Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und

Intensivmedizin

Dr. med. Simon Gräber

BIH Clinician Scientist

Neue personalisierte Therapie mit

CFTR-Modulatoren

Mukoviszidose (CF)

• Häufigste tödlich verlaufende Erbkrankheit bei Kaukasiern

• Verursacht durch Mutationen im CFTR-Gen– Ca. 2000 verschiedene Mutationen bekannt

• Autosomal rezessiv– Trägerfrequenz: ~1:25;– Häufigkeit ~1:2500 – 1:5000

• 8000 CF-Patienten in Deutschland

• Multiorganerkrankung – Lungenerkrankung verursacht über 95% Morbidität und Mortalität

Symptomatische Therapie durch interdisziplinäres Behandler-Team führt zu deutlicher Verbesserung

der LebenserwartungAlter (Jahre)

Pankreasenzyme

Antibiotika gegen StaphylokokkenAntibiotika gegen Pseudomonas

PulmozymeTobramycin zur Inhalation

Physiotherapie

0510152025303540

Beschreibung der Erkrankung

Entdeckung des CFTR‐Gen

Schweißtest

AzithromycinHypertones Kochsalz

AZLITIP

ColobreatheIvacaftor

Bronchitol

Colistin zur Inhalation

Neugeborenen‐screening

Nebelzelt 

CFZentren 

NPD undCl‐Transport

Klinische Studien

Stuart Elborn, ECFS Plenary 2015

Physio‐therapie

CFTR‐Modulatoren

Lumacaftor/Ivacaftor

Entdeckung von CFTR bildet Grundlage für Verständnis der Pathophysiologie und

Entwicklung von kausalen Therapien der CF

Riordan JR et al. Science. 1989

Einteilung der Mutationsklassen

Klasse I:Defekte Synthesez.B. G542X

Klasse II:Defekte Prozessierungz.B. F508del

Klasse III:Defekte Regulationz.B. G551D

Klasse IV:Defekte Leitfähigkeitz.B. D1152H

Klasse V/VI:Reduzierte Quantitätz.B. 3849+10kbC-T

Strategien zur kausalen Pharmakotherapie

CF (F508)

Normal CFTR

M. Gentzsch

Potentiatoren(13%)

Korrektoren(90%)

Readthrough(10%)

Ivacaftor: erster zugelassener Potentiator zur Therapie bei Patienten mit G551D-Mutation

Adopted from Boyle MP, NACFC 2017

46%2 F508del mutations

5%Rare

3%G551D

31%1 F508del mutation

5%Noprotein

Ivacaftor

Klasse III:Defekte Regulationz.B. G551D

Ivacaftor: Therapeutische Effekte bei Patienten mit G551D-Mutation

Ramsey BW et al. New Engl J Med 2011

• Reduktion der Exazerbationen um ca. 30%• Zulassung als Medikament in Deutschland 2012• G551D-Mutation betrifft ~3% aller Patienten

Schweißtest Lungenfunktion (FEV1)

Ivacaftor: anhaltende Verbesserung der Lungen-funktion bei Patienten mit G551D-Mutation

McKone E et al. Lancet Respir Med 2014

Lungenfunktion (FEV1)

Ivacaftor verbessert exokrine Pankreasfunktion bei Kleinkindern mit CF (2 bis 5 Jahre) mit

G551D-Mutation

Rosenfeld M et al., J Cys Fibr 2019

Schweißtest

Pankreaselastase im Stuhl

Wirkung von Ivacaftor bei anderen CFTR-Mutationen ?

Adopted from Boyle MP, NACFC 2017

46%2 F508del mutations

5%Rare

13%Residual function

31%1 F508del mutation

5%Noprotein

Ivacaftor

Klasse III:Defekte Regulationz.B. G551D

Klasse IV:Defekte Leitfähigkeitz.B. D1152H

Ivacaftor-Monotherapie bei anderen seltenen CFTR Klasse III Mutationen (non-G551D Gating)

Moss RB et al. Lancet Respir Med 2015

Schweißtest

FEV1 %

ATP

ATP G1349D

G551D,S S1255PG178R

G970R

G1244E

Nor

mal

G55

1D

G17

8R

G55

1S

G97

0R

G12

44E

S12

55P

G13

49D

0

100

200

300

400

0

50

100

150

200

ForskolinWith 10 M VX-770

CFTR Mutation

CFT

R-M

edia

ted

I T(

A/c

m2 )

CFTR

-Mediated IT

(% N

ormal)

Yu H. et al. JCF 2012

• CFTR Klasse IV-Mutationen: R117H ab 18 Jahren

De Boeck K. et al. JCF 2014

CFTR-Modulatoren zur Behandlung von Patienten mit der häufigsten Mutation F508del

Adopted from Boyle MP, NACFC 2017

46%2 F508del mutations

5%Rare

13%Residual function

31%1 F508del mutation

5%Noprotein

Klasse II:Defekte Prozessierungz.B. F508del

Lumacaftor+ Ivacaftor

Lumacaftor: verbessert in vitro die Funktion der F508del-Mutation und wird in seiner Wirkung von

Ivacaftor verstärkt

Van Goor F et al. PNAS 2011

P=0.0189

P=0.0033

P=0.0119

P=0.0288

F508

del-C

FTR

chl

orid

e tr

ansp

ort

(% o

f nor

mal

CFT

R)

No drug ivacaftorAlone

lumacaftor + ivacaftor

lumacaftorAlone

30

20

10

40

0

Mall MA & Galietta LV, JCF 2015

Lumacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie: Therapeutische Effekte bei F508del

homozygoten Patienten

• Abfall der Chloridkonzentration im Schweiß in Phase 2 Studie ~10 mmol/l• Zulassung für F508del homozygote Patienten in Deutschland 2015

Wainwright CE et al. N Engl J Med 2015

ExazerbationenLungenfunktion (FEV1)

Rektumschleimhautbiopsie

Intestinale Strommessung Nasale Potentialdifferenzmessung

Effekte von Lumacaftor + Ivacaftor auf dieCFTR-Funktion

Graeber et al. Am J Respir Crit Care Med, 2018

Lumacaftor + Ivacaftor verbessert CFTR-Funktionin Schweißtest, ICM und nasaler PD

Graeber et al. Am J Respir Crit Care Med, 2018

~10 % der normalen CFTR-Aktivität

~18 mmol/l reduziert

~18 % der normalen CFTR-Aktivität

SchweißtestIntestinale

StrommessungNasale

Potentialdifferenz

Lumacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie: Effekte bei F508del-homozygoten Kindern mit

CF (6 bis 11 Jahre)

Ratjen F et al. Lancet Respir Med. 2017

Schweißtest Lung Clearance Index

• Abfall der Chloridkonzentration im Schweiß -20 bis -30 mmol/l• Verbesserung des LCI bei Kindern mit normaler FEV1%

CFTR-Modulatoren zur Behandlung von Patienten mit der häufigsten Mutation F508del

Adopted from Boyle MP, NACFC 2017

Klasse II:DefekteProzessierungz.B. F508delKlasse IV:Defekte Leitfähigkeitz.B. D1152H

46%2 F508del mutations

5%Rare

13%Residual function

31%1 F508del mutation

5%Noprotein

Tezacaftor+ Ivacaftor

Klasse V/VI:Reduzierte Quantitätz.B. 3849+10kbC-T

Taylor-Cousar JL et al. N Engl J Med 2017

F508del/F508del

Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie

F508del/Restfunktion

• Abfall der Chloridkonzentration im Schweiß ca. -10 mmol/l• Keine Nebenwirkungen durch thorakale Enge/Dyspnoe

Rowe SM et al. N Engl J Med 2017

3849+10kbC→T D1152H S945L P67L2789+5G→A A455E S977F R352Q3272‐26A→G L206W R1070W D579G711+3A→G R117C

CHZBerlin

Haupteinschlusskriterien:• Älter als 12 Jahre• Patienten mit 2 F508del Mutationen• Patienten mit 1 F508del Mutation

und einer der folgenden 14 Mutationen

3849+10kbC→T D1152H2789+5G→A A455E3272‐26A→G L206W711+3A→G R117C

Rektumschleimhautbiopsie

Intestinale Strommessung

Nasale Potentialdifferenzmessung

S945LS977FR1070W

P67LR352QD579G

Tezacaftor-Ivacaftor CFTR-Biomarker Beobachtungsstudie

BaselineUntersuchung

Intestinale StrommessungNasale Potentialdifferenzmessung

Untersuchung 1unter Therapie

StartTezacaftor -Ivacaftor

3 Monate

SchweißtestLungenfunktion

GasauswaschverfahrenMagnetresonanztomographie der Lunge

SputummikrobiomInflammationsmarker im Sputum

1 Jahr

Untersuchung 2unter Therapie

Tezacaftor-Ivacaftor CFTR-Biomarker Beobachtungsstudie

CFTR-Modulatoren zur Behandlung von Patienten mit einer F508del Mutation

Adopted from Boyle MP, NACFC 2017

46%2 F508del mutations

5%Rare

13%Residual function

31%1 F508del mutation

5%Noprotein

Elexacaftor (VX-445)+ Tezacaftor+ Ivacaftor

Dreifachtherapie mit Next-Generation CFTR-Korrektor VX-445 (Elexacaftor)

• Aktivierung ≥ 50% der normalen CFTR-Funktion in Atemwegszellen mit F508del/minimal function Mutationen

F508del/minimal function

Keating D et al. N Engl J Med 2018

F508del/F508del

Therapeutische Effekte der Dreifachkombination (TC) mit Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor bei

F508del/F508del

Keating D et al. N Engl J Med 2018

Therapeutische Effekte der Dreifachkombination (TC) mit Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor bei

F508del/ minimal function

Keating D et al. N Engl J Med 2018

Aktuelle Pipeline an CFTR-Modulatoren

• Effektive kausale Therapien für > 90% aller CF-Patienten in den nächsten Jahren realistisch

Adopted from Boyle MP, NACFC 2017

46%2 F508del mutations

5%Rare

13%Residual function

31%1 F508del mutation

5%Noprotein

Lumacaftor+ Ivacaftor

Tezacaftor+ IvacaftorIvacaftor

Kein CFTR-Modulator verfügbar

Elexacaftor+ Tezacaftor+ Ivacaftor

https://www.cff.org/Trials/Pipeline

Zusammenfassung

• Ivacaftor als erster CFTR-Verstärker für G551D und andere Klasse 3 und 4 Mutationen mit deutlicher FEV1 Verbesserung

• Kombinationstherapie aus Lumacaftor + Ivacaftor für F508del homozygote Patienten mit moderater FEV1 Verbesserung

• Verbesserung der CFTR-Funktion auf ca. 10-20% der normalen Aktivität

• Kombinationstherapie aus Tezacaftor + Ivacaftor für F508del homozygote Patienten hat weniger Nebenwirkungen

• Therapeutische Effekte vergleichbar mit Lumacaftor + Ivacaftor

• Dreifachkombination mit vielversprechenden Ergebnissen in der Phase 2 Studie

• CFTR-Modulatoren für effektive kausale Therapie von > 90% aller CF-Patienten in den nächsten Jahren realistisch

Vielen Dank!

Fragen?