + 5°C ohne besondere VorsichtsmaD- nahmen unverandert lagerungsfahig, wahrend z. B. die entsprechende a-Bromhalogenose nur kurzfristig bei - 80°C haltbar istI”]. Auch bei haheren Temperaturen (z. B. in wasserfreiem Toluol bei + 1 10°C) ist 40a erstaunlich sta- bil.

Eine detailliertere Untersuchung zeigte, da13 nach dem Oxid durch eine sehr schnelle und reversible Addition bevorzugt oder ausschlieBlich das b-Trichloracetimidat 408 gebildet wird (Abb. 6a). Dieses anomerisiert jedoch in einer langsameren basekatalysierten Reaktion (via Riickre- aktion, Oxid-Anomerisierung und erneuter Addition) praktisch vollstandig zum durch den anomeren Effekt sta- bilisierten a-Trichloracetimidat 40a mit dem elektronenziehenden 1 -Substituenten in axialer DaR das 1-Oxid-Atom in 188 deutlich reaktiver als in 18a ist, konnte durch Verwendung von festem Kaliumcarbonat als Base gezeigt werden (Abb. 6b). Kaliumcarbonat katalysiert

220 Angew. Chem. 98 (IP86) 213-236

A - (yv4 : 1 )

OR 1 7 8

. - OR

18b

c13c-cN/

CCI3

Schema I). a ) 1 hsrmodynmmch kontrollierte Produktbildung; b) kinetvch kontrollierte Produktbildung. R = Bzl, M = Na, K.

zwar die Addition noch verhlltnismaDig gut und praktisch quantitativ, hat aber auf die Riickreaktion nur einen geringen EinfluD. Dadurch konnte auch das p-Anomer 408 ,ils reine Verbindung in 78% Ausbeute isoliert werden, dds ahnliche Stabilitat wie 40a aufweist. Die entsprechendcn p-Halogenosen werden intermediar er~eugt['~'.

0 20 4 0 60

bl

4 I I 7 0 20 LO 60 sb ?OO

t [minl - t Ihl - Abb. 6. Vsrlaul' der ba,ekdalywxten Bildung von O-(Trtrabenzylglucop? I .I- nosy1)-trichloracetimiddt 4Oa und 406 aus Tetrabenzylglucose 17 und 1 n- chloracetonitril a) mit NaH, b) mit K2C03 als Base.

Die kinetisch kontrollierte rasche Bildung des p-Tri- chloracetimidats 408 und die thermodynamisch kontrollierte langsamere Bildung des a-Trichloracetimidats 4 h stiitzen die Vorstellung, daD die hohere Nucleophilie von 18s vor allem auf einen stereoelektronischen Effekt ZLI-

riickzufuhren ist. Ahnliche Ergebnisse wurden in der Zwischenzeit fur an-

dere Kohlenhydrate, fur Kohlenhydrate mit anderen Schutzgruppen, fur 2-Azido-2-desoxy- und fur 2-Desoxy- 2-phthalimidozucker erhalten['9.45.53-741 . D ie stereoseleh- tivepnornere Aktivierung von Kohlenhydraten oder Den- vaten iiber 0-Glycosyl-trichloracetimidate gelingt bei allcn wichtigen 0-geschiitzten Hexopyranosen (Glucose, Galac- tose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin), Hexofu-

ranosen, Pentopyranosen, Pentofuranosen sowie Glucopy- ranuronsaure und Muraminsaure. Damit ist die erste An- forderung an eine neue Glycosid- oder Saccharidsynthese (siehe Abschnitt 2.3) erfiillt. Andere Nitrile, z. B. Trifluor- acetonitril, haben sich nicht als so erfolgreich wie Trichlor- acetonitril erwiesen["l.

Die verschieden schnelle Bildung der a- und P-0-Glyco- syl-trichloracetimidate, die Reversibilitat der Reaktion und die unterschiedliche kinetische Stabilitat der Anomere wurde zur Produktlenkung eingesetzt. Die Einschrankung der Reversibilitat sollte ausschliel3lich zum Produkt der kinetisch kontrollierten Reaktion fuhren. Dieses Ergebnis wurde fur die Umsetzung mit N-substituierten Ketenimi- nen erwartet, da im Additionsprodukt das H-Atom an ein C-Atom gebunden ist (Abb. 5) und unter den Bedingungen der direkten Imidatbildung nicht leicht abgespalten wird. Somit ist dieses Produkt vor Riickspaltung geschutzt.

Wie erwartet, wurden bei der Reaktion von Tetrabenzyl- glucose 17 mit N,2,2-Triarylketeniminen und Natriumhy- drid als Base ausschliel3lich die 0-p-Glucosyl-imidate 418 erhalten1'9.53.541 (Schema 10). Der starke anomere Effekt

NaH. CH2CIZ. RT I1 BzlO- 0,

Schema 10. Awl, Awl'- Phenyl, p-Chlorphenyl eic'

bei der 0-Benzyl-geschutzten Mannopyranose wurde bei diesen Reaktionen kinetisch und thermodynamisch be- merkbar'I9': Mit Trichloracetonitril und Natriumhydrid als Base lieB sich nur das a-Imidat isolieren, mit N,2,2-Triaryl- keteniminen wurde trotz sterischer Beanspruchung der D- Seite nur das 0-Imidat gebildet. Dies ist ein weiterer Hin- weis auf die Bedeutung der diskutierten stereoelektronischen Effekte.

4.2. Reaktionen der 0-Glycosyl-trichloracetimidate

Die Bedeutung der 0-Glycosyl-trichloracetimidate be- ruht letztlich nur auf ihrem Glycosylierungspotential unter Saurekatalyse. Dieses Potential konnte in zahlreichen Un- tersuchungen bestatigt werden.

4.2.1. Carbonstfuren und PhosphorsZuren als 0- Nuckophile

Die direkte Glycosylierung von Bronsted-Sauren ist eine besonders vorteilhafte Eigenschaft dieser neuen Glycosyl- d o n ~ r e n [ ~ ~ * ~ ~ ] . Carbonsthen liefern mit dem O-a-Gluco- syl-trichloracetimidat 40a durch Inversion der Konfigura- tion am anomeren Zentrum p-0-Acylverbindungen 42153*691

Angew. Chem. 98 (1986) 213-236 22 1

eroffnet einen einfachen Weg zu solchen Verbindungen.

NH 0 0

CCI, 42: R = Bzl Pd/Hz

43: R = H

40 a

R = Bzl

Schema 11. Beispiele fiir SLLuren HOOC-R: Ameisensaure (70% Ausbeute an 41). EssigsLure (84%), Benzoesaure (8Zoh), o-Chlorbenzoesaure (80%). Acetylsalicylsaure (87%), Methyl-2.3-0-isopropylidenribofuranosid-won- saure (66%). 3-Indolessigs8ure (78%).

(Schema 11). Die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur rnit aquimolaren Mengen Saure ohne Zugabe eines weiteren Katalysators durchgefiihrt. Die Beispiele zeigen die Vielseitigkeit dieser einfachen und milden Methode zur 1- 0-Glycosylierung von Carbonsauren, die auch zur Modifi- zierung von Pharmazeutika von Interesse sein kannI7']. Die Methode unterscheidet sich prinzipiell von der iiblichen 1- 0-Acylierung von Pyranosen und Furanosen (siehe Ab- schnitt 3.5) und der Trichloracetonitril-aktivierten Vereste- rung von Carbon~Buren[~~]. Die Reaktionen sind auBerdem weniger aufwendig als entsprechende Reaktionen rnit den Halogenose-abgeleiteten Sinay-Imidaten (siehe Abschnitt 4.3)L77'. Die Umsetzung von Carbonsauren mit Trichlor- acetimidaten kann auch zur Racemattrennung genutzt ~ e r d e d " ~ .

Glycosylphosphate und Glycophospholipide sind Zwi- schenstufen beim biologischen Glycosyltransfer und Mem- branbestandteile (siehe Abschnitt 1). Synthesen dieser Ver- bindungen aus I-0-ungeschiitzten oder I-0-acylierten Kohlenhydraten verliefen hauptsachlich mit geringen alp- Selektivitaten. Verbesserungen in dieser Hinsicht wurden vor allem in den letzten Jahren gefundent6" (siehe auch Abschnitt 3.5[43.441).

Der unkatalysierte Glycosyltransfer von 0-Glycosyl-trichloracetimidaten auf Phosphorsiuremono- und -diester

(93%) CH2CIZ. RT. 1 h

.1 \1

R O f i HCI , Ro% 0, ,OR + RO

p-OR a-Halogenose) II 0, /OR

RO

P-OR

0 44a II

0 448

R = Bzl R = Bzl

R = H Pd/H2

R = H Pd/Hz

Schema 12.

Die Umsetzung von 40a mit sehr reinem Dibenzylphos- phat lieferte unter Inversion das erwartete P-Phosphat 44p und entsprechend aus dem 0-Trichloracetimidat 408 das a-Phosphat 44a[54.58,M1 (Schema 12). Das p-Phosphat 44p anomerisiert bereits mit Spuren starker Saure rasch zum thermodynamisch stabileren a-Phosphat 44a. Demnach hangt das stereochemische Ergebnis dieser Glycosylphos- phat-Bildung von der Reinheit und der Aciditat des Phos- phorsaureesters (Autokatalyse der Anomerisierung) ab. Weitere Umsetzungen von 40a insbesondere auch mit Phosphorsauremonoestern unter Bildung von Glyco- phospholipiden bestatigten dies[M]. Mit sehr reinem Phos- phorsaure-hexadecylester wurde das p-Glycosyl-hexade- cylphosphat 458 gewonnen. Durch Zusatz von Bortriflu- orid-Diethylether wird diese Reaktion stark beschleunigt und fiihrt ausschlieBlich zum a-Anomer 45a. Entspre- chende Beobachtungen gelangen bei der Umsetzung von 40a zu den Verbindungen 46a und 47a und auch bei der Umsetzung von Galact~pyranosyl-[~~~, Mannopyranosyl-

T a l o p y r a n o ~ y l - ~ ~ ~ ~ und 2-Azido-2-desoxy-glucopyranosyl-trichl~racetimidat~~~~ zu entsprechenden Glycosylphos- phaten. lm allgemeinen wurde das durch den anomeren Effekt begunstigte a-Produkt, mit dem auch die Natur nor- malerweise arbeitet, leichter oder bei Saurekatalyse aus- schlieRlich erhalten. Reduktion und Hydrierung von 47a ergaben das ungeschutzte Glucophosphoglycerolipid 48a (Schema 13).

4.2.2. Alkoholkomponenten a h 0-Nucleophik - Synthese uon Glycosiden, Oligosacchariden und Glycokonjug aten

Alkoholkomponenten als 0-Nucleophile bediirfen zur Umsetzung mit 0-Glycosyl-trichloracetirnidaten im allgemeinen einer Saureka ta ly~e [ '~~~~~ . Dabei hat sich Bortriflu- orid-Ether bei - 40°C bis Raumtemperatur in Dichlorme- than als Losungsmittel am besten b e ~ i h r t ~ ' ~ . ~ ~ ~ . Dies wird durch Umsetzungen des a-Trichloracetimidats 40a mit Cholesterol 49a und den Glucosederivaten 49 zu den Gly- cosiden bzw. Disacchariden 50a und 50p deutlich (Tabelle 2). Unter diesen Bedingungen wird in Gegenwart der nicht nachbargruppenaktiven 2-0-Benzyl-Schutzgruppe bevorzugt Inversion zum p-Produkt (42-truns) beobachtet. Die Inversion wird durch tiefe Temperatur gefordert ; p-Toluol- sulfonsaure oder andere Brensted-Siuren haben sich als Katalysatoren zur Bildung des thermodynamisch instabile- ren P-Produkts nicht bewahrt. Analoge Beobachtungen wurden bei der Synthese von (1 -+6)-verzweigter und linea- rer Cellotetraose 52 bzw. 53 aus dem Disaccharid 5Oc-8 iiber das Trisaccharid 51 und bei der Synthese der Glucu- ronat-disaccharide und -glycoside 55a-c bzw. 56 aus dem a-Glucuronat-trichloracetimidat 54a gema~ht~'" (Schema 14). Prinzipiell ahnlich verhalt sich auch O-Benzyl-ge- schiitztes a-Galactopyranosyl-trichl~tacetimidat~~~~. Die Synthese von Digitoxin-glucopyranosiden verlief nach der Trichloracetimidat-Methode deutlich besser als nach der Koenigs-Knorr-Methode[801. AuRerdem wurden O-Glyco- sylserinbausteine zur Synthese von Glycopeptiden herge- ~ t e l l t [ ~ ~ . ~ ' ] .

222 Angew. Chem. 98 (1986) 213-236

OH OH HO,I 0- -

HO,p',Owwywv P' II 0 0

4 0 a -- CHZC12. RT. 0.5 h CH2C12. f?T. 1 h

II

45 B 0

R = Bzl (83%)

R = H (54%) CH2CIZ. - 12 OC. 0.5 h

Pd/H2

/OR

Schema 13.

- 47 a 0 L o R = Bzl (69%) 'n-

0

1) Zr (67%) 2) Po 'Hp (55%)

0 40 a

0

40a + HOR' + Kat. BzlO & BzlO OR'

49a - e BzlO

50a -e

Tabelle 2. Umsetzung des Trichloracetimidats 4Oa mit den Acceptoren 49r-c zu den entsprechenden Glycosiden SOa und SOP. R = Bzl. Katalysator A: 1 o- luolsulfonslure; B: Bortrifluorid-Diethylether.

49 HOR' Kat. 7 1 Ausb. 5Oa :SOP ["Cl M [%I

A +20 2 70 2 . A -10 48 80 1 : A -40 36 61 I : ' B 20 20 70 2 : B -18 2 5 78 1 : I .

B - 18 2.5 90 1 I f ,

" = "3 *. ,$?<

h '""q B -40 2 85 1 : I" OW.

B -38 1.5 90 1 ' 11 .rn *c 27

d B -30 2.5 81 I ' -L

OM?

B -35 3.5 32 nur fi 32

Die peracetylierten a- und fl-Trichloracetimidate von Glucose und Galactose liefern aufgrund von Nachbar- gruppenbeteiligung der 2-0-Acetylgruppe erwartungsge- maR ausschlieRlich fj-Glycoside oder P-Saccharide (1,2- trans). Dies wird beispielsweise durch Synthese des Tetra- saccharid-Antigens 60 bestatigt. Sinuy und Amvam- Z O ~ / O ' ~ ~ ~ setzten die peracetylierten a-Lactosyl- und a-Ga- lactopyranosyl-trichloracetimidate 57 bzw. 59a als Dono- ren rnit 4,6-ungeschiitztem N-Acetylglucosamin 58, das au- Rerdem rnit einem Spacer versehen war, als Acceptor um (Schema 15). Entsprechende Synthesen nach der Koenigs- Knorr-Methode waren weit weniger erfolgreich[8z1. Diese Autoren fuhrten auch vergleichende Untersuchungen zur Synthese des N-Acetyllactosamins nach der Trichloracet- imidat-Methode, nach mehreren Varianten der Koenigs- Knorr-Methode und nach der Orthoester-Methode (siehe Abschnitt 5) durch. Auch bei diesem Beispiel zeigte sich, daR die Trichloracetimidat-Methode zumindest konkur- renzfahig ist[821. Das per-0-acetylierte a-Glucosyl-trichloracetimidat 61a eignete sich auch zur Glucosylierung der anomeren Hydroxygruppe von Tetraacetylglucose 62 (Schema 16). In guter Ausbeute lie6 sich die fj$-verkniipfte Trehalose 63 isolieren, die nach der Koenigs- Knorr-Methode nur in geringer Ausbeute erhalten werden k~nnte '"~] .

Mehrere Umsetzungen mit per-0-benzyliertem a-Man- nopyranosyl-trichl~racetimidat~~~~~~~ und 0-glycosylierten Derivaten["' lieferten rnit Bortrifluorid-Ether als Katalysa-

Anyew. Chern. 98 (1986) 213-236 223

tor und bei tiefer Temperatur als Tribut an den starkeren anomeren Effekt bevorzugt oder ausschliel3lich a-Glyco- side und a -Sac~har ide '~~~~"~ ' ] . Entsprechende Resultate wurden auch mit dem 0-Benzyl-geschutzten a-Rhamnopy- ranosyl-trichloracetimidat erhalten[841. Infolge Nachbar- gruppenbeteiligung lieferte auch 0-Acetyl-geschutztes a - Mannopyranosyl-trichloracetimidat ausschlieDlich a-Gly- coside und a-Saccharide ( 1 , 2 - t r ~ n s ) " ~ ~ .

R? /--9 5Oc-8: R = Bzl

RO OR OR 1.)

R

OR OAc

RO' 51: R = Bzl

OH

HO

HO OH

57: R = Ac 'OR 58: R' = Bzl Ac

BF3. OEtp. O°C 1 (52%)

\L X RO h;Mo# RO

R = Ac, R' = Bzl

OR \OR HO OR'

59a: R = Ac

CC13

X

1) Pd/C. H2

R = Ac. R' = Bzl

Gal-8 ( 1 3 4) Glc-8 (1 3 6 ) , 60 Gal-p(1+4) ,GlcNAc-@l -X

Schema 15. X =O-CH2CH2-O-ClI:C H:-U-C H.C OOMe (Sprcrr).

Wegen der groRen Bedeutung von 2-Aminozuckern, insbesondere N-Acetylglucosamin und -galactosamin, in komplizierten Oligosacchariden und Glycokonjugaten (siehe Abschnitt 1) ist deren stereoselektive Verknupfung

bei teresse. Glycosid- Ein neues und Saccharidsynthesen Glycosidierungsverfahren von besonderem mu0 sich auf In- OH HO diesem Gebiet bewahren, um dem Anspruch breiter An-

wendbarkeit zu genugen. Wir haben uns deshalb der Syn- these von Oligosacchariden der ,,Core-Region" von 0- Glycoproteinen des Mucin-Typs zugewandt.

52

vo Ho*;--4-$H*o$ HO

OH OH

53

COOMe COOMe

Roq - d) R o a O R '

RO% ~ Ro- OH

RO RO 0 y NH

54a: R = BZI CC'3 550-c: R = Bzl RO RO

0

61a 0 y NH 62 RO *& $1' 1 CCI,

RO RO H BFs.0Et2. 0 OC ~ R o a 0 * O R

56: R = Bzl, H (58X)

OR RO

Schema 14. a-e uehe Tabdlr 2. a) I ) C'F,COOH, HOAc/Ac20. 2) Bzl-NH2, 3) ClnCCN, NaH, 4) 49e. BF,.OEt2; b) 1) NaOMe, MeOH. 2) 4Oa, BF3.0Et2. 3) W/C, H2: c) 1)-4) wie a), 5) W/C, H2; d) 49a-c, BF3.0Et2, - 25°C. Schema 16. R=Ac.

63

224 Angew. Chem. 98 (1986) 213-236

Epitheliale Schleimabsonderungen bestehen hauptsachlich aus Glycoproteinen, deren Oligosaccharidteil iiber 2- Acetamido-2-desoxy-~-galactose 0-glycosidisch an die Aminosauren L-Serin oder L-Threonin gebunden istl'a.31. Mit dem Galactosamin ist haufig Galactose zu einer Gal-f3( 1 +3)GalNAc-Disaccharideinheit verkniipft. :\us Schleimabsonderungen wurde jedoch auch ein neuer Ver- bindungstyp isoliert, der die GlcNAc-o( 1 -3)GalNAc. Di- saccharideinheit enthalt[861. Verbindungen mit dieser Struk- tur interessieren im Hinblick auf Fehlleistungen des Bron- chialtrakts. Unter anderen wurde das Tetrasaccharid 69 als ,,Core-Region'' von Glycoproteinen identifiziert, die aus Bronchialschleimabsonderungen von Patienten mit chronischer Bronchitis oder cystischer Fibrose isoliert wurden[861. Dieses Tetrasaccharid lieB sich nach der Trichior- acetimidat-Methode in einer konvergenten Synthese ge- inne en^'^.^]. Dazu wurde Lactose in das N-Phthaloyllac- tosamin 64 iibergefiihrt, dessen stabiles Trichloracetimidat 67 als Lactosaminyl-Donor diente. Der Disaccharid- 4c- ceptor 623 wurde entsprechend aus Glucosamin iiber dessen Trichloracetimidat 65 und aus Galactose Ober des.ien Azidoderivat 66 hergestellt. Die Bortrifluorid-Ether-kiita- lysierte Verkniipfung zum geschiitzten Tetrasaccharid 1 er- lief wie bei der Synthese von 68 bedingt durch die N- Phthaloylgruppe o-spezifisch. Schutzgruppenabspaltung fiihrte zum Tetrasaccharid 69 (Schema 17).

Das vielfaltige Auftreten von Glucosamin in 0-glucosidi- scher Verkniipfung erfordert unterschiedliche Schutzgrup- penstrategien. Deshalb wurde auch die p-glycosidische Verkniipfung von 2-Azido-2-desoxy-~-glucose mit 0-Ben- zyl- und 0-Isopropylidenschutzgruppen nach dem Tri- chloracetimidat-Verfahren untersucht[681. Dabei wurde hohe Diastereoselektivitat der Reaktion nicht durch Nach- bargruppenbeteiligung, sondern allein durch strikte Konfi- gurationsumkehr im Trichloracetimidat erwartet. Als Bei- spiel sol1 das Trisaccharid 75 des Kapselpolysaccharids von Neisseria rneningitidis (Serogruppe L) dienenfS7]. Aus dem D-GIucal 70 (R = Bzl) wurde das 0-Benzyl-geschiitzte 2-Azidoglucosyl-trichloracetimidat 72 als Donor syntheti- siert, de: mit dem aus dem D-Glucal 70 (R=Ac) erhalte- nen 3-0-ungeschiitzten 2-Azidoglucosederivat 71 als Ac- ceptor unter Bortrifluorid-Ether-Katalyse ausschlieRlich das o( 1 -3)verknhpfte Disaccharid 73 lieferte. 73 wurde in das a-Trichloracetimidat 74 iiberfiihrt, das als Disac- chariddonor mit dem Glycosylacceptor 71 o-spezifisch das Trisaccharid 75 und durch Schutzgruppenabspaltung das erwartete Trisaccharid 76 ergab (Schema 18). Auf dem gleichen Weg wurde aus dem Imidat 72 und dem Mura- minsaurederivat 77 die Disaccharideinheit 78 des Zell- wand-Peptidoglycans von Bacterien a~fgebaut '~~ ' .

Auch die Synthese von a-Glucopyranosiden ma, b (1,2- cis) und insbesondere von a-Galactopyranosiden ~ O C , d

Lactose D-Glucasamin D- Galactose

L o : .1 \1 J. \1

ACO&'&~~ PhthN ACo OAc

Aczc& PhthN YNH CCl3 Ho& N3 66 OR'

65 I I 64

CI&-CN. NaH ( 7 2 X ) i 1) BFs* OEt2 ( 6 9 X ) 2) F3C-COOH (88%)

AcO@o%NH I&HlboR, 67 5-l BFs. OEt, ( 7 1 X )

AcO OAc PhthN PhthN N3 68

A C O H O * o F PhthN OR'

AcO OAc HO D-Gal-@(1+4)D-GlcNAc-@(1+6), D -Go I NAc -% 69 D-GlcNAc-P( 1 +3)'

NPhtq Acofo OAc

Schema 17. Phth= Phthaloyl, R-rerr-Butyldimethyl\1lrl 41 I I N.H+ 2) Pyndin. Ac20, 3) Bu4NF, 4) NiClz NaBH, 5 ) K2C0,. MeOH

Angew. Chem. 98 (1986) 213-236 225

HO OR' 4 RO

RO N3 71 70

I

H o ~ $ & &

NH NH N H OH Ac Ac Ac

Ac 76

/OR' NH ,OH

OH OR'

OH COOMe

COOMe N3

77 78

Schema 18. R'=ferf-Butyldimethylsilyl. a) 1) Azidonitrierung mit (NH& Ce(NO,)&, 2) ferf-Butyldimethylsilylchlorid, tmidazol (Gesamtausbeute 52%); b) 1) Azidonitrierung (a0), 2) ClaC-CN, NaH (98%); c) 1) BF,.0Et2 (92%), 2) Bu4NF (68%); d) CI,CCN, NaH (62%); e) BF3.0Etz, - 10°C (70%); 0 1) Bu,NF, Ac10 (70%). 2) CFtCOOH (lOO%), 3) AqO, Pyridin (75%). 4) Pd/C. HI. A c ~ O (1000/0), 5) NaOMe, MeOH (lOG?h).

(I J-cis) gelang mit den 0-Benzyl-geschiitzten 0-Trichlor- acetimidaten 408 bzw. 798 (Schema 19)[881. Bei diesen Re- aktionen wurden gute Ergebnisse mit Diethylether als Lo- sungsmittel und Trimethylsilyltriflat als Katalysator erhalten. Dieser Katalysator bewlhrte sich auch bei der Syn- these von a-Glycosiden des Glucosamins und des Galac- tosamins (beide l ,2 -~is ) [~' ] . So konnte aus dem p-Trichlor- acetimidat der 2-Azido-2-desoxygalactose 818 das a-verkniipfte Disaccharid 82 diastereoselektiv gewonnen werden.

Die in Abschnitt 1 diskutierte Bedeutung von Membran- bestandteilen zeigt, wie notwendig die Entwicklung von

Glycosphingolipidsynthesen ist. Den erfordedichen Ac- ceptor D-erythro-Ceramid haben wir als 3-0-Benzoylderi- vat 83 nach einern von uns entwickelten Verfahren herge- stelltrsgl. Die Glycosylierung von 83 mit der Trichloracet-

0) R 2 S O y N H BzlO BzlO +

CCI, 408: R' = H, R2 = OBZl

798: R' = OBzl, R2 = H

R2% BzlO

OR

80a,b: R1 = H, R2 = OBzl 80c.d: R1 = OBzl, R2 = H

Bob: R = BzlO

80a: = BzlO * Bz2+ OMe OPh

(88%;a :@= 3 : 1) (83%;a:(3 = 8 : 1)

BzlO % 80d: R = BzlO

OPh ( 8 6 % ; a : f 3 = 5 : 1)

aoc: R =

OBzl ( 6 6 % ; a : P = 36: 1)

Ph

+ HO OR^

N3

Ph

bo & N3 OR^

+ + GalNAc-a (1+3)GalNAc

A c O M o

A c 6 <OAc 82

Schema 19. R'=lerr-Buryldimethylsilyl. a) Et20. HOR, RT, I h. Tf'OSiMe,: b) CHICI:, -20°C. TfOSiMe? (70%).

imidat-Methode["'I lieferte bessere Ergebnisse als rnit der Koenigs-Knorr- oder Helferich-Weis-Methode[''I: So wurde rnit 0-acyliertem a-Glycosyl-trkhloracetimidat 61a das Glucosylcerebrosid 84 und rnit dem 0-acylierten a- Lactosyl-trichloracetimidat 57 das Lactosylcerebrosid 85

226 Anguw. Clienr. 98 (1986) 213-236

gew~nnen[~' ' (Schema 20). Solche Verbindungen haben sich als aktive Prinzipien in der Wundheilung erwie~en["~.

HO

HO

0

0 Hr q 0

61 a t--

a)

OH

0 'I;; HO

0

84 a3 85

Schema 20. a) I ) RFX.OEt2 (55%),2) NaOMe. MeOH ( IOOYU); b) I) BFJ.l $[:I:

(36% bezogen auf eingesetztes 83, 72% bezogen auf umgesetztes rU), 2) NaOMe, MeOH (87%).

Kiirzlich konnten Ogawu et al. rnit der Trichloracetimidat- Methode auch das GM3-Gangliosid 89r921 sowie Asialo- GMl- und A~ialo-G,~-Ganglioside~~~~ synthetisieren. 1 )as auf klassischem Wege hergestellte Trisaccharid 86 w u ~ de in guter Ausbeute in das a-Trichloracetimidat 87 iibergefiihrt und rnit einem Ceramidderivat in Anwesenheit con

AcO AcO AcO

HN Ac OAc AcO OAc

86: R = H 87: R = C=NH

I CCI,

BF3. OEt, (37%)

0

! + + 2 3 H 4 7

H w 1 3 H 2 7

BzO I

Bortrifluorid-Ether umgesetzt. Das erhaltene geschiitzte GM3-Gangliosid 88 wurde zu 89 deblo~kiert[~~I (Schema

Die bisherigen Befunde ergeben fur die 0-Glycosidbil- dung rnit der Trichloracetimidat-Methode folgendes Bild: Durch Saurekatalyse werden Glycoside und Saccharide im allgemeinen unter milden Bedingungen in sehr guten Aus- beuten und haufig sterisch einheitlich erhalten. Dabei lassen sich in Abhangigkeit von Katalysatoren und Schutz- gruppen zumindest die gleichen Reaktivitaten wie im Ha- logenose/Silbertriflat-System erreichen. Mit sehr wenig reaktiven Glycosylacceptoren ist zuweilen Imidaturnlage- rung und/oder Glycosylfluoridbildung zu beobach- ten170.721. Nach jetziger Erfahrung wird bei Hexopyranosen ein sterisch einheitlicher Reaktionsverlauf durch folgende Spezifikationen gefordert :

21).

1) Nachbargruppenbeteiligung liefert I,2-truns-Glycoside, das heiBt B-Glycoside bei D-Glucose, D-Glucosamin, D-

Galactose, D-Galactosamin und a-Glycoside bei D- Mannose und L-Rhamnose.

2) Schutzgruppen ohne Nachbargruppenwirkung fuhren bei tiefen Temperaturen rnit Bortrifluorid-Ether als Ka- talysator bevorzugt zu Inversionsprodukten. Auf diese Weise konnten aus a-Trichloracetimidaten 1,2-rruns- Glycoside, das heil3t $-Glycoside von D-Glucose, D-

Glucosamin, D-MuraminsBure, D-Ghcuronsaure, D- Galactose und D-Galactosamin hergestellt werden.

3) Schutzgruppen ohne Nachbargruppenwirkung fuhren rnit dem starkeren Katalysator Trimethylsilyltriflat bevorzugt zum thermodynamisch stabileren Produkt. Mit diesern Verfahren wurden I ,2-cis-Glycoside, das heirjt a-Glycoside von D-Glucose, D-Ghcosamin, D-Galac- tose und D-Galactosamin hergestellt.

Nur wenige wesentliche Bindungstypen von Naturstoffen (wie a-L-Fucoside, 0-D-Mannoside und B-L-Rhamnoside) wurden bisher noch nicht detailliert untersucht. Lediglich die $-D-Mannose- und die B-L-Rhamnose-Verknupfung durften nach dem jetzigen Stand der Methodenentwick- lung problematisch sein. Somit kann auch die zweite An- forderung an eine neue Saccharid-Synthese (siehe Ab- schnitt 2.3) bereits nach wenigen Jahren Forschungsarbeit als ,,weitgehend erfiillt" bezeichnet werden.

Die Erfolge mit den 0-Glycosyl-trichloracetimidaten haben die Untersuchung der O-Glycosyl-N.2,2-triarylacet- imidate 41 in den Hintergrund gedrangt[53.541. Substituen- tenvariation im Imidatteil konnte ,,Glycosyldonoren nach MaB" zugiinglich machen. Nachteilig mag sich jedoch der Raumbedarf der triarylsubstituierten Imidatgruppe fur Re- aktionen am anomeren Zentrum und die notwendige Ab- trennung des groRen Triarylacetamid-Molekuls vom Reak- tionsprodukt auswirken.

4.2.3. N-, S- und C-Nucleophile

Bisher wurden nur wenige Untersuchungen rnit N-Nu- cleophilen durchgefuhrt. Stickstoffwasserstoffsaure als starke Saure lieferte rnit 40a ohne weiteren Katalysator er- wartungsgema8 das a - A ~ i d [ ~ ~ ] . Stickstoffheterocyclen er- forderten jedoch eine Saurekatalyse ; so ergaben Bis(trime-

Anyen. Cliem. 98 (1986) 213-236 221

thylsily1)uracil und -thymin mit Bortrifluorid-Ether als Ka- talysator bereits bei Raumtemperatur ausschlienlich p-verkniipfte Nu~leoside'~~.".~'~. Umsetzungen von 40a in Ace- tonitril als Losungsmittel rnit Carbonsauren als Aktivator lieferten uber Nitriliumsalze N,N-bisacylierte N-Glucosi- de[691. Entsprechende Umsetzungen rnit 0-Glycosyl-N-methyl-a~etimidaten[~~] zeigen die deutlich hohere Reaktivitat der 0-Glycosyl-trichloracetimidate.

Das starke Interesse an 1 -Thioaldosen und 1-Thioglyco- ide en^^'.'^,^^,^'], neuerdings auch als Schutzgruppen und zur Glycosyliibertragung (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2), war AnlaD, die hohe Reaktivitat der O-Glycosyl-trichloracetimidate zur Glycosylierung von S-Nucleophilen zu unter- s~chen[''~. 1-Thioglycoside wurden bisher vor allem durch direkte nucleophile Substitution von Halogenosen mit Thiolaten oder durch S-Alkylierung von Metallsalzen der 1 -Thioaldosen (siehe Abschnitt 3) herge~tellt '~',",~~.~1.

Die Acetyl-geschiitzten a-Glucosyl- und a-Galactosyl- trichloracetimidate 61a bzw. 59a liefern mit Thiolen in Anwesenheit von Bortrifluorid-Ether als Katalysator fi- konfigurierte I-Thioglycoside in hoher Ausbeute. Uber- raschenderweise wurden mit dem Benzyl-geschiitzten a- Trichloracetimidat 40a unter gleichen Bedingungen aus- schlieljlich a-konfigurierte 1-Thioglucoside erhalten. Da der anomere Effekt von Alkyl-1-thioglycosiden etwa dem von Alkylglycosiden entspricht[lool, sollten selbst bei ther- modynamischer Produktkontrolle beide Anomere entstehen"01. Offensichtlich findet die Glycosyliibertragung auf S-Nucleophile in diesem Falle nach einem anderen Me- chanismus statt. Es wird angenommen, dalj wie bei S,i- Reaktionen die Konfiguration durch intramolekulare Re- aktion in einem engen Ionenpaar erhalten bleibt["].

AcO

59a + CH3-COSH + AcO &9c+;;&

OAc OH 90 91

Schema 22.

Wie Carbonsawen reagiert Thioessigsaure beispielsweise mit dem Acetyl-geschiitzten a-Galactosyl-trichloracetimidat 59a ohne weiteren Katalysator direkt zur 1 -Acetylthioverbindung 90. Durch Acetylgruppen-Abspal- tung wird bequem die bekannte I-Thio-B-o-Galactopyra- nose als Natriumsalz 91 erhalten (Schema 22)["'].

In der Natur gibt es strukturell sehr verschiedene C-Gly- coside mit interessanten biologischen Eigenschaften[1021. Auljerdem wurden C-Glycoside als Teilstrukturen zahlrei- cher Naturstoffe erkannt, weshalb sie als chirale Bausteine fur Naturstoffsynthesen von Interesse sind[lo3I. Diese grolje biologische und praparative Bedeutung hat zu entsprechend umfangreichen Forschungen auf diesem Gebiet gefiihrt'l"l. Hier sollen lediglich erfolgreiche Untersuchun- gen rnit 0-Glycosyl-trichloracetimidaten als Glycosyldo- noren und Phen~lethern['~. '''I, Silylen~lethern[~~', Trime- thylsilyl~yanid'~~~ sowie Allyltrimethylsilan[721 als C-Accep- toren erwahnt werden. Diese Ergebnisse belegen den gro- Ben Anwendungsbereich von O-Glycosyl-trichloracet-

imidaten als Glycosyldonoren. Entsprechende Umsetzun- gen mit Halogenosen konnten bisher nicht verifiziert werden.

4.3. Andere Imidat-Methoden und Methoden mit Imidat-analogen Zwischenstufen

Die von Sinuj; et al.1491 aus a-Halogenosen und N-substituierten Saureamiden (vor allem N-Methylacetamid) mit drei Aquivalenten Silberoxid eneugten fi-0-Glycosyl-imidate wurden bereits friiher diskutiert (siehe und Ab- schnitt 4.1). Diese Verbindungen wurden unter Protonen- katalyse (vor allem rnit p-Toluolsulfonsaure; siehe dazu auch [693 zur Ubertragung besonders reaktiver Hexopyra- nosylreste (hauptsachlich Tetrabenzylgalactose, Tribenzyl- fucose und Tetrabenzylglucose) eingesetzt; dabei trat unter Inversion a-glycosidische Verkniipfung ein149*77*82,1061. Nachbargruppenaktive Schutzgruppen wie 2-0-Acetyl- gruppen fiihren zur Orthoesterbildung und nicht direkt zum Glycosid oder Sa~char id[~~ ' . Aufgrund der aufwendi- gen Synthese und der vergleichsweise geringen Reaktivitiit sind diese Imidate bisher nur fur spezielle Anwendungen herangezogen Die erforderlichen Halogenosen wurden teilweise aus den 1-0-unsubstituierten Zuckern mit dem Vilsmeier-Haack-Reagens Me2N=CHCI Cle hergestellt['061. Gross et al.[lO'l haben spektroskopisch nachge- wiesen, daB die 0-Glycosyl-iminiumester bei tiefen Tem- peraturen bestandig sind und mit Glycosyl-acceptoren zu Disacchariden umgesetzt werden kannen. Allerdings sind dam auI3erdem zwei Aquivalente Silbertoluolsulfonat erforderlich, so daI3 Chlorid gebunden und Toluolsulfon- slure frei wird. Dabei werden zwar gute chemische Aus- beuten, jedoch erwartungsgemlB geringe a/P-Selektivita- ten erhalten. Prinzipiell die gleichen Probleme treten bei der Aktivierung des anomeren Zentrums rnit 2-Fluor-1 -me-

Zur Aktivierung von Kohlenhydraten schlugen Mukai- yumu et al.[llol auch den 3,5-Dinitro-2-pyridyI-Rest vor, der leicht durch Umsetzung mit der entsprechenden 2- Chlorverbindung 92 in Anwesenheit von Base, Kalium- fluorid und Kronenether eingefiihrt werden kann. Dabei wurde mit Tetrabenzylglucose 17 nicht unerwartet bevorzugt das a-Produkt 93 gebildet. Unter der Einwirkung von Bortrifluorid-Ether konnten primare Alkohole und einfache sekundare Alkohole in guten chemischen Ausbeuten und Stereoselektivitlten in p-Glucoside (z. B. 94) iibergefiihrt werden. Dieser Glycosyltransfer kommt dem bei der Trichloracetimidat-Methode am nachsten. Wege zur gezielten Herstellung der entsprechenden P-konfigurierten Zwischenverbindungen wurden noch nicht entwickelt, und schwieriger glycosylierbare Hydroxygruppen wurden noch nicht untersucht.

Andere Imidat-analoge Gruppen sind die von Ishido et a].[' eingefuhrten Isoharnstoffgruppen. Sie werden aus Carbodiimiden in Gegenwart von Kupfer(i)-chlorid in situ erzeugt und bei etwa 80°C rnit Nucleophilen umgesetzt. Als Nucleophile dienten Phenole" ' ' 8 'I2], Thiophe-

und Kohlenhydra-

ten und Diastereoselektivitaten erhalten. Bei der Umset- zung von 17 mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid entstand

al

4 0 0 thylpyridinium-toluolsulfonat auff'08*1w~. S@

nol"11.1121, Carbonsauren[l 1 1. 113.1171

te[111.1141 . Di e Glycoside wurden in teils milljigen Ausbeu-

228 Angew. Chem. 98 (1986) 213-236

Q - a s

,* - Ro% OR

Ewe 96

soot, (3%) TomclH

97 Ro* NH

Ac OMe

Schema 23. R=Bzl .

intermedilr das 0-Glucosylisoharnstoffderivat 95, das niit dem Glucosaminderivat 96 unter drastischen Bedingungen in das a-Disaccharid 97 ubergefiihrt wurde (Schema 23 t.

4.4. 1-0-Acylverbindungen und Orthoesterbildung

Der Nachteil der geringen Aktivierung des Glycosylre- stes fur einen Glycosyltransfer, der zpmindest bei der Iso- harnstoffbildung offensichtlich wird, trifft in noch starke- rem MaBe auf die Carbonat-Aktivierung ZU[’”~. Disaccha- ride konnten erst durch Schmelzkondensation bei 160- 180°C hergestellt werden.

Werden die Glycosyldonoreigenschaften der 1-0-substituierten Zucker herabgesetzt, so kann auch durch entsprechend starke Saureaktivierung Glycosylierung erzielt werden, ein Verfahren, das auf siiurelabile Zucker nicht an- wendbar ist. Solche Reaktionen sind vor allem mit einfachen Alkoholen als Acceptoren erfolgreich. Letztlich na- hert man sich auf diesem Wege den Bedingungen der € i - scher-Helferich-Methode (Abb. 2), die auf eine 1-0-aktivierte Zwischenstufe verzichtet und das Glycosyldonorpo- tential lediglich durch starke SSiuren aufbaut.

Bereits Helferich und Schmitz-Hillebrecht[”61 haben 1-0- acylierte Zucker mit Lewis-Sluren (vor allem ZnC1,) in

. einfache 0-Glycoside iibergefuhrt[’0,117* ””. Mit Zinnte- trachlorid konnten Hunessiun und B ~ n o u b [ ” ~ ~ Disaccha- ride herstellen. Mit Eisen(ir1)-chlorid und Tetramethyl- harnstoff als Siurefanger gelang Kiso und Anderson[’”’ die Verkniipfung von 1-0-acetylierten N-Acetylglucosaminrn

mit primlren und sekundaren Hydroxygruppen von Zuk- kern zu Disacchariden. Dihydrooxazole sind vermutlich Zwischenstufen bei diesen Reaktionen. Ebenso wurden rnit Bortrifluorid-Ether aus 1-0-acylierten N-Phthaloylglu- cosamin- oder -1actosaminderivaten einfache 0-Glycoside hergestellt1’2’1. In den letzten Jahren ermiiglichte insbesondere Trimethylsilyltriflat als Katalysator gute Erfolge bei der N-112z1 und O-Gly~osidsynthese~’~-’~~~. Oguwu et al.[’231 konnten auf diesem Wege primare Alkoholgruppen von Zuckern erfolgreich umsetzen. Puulsen und Pua~’3v1241 gelang die Reaktion mit entsprechenden sekundlren Hydro- xygruppen. Beispielsweise wurde peracetylierte Lactose 98 mit der 3-0-ungeschiitzten Azido-galactose 99 in das 0- verknupfte Trisaccharid 100 ubergefuhrt (Schema 24). In

RO@oR& OR +Bzo& HO OMe

RO OR RO N, J

99 MqSiOTf (66%) I 98: R = Ac

100: R = Ac

Schema 24.

allen untersuchten Fallen hatte der Glycosyldonor nachbargruppenaktive Schutzgruppen, so daD Stereoselektivitat gegeben war. Auch Orthoester-Zwischenstufen wurden diskutiert. Diese einfachen Verfahren sind eine wertvolle Erweiterung der Oligosaccharidsynthese.

Eine interessante Variante der Glycosidsynthese ist die von Hunessiun und B a n ~ u b [ ’ ~ ~ ] untersuchte Umsetzung von 1-0-Acylzuckem, welche nachbargruppenaktive Schutzgruppen enthalten, rnit Amidacetalen als Accepto- ren und Zinntetrachlorid als Katalysator.

1-0- Acylzucker mit 0-Benzylschutzgruppen wurden von Mukuiyumu et a1.[1261 rnit Tritylperchlorat aktiviert. Bei- spielsweise ergab das Bromacetat der Tetra-0-benzyl-P-D- glucose dabei bevonugt a-Glycoside. Untersuchungen von

zur direkten Reduktion der Carbonylgruppe von 1- 0-Acylzuckem waren bei der Synthese einfacher Glyco- side erfolgreich.

Die Synthese von Orthoestem aus Halogenosen und deren Quecksilbersalz-katalysierte Umlagerung in Glycoside und Saccharide ist schon lange bekannt1’o.’3’. Aus der al- kylierenden Wirkung von Orthoestern (siehe 101) folgt

y+) 101

‘ 0

+OR. 0

Angew. Chem. 98 (1986) 213-236 229

eine Aktivierung der C-0-Glycosidbindung fur einen Glycosyltransfer. Es ist deshalb nicht uberraschend, daB Carbonsauren diese Bindung unter Bildung von I-0-Acyl- verbindungen dffnen[’2s1. Vor allem Kochetkov et al.11291 haben die Orthoester-Methode weiterentwickelt. Ein Nach- teil dieser Methode war die Bildung von 2-0-unsubstitu-

dynamisch stabileren a-Saccharide bevorzugt entstehen, diirften die Miiglichkeiten der reaktiven 1,ZAnhydride nicht ausgeschopft sein. Einen Hinweis in dieser Richtung liefert die Synthese des Ribopyranosids 108 : Ausgehend von der 2-0-Mesylverbindung 106 und dem Natriumsalz von 7-Hydroxy-4-methylcumarin 107 wurde iiber die An-

Ace% A C $ a O k OAC 103

AcO Trte BF4e AcO

AcO OAc 102 104

Me CN

Schema 25.

ierten Zuckern durch konkumerende Protonierung am 2- O-At~ml’~”~. Durch Abfangen der Acyloxonium-Zwischen- stufe rnit Cyanid konnte diese Nebenreaktion nun vermieden ~ e r d e n [ ’ ~ ~ ] . Das aus Pentaacetylglucose emeugte Ketal 102 wurde nach Bredereck et aI.[l3’l rnit dem 6-0-Tritylglu- cosederivat 103 in Anwesenheit von Trityltetrafluoroborat als Katalysator in guter Ausbeute in Perdcetylgentiobiose 104 iibergefiihrt. 102 bildet zunachst Triphenylacetonitril und eine Acyloxonium-Zwischenstufe, die den Tritylether 103 irreversibel zum Disaccharid 104 spaltet (Schema 25). Das Auftreten starker Siiuren (z.B. HBF,) wird auf diese Weise vermieden. Dieses Verfahren wurde unter anderem zur Synthese von Polysacchariden wie a(l-+3)-~-Rham- nan[”’] eingesetzt. Den gleichen Vorteil brachte auch die Einfiihrung einer Alkylthi~gruppe’”~~. 0-Tritylzucker als Acceptoren und Tritylperchlorat als Coaktivator fuhren in guten Ausbeuten zu 1,2-trans-verkniipften Disacchariden der Glucose, Galactose, Mannose und R h a m n o ~ e [ ’ ~ ~ * ’ ~ ~ ] .

4.5. Anhydrozucker als Zwischenstufen

Anstelle von Orthoestern lassen sich auch Anhydrover- bindungen als aktivierte Zwischenstufen verwenden. So setzten Micheel et al.[’351 beispielsweise die 1,4-Anhydro-a- D-glucopyranose 105 zur Synthese polymerer Zucker ein. Mit Tritylhexafluorophosphat und -hexafluoroantimonat entstanden Polymere mit reiner B( 1 +4)-Verkniipfung.

Vie1 naheliegender ist es jedoch, die stark aktivierten 1,2-Anhydrozucker zur Glycosidsynthese heranzuziehen. Brigls Anhydrid wurde so zur Synthese der Disaccharide Maltose[’361, Manio~ose[’~’], Sucrose[’381 und Trehalose[’”] verwendet. Durch Umsetzen rnit den 4-0-ungeschutzten Glucosededvaten bei 130°C in wasserfreiem Toluol wurden Disaccharide allerdings nur in miiBigen Ausbeuten er-

Analog verlief der Versuch zur Synthese von Iri- doidgly~osiden[’~’~. Da bei diesen Reaktionen die thermo-

hydroverbindung durch kontrollierte Ringoffnung aus- schlieBlich 1,2-trans-Verkniipfung errei~ht‘’~*I (Schema 26). Acyclische Enolether-epoxide wurden ebenfalls zur Glyco- sidsynthese vorge~chlagen~’~~~.

OH Me 106 107

108 Me

Schema 26.

4.6. 1-0-Silylierte Zucker als Zwischenstufen

1-0-Trirnethylsilylglycoside, welche aus den 1-0-ungeschutzten Zuckern anomerenrein zuglnglich sind1’441, haben sich nach Tietze et a1.[144*1451 bei der Phenylglycosid- synthese bewahrt. Mit 0-silylierten Phenolen als Accepto- ren und Trimethylsilyltriflat als Katalysator wurden rnit nachbargruppenaktiven Acylschutzgruppen fast aus- schliel3lich B- und rnit den inaktiven Benzylschutzgruppen bevorzugt die entsprechenden a-Glucopyranoside in guten chemischen Ausbeuten erhalten. Auf diesem Wege lieBen

230 Angew. Chem. 98 (1986) 213-236

sich bei tiefer Temperatur unter Retention der Konfigura- tion auch a- und P-Glycoside rnit 1,l'-Diacetalstruktur ~ynthetisieren['~~]. Mit dieser Methode gelang es, Iridogly- coside her~us te l len[ l~~~. Beispielsweise wurde aus dem 1 0- silylierten Glucosederivat 109 und Loganoldiacetat I10 als Acceptor das Loganin-pentaacetat 111 aufgebmt (Schema 27).

A c O a Me- 9 H OAc

+ AcOl l AcO OSiMeJ

OAC COOMe 109 110

OAc

H 0 AcH"" OAc

TfOSiMe3, - 40° C W A C O I I

(75%)

H 6OOMe 111

Schema 27.

Das Glycosylierungspotential der 0-silylierten GI) coside diirfte das normaler Glycoside kaum iibertreffen. so daB der Katalysator und die Hexamethyldisiloxan-Bildung fur den Reaktionsablauf maRgeblich sind. Die Stereokon- trolle findet iiber Nachbargruppenbeteiligung oder iiher den anomeren Effekt statt; die Retention der Konfigura- tion der 1-0-silylierten Zwischenstufe bei der l,l'-Diace- talbildung diirfte auf eine intermediare 1-0-Alkoxyalkylie- rung zurtickzufiihren sein. Entsprechende Ergebnisse hei der 1 -0-Alkylierung lassen sich ebenso d e ~ t e n ' ~ ~ . ~ ~ ] . Diese Interpretation wird auch durch die Trifluormethansulfon- saureanhydrid-aktivierte Trehalosebildung ge~tiitztl'~']. I3ei allen diesen Reaktionen liegen etwa die Bedingungen tier Transglyc~sidierung[~~~~ oder der Fischer-Helferich-hle- thode vor, welche fur die Synthese komplizierter 0ligos.tc- charide nicht geeignet sind.

4.7. 1-0-Sulfonierte Zucker als Zwischenstufen

Die Erzeugung einer besseren Abgangsgruppe durch 1- 0-Toluolsulfonylbildung ist lange bekannt[lsO*'s'l. Die- se Verbindungen wurden durch Umsetzung der entsprechenden a-Halogenosen rnit Silbertoluolsulfonat hergestellt, wobei iiberwiegend a-Toluolsulfonate erhalten wurden. Einfiihrung eines elektronenziehenden Acylrests oder einer Carbonylgruppe am 6-0-Atom stabilisiert nach Schuerch et al. die l-O-Toluolsulfonylgruppen~'5~1. Dadurch konnten, insbesondere in Ether als Ldsungsmit- tel, bevorzugt a-Glycopyranoside von Glucose und Galac- tose im Falle einer 2-0-Benzylschutzgruppe erhalten werden. Die Stereochemie dieser Reaktion 1aBt sich iiber eine Oniumzwischenstufe rnit Ether als Reaktionspartner erkll-

15']. Die entsprechende p-Nitrobenzolsulfonylverbin- dung von 2,3,4,6-Tetrabenzylglucose, die intermediar aus Silbertriflat, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid und Triethyl- amin erzeugt wurde, lieferte in Dichlorethan als Llisungs-

mittel ~ - G l u c o p y r a n ~ s i d e [ ' ~ ~ ~ . In Anwesenheit von Dime- thylacetamid unter sonst gleichen Bedingungen entstanden jedoch a-Sac~haride["~~, vermutlich iiber eine Iminium- ester-Zwischenstufe (siehe Abschnitt 4.3). Der Glycosyldo- nor wurde dabei in vierfachem UberschuB eingesetzt.

Durch Einfuhrung einer stark elektronenziehenden Gruppe am 2-0-Atom (Mesyl-, p-Nitrobenzoyl- und Ben- zoylgruppe) gelang es, den SN2-Charakter der Substitution am anomeren C-Atom so weit zu verstarken, daR p-Glyco- pyranoside von Glucose['s51, Galactose['s6) und sogar Man- nose11s71 und Rhamnose['"] erhalten werden konnten. Der Aufwand an Reagentien sowie die schwierige Stereokon- trolle von Zwischenstufe und Endprodukt stehen einer breiteren Anwendung dieser prinzipiell naheliegenden Me- thode im Wege. Offensichtlich ist der Weg iiber die Halo- genose und deren Silbertriflat-Aktivierung nach Hanessian und Banoub['s81 im Sinne einer Variante der Koenigs- Knorr-Methode wesentlich effizienter.

Untersuchungen zur 1-0-Aktivierung mit dem Mitsuno- bu-Reagens haben ebenfalls keine generelle Bedeutung er- langtl'59. l W *

5. Abgangsgruppen mit anderen Elemeoten als Sauerstoff am anomeren Zentrum: OIElement-Austausch zur 1-0-Aktivierung

Der Austausch der anomeren H ydroxygruppe durch bessere Abgangsgruppen, z. B. durch Chlor und Brom, ist in der Koenigs-Knorr-Methode verwirklicht, die von der Coaktivierung durch halophile Metallsalze Gebrauch macht[I3]. Aus Stabilitatsgriinden konnten sich die reaktiveren Iodverbindungen nicht d~rchsetzen['~'"~ l6I1. Als Metall- salze haben sich vor allem Silber- und Quecksilbersalze bewahrt. Die Einfiihrung von Silbertriflat als Homogenkata- lysator durch Hanessian und B a n o ~ b [ ' ~ * ~ und von Silbersi- licat als Heterogenkatalysator durch Paulsen et al.[13. I*] haben die Effizienz und Anwendungsbreite dieser Methode wesentlich gef6rdert. Auch andere Metallsalze wurden untersucht'162. 1631.

Anhand der umfangreichen Literatur iiber die Koenigs- Knorr-Methode sol1 hier er6rtert werden, inwieweit andere Elemente als Abgangsgruppen am anomeren Zentrum ein- gefuhrt und stereokontrolliert durch 0-Nucleophile ausge- tauscht werden konnen. Von den elektronegativen Ele- menten, die vor allem zur nucleophilen Substitution geeignet sind, bleiben nach Sauerstoff (Abschnitt 4), Chlor, Brom und Iod (siehe oben) die Elemente Stickstoff, Schwefel, Phosphor und Fluor, von denen die beiden ersten in mehreren Bindungsformen auftreten konnten.

5.1. Ammonium-, Sulfonium-, Phosphonium- und Nitrilium-Zwischenstufen

Ammonium-, Sulfonium- und Phosphoniumgruppen sind fiir die Bildung stabilisierter Carbeniumionen als Ab- gangsgruppen geeignet, haben jedoch unterschiedliche Austrittstendenz. Schuerch et al.['s'b,164-'661 untersuchten diese Gruppen am anomeren Zentrum von Kohlenhydra- ten. Aus a-Brom-2,3,4,6-tetrabenzylglucose und -galactose wurden rnit tertilren Aminen, Dialkylsulfiden und tertilren Phosphanen die Oniumverbindungen erzeugt. NMR-

Angew. Chem. 98 (1986) 213-236 23 1

Daten belegen die P-Konfiguratiop, die nach dem inversen anomeren Effekt1'671 erwartet wird. Methanolysestudien zeigen die erwartete Reaktivitiitsfolge Sulfonium- > Am- monium- > Phosphoniumverbindungen['6sl; bei den wenig reaktiven Phosphoniumverbindungen eriibrigten sich weitere Untersuchungen. Als Produkte wurden vor allem a-Glycoside erhalten. Untersuchungen zur Disaccharid- synthese mit einem reaktiven 6-0-ungeschiitzten Glucopy- ranosid und verschiedenen Ammoniumabgangsgruppen lieferten bescheidene Ergebnisse hinsichtlich Ausbeute und Stereoselektivitat. Als beste L6sungsmittel erwiesen sich Diethylether und Triethylamin/Acetonl'M1.

Lonn berichtete nun kiirzlich iiber gute Glycosidierungs- ergebnisse mit Sulfoniumgruppen als Abgangsgruppen[16*- 1701. Dabei wurden p-Alkylthioderivate des N-Phthaloylglu- cosamins mit Methyltriflat S-methyliert; durch Phthaloyl- amidogruppen-Kontrolle entstanden p-Glycoside in guten Ausbeuten. Beispielsweise wurde aus dem Trisaccharid 112 als Donor und dem Mannosederivat 113 als Acceptor das Tetrasaccharid 114 a u f g e b a ~ t ~ ' ~ ~ , das als Strukturele- ment von Glycopeptiden im Urin von Patienten mit Fuco- sidose gefunden ~ i r d ~ " ' ~ . Die bereits von Kronzer und Sch~erch[ '~~I beobachtete 1,2-Eliminierung (hier zum Gly- calderivat 115) tritt als Konkurrenzreaktion auf (Schema 28). Auf dem gleichen Wege wurde ein Nonasaccharid hergestellt. Glycosidierungen mit nicht nachbargruppenaktiven Schutzgruppen am 2-0-Atom lieferten in hohen Aus- beuten a$-Gemische; mit Diethylether als Losungsmittel

wurde die beste a-Selektivitat beobachtet1'681. Uber neue Wege zur Synthese von Thioglycosiden berichteten Hanes- sian et al.['721 sowie Nicolaou et al.1'731.

Glycosyldisulfide, -sulfonsaureester und -sulfone sind als Glycosyldonoren praktisch u n b r a ~ c h b a r " ~ ~ ~ .

Die Nitrilgruppe fungiert in Nitriliumverbindungen insbesondere dann als Abgangsgruppe, wenn formal stabile Carbeniumionen entstehen. Die Austrittseigenschaften werden in einem Nitril als Losungsmittel gefordert, da durch die Bildung von Nitrilium-Nitril-Konjugaten der nucleophile Angriff am Nitrilium-C-Atom behindert wird[I6, I7'l. Wir haben deshalb a-HalogenglucuronsBurede- rivate 116 in Acetonitril als Liisungsmittel durch Einwir- kung von Silberperchlorat in das N-Glucosylnitrilium-Ace- tonitril-Konjugat 119 iibergefiihrt, das aufgrund des inversen anomeren Effektes als fi-Verbindung anfallt['6-'761. Mit Glycosylacceptoren, z. B. dem Arabinosederivat 117, wurden Disaccharide, z. B. 118, in sehr guten Ausbeuten und a-SelektivitBten erhalten (Schema 29). Entsprechend konnte Riburonsaure fi-glycosidisch verkniipft ~ e r d e n l ' ~ ~ ] . Mit Cladinose wurde in der Erythromycinsynthese ein analoges Verfahren angewandt11771.

A M e M e 11' 116: X = CI. Br

OAc ,OBzl

W O B z I OBzl /, BzlO

Gal- @ (1 + 4). ,GlcNAc-p(l+ 2)Man

F ~ - a ( l + 3 ) ,14

H

NPhth - 115 OBzl

Schema 28.

119 Schema 29.

Nitriliumsalze liefern N-Acylglycosylamine und Glyco- Deren Umsetzung zu Diazoniumverbin-

dungen fiihrt ebenfalls zu Glyc~syldonoren"~~~.

5.2. Aktivierung von Thioglycosiden durch thiophile Metallsalze und N-Bromsuccinimid

Die anomere Alkylthiogruppe in Glycosiden und Sac- chariden kann aufgrund guter Stabilitat als Schutzgruppe und aufgrund Schwefel-spezifischer Reaktionen zur selek- tiven Aktivierung verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Besonders naheliegend ist die selektive Aktivierung von Thioglycosiden mit thiophilen Metallsalzen. Erste syste- matische Untersuchungen mit Quecksilber(~i)-salzen wur-

232 Angew. Chem. 98 (1986) 213-236

den von Ferrier et a1."80.'8'] sowie VanCleue['821 durchgefiihrt. Durch Verwendung von Phenylquecksilbertriflat konnten Garegg et al.['831 Phenyl-p-thioglycoside von Te- trabenzylglucose und -galactose in guten Ausbeuten und a-selektiv in Disaccharide iiberfiihren; Phenyl-p-thioglycoside von Tetraacylglucose und -galactose lieferten wech- selnde Ergebnisse, deren Ursache nicht geklgrt ist.

Vergleichende Untersuchungen von Hanessian et a1.1'84] zur Protonenaktivierung von Phenylthio- und Pyridin-2-yl- thioglucopyranosid 120a bzw. 120b demonstrieren den drastischen Effekt des Heteroatoms (,,remote activation") als basischen Anker fur das Proton und als bessere Ab- gangsgruppe, bedingt durch negative induktive Wirkung. Diesen Effekt hatten Mukaiyama et al.['851 bereits rnit Vor- teil bei der Glycosylierung rnit dem Benzothiazolylthioglu- cosid 121 und Kupfer(11)-triflat als Katalysator genutzt. Hanessian et al."841 untersuchten die 0-ungeschiitzten GI u- cosylthioheterocyclen 120b, c und 122 mit Quecksil- ber(rr)-nitrat als Katalysator in Acetonitril als Losungstnit- tel und reaktiven Glycosylacceptoren (Schema 30). Sie cr- hielten Glucoside und das Disaccharid Glc(l+6)Gal in guten Ausbeuten, allerdings miifiigen a/p-Selektivitiltcn. Die Benzothiazolylthioaktivierung wurde auch bei der Erythromycinsynthese erfolgreich einge~etzt"~'].

OR x / 120a: X, Y = CH

120b: X = N, Y = CH

120c: X. Y = N

121: R = Bzl

,OH

OH

122

Schema 30.

Aufier Protonen und vielen Metallsalzen sind Bromoni- um-Ionen thiophil. Insofern dienen Thioglycoside iiber die Einfiihrung von Bromid auch als bequeme Edukte zur Synthese von I-bromierten Zuckern['861. 1st das Gegenion des Bromonium-Ions ein schlechtes Nucleophil wie bei N- Bromsuccinimid (NBS), so sollten sich in Konkurrenz bci- spielsweise Alkohole als Nucleophile einfiihren lassen. Dies konnte bereits von Hanessian et aI.["'] bestatigt werden. Nicolaou et al.11731 gingen von Phenylthioglycosidcn aus und fanden eine breite Anwendbarkeit dieser Metho- de; die a/p-Selektivitiiten waren jedoch hiiufig gering. Re- sonders wertvoll diirfte die beschriebene ,,intramolekulare Glycosidierung" zu 1,6-Anhydroderivaten sein.

5.3. Aktivierung durch Fluorid

In den letzten Jahren hat auch Fluorid als Abganps- gruppe am anomeren Zentrum Interesse gef~nden['~'I. For- mal schlieBt sich damit der Kreis zur Koenigs-Knorr-Me-

thode. Als sch!echtere Abgangsgruppe fiihrt Fluorid im Vergleich rnit Chlorid und Bromid zu stabileren Zwischen- stufen. AuDerdem sind fluorophile Eigenschaften nicht nur bei Schwermetallsalzen zu finden. Bereits diese Hin- weise zeigen, da13 reaktive Promotoren fur die Aktivierung erforderlich sind. In den ersten Untersuchungen verwendeten Mukaiyarna et al.['871 Zinn(1i)-chlorid/Silberper- chlorat zur Aktivierung. Ausgehend vom Glucosylfluorid 123 wurden gute a-Selektivitgten bei der Synthese von Glycosiden und Disacchariden gefunden; rnit dem 4-0- ungeschutzten Glucosid 49d wurde bevonugt die a-Form des Maltosids 50d gebildet (Schema 31). Diese Methode

RO&F + Ho&

OR 123

OR ;Me 49d

SnC12. AgClO,

- l 5 E'2° (91%; a : = 4 : 1) > 50d

Schema 31. R-Bzl.

verwendeten auch Nicolaou et al.['8s.'891 zur Synthese von komplizierten Glycosiden und von Oligosacchariden, z. B. den Rhyncho~poriden['~~I. Der Glycosyltransfer gelang dabei durch Aktivierung mit 1.8 Aquivalenten Zinn(1r)-chlorid und 1.8 Aquivalenten Silberperchlorat in Ether bei - 15 "C. p-Verkniipfung wurde durch nachbargruppenaktive Acylschutzgruppen erreicht. Entsprechend erhielten Mukaiyama et al.[lo9I aus fl-Ribofuranosylfluorid mit Zinn(r1)-chlorid/Tritylperchlorat als Promotor bevonugt a-Ribofuranoside und aus a-Arabinofuranosylfluorid rnit Zinn(I1)-chlorid allein bevorzugt p-Arabinofuranoside. No- yori et al.['901 konnten Glycosylfluoride rnit Tetrafluorsilan und mit Trimethylsilyltriflat aktivieren, wenn die Accepto- ren als Trimethylsilylether vorlagen. Dabei wurden zwar gute Ausbeuten, jedoch haufig mal3ige a/p-Selektivitaten erzielt.

Mukaiyama et al. stellten die isolierbaren Glycosylflu- oride aus den 1-0-ungeschiitzten Verbindungen rnit 2-Flu- or-1-methylpyridinium-toluolsulfonat in Anwesenheit von Triethylamin her('08~'S'.'871. Dabei werden im allgemeinen Anomerengemische erhalten. Anomerisierungen zum thermodynamisch stabileren Fluorid konnten durchgefiihrt ~ e r d e n ~ ' ~ . ' ~ ' ] . Das Interesse an Glycosylfluoriden hat zu weiteren neuen Synthesen gefiihrt[I9'], bei denen sich insbesondere Diethylamino-schwefeltrifluorid (DAST) in Te- trahydrofuran bewiihrt hat['7.'931. Nicolaou et al.[lSs1 konnten Phenylthioglycoside durch Einwirkung von NBS/ DAST und HF-Pyridin/NBS in Glycosylfluoride iiberfiihren.

Wegen der methodischen Analogie sind die Ergebnisse mit Glycosylfluoriden vor allem an denen der klassischen Koenigs-Knorr-Methode (d. h. rnit Glycosylchloriden und -bromiden) zu messen. Im Sinne der Anforderungen an eine neue Glycosidsynthese, die in Abschnitt 2.3 formuliert wurden, ist jedoch mit den bisherigen Ergebnissen eine ab- schliefiende Beurteilung nicht mbglich. Ahnlich den Tri- chloracetimidaten haben sich Glycosylfluoride bei-

Angew. Chem. 98 (1986) 213-236 233

spielsweise auch bei der Synthese von C-Glycosiden be- , so dal3 zumindest eine grol3e Anwen-

dungsbreite dieser Glycosyldonoren gewahrleistet ist.

Wahrt[104a. lY4.1951

6. Zusammenfassung und Ausblick

Trotz der Komplexitat der Oligosaccharidsynthese sind durch neue Methoden und durch Modifizierungen der Koenigs-Knorr-Methode enorme Fortschritte erzielt worden. Die kontrollierte und ergiebige Synthese eines Oligo- saccharids oder Glycokonjugats - vor einem Dezenniii 111

noch ein Traumziel - ist heute planbar und durchfuhrbai Besonders hervorzuheben sind zwei neue Methoden: die

stereokontrollierte direkte I-0-Alkylierung von Zuckern, welche Saccharide auf besonders einfache Weise zuganglich macht, und die Trichloracetimidat-Methode, welche unter Ausnutzung kinetischer und therrnodynamischer stereoelektronischer Effekte stereokontrolliert zu stabilen 0- Glycosyl-trichloracetimidaten mit hohem Glycosylierungs- potential fiihrt. Beide Methoden benotigen keine Schwer- metallsalze und sind auch fur GroBansatze tauglich. Inter- essante Perspektiven weisen auch die selektive Aktivierung von Alkyl- oder Arylthioglycosiden mit thiophilen Reagen- tien sowie von Glycosylfluoriden mit fluorophilen Reagen- tien auf.

Trotz des Fortschritts ist die chemische Oligosaccharid- synthese im allgemeinen auch heute noch keine quantitati- ve, vollig diastereospezifische Reaktion. Insofern ist die Weiterentwicklung der vorhandenen Methoden geboten. AuBerdem muB die regioselektive Reaktivitat partiell ge- schutzter Glycosylacceptoren erforscht und genutzt werden, wozu es Ansatze gibt166*70*82*'%1.

Wie eingangs ausgefuhrt, ist jede chemische Oligosac- charidsynthese ein spezielles Problem, das Methoden- kenntnis und experimentelles Geschick erfordert. Die unterschiedliche Reaktivitat und Stereoselektivitat von Do- nor und Acceptor, die zum Teil auf der Wirkung von Schutzgruppen und Nachbargruppen sowie auf sterischen Wechselwirkungen iiber den Raum und amphiphilen Ei- genschaften beruhen, erschweren die Entwicklung genera- lisierbarer Reaktionsbedingungen fur die Oligosaccharid- synthese - die Moglichkeiten der modernen chemischen Peptid- und Oligonucleotidsynthese sind hier nicht gegeben. Die Vielfaltigkeit der Kombinationen von Zuckern mit sich selbst und mit anderen Zuckern (siehe Tabelle 1) hat auch die Natur zu einer speziellen Problemlosung ge- zwungen. Die Nachahmung dieser gezielten enzymati- schen Verfahren im Laboratorium erforderte ein Arsenal von Enzymen, das heute in keiner Weise zur Verfugung steht, wenngleich interessante Anfangserfolge zu verzeich- nen ~ i n d [ ' ~ ~ ] .

Mein Dank gilt meinen Mitarbeitern. die die direkte 1-0- Alkylierung und die Trichloracetimidat-Methode im Rahmen von Diplom- und Doktorarbeiten an der Universitat Kon- stanz entwickelt haben. Es sind dies: G. Effenberger, A. EJ- wein, M. C. Faas, G. Grundler. P. Hermentin, M. G. Hoff- mann, K.-H. Jung, W. Kinzy. R . Klager, A . Kohn, K . Laesecke, J . Lutz. J . Michel, U. Moering, M. Reichrath, M. Roos, E. Riicker, M . Stumpp, B . Wegmann, P. Zimmer- mann. - Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem

Fonds der chemischen Industrie danke ich fur die Forderung dieser Arbeiten.

Eingegangen am 21. Oktober 1985 [A 5691

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Neue Methoden zur Glycosid- und Oligosaccharidsynthese...

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