Therapie der Enzephalitis

Die Enzephalitis ist definiert als die Mani-festation eines inf lammatorischen Prozes-ses im Gehirn mit klinischen Zeichen pa-thologischer neurologischer Funktionen.1 Das Syndrom der akuten Enzephalitis be-inhaltet zahlreiche klinische Befunde der akuten Meningitis (Fieber, Schmerzen, Be-wusstseinsstörungen). Es ist daher wichtig, beide Diagnosen beim individuellen Pati-enten zu berücksichtigen. Andere Sympto-me mit Dominanz bei Patienten mit Enze-phalitis sind lokale neurologische Sympto-me, Krampfzustände, Wesensveränderun-gen sowie akute kognitive Dysfunktionen. Von Bedeutung ist es, die infektiöse Enze-phalitis zu unterscheiden von der postinfek-tiösen oder Postimmunisations-Enzephali-tis, auch Enzephalomyelitis genannt. Diese letzteren Syndrome werden zumeist von immunologischen Vorgängen verursacht, die durch eine vorangegangene antigene Stimulation eines Infektionserregers oder durch andere Antigene z. B. im Rahmen ei-ner Vakzination gesehen werden. Derartige Syndrome werden auch als akute dissemi-nierte Enzephalomyelitiden bezeichnet.

Ätiologie

Eine Vielzahl von Erregern wird in der Ätiologie der Enzephalitis beschrieben. Allerdings bleibt bei vielen Erkrankungen (32 % - 75 %) trotz intensiver diagnostischer Untersuchungen die Ätiologie unklar. In einer großen Studie mit 1570 Erkrankungen über einen Zeitraum von sieben Jahren wur-de die Ätiologie nur in 29 % der Erkrankun-gen gesichert bzw. als sehr wahrscheinlich beurteilt.2 Von diesen Fällen erwiesen sich 69 % als viral ausgelöst, 20 % als bakteriell, 7 % durch Prione, 3 % durch Parasiten und 1 % durch Pilze. Unter den viralen Erregern sind mit Abstand Herpes simplex-Viren führend, dabei sind HSV1-Infektionen häu-figer im Erwachsenenalter, HSV2-Infektio-nen finden sich mehr bei Neugeborenen. Weitere virale Erreger sind Enteroviren, andere Herpes-Viren und in den USA zu-

Informationen für Ärzte und Apotheker zur rationalen Infektionstherapie

ZEITSCHRIFT FÜR

November/Dezember 2008 - 29. Jahrg.

ISSN 0722/5067

ÜbersichtInhalt 6/2008Übersicht— Therapie der Enzephalitis Seite 51-52

Wichtige Erreger in Klinik und Praxis ( 30 )— Burkholderia Seite 53

Neueinführung– Rifaximin Seite 53 -56

Enteritis— Unnötiger Antibiotikagebrauch Seite 56— Vakzination bei Reisediarrhö? Seite 56

C. difficile— Ein „schwieriger“ Erreger? Seite 56 -57— Rifaximin-Resistenz Seite 58

Mittel der Wahl– Vancomycin: problematisch bei MRSA-Sepsis? Seite 58– Fluconazol empirisch bei Intensivpatienten? Seite 58– Neue Vakzine gegen H5N1-Inf luenza Seite 58 -59– Probiotika bei der Pankreatitis? Seite 59

Veterinärmedizin und Resistenz– Antibiotikaverbrauch Seite 59– MRSA-Kolonisation bei Schweinen Seite 59- 60

Pharmakokinetik– Moxif loxacin in der Prostata Seite 60

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nehmend auch West-Nil-Viren. Unter den bakteriellen Erregern ist Mycoplasma pneu-moniae der häufigste nachgewiesene Keim, wobei die Bedeutung allerdings unklar ist. Dieser Erreger ist nicht neurotropisch und wird nur sehr selten innerhalb des zentralen Nervensystems nachgewiesen.

Diagnostik

Trotz einer eher seltenen ätiologischen Klä-rung sollte der Nachweis einer Ursache dia-gnostisch angestrebt werden. Vor dem Hin-tergrund epidemiologischer Daten können die diagnostischen Untersuchungen geziel-ter durchgeführt werden. So sind anam-

nestische Hinweise bezüglich Infektions-erkrankungen im Wohngebiet, jahreszeitli-cher Saison, geografischer Lokalisation so-wie Reiseanamnese, Freizeitaktivitäten, be-ruf liche Expositionen, Insektenkontakte, Tierkontakte, Impfanamnese und der im-munologische Status des Patienten von Be-deutung. Basierend auf diesen Informatio-nen sollte die Diagnostik für jeden Patienten individualisiert werden. Kulturen von Blut, Liquor, Stuhl, Nasopharynxabstrichen und Sputum sind häufig erforderlich. Serologi-sche Untersuchungen akut und in der Re-konvaleszenzphase sowie Biopsien aus spe-zifischem Gewebe (z. B. Lymphknoten) für Kulturen, Antigenbestimmungen, PCR-

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fektion oder auch Verzögerung der Diagno-se eines AIDS-bedingten ZNS-Lymphoms berücksichtigt werden. Bei Knochenmark-transplantierten Patienten kann sich eine Infektion durch humanes Herpes-Virus-6 manifestieren. Kontrollierte klinische Stu-dien zur optimalen Therapie liegen nicht vor, jedoch werden Ganciclovir oder Fos-carnet allein oder in Kombination bei einer derartigen Enzephalitis empfohlen.Therapeutische Hinweise bei anderen Vi-rus-induzierten Enzephalitiden sind eben-falls nicht in kontrollierten Studien belegt. So wird bei Masern-Virus-Enzephalitis Ribavirin (REBETOL u.a.) bei schweren Verläufen empfohlen, wobei die Substanz für mindestens zwei bis drei Wochen verab-reicht werden sollte. Oseltamivir (TAMI -FLU) wurde bei Kindern mit Inf luenza B-assoziierter Enzephalitis eingesetzt, wo-bei der zusätzliche therapeutische Effekt im Rahmen des Krankheitsverlaufes nicht sicher beurteilt werden konnte.Zusätzliche unspezifische therapeutische Ansätze wie die Gabe von Interferon alpha oder Immunglobulinen zeigten in begrenz-ten kontrollierten Studien keine positiven Effekte.

ZUSAMMENFASSUNG: Die infekti-öse Enzephalitis stellt unverändert eine diagnostische Herausforderung an den behandelnden Arzt dar. Jeder Patient sollte ein MRT und eine Analyse des Li-quor cerebrospinalis erhalten. Die Äti-ologie einer Enzephalitis wird in vielen Fällen ungeklärt bleiben. Unter den In-fektionserregern dominieren Viren, ins-besondere Herpes simplex-Viren sind in bis zu 15 % der Fälle führend. Die sofort einzuleitende empirische antimikrobiel-le Therapie sollte deshalb mit Aciclovir (ZOVIRAX) intravenös in optimaler Dosis bis zum Erhalt der diagnostischen Ergebnisse eingeleitet werden. Bei klini-scher Indikation muss unbedingt auch eine bakterielle Meningitis antibiotisch mit behandelt werden. Nach Erhalt der endgültigen Ätiologie sollte eine spezi-fische Behandlung soweit wie möglich vorgenommen werden; eine empirisch eingeleitete und nicht effektive Thera-pie sollte hingegen konsequenter Weise abgesetzt werden.

1. TUNKEL, A.R. et al. Clin Infect Dis 2008; 47: 303 - 327

2. GLASER, C.S. et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 1565 - 1577

3. KAMEI, S. et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1544 - 1549

4. ANDUZE-FARIS, B.M. et al. AIDS 2000; 14: 517 - 524

5. TORRE, D. und TAMBINI, R. Scand J Infect Dis 1999; 31: 543 - 547

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Analysen und histopathologischen Un-tersuchungen sollten erwogen werden. Je-der Patient mit einer Enzephalitis sollte ein MRT des Gehirns erhalten; ein FDG-PET wird nicht routinemäßig empfohlen. Erfor-derlich ist weiterhin unbedingt die Analy-se des cerebrospinalen Liquors, indem z. B. spezifische virale IgM-Antikörper gegen zahlreiche Viren diagnostisch wegweisend sein können. Darüber hinaus kann über die Analyse des Liquors eine Beteiligung von Bakterien und Pilzen ausgeschlossen wer-den. Der Einsatz von Nukleinsäure-Ampli-fikationsverfahren (z. B. PCR) bei der Ana-lyse des Liquors kann insbesondere bei Vi-rusinfektionen durch Herpesviren die Di-agnose relativ schnell sichern. Ein EEG wird ebenfalls bei allen Patienten mit Enzephali-tis empfohlen.

Therapie

Obwohl zahlreiche Viren eine Enzephalitis verursachen können, ist eine spezifische antivirale Behandlung nur möglich bei Infektionen durch Herpesviren, insbe-sondere durch Herpes simplex-Virus. Je früher diese Behandlung gegen eine Herpes simplex-Enzephalitis begonnen wird, umso eher wird ein tödlicher oder ein komplika-tionsreicher Verlauf verhindert. Aciclovir (ZOVIRAX u.a.) sollte bei allen Patienten mit dem Verdacht auf eine Enzephalitis so schnell wie möglich eingesetzt werden bis die Ergebnisse der diagnostischen Unter-suchungen vorliegen. Weitere empirisch zu verabreichende antimikrobielle Substanzen sollten sich an anamnestisch zu erhebenden spezifischen epidemiologischen oder kli-nischen Befunden orientieren (z. B. Expo-sition als Arzt oder Krankenschwester mit vermehrtem Risiko gegenüber VZV, HIV, Inf luenza-Viren, Masern-Virus usw.). Auch sollte bei klinischer Indikation oder Ver-dacht auf eine bakterielle Meningitis eine antibiotische Therapie eingeleitet werden und bei Patienten mit Verdacht auf Rickett-sien- oder Ehrlichiosisinfektionen während bestimmter Jahreszeiten sollte Doxycyclin (VIBRAMYCIN u.a.) zusätzlich verab-reicht werden.

Spezifische Behandlung

Nach Erhalt einer endgültigen ätiologi-schen Klärung der vorliegenden Infektion kann eine spezielle Therapie vorgenommen werden.Bei Herpes simplex-Virusinfektionen wird Aciclovir als Mittel der Wahl in einer Do-sierung von 10 mg/kg intravenös alle acht Stunden täglich bei Erwachsenen und Kin-dern über 14 bis 21 Tage gegeben. Bei Neuge-borenen wird neuerdings eine höhere Dosis mit 20 mg/kg i.v. alle acht Stunden über drei Wochen empfohlen, was die Letalität auf 5 % gesenkt hat. In retrospektiven Analysen

der Herpes simplex-Virus-Enzephalitis er-wies sich die Letalität nach 18 Monaten mit 28 % als sehr hoch. Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf waren ein höheres Al-ter über 30 Jahre, die Tiefe der Bewusstseins-störung und die Dauer der Symptomatik von über vier Tagen vor Beginn der Acic-lovir-Therapie. Die Letalität konnte auf 8 % gesenkt werden, wenn mit der Therapie innerhalb der ersten vier Tage nach Beginn der klinischen Symptomatik begonnen werden konnte. Rückfälle einer Herpes sim-plex-Enzephalitis wurden in 8 % bei Neuge-borenen beobachtet, soweit die Dauer der Therapie auf zehn Tage begrenzt wurde. Ein negatives PCR-Ergebnis im Liquor am Ende der Therapie war mit einem günstigen Verlauf assoziiert. Die zusätzliche Gabe von Kortikosteroiden wurde bisher nur in einer retrospektiven Studie bei 45 Patienten ana-lysiert, wobei diejenigen ohne Kortikoste-roid-Therapie einen ungünstigeren Verlauf aufwiesen.3

Die Behandlung einer Varizella-Zoster-Virus-Enzephalitis entspricht der Herpes simplex-Virus-Therapie. Eine Behandlung über 10 bis 14 Tage mit Aciclovir in einer Dosis von 10 bis 15 mg/kg i.v. alle acht Stun-den ist Therapie der Wahl.Die optimale Therapie einer Cytomega-lie-Virus-Enzephalitis ist noch nicht ein-deutig definiert. Ganciclovir (CYMEVEN u.a.) in einer Dosierung von 5 mg/kg i.v. alle 12 Stunden über zwei bis drei Wochen wird empfohlen, jedoch sind therapeutische Misserfolge recht häufig. Eine Kombinati-on aus Ganciclovir (5 mg/kg i.v. alle 12 Stun-den) plus Foscarnet (FOSCAVIR) (60 mg/kg i.v. alle acht Stunden oder 90 mg/kg i.v. alle 12 Stunden) wurde über drei Wochen gegeben, gefolgt von einer Erhaltungsthe-rapie. Diese Kombination war erfolgreich bei HIV-infizierten Patienten mit einer Ver-besserung und Stabilisierung bei 74 % von 31 Patienten mit einer CMV-Enzephalitis oder Myelitis.4 Da eine CMV-Enzephalitis prak-tisch nur im Rahmen einer ausgeprägten zellulären Immunsuppression auftritt, soll-te parallel auch angestrebt werden, die im-munsuppressive Therapie – soweit wie kli-nisch vertretbar – zu reduzieren.Die Replikation von Epstein-Barr-Viren in vitro wird durch Aciclovir vermindert; eine Metaanalyse von fünf klinischen Studien ergab jedoch keinen Erfolg der Therapie mit Aciclovir bei der infektiösen Mononukle-ose.5 Kortikosteroide waren in Einzelfällen bei neurologischen Komplikationen durch Epstein-Barr-Virusinfektionen mit enze-phalomyelitischer Beteiligung erfolgreich und wurden insbesondere bei Patienten mit erhöhtem intrakranialen Druck eingesetzt. Diese Mitteilungen deuten auf einen güns-tigen Effekt der Steroide bei ausgewählten Patienten hin, jedoch muss das mögliche Ri-siko einer derartigen Therapie bezüglich der ungünstigen Beeinf lussung einer Virusin-

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Burkholderia cepacia

Morphologie und Kultur: Der Name Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia) leitet sich von dem amerikanischen Mikro-biologen Walter Burkholder ab, der den Keim erstmals 1950 aus faulenden Zwiebelknollen isolierte. Heute werden unter der Be-zeichnung Burkholderia cepacia -Komplex mindestens zehn nahe verwandte Spezies zusammengefasst (Genomovare), die vereinfa-chend auch als Burkholderia cepacia bezeichnet werden. Es handelt sich um ca. 1 x 2,5 μm große aerobe gramnegative Stäbchenbakte-rien mit polarer Begeißelung. Die Burkholderiaarten sind wie die Pseudomonaden nicht in der Lage, Kohlenhydrate zu verwerten, und werden folglich den sogenannten „Non-Fermentern“ zuge-ordnet. Der Nachweis des Erregers im mikrobiologischen Rou-tinelabor ist aufgrund der genotypischen und phänotypischen Vielfalt schwierig (s. u.).Pathogenese und Krankheitsbilder: Burkholderia cepacia ist ein pri-mär pf lanzenpathogener Keim, der in feuchter Umgebung und im Boden vorkommt. Das natürliche Habitat sind Gewässer sowie der Knollenbereich von Gemüse (z. B. Zwiebeln) und anderen Pf lan-zen. Nachdem in den 70er Jahren zunächst nur Berichte über den Nachweis von Burkholderia cepacia bei Patienten mit Mukoviszi-dose (Synonym: Zystische Fibrose, CF) erschienen waren, wurde 1984 in Toronto (Kanada) erstmalig ein endemieartiges Auftreten des Erregers bei CF-Patienten mit z. T. schweren Infektionen bekannt. Burkholderia cepacia gilt heute als einer der wichtigsten Erreger bei CF-Patienten. Darüber hinaus wurde er als Erreger von Pneumonien bei Patienten mit chronischer Granulomatose sowie als nosokomialer Erreger bei immunkompetenten Patienten beschrieben. Die Übertragung erfolgt in der Regel aerogen. Dabei stellen mit Burkholderia cepacia besiedelte Patienten die größte Gefahr für eine Übertragung dar. Im Privatbereich kann eine Kontamination auch über die orale Aufnahme von Wasser oder Pf lanzenteilen erfolgen. Die wichtigste Infektionsquelle im Krankenhaus stellen kontaminierte Desinfektionsmittel dar. Die Besiedlung erfolgt im Respirationstrakt, wo der Erreger mit Hilfe von Pili und anderen Faktoren an Epithelzellen adhäriert, in die er anschließend pene-trieren und sich dort vermehren kann. Die genauen Pathomecha-nismen sind jedoch noch nicht geklärt.Der Krankheitsverlauf kann sehr unterschiedlich sein. Bei den

Wichtige Erreger in Klinik und Praxis (30)

meisten Patienten verschlechtert sich die Lungenfunktion nicht, während in ca. 20 % der Fälle eine akut verlaufende nekrotisie-rende Pneumonie mit Sepsis auftritt (sogenanntes Burkholderia cepacia -Syndrom). Dabei scheint der Verlauf der Infektion zum einen von der Virulenz des Erregers und zum anderen von den individuellen Faktoren der betroffenen CF-Patienten bestimmt zu sein. Aufgrund der im Vergleich zu Pseudomonas aeruginosa deutlich höheren Infektiosität dürfen mit Burkholderia cepacia be-siedelte CF-Patienten nicht mit anderen CF-Patienten in Kontakt kommen.Diagnostik und Resistenzsituation: Der Nachweis des Erregers erfolgt durch Anzucht aus Respirationstraktmaterialien. Die Iden-tifizierung ist allerdings nicht einfach. Bei der Verwendung der üblichen kommerziellen Testverfahren oder Selektivmedien wur-den Burkholderia cepacia oft falsch identifiziert oder übersehen. Der Gebrauch spezieller phänotypischer Tests erlaubt zwar eine bessere Abgrenzung, insbesondere zu Burkholderia gladioli, Ste-notrophomonas maltophilia oder Ralstonia spp.; für eine eindeutige Zuordnung von Bakterien zu den Genomovaren des Burkholderia cepacia -Komplexes ist aber die Anwendung molekularbiologi-scher Methoden erforderlich.Burkholderia cepacia zeichnet sich durch eine Resistenz gegen zahlreiche Antibiotika aus. Von Natur aus besteht eine Resistenz gegen Aminoglykoside und Polymyxine. Darüber hinaus besteht meist eine Resistenz gegen zahlreiche Betalaktam-Antibiotika, die auf der Produktion chromosomal-kodierter Betalaktamasen oder veränderter Penicillinbindeproteine beruht.Therapie: Die Therapie umfasst in der Regel mehrere Antibi-otika. Die höchsten Sensibilitätsraten wurden für Ceftazidim (FORTUM) und Piperacillin/Tazobactam (TAZOBAC) berich-tet; auch die Carbapeneme, Tetrazykline, Fluorchinolone und Chloramphenicol sind in vitro teilweise wirksam. Die in-vitro-Aktivität besitzt aber nur einen geringen prädiktiven Wert für die therapeutische Anwendung bei CF-Patienten, weil die Erreger-elimination aus dem Sputum auch durch in vitro wirksame An-tibiotika meist nicht gelingt. Als Ursache für diese Beobachtung kommt die Fähigkeit der Erreger zur Biofilmbildung in Betracht. Die wichtigste therapeutische Maßnahme stellt somit die konse-quente Bronchialtoilette dar.

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werden kann. Mit Rifaximin (XIFAXAN) steht nun ein weiteres Medikament zur Ver-fügung, das vor kurzem zur „Behandlung der durch nicht-invasive enteropathogene Balkterien verursachten Reisediarrhö bei Erwachsenen“ zugelassen wurde.1,2

Antibakterielle Aktivität, Spektrum

Rifaximin ist ein halbsynthetisches Derivat des Rifampicins (RIFA u.a.), das sich von diesem durch einen zusätzlichen Pyridoim- idazolrest unterscheidet. Es handelt sich nicht um einen neu entwickelten Wirkstoff: die Eigenschaften der Substanz werden be-reits seit 1983 in der medizinischen Literatur beschrieben.Ebenso wie andere Rifamycine blockiert auch Rifaximin die bakterielle RNS-Syn-these durch Hemmung der ß-Untereinheit der DNS-abhängigen RNS -Polymerase. Gegenüber den wichtigsten Erregern einer

Rifaximin – eine sinnvolle Option bei Reisediarrhö?

Die Diarrhö stellt eine im Allgemeinen selbstlimitierende Komplikation bei Reisen dar, die in Abhängigkeit von dem Reiseziel in sehr unterschiedlicher Häufigkeit auftre-ten kann. Mehrere antibakteriell wirksame Arzneimittel stehen zur Therapie der Rei-sediarrhö zur Verfügung. Am häufigsten werden Ciprofloxacin (CIPROBAY u.a.), Cotrimoxazol (COTRIM u.a.) und Azi-thromycin (ZITHROMAX u.a.) ange-wandt. Klinische Studien im Vergleich mit Placebo haben gezeigt, dass die Dauer der Erkrankung durch eine antibakteriell wirk-same Substanz um ca. 1 bis 2,5 Tage verkürzt

Reisediarrhö, wie zum Beispiel Salmonellen oder ETEC (Enterotoxin-bildende E. coli-Stämme) liegen die minimalen Hemm-konzentrationen (MHK

90-Werte) bei 4 bis

64 mg/l. Im Vergleich mit Ciprofloxacin sind dies sehr hohe Konzentrationen. Die Aktivität des Chinolons ist wesentlich ausgeprägter: nur 0,016 bis 0,25 mg/l sind notwendig für eine Hemmung dieser Erre-ger. Eine Wirksamkeit des Rifaximins an-gesichts der hohen MHK-Werte lässt sich durch die beträchtlichen Konzentrationen des Antibiotikums erklären, die im Stuhl erreicht werden. Angesichts der Gemeinsamkeiten zwischen Rifaximin und Rifampicin liegt es nahe, die Möglichkeit einer Selektion von resisten-ten Stämmen des Tuberkuloseerregers M. tuberculosis zu überprüfen. Die bisher ver-fügbaren Daten aus gezielt durchgeführten Studien zu dieser Fragestellung lassen kein entsprechendes Risiko erkennen.3

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Neueinführung

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe werden weniger als 0,4 % einer oral verabreichten Rifaximin-Dosis resorbiert. Die maximalen Plasmakonzen-trationen lagen daher auch nur bei ca. 0,004 mg/l (3,8 ng/ml). Die Eliminationshalb-wertzeit beträgt etwa 6 Stunden. Das Anti-biotikum wird fast vollständig unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. Bei Patienten mit Reisediarrhö, die drei Tage lang mit 2 x täglich 400 mg Rifaximin behandelt wur-den, wurde die Konzentration des Antibi-otikums im Stuhl nach Abschluss der Be-handlung mit 7961 μg/g Stuhl bestimmt.4

In vitro wurde gezeigt, dass Rifaximin ähn-lich wie Rifampicin zu einer Induktion von Monooxygenasen führt. Ein beschleunigter Metabolismus von Midazolam (DORMI-CUM u.a.) aufgrund einer möglichen In-duktion von Cytochrom-P450-Enzymen konnte in klinischen Studien jedoch nicht nachgewiesen werden; offenbar sind die sys-temisch erreichten Konzentrationen nicht ausreichend für eine Enzyminduktion

Klinische Studien

Bei gesunden Freiwilligen, die bereits vier Dosen von 200 mg Rifaximin erhalten hatten, wurde eine Infektion mit Shigella f lexneri verhütet, während sechs von zehn Probanden in der Placebogruppe eine In-fektion aufwiesen. Andererseits entwickel-ten 13 von 15 Probanden nach Gabe von S. f lexneri trotz Einnahme von Rifaximin eine Diarrhö und erhielten zur Therapie Ciprofloxacin. In Placebo-kontrollierten Vergleichsstudi-en bei Patienten mit Reisediarrhö konnte gezeigt werden, dass Rifaximin signifikant besser wirksam ist als Placebo und hinsicht-lich einer Verkürzung der Krankheitsdauer nicht weniger wirksam ist als Ciprofloxacin. Bei Gabe eines Placebos (n= 101) vergingen insgesamt 65 Stunden vom Beginn der Behandlung einer Reisediarrhö bis zum letzten ungeformten Stuhl; diese Zeit konn-te bei Gabe von dreimal täglich 200 mg Rifaximin auf 32 Stunden reduziert wer-den (n= 197). Es bestand kein signifikanter Unterschied zur Verkürzung dieses Zeitin-tervalls auf 28,8 Stunden nach Behandlung mit Ciprofloxacin (2 x 500 mg tgl.) bei 101 Patienten in der Vergleichsgruppe.2,5

Die Rifaximin-Behandlung war unwirk-sam bei der Mehrzahl von 46 Patienten, bei denen vor der Therapie invasive Erreger nachgewiesen worden waren (einschließlich Salmonella spp. und Shigella spp.) und nur vier von 17 Patienten, bei denen C. jejuni isoliert wurde und die mit Rifaximin be-handelt wurden, zeigten eine Besserung. Die Häufigkeit einer Reisediarrhö war un-ter prophylaktischer Gabe von Rifaximin in einer Dosierung von dreimal täglich 200

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mg über zwei Wochen deutlich niedriger als bei Gabe eines Placebos (13 % vs. 54 %).2

Verträglichkeit, Wechselwirkungen

Rifaximin war in den klinischen Zulas-sungsstudien gut verträglich. Art und Häu-figkeit der unerwünschten Ereignisse waren ähnlich wie unter Placebogabe. Trotz der geringen Bioverfügbarkeit kann Rifaximin zu einer rötlichen Verfärbung des Urins führen. Über eine mögliche Beeinf lus-sung der Östrogene bei gleichzeitiger Ein-nahme von oralen Kontrazeptiva ist wenig bekannt. Zu alternativen kontrazeptiven Maßnahmen wird jedoch geraten, wenn die Verhütung mit einer so genannten „Mikro-pille“ mit weniger als 50 μg Östrogengehalt erfolgt.1 Hinsichtlich der Risiken einer Rifaximin-gabe während der Schwangerschaft gibt es unterschiedliche Bewertungen. In den USA wird auf das teratogene Potenzial der Substanz hingewiesen, obwohl das Antibi-otikum kaum resorbiert wird. Zu den im Tierexperiment beobachteten Fehlbildun-gen gehören Kieferveränderungen, Augen-fehlbildungen und Gaumenspalten. In der deutschen Fachinformation (SPC) heißt es dagegen: „Aus Tierversuchen ergeben sich keine Hinweise auf [...] schädliche [...] Aus-wirkungen auf die embryonale/fötale Ent-wicklung“. Das Medikament soll während der Schwangerschaft „nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnis-ses und unter direkter ärztlicher Aufsicht“ angewendet werden. Die Umsetzung dieser Empfehlung in der Praxis ist nicht nachvoll-ziehbar.

ZUSAMMENFASSUNG: Rifaximin (XI FAXAN) ist ein lang bekanntes An-tibiotikum, das nun zur Behandlung der Reisediarrhö zugelassen wurde. Die Aktivität gegen die relevanten Erreger, wie zum Beispiel Enterotoxin-bildende E. coli -Stämme, ist deutlich geringer als die, der sonst bei dieser Indikation einge-setzten Antibiotika. Aufgrund der hohen Konzentration des kaum resorbierbaren Antibiotikums im Stuhl wird jedoch eine ausreichende antibakterielle Wirkung erreicht. Die klinischen Studien zeigen

für Rifaximin eine gleich gute Wirksam-keit wie für Ciprof loxacin (CIPROBAY u.a.). Die Verträglichkeit in den klini-schen Zulassungsstudien war gut.

1. XIFAXAN, Fachinformation (SPC), Norgine, Niederlande, Stand: 08/2008

2. ROBINS, G.W. und WELLINGTON, K. Drugs 2005; 65: 1697 - 1713

3. SORO, O. et al. Clin Microbiol Infect 1997; 3: 147 - 151

4. JIANG, Z.D. et al. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2205 - 2206

5. FDA Clinical study RFID3001

(www.fda.gov/cder)

ANMERKUNG DER REDAKTION:Eine Reisediarrhö im Sinne der Indikation für XIFAXAN ist eine „in einem mediter-ranen, subtropischen oder tropischen Land erworbene Diarrhö bei Reisenden“.1 Ange-sichts dieser exakt definierten Indikation, stellt sich die Frage, ob es sich bei einer Ein-nahme des Präparates zur Behandlung einer in der Ukraine oder im Himalaya erworbe-nen Reisediarrhö um einen „off label use“ handelt. Zumindest bei Reisen nach Italien kann empfohlen werden, das Präparat in Italien und nicht in Deutschland zu kaufen. Unter dem Handelsnamen NORMIX kos-tet es dort 8,76 Euro und ist damit deutlich preiswerter als in Deutschland (39,85 Euro).

Rifaximin bei Morbus Crohn?

Als Ursache eines Morbus Crohn wird eine fehlerhafte Immunreaktion auf die intes-tinale Mikroflora angesehen. Demnach könnten Antibiotika einen Nutzen im Rah-

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Strukturformel von Rifaximin

Hinweis: Dieser Artikel ist ei-ner von 150 ausführlichen Be-schreibungen von Arzneimit-teln zur antiinfektiösen Thera-pie, die auf unserer Internet-seite www.zct-berlin.de unter der Rubrik „Neueinfuehrungen/Kurzbeschreibungen“ zur Verfü-gung stehen.

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Zeitschrift für Chemotherapie Zeitschrift für Chemotherapie

dieses Toxin schützt vor einer ETEC-ver-ursachten Erkrankung. Aus Verträglich-keitsgründen kann es jedoch nicht oral oder parenteral verabreicht werden. Daher wurde ein spezielles Pf laster zur transkutanen Immunisierung entwickelt. Es wird auf die Haut geklebt und gibt innerhalb von sechs Stunden 37,5 μg des Toxins ab.Die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Präparates wurden in einer Placebo-kon-trollierten Phase-II-Studie an 170 Personen aus den USA überprüft, die nach Mexiko oder Guatemala reisten. Während der Vor-bereitung auf diese Reise wurde das Pf laster zweimal im Abstand von zwei bis drei Wo-chen aufgeklebt. Unter den 111 Personen in der Placebogruppe entwickelte sich bei 24 (22 %) eine Diarrhö, bei 11 Reisenden (10 %) lag eine ETEC-Erkrankung vor. Insgesamt 9 von 59 (15 %) der immunisierten Perso-nen erkrankten an einer Diarrhö. Bei jenen Reisenden in der Verumgruppe, die eine Diarrhö entwickelten, verlief die Erkran-kung leichter und die Krankheitsdauer war signifikant verkürzt (0,5 vs. 2,1 Tage). Der Unterschied zur Placebogruppe war insge-samt nicht signifikant, bei einer Betrach-tung der Fälle mit schwerem Verlauf zeigte sich allerdings ein statistisch signifikanter Unterschied zur Placebogruppe. Schwer-wiegende Nebenwirkungen traten nicht auf, bei etwa zwei Drittel der Teilnehmer kam es jedoch zu Juckreiz und Ausschlag an der Applikationsstelle.

FOLGERUNG DER AUTOREN: Mit dem hitzelabilen Toxin aus enteroto-xinbildenden E. coli-Stämmen (ETEC) konnte durch transkutane Immunisie-rung ein gewisser Schutz gegenüber einer Reisediarrhö erzielt werden. Die Studie war nicht umfangreich genug, um ein-deutige Aussagen zur Wirksamkeit der Vakzination zu erhalten. Die Hinweise auf eine Protektion sind aber deutlich genug, um eine weitere Studie an einem größeren Kollektiv sinnvoll erscheinen zu lassen.

1. FRECH, S.A. et al. Lancet 2008; 371: 2019 - 2025

2. SOONAWALA, D. et al. Lancet 2008; 372: 1542 - 1543

C. difficile – in der Tat ein „schwie-riger“ Erreger

Bereits 1935 wurde im Stuhl von gesunden Neugeborenen ein grampositives, anaero-bes Zytotoxin-produzierendes Bakterium isoliert, das von den Entdeckern zunächst Bacillus difficile genannt wurde. Mit dem Namen sollte auf die Schwierigkeiten hin-

derzeitigen Empfehlungen verlangen eine positive Stuhlkultur, bevor eine antimikro-bielle Behandlung eingeleitet wird. In einer umfangreichen Studie aus dem mittleren Westen der USA analysierten Infektiolo-gen im Zeitraum zwischen 1995 bis 2004, wieweit diese Empfehlungen in der Praxis befolgt werden. Nur 5 % (15.820) von ins-gesamt 315.828 Durchfallepisoden wurden mittels Stuhlkulturen diagnostiziert. 32.949 Patienten (10,4 %) erhielten allerdings eine antimikrobielle Therapie. Von diesen Pati-enten mit einer antibiotischen Behandlung waren nur 3.504 (10,6 %) bakteriologisch untersucht worden. In der multivarianten Regressionsanalyse ergab sich, dass Patien-ten mit weißer Hautfarbe, Stadtbewohner, Patienten unter einer antimikrobiellen The-rapie und Patienten ohne eine gleichzeitige Diagnose einer respiratorischen Infektion häufiger bakteriologisch diagnostiziert worden waren.

FOLGERUNG DER AUTOREN: Die Ergebnisse dieser retrospektiven Ana-lysen zeigten, dass viele Patienten eine unnötige antibiotische Therapie erhiel-ten und demgegenüber nur sehr wenige bakteriologisch untersucht wurden. Eine antimikrobielle Therapie kann in Ein-zelfällen den Verlauf der Durchfaller-krankung ungünstig beeinf lussen (Clos-tridium difficile) sowie zusätzlich auch die Kosten und die Resistenzrate unnötig erhöhen.

CARPENTER, L.R. et al.J Infect Dis 2008; 197: 1709 - 1712

Reisediarrhö – stellt die Vakzinati-on eine Alternative zur Antibioti-katherapie dar?

Enterotoxinbildende Stämme von Esche-richia coli (ETEC) sind die häufigsten Er-reger einer Reisediarrhö. Jährlich sind etwa 27 Millionen Reisende betroffen. Darüber hinaus stellt die Infektion eine erhebliche Gefahr für Kinder in Entwicklungslän-dern dar. Es wird geschätzt, dass es zu etwa 380.000 Todesfällen unter den 210 Millio-nen erkrankten Kindern kommt. Eine Be-handlung mit Antibiotika ist zwar möglich, aber mit den bekannten Nachteilen, wie dem Auftreten von Nebenwirkungen und einer Förderung der Resistenzverbreitung, verbunden. Vor diesem Hintergrund ist es verständlich, dass intensiv versucht wird, eine Vakzine gegen die weltweit bedeutsame Infektion zu entwickeln. Nach oraler Aufnahme kolonisiert der Erre-ger den Dünndarm und bildet ein hitzela-biles und ein hitzestabiles Toxin, welche die Diarrhö verursachen. Das hitzelabile Toxin spielt bei etwa zwei Dritteln der Fälle eine Rolle, eine erworbene Immunität gegen

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men der Therapie dieser chronisch-ent-zündlichen Darmerkrankung haben. Bei akuten Schüben, insbesondere wenn die Er-krankung auch das Kolon betrifft oder bei septischen Komplikationen, werden häu-fig Ciprofloxacin (CIPROBAY u.a.) oder Metronidazol (CLONT u.a.) angewandt. Die Ergebnisse der zugrunde liegenden klinischen Studien sind allerdings nicht ein-deutig und die unerwünschten Wirkungen der verwendeten Antibiotika müssen bei einer Therapieentscheidung berücksichtigt werden. In einigen Kasuistiken wird über die positiven Wirkungen von Rifaximin (XIFAXAN) bei Patienten mit M. Crohn berichtet. So beobachteten Ärzte in Florida (USA) eine Besserung der Symptomatik bei drei von fünf Patienten, bei denen ein M. Crohn neu diagnostiziert wurde. Sie wur-den mit Rifaximin in einer Dosierung von 800 mg täglich für mindestens drei Mo-nate behandelt. Die Autoren beschreiben eine überraschend deutliche Besserung bei diesen Patienten, die 26 bis 31 Wochen lang das Antibiotikum als einziges Medikament erhielten.1 In Italien wurde in einer Doppelblindstudie die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer speziellen, magensaftresistenten Zuberei-tung von Rifaximin bei Patienten mit M. Crohn untersucht. Die Patienten erhielten entweder Placebo (n=29) oder Rifaximin in einer Dosierung von einmal (n=25) oder zweimal (n=29) täglich 800 mg. Nach 12 Wochen wurde eine klinische Remission bei 52 % der Patienten erzielt, die zweimal täglich Rifaximin erhalten hatten, bei niedriger Dosierung oder bei Behandlung mit Placebo waren es 32 % bzw. 33 %. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch nicht signifikant.2

FOLGERUNG DER AUTOREN: In einigen Kasuistiken wird ein therapeu-tischer Nutzen von Rifaximin (XIFA-XAN) bei Patienten mit M. Crohn be-schrieben. In einer Doppelblindstudie an insgesamt 83 Patienten wurde im Ver-gleich zu Placebo kein statistisch signifi-kanter Therapieerfolg festgestellt. Weite-re, kontrollierte Studien sind notwendig, um den möglichen Nutzen und eventuel-le Risiken dieses Antibiotikums bei Pati-enten mit M. Crohn zu definieren.

1. SHAFRAN, I. und BURGUNDER, P. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2158 - 2160

2. PRANTERA, C. et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1117 - 1125

Unnötiger Antibiotikagebrauch bei akuten Diarrhöen

Eine Antibiotikatherapie bei akuten Diar-rhöen ist sehr selten indiziert und die

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Enteritis

C. difficile

Zeitschrift für Chemotherapie Zeitschrift für Chemotherapie

gewiesen werden, die mit der Isolierung und Kultur des Erregers verbunden waren. Heute ist das Bakterium allgemein als Clos-tridium difficile bekannt und bereitet ganz andere Schwierigkeiten, als vor mehr als 70 Jahren vermutet werden konnte. Entspre-chende Infektionen nehmen seit Jahren an Häufigkeit und Schweregrad zu. Insbeson-dere ältere, hospitalisierte und antibiotisch behandelte Patienten sind betroffen. In ei-ner umfangreichen Studie wurde die Infek-tion bei 6,9 % (117 von 1703) der Patienten als direkte Todesursache erkannt, bei weiteren 7,5 % der Patienten trug die Infektion zum Tode bei.1,2

Toxinbildung

Mit detaillierten mikrobiologischen Me-thoden, konnten wesentliche Verände-rungen bei den Eigenschaften des Erregers nachgewiesen werden. Dabei spielt insbe-sondere ein Stamm eine Rolle, der in den 1980er Jahren identifiziert wurde und zu-nächst als BI bezeichnet wurde. Heute ist er allgemein unter der Abkürzung NAP-1/027 bekannt (vgl. ZCT 2006; 27: 21-24). Auch in Deutschland konnte dieser Stamm nach-gewiesen werden; es sollte allerdings nicht vergessen werden, dass andere Stämme, wie zum Beispiel der Ribotyp 001, eben-falls Ausbrüche verursachen können.3 Drei Eigenschaften tragen offenbar zur erhöhten Virulenz von C. difficile bei: eine erhöhte Produktion der Toxine A und B, Resistenz gegenüber Fluorchinolonen und die Pro-duktion eines binären Toxins. Die genaue Bedeutung dieser Faktoren ist allerdings nicht geklärt. Stämme, die ausschließlich das binäre Toxin bilden, sind offenbar nicht pathogen; andererseits lässt sich eine ente-rotoxische Wirkung dieses Proteins in vitro nachweisen. Die Häufigkeit von Stämmen, die das binäre Toxin produzieren, lag bei 6 % der C. difficile-Isolate. Dieser Anteil steigt durch die zunehmende Verbreitung des NAP-1/027 Stammes an. Es wird angenommen, dass das binäre To-xin für schwere Verläufe der Krankheit verantwortlich sei, weil eine synergistische Wirkung mit den wesentlichen Pathogeni-tätsfaktoren, den Toxinen A und B, beste-hen könnte. Hinsichtlich ihres Wirkungs-mechanismus unterscheiden sich die Toxi-ne: das binäre Toxin ist mit dem iota-Toxin aus C. perfringens homolog, es besteht aus einer enzymatischen Komponente und einer Bindungskomponente. Die Toxine A und B binden ebenfalls an die Oberf lä-che der Darmepithelzellen, werden dann in die Zelle aufgenommen und inaktivie-ren die zytoplasmatischen Rho-GTPasen durch Glucosylierung. Die Glucosylierung erfolgt an einem Threoninrest, wodurch Rho-abhängige Signalprozesse blockiert werden. Als Folge kommt es schließlich zur Auflösung des Zytoskeletts und zum Tod der Zelle.

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Therapie von Rezidiven

Bei einer Therapie von C. difficile-assoziier-ten Erkrankungen müssen die Änderungen hinsichtlich der Pathogenität des Erregers berücksichtigt werden. Seit dem Jahr 2000 wird zunehmend Therapieversagen nach Behandlung mit Metronidazol (CLONT u.a.) beobachtet. In einer prospektiven, di-rekt vergleichenden Studie wurde nur eine geringe Überlegenheit von Vancomycin (VANCOMYCIN ENTEROCAPS u.a.) im Vergleich zu Metronidazol bei leichten Verlaufsformen gesehen. Eine statistisch si-gnifikante Überlegenheit ergab sich jedoch für das Glykopeptid bei schweren Verläufen der Erkrankung (siehe Abbildung).4

Nach erfolgreichem Abschluss einer Er-krankung kommt es häufig zu einem Rezi-div, das ein erhebliches therapeutisches Pro-blem darstellt. Beim ersten Rezidiv werden, wie bei der Ersterkrankung, Metronidazol oder Vancomycin in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung eingesetzt. Beim zweiten Rezidiv kann eine etwa sie-benwöchige Therapie mit Vancomycin in ausschleichender Dosierung nach folgen-dem Schema versucht werden:

1) 4 x tgl. 125 mg für 14 Tage 2) 2 x tgl. 125 mg für 7 Tage 3) 1 x tgl. 125 mg für 7 Tage 4) 1 x 125 mg alle 2 Tage (4 Dosen) 5) 1 x 125 mg alle 3 Tage (5 Dosen)

Eine weitere Option besteht in der Gabe von Rifaximin (XIFAXAN). Das Anti-biotikum wird aus dem Magendarmtrakt praktisch nicht resorbiert und erreicht sehr hohe Konzentrationen im Stuhl. C. difficile wird bereits durch Konzentrationen in ei-nem Bereich von 0,015 bis 2 mg/l gehemmt, resistente Stämme wurden allerdings be-schrieben. In einer kleinen Studie bei acht

Patientinnen mit vier bis acht Rezidiven konnten weitere Rezidive verhindert wer-den5 (vgl. ZCT 2007; 28: 38-39). Bei einem dritten Rezidiv wird es nach der initialen 14 -tägigen Behandlung mit 4 mal täglich 125 Vancomycin als eine Alternative zu der Vancomycin-Behandlung in ausschlei-chender Dosierung empfohlen. Es sollten dann zweimal täglich 400 mg 14 Tage lang gegeben werden.2 Weitere Erfahrungen sind allerdings notwendig, um Nutzen und Risi-ken des Präparates bei diesen Patienten ab-zuschätzen. In Deutschland ist es für diese Indikation derzeit nicht zugelassen.

ZUSAMMENFASSUNG: Infektionen mit Clostridium difficile nehmen an Häufigkeit und Schweregrad zu. Ins-besondere die Therapie der häufigen Rezidive bereitet Schwierigkeiten. Zur initialen Therapie werden Metronidazol (CLONT u.a.) oder Vancomycin (VAN-COMYCIN ENTEROCAPS u.a.) für 10 bis 14 Tage empfohlen. Bei Rezidiven kann diese Therapie erneut versucht werden; es wird außerdem eine länger-fristige Behandlung mit Vancomycin in ausschleichender Dosierung über insge-samt etwa sieben Wochen empfohlen. Alternativ kann die zweiwöchige The-rapie mit Rifaximin (XIFAXAN) nach einer initialen Vancomycin-Behandlung versucht werden.

1. LOO, V.G. et al. N Engl J Med 2005; 353: 2442 - 2449

2. KELLY, C.P. und LAMONT, J. T. N Engl J Med 2008; 359: 1932 - 1940

3. GRAF, K. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; (online)

4. ZAR, F.A. et al. Clin Infect Dis 2007; 45: 302 - 307

5. JOHNSON, S. et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 846 - 848

Ansprechraten einer C. difficile-Infektion auf Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin in Abhängigkeit vom Schweregrad der Infektion (% der Patienten). Der Unterschied war bei Patienten mit schwerer Infektion statistisch signifikant (p=0,02) mod. nach Zar et al., 2007

90

70

0

60

80

100

leichte Infektion schwere Infektion

98% 90% 97% 76%

Vancomycin

Metronidazol%

*

Rifaximin-resistente Stämme von C. difficile

Rifaximin (XIFAXAN) ist ein Rifamycin-derivat, das durch Hemmung der DNS-ab-hängigen RNS-Polymerase antibakteriell wirksam ist. Es weist eine recht hohe Ak-tivität gegen C. difficile auf und wird bei entsprechenden Indikationen derzeit kli-nisch geprüft. Resistente Stämme sind be-schrieben worden, über die Mechanismen der Resistenz ist allerdings bisher wenig be-kannt. In den USA wurde geprüft, ob sich ein kommerziell erhältlicher Test („Etest“) zum Nachweis der Resistenz auf das ver-wandte Antibiotikum Rifampicin (RIFA u.a.) eignet, um auch die Resistenz gegen Ri-faximin zu untersuchen.1 Insgesamt wurden 80 verschiedene klinische Isolate analysiert. Die Resistenz gegen beide Antibiotika ver-lief in hohem Maße parallel: die minimalen Hemmkonzentrationen der Stämme waren für beide Substanzen entweder sehr hoch oder sehr niedrig (≤0,002 mg/l). Es wurden 14 Stämme mit Resistenz gegen beide Anti-biotika (MHK: 32 mg/l oder höher) nachge-wiesen. Als Ursache konnte eine veränderte Aminosäuresequenz in der ß-Untereinheit der RNS-Polymerase identifiziert werden. Neun der 14 Stämme gehörten zu dem BI/NAP-1/027 Typ, der in den vergangenen Jahren für zahlreiche Ausbrüche in Nord-amerika und Europa verantwortlich war. Um die Bedeutung dieses Befundes besser einschätzen zu können und um die An-wendbarkeit von Rifaximin bei Patienten mit C. difficile-Infektionen zu überprüfen, sind klinische Studien unumgänglich. Eine kontrollierte vergleichende Studie mit Rifa-ximin und Vancomycin wurde bereits im Dezember 2005 begonnen, ist derzeit aber noch nicht abgeschlossen.2

FOLGERUNG DER AUTOREN: Ri-faximin (XIFAXAN) wirkt gegen C. difficile bereits in niedrigen Konzen-trationen. In einer mikrobiologischen Untersuchung wurde allerdings bei 14 von 80 untersuchten Stämmen eine Re-sistenz festgestellt. Die resistenten Isolate gehörten überwiegend zum BI/NAP1/027 Typ.

1. O`CONNOR, J.R. et al. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 2813 - 2817

2. www.clinicaltrials.gov

Vancomycin-Therapie der MRSA- Sepsis problematisch

In den letzten Jahren ist eine Zunahme der minimalen Hemmkonzentrationen von Vancomycin (VANCOMYCIN CP u.a.)

wicklung von resistenten Candida-Spezies vermehrt entsteht. In einer doppelblinden multizentrischen Studie wurde in den Jah-ren 1995 bis 2000 bei erwachsenen nicht-neutropenischen Intensivpatienten mit er-höhtem Risiko einer invasiven Candida-Infektion und anhaltendem Fieber trotz breiter antibiotischer Therapie versucht, diese Frage zu klären. Als Behandlungser-folg wurde eine summarische Definition aus Fieberbeseitigung, mangelndem Nach-weis einer invasiven Pilzinfektion, keinem Abbruch der Therapie wegen Unverträg-lichkeitsreaktionen und der mangelnden Notwendigkeit einer anderweitigen anti-mykotischen Therapie bewertet. Die 270 Intensivpatienten wurden randomisiert in zwei Gruppen mit täglich 800 mg Fluco-nazol (DIFLUCAN) intravenös oder einer Placebo-Infusion. Sie wurden über 14 Tage behandelt und dann über weitere 30 Tage nachbeobachtet. Die Erfolgsraten für den summarischen Endpunkt lagen bei 36 % in der Fluconazolgruppe und bei 38 % in dem Placebo-Vergleichsarm.

FOLGERUNG DER AUTOREN: Die Rate der invasiven Pilzinfektionen in dieser Studie war niedriger als erwartet. Die Ergebnisse deuten allerdings darauf hin, dass es keinen eindeutigen positiven Effekt einer empirischen Fluconazol (DI-FLUCAN)-Gabe bei Intensivpatienten gab. Bessere und schnellere Laborme-thoden sind dringend erforderlich, um eine invasive Pilzinfektion frühzeitig zu diagnostizieren.

SCHUSTER, M.G. et al.Ann Intern Med 2008; 149: 83 - 90

Neue präpandemische Vakzine ge-gen H5N1-Inf luenza-Virus

Die europäische Zulassungsbehörde (EMEA) hat die erste präpandemische Vakzine gegen H5N1 Inf luenza-Virus zu-gelassen. Die Vakzine wird unter dem Na-men PREPANDRIX von der Firma Gla-xoSmithKline (GSK) vertrieben. Durch die Einführung einer Öl- und Wasser-adju-vanten Lösung konnte der Antigen-Gehalt auf nur 3,8 μg reduziert werden, die Zube-reitung unterscheidet sich damit deutlich von der nicht adjuvantierten Vakzine von Sanofi-Pasteur mit 90 μg Antigen. In der GSK-Vakzine wurde das Antigen abgeleitet aus dem H5N1-Virusstamm A/Vietnam/1194/04, aus dem auch die frühere Sanofi-Pasteur-Vakzine entwickelt wurde. Dieser H5N1-Vakzine-Stamm ist ein sogenanntes Clade-1-Virus, wobei allerdings in letzter Zeit der Typ Clade-2 in Südostasien do-minanter geworden ist. In einer Konferenz am Seadesee in Atlanta wurde diskutiert, wie weit die derzeit verfügbaren Vakzinen schon präventiv an die Bevölkerung abge-

gegenüber Staphylokokken, insbesondere von Methicillin-resistenten Staphylokok-ken (MRSA) zu beobachten. In einer retro-spektiven Analyse von 92 Patienten mit einer MRSA-Sepsis in New York wurde der Frage nachgegangen, wie weit ein erhöhter MHK-Wert mit einem therapeutischen Misserfolg verbunden sein könnte. 28 der 92 Patienten wiesen einen Behandlungsmisserfolg auf, der entweder definiert war als Letalität bis zum Tag 30 (16 Patienten), kontinuierlich positive Blutkulturen nach zehn und mehr Tagen der Behandlung (6 Patienten) oder als Sepsisrezidiv innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der Vancomycin-Behandlung (12 Patienten). Verglichen mit den 26 Patienten mit einem Vancomycin-MHK-Wert von <1,5 mg/l wiesen die 66 Patienten mit einem MHK-Wert von ≥ 1,5 mg/l einen längeren medianen Hospital-Aufenthalt auf (21 Tage versus 10,5 Tage) und auch vermehrte thera-peutische Misserfolge (36,4 % versus 15,4 %). Das Erreichen eines Talspiegels von mindes-tens 15 mg/l Vancomycin 72 Stunden nach Beginn der Therapie war nicht mit einer höheren Erfolgsrate assoziiert. Eine Multi-varianzanalyse ergab, dass ein Vancomy-cin-MHK-Wert von ≥ 1,5 mg/l, ein hoher APACHE-II-Score und ein Körpergewicht von 112 kg und mehr unabhängige Risiko-faktoren für einen Behandlungsmisserfolg waren.

FOLGERUNG DER AUTOREN: Misserfolge einer Therapie mit Van-comycin (VANCOMYCIN CP u.a.) bei einer MRSA-Sepsis treten offen-sichtlich bei einem MHK-Wert von ≥ 1,5 mg/l signifikant häufiger auf. Al-lerdings waren nur sechs der 26 Thera-piemisserfolge letztlich mit einem Ver-sagen der antimikrobiellen Therapie zu erklären. Die optimale Behandlung einer MRSA-Sepsis ist bisher nicht be-kannt, da randomisierte kontrollierte Studien fehlen und alternative Anti-biotika wie Daptomycin (CUBICIN) bisher nicht erfolgreicher als Vanco-mycin waren.

LODISE, T.P. et al.Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 3315 - 3320

Empirische Fluconazol-Therapie bei Intensivpatienten?

Invasive Candida-Infektionen erhöhen die Morbidität und Letalität bei Patienten mit langem Intensivaufenthalt. Einige kleinere Studien wiesen darauf hin, dass die prophy-laktische Gabe einer antimykotischen Sub-stanz die Inzidenz derartiger Pilzinfektio-nen möglicherweise reduzieren kann. Diese Strategie führt jedoch dazu, dass viele Pati-enten ohne Candida-Infektion behandelt werden und damit das Risiko für die Ent-

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Zeitschrift für Chemotherapie November/Dezember 2008 - 29. Jahrg.

Mittel der Wahl

wenige Ausnahmen, wie Ureidopenicilline, Monobactame, Carbapeneme, Streptogra-mine und Glykopeptide wurden nicht in der Tiermedizin angewandt. In der Veteri-närmedizin dominierten zu 80 % vier anti-mikrobielle Klassen: Mit großem Abstand Tetrazykline, gefolgt von Kombinationen aus Sulfonamiden und Trimethoprim, Be-talaktamen und Aminoglykosiden. In den letzten Jahren der Erfassung wurde insbe-sondere eine Zunahme des Einsatzes der Cephalosporine um 38 % und der Fluorchi-nolone um 32 % beobachtet. Die Mehrzahl der Substanzen wurde in der Tiermedizin oral verabreicht; parenteral nur etwa 10 %. Der Gesamtumfang an Antibiotika im Jahre 2005 betrug in der Veterinärmedizin 1320 Tonnen, was mit 84 mg/kg Lebendge-wicht der Tiere korrespondierte. Die ent-sprechenden Zahlen für die Humanmedi-zin lagen im Jahre 2005 bei 760 Tonnen, was einer Menge von 199 mg/kg Körpergewicht entsprach. In der Humanmedizin lagen die Betalaktamantibiotika mit über 50 % an erster Stelle, gefolgt von Makroliden und Fluorchinolonen. 88 % des Antibiotikaver-brauchs in der Humanmedizin erfolgten außerhalb des Krankenhauses.

FOLGERUNG DER AUTOREN: Der Verbrauch an Antibiotika sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veteri-närmedizin ist beträchtlich, wobei in beiden Bereichen praktisch die gleichen Antibiotika eingesetzt werden.

MOULIN, G. et. al

J Antimicrob Chemother 2008; 62: 617 - 625

MRSA-Kolonisationen bei Schweinen – Bedrohung für den Menschen?

In den letzten Jahren haben Berichte über MRSA-Kolonisationen und Infektionen bei Tieren beträchtliche Aufmerksamkeit erregt. So wurde aus Kanada über das ge-häufte Auftreten von MRSA-Infektionen bei Pferden berichtet und aus den Nieder-landen über eine massive Verbreitung von MRSA als nasale Besiedler bei Schweinen in Mastanlagen. Auch in Deutschland sind MRSA als nasale Besiedler von Schwei-nen in Mastanlagen nicht selten; die Un-tersuchungen von Nasenabstrichen von Schweinen aus 347 verschiedenen Bestän-den ergab: 85 Tiere aus 62 Beständen wa-ren positiv. Zumeist handelt es sich dabei um einen MRSA der klonalen Linie ST398, welcher ein charakteristisches molekulares Typisierungsprofil aufweist. Bei Menschen mit beruf licher Exposition ist der Nachweis von MRSA ST398 vergleichsweise häufig, so waren insgesamt 39 von 122 Beschäftig-ten in Schweinemastbetrieben positiv. Mit geringer Häufigkeit ist MRSA ST398 aber

geben werden sollten oder ob bis zu einem gesicherten Ausbruch einer H5N1-Pan-demie abgewartet werden sollte. Die Mei-nungen zu dem optimalen Vorgehen sind bisher kontrovers, so könnte eine allfällige Pandemie durchaus auch von einem ande-ren Inf luenza-Serotyp ausgelöst werden. Darüber hinaus waren die Erfahrungen aus dem Jahre 1976 mit der präventiven Imp-fung bei dem epidemischen Ausbruch der Schweine-Inf luenza so ungünstig, dass die Mehrzahl der Experten ein abwartendes Verhalten empfiehlt.

IDSA News; 30. Juni 2008

Probiotika gefährlich in der Pro-phylaxe der akuten Pankreatitis

Die Inzidenz der akuten Pankreatitis in Eu-ropa und in den USA nimmt um etwa 5 % jährlich zu, vorwiegend wegen vermehrter biliärer Pankreatitis. Ein Fünftel dieser Patienten entwickelt eine nekrotisierende Pankreatitis, die mit einer 10-30 %igen Leta-litätsrate verbunden ist. Ursächlich hierfür sind infektiöse Komplikationen, insbeson-dere Infektionen des pankreatischen bzw. peripankreatischen nekrotischen Gewebes. Eine antibiotische Prophylaxe bei diesem Krankheitsbild wurde in zwei Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien als nicht wirksam evaluiert. Probiotika als Zusatz bei der enteralen Ernährung sollen dazu beitragen, derartige infektiöse Komplika-tionen zu vermeiden, wobei insbesondere die Normalisierung der bakteriellen Dünn-darmflora, eine Wiederherstellung der gas-trointestinalen Barrierefunktion sowie auch eine Modulation des Immunsystems als Wirkmechanismen angenommen werden.

In einer Placebo-kontrollierten Doppel-blindstudie in Holland wurde der Stellen-wert der Probiotika bei 298 Patienten mit einer schweren akuten Pankreatitis unter-sucht. Die Patienten mussten einen APA-CHE II-Score von ≥8 aufweisen und/oder eine CRP-Konzentration von über 150 mg/l. Innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Symptome erhielten 153 Patienten eine Präparation aus Probiotika oder Placebo, diese wurden zweimal täglich über 28 Tage verabreicht. Das probiotische Produkt (Ee-cologic 641) bestand aus sechs unterschied-lichen Bakterienarten: Lactobacillus acido-philus, Lactobacillus caseei, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Bifidobacte-rium bifidum und Bifidobacterium lactis in einer gesamten täglichen Dosis von 1010 Bakterien. Der primäre Endpunkt der Stu-die war die Summe der infektiösen Kompli-kationen, wie infizierte Pankreasnekrosen, Bakteriämie, Pneumonie, Urosepsis oder infizierter Aszites; diese Komplikationen wurden während des Krankenhausaufent-

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Zeitschrift für Chemotherapie November/Dezember 2008 - 29. Jahrg.

haltes und bis zum Tag 90 der Nachbeob-achtung erfasst. Am Ende der Studie konn-ten die Daten von 152 Patienten in der Probi-otikagruppe und 144 in der Placebogruppe analysiert werden. Beide Gruppen unter-schieden sich nicht bezüglich des Alters (59 bzw. 60 Jahre), des Geschlechtes (60 % bzw. 58 % Männer) sowie auch der Ursachen der Pankreatitis, überwiegend (61 % bzw. 52 %) handelte es sich um biliäre Pankreatitiden. Infektiöse Komplikationen traten bei 46 (30 %) der Patienten in der Probiotikagrup-pe und bei 41 (28 %) der Patienten in der Pla-cebogruppe auf. 24 (16 %) Patienten in der Probiotikagruppe verstarben, verglichen mit neun (6 %) in der Placebogruppe, was statistisch hochsignifikant unterschiedlich war. Neun Patienten in der Probiotikagrup-pe entwickelten eine Dünndarmischämie, an denen acht verstarben; kein Patient der Placebogruppe hatte diese Komplikation.

FOLGERUNG DER AUTOREN: Bei Patienten mit der Entwicklung einer schweren akuten Pankreatitis reduzierte eine probiotische Prophylaxe nicht die infektiösen Komplikationen. Im Gegen-teil war die Gabe dieser Prophylaxe mit einem erhöhten Letalitätsrisiko verbun-den. Eine probiotische Prophylaxe sollte daher bei derartigen Patienten nicht verabreicht werden.

BESSELINK, M.G.H. et al.Lancet 2008; 371: 651 - 660

Antibiotikaverbrauch in der Humanmedizin im Vergleich zur Veterinärmedizin

Allgemein wird anerkannt, dass der gesamte Verbrauch an Antibiotika eng korreliert zur bakteriellen Resistenzentwicklung. In der Europäischen Union wurde daher schon vor zehn Jahren angeregt, den Antibioti-kaverbrauch sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin quantita-tiv zu erfassen. In Frankreich wurde diese Anregung aufgegriffen und der Umfang des Antibiotikaeinsatzes zwischen 1999 und 2005 komplett erfasst. Verantwortlich hier-für waren zwei getrennte Institutionen, von denen jeweils eine entweder für den Ver-brauch in der Tiermedizin oder für den Ein-satz in der Humanmedizin zuständig war. Die Daten wurden vorwiegend über die Verkaufszahlen der pharmazeutischen Fir-men gewonnen. Es stellte sich heraus, dass praktisch sämtliche humanmedizinisch eingesetzten Substanzen auch in der Vete-rinärmedizin zur Anwendung kamen. Nur

Veterinärmedizinund Resistenz

auch bei Familienangehörigen ohne Exposi-tion nachweisbar (sieben von 53 Untersuch-ten). MRSA ST398 war nicht unter 108 Isola-ten von S. aureus, die bei der Untersuchung von Nasenabstrichen von Bewohnern ei-ner Stadt in Mecklenburg-Vorpommern gewonnen wurden. MRSA ST398 besitzt offenbar keine ausgeprägte Wirtsspezifität und konnte früher bereits aus Infektionen beim Hund sowie bei Pferden nachgewie-sen werden.

Insgesamt gesehen sind Infektionen mit MRSA ST398 bisher beim Menschen noch selten. So sind im deutschen nationalen Referenzzentrum für Staphylokokken in den Jahren 2006 und 2007 bei insgesamt 3.544 MRSA-Einsendungen nur neun Fälle (0,25 %) von Infektionen mit MRSA ST398 festgestellt worden. Vorwiegend handelte es sich dabei um Hautinfektionen (sechs). Bisher ist bei MRSA ST398 auch kein Vi-rulenz-assoziiertes Gen, wie z. B. Panton-Valentin-Leukozidin (PVL), nachgewiesen worden.

FOLGERUNG DER AUTOREN: Men-schen, die in Schweinemastanlagen tätig sind oder Umgang mit Schlachtkörpern haben, sollten vor geplanten Operatio-nen auf Besiedlung von MRSA ST398 un-tersucht werden; bei positivem Nachweis ist eine Sanierung anzustreben.

RKI Epidem. Bull. 2008; 18: 141 - 144

Moxif loxacin-Konzentrationen in Prostataf lüssigkeit und Ejakulat

Die chronische Prostatitis mit ihrem oft nicht charakteristischen Beschwerdebild ist eine der häufigsten Erkrankungen in der urologischen Praxis. Gramnegative und grampositive Erreger sind die dominieren-den Bakterien bei der bakteriellen Prosta-titis, wobei auch Erreger wie Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp und Ureo-plasma spp als zusätzliche Erreger diskutiert werden. Fluorchinolone weisen günstige Pe-netrationseigenschaften in die Prostata auf und werden daher häufig bei dieser Indika-tion eingesetzt. Informationen über die er-reichbaren Konzentrationen dieser Antibio-tikagruppe sind daher von therapeutischem Interesse. Bei 12 gesunden männlichen Pro-banden wurden die Konzentrationen in der Prostataf lüssigkeit und dem Ejakulat nach der Gabe von 400 mg Moxif loxacin oral analysiert. Die Probanden erhielten gleich-zeitig 3,24 g Iohexol (OMNIPAQUE-300) intravenös, um die Urinkontamination der Prostataf lüssigkeit und des Ejakulats zu be-

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Zeitschrift für Chemotherapie

Zeitschrift für Chemotherapie Eichenallee 36a, 14050 Berlin

Herausgeber: Prof. Dr. med. H. LodeMitherausgeber: Prof. Dr. med. R. Stahlmann

Redaktion: Prof. Dr. med. H. Lode (verantwortlich), Prof. Dr. med. R. Stahlmann, Frau R. Schoeller-Wiley (Fachärz-tin), Dr. M. Kresken, Bonn, Fr. H. Pretorius (Redaktions-assistentin).

Die Zeitschrift für Chemotherapie erscheint zweimonat-lich. Bezug nur im Abonnement. Jahresbezugspreise für Ärzte, Apotheker und Einzelpersonen 36,- Euro, für Stu-denten und Pensionäre 27,- Euro (Nachweis erforderlich), für Firmen, Behörden und andere Institutionen mit Mehr-fachlesern 66,- Euro.

Kündigung des Abonnements jeweils drei Monate zum Jahresende.

Die gewählten Produktbezeichnungen sagen nichts über die Schutzrechte der Warenzeichen aus.

1980 Zeitschrift für Chemotherapie (H. Lode), Berlin

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Impressum

November/Dezember 2008 - 29. Jahrg.

stimmen. Die Plasmakonzentrationen wur-den über einen Zeitraum fortlaufend bis zu vier Stunden mittels HPLC bestimmt, auch die anderen Flüssigkeiten wurden mit dieser Methode analysiert. Die mittleren Spitzen-plasmakonzentrationen des Moxif loxacins wurden nach im Mittel 1,6 ± 0,9 Stunden mit 2,8 ± 0,5 mg/l gemessen. In der Pros-tataf lüssigkeit nach im Mittel 3,5 Stunden lagen die Moxif loxacinkonzentrationen bei 3,8 ± 1,2 mg/l und das Verhältnis der Konzentrationen zwischen Prostataf lüssig-keit und Plasma lag bei 1,6 ± 0,5. Im Ejaku-lat wurde die Konzentration mit im Mittel 2,5 ± 0,7 mg/l bestimmt und das Verhältnis entsprechend mit 1,0 ± 0,2.

FOLGERUNG DER AUTOREN: Die Konzentration von Moxif loxacin (AVALOX u.a.) in der Prostataf lüssigkeit lag etwa 60 % höher als im Plasma, wäh-rend die Konzentrationen im Ejakulat in etwa denen der Plasmakonzentrati-onen entsprachen. Auf der Basis dieser günstigen pharmakokinetischen Befun-de könnte Moxif loxacin auch bei der Indikation der akuten und chronischen Prostatitis mit bakterieller Ätiologie er-folgreich eingesetzt werden.

WAGENLEHNER, F.M.E. et al.Int J Antimicrob Agents 2008; 31: 21 - 26

Pharmakokinetik