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Medizin | NT-proBNP-gestützte Therapie der Herzinsuffizienz | Diagnostik im Dialog • Ausgabe 47 • 08/2015

das hormonell inaktive NT-proBNP. Dieses stabile Peptid lässt sich sicher und schnell quantitativ bestimmen.

Der kardiale Biomarker NT-proBNP ist in den aktuellen Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) zur Diagnose der Herzinsuffizienz neben Klinik, EKG und Echokardiografie fest etabliert.1 Eine beson-dere Stärke der natriuretischen Peptide (NP) ist ihr hoher negativ-prädiktiver Wert, d. h. ein Ergebnis im Normalbereich schließt das Vorliegen einer Herzinsuffizienz mit hoher Wahrscheinlichkeit aus.

Die leitliniengerechte Therapie, bestehend aus Diuretika, Betablockern, ACE-Hemmern (oder AT-1-Blockern), Mineral-Kortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) oder Ivabra-din führt langfristig zu einer Abnahme der natriuretischen Peptide. Dies gilt auch für die Device-Therapie mit kardialer Resyn-chronisation.2 Allerdings ist zu beachten,

Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten kardialen Erkrankungen. Sie führt zu einem Verlust an Lebensqualität und ist mit einer deutlich erhöhten Sterblichkeit ver-bunden. In den letzten Jahren haben sich die Therapiemöglichkeiten der chronischen Herz-insuffizienz­ durch­ Betablocker,­ Inhibitoren­des­Renin-Angiotensin-Systems­und­Device-Therapie* deutlich verbessert. Häufig aber erreichen die Patienten nicht die Ziel-Dosie-rungen der Medikation. Noch fehlt ein etablier-ter objektiver Zielparameter zur optimierten Therapiesteuerung. Könnte der Verlauf von NT-proBNP ein solcher Marker sein? Aktuelle Studiendaten­belegen,­dass­sowohl­stationäre­als auch ambulante Patienten von seriellen NT-proBNP-Bestimmungen profitieren.

Herzmuskelzellen setzen bei erhöhter Wand-spannung, aber auch bei Ischämie oder Hypertrophie vermehrt das natriuretische Peptid (BNP) frei. Das N-terminale Spalt-produkt des Vorläuferproteins (proBNP) ist

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NT-proBNP-gestützte Therapie der HerzinsuffizienzPD Dr. med. Fabian Knebel, Med. Klinik m. S. Kardiologie und Angiologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

dass in der initialen Phase der Einstellung auf einen Betablocker NT-proBNP Spiegel ansteigen können.

Aktuelle StudienlageWährend NT-proBNP für die Diagnosestel-lung fest etabliert ist, gibt es für die Thera-piesteuerung noch keine Empfehlungen oder Angaben in den Leitlinien. Zur Beurteilung des klinischen Stellenwerts müssen folgende Gesichtspunkte diskutiert und beantwortet werden: O Welcher Zielwert für NT-proBNP ist

anzustreben? O Wie aggressiv sollte die initiale Therapie

sein? O Zeigen fallende NT-proBNP-Werte

zuverlässig an, dass es dem Patienten besser geht?

O Bedeutet ein Abfall des NT-proBNP auch weniger Endpunkte (Hospitalisie-rung, Tod) im Verlauf?

O Wie oft sollte gemessen werden?

Die Therapiemöglich-keiten der chronischen Herzinsuffizienz haben sich in den letzten Jah-ren deutlich verbessert. Häufig aber erreichen die Patienten nicht die Ziel-Dosierungen.

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Diagnostik im Dialog • Ausgabe 47 • 08/2015 | NT-proBNP-gestützte Therapie der Herzinsuffizienz | Medizin

Die aktuelle Datenlage macht Hoffnung, dass NT-proBNP-Bestimmungen herzinsuffizien-ten Patienten zu einer optimierten Therapie verhelfen könnten. Für hospitalisierte Patien-ten mit schwerer Herzinsuffizienz zeigten sich repetitive Bestimmungen von NT-proBNP während des Krankenhausaufenthaltes als prognostisch relevant: Patienten, bei denen NT-proBNP innerhalb dieser Zeit auf über 30 % des Ausgangswertes stieg, hatten eine deutlich schlechtere Prognose.3

In die NorthStar-Studie4 wurden 407 ambu-lante Patienten mit systolischer Herzinsuffi-zienz (mittleres Alter 73 Jahre, NT-proBNP > 1000 pg/ml) eingeschlossen und 2,5 Jahre beobachtet. Die Therapiesteuerung erfolgte in der einen Subgruppe ohne (Standardvor-gehen), in der anderen mit Kenntnis der NT-proBNP-Werte. Das Biomarker-Monitoring hatte zwar keinen Vorteil in Bezug auf den primären Endpunkt (Tod oder kardiovas-kuläre Hospitalisierung). Aber eine interes-sante Erkenntnis deckte die Studie auf: Bei Patienten mit einen Anstieg des NT-proBNP von > 30 % im Verlauf (immerhin ein Vier-tel der Patienten!) war der Verlauf (Hospi-talisierungen, Lebensqualität) signifikant schlechter. Daraus könnte sich ableiten, dass insbesondere diese Patienten engmaschiger kontrolliert und gegebenenfalls noch inten-siver therapiert werden sollten.

Die TIME-CHF* Studie5 untersuchte in zwei Vergleichsgruppen die Fragestellung, ob eine intensivierte Biomarker-gesteuerte und eventuell aggressivere Therapie gerade bei älteren, oft multimorbiden Patien-ten zu unerwünschten Nebenwirkungen führt. Das Kollektiv bildeten 495 Patienten > 60 Jahre mit chronischer Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion (EF) < 45 % im Stadium NYHA* > II sowie erhöhtem NT-pro BNP (>  400  pg/ml bzw. >  800  pg/ml

bei > 70 Jahre). Der Beobachtungszeitraum betrug 18  Monate. In der „NT-proBNP-Gruppe“ war das Ziel, den Marker unter den altersabhängigen Grenzwert zu senken, d. h. auf < 400 pg/ml bei Patienten unter 75 Jahre bzw. auf < 800 pg/ml bei noch höhe-rem Lebensalter. Die Ergebnisse lesen sich wie folgt:O Die Biomarker-gesteuerte Therapie

führte nicht zu vermehrten Nebenwir-kungen.

O Die NT-proBNP-Gruppe erreichte höhere Dosierungen bei der Herzinsuffi-zienzmedikation.

O Der sekundäre Endpunkt (Überleben ohne Wiedereinweisungen ins Kran-kenhaus) war signifikant besser in der NT-proBNP-gesteuerten Gruppe.

O In der gesamten NT-proBNP-Gruppe zeigte sich keine signifikante Abnahme der Ereignisse, aber auch keine Zunahme wegen intensiverer Therapie. Allerdings

wurden in der Subgruppe der jüngeren Patienten (< 65 Jahre) die kardiovaskulä-ren Endpunkte seltener erreicht.

In der PROTECT Studie6 an 151 ambu-lanten Patienten (mittleres Alter 63 Jahre) mit systolischer Herzinsuffizienz sollte in der Interventionsgruppe NT-proBNP auf einen recht tiefen Zielwert von < 1000 pg/ml titriert werden. Der Marker wurde hier alle drei Monate bestimmt und dieses Vor-gehen mit der standardmäßig ausschließlich klinisch orientierten Einstellung der Herzin-suffizienzmedikation verglichen. O Die aggressive Eindosierung der

Medikation mit dem Ziel, den NT-proBNP-Spiegel zu senken, war sicher, unerwünschte Hypotonien oder Niereninsuffizienzen traten nicht häufiger auf.

O Unter NT-proBNP-Steuerung waren die Lebensqualität und die myokardiale

Abb. 1: Ereignisfreies Überleben von ambulanten Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz über ein Jahr. In der Gruppe mit NT-proBNP-gesteuertem Therapiemonitoring waren kardiovaskuläre signifikant reduziert (mod. aus 6)

Erei

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frei

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Tage ab Studienaufnahme

0 73 146 219 292 365

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Log rank P =.03

NT-proBNP (N=75)

Standardvorgehen (N=76)

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Funktion signifikant besser und die kardiovaskulären Ereignisse signifikant reduziert (Abb. 1).

Zum Therapiemonitoring mittels natriureti-scher Peptide (NP) liegen auch zwei Meta-analysen vor. Die Haupterkenntnis daraus lautet: Jüngere Patienten (< 75 Jahre) profi-

tieren wahrscheinlich von einer NP-gesteu-erte Therapie. Die Gesamtmortalität sinkt.7,8

Ist der Einsatz natriuretischer Peptide kosteneffizient? Für das Therapiemonito-ring von Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Bestimmung der NP gegenüber dem Standardvorgehen zunächst ein zusätzli-

cher Kostenfaktor. Demgegenüber belegte die Studie von Moertl,9 dass die Berück-sichtigung von NT-proBNP lang fristig durch Reduktion von Hospitalisierungen die Gesamtkosten beim Management der Herzinsuffizienz senken kann.

Fallbeispiel Der 57-jährige Patient (Abb.  2) wurde mit kardialer Dekompensation auf unserer Inten-sivstation aufgenommen. Ursache ist eine nicht-ischämische Herzinsuffizienz auf dem Boden einer Tachy-Kardiomyopathie. Das NT-proBNP war bei > 10 000 pg/ml. Unter intensivmedizinischer Rekompensation kam es zu einer schnellen Halbierung des Wertes (auf <  4000  pg/ml). Es begann eine orale Herzinsuffizienz-Medikation, wobei die Maximaldosen von ACE-Hemmer, Betablo-cker und MRA erreicht werden konnten. Dies reduzierte den NT-proBNP-Spiegel weiter auf ca. 1000 pg/ml. Der Patient verbesserte sich klinisch deutlich, hat dann aber leider seine orale Herzinsuffizienzmedikation abgesetzt. Er stellte sich erneut kardial dekompensiert in der Notaufnahme vor, NT-proBNP lag wieder bei > 4000 pg/ml. Nach Wiederbeginn der Medikation erreichte der Marker inner-halb weniger Wochen den Ausgangswert (ca. 1000 pg/ml). Der Patient ist aktuell weitge-hend beschwerdefrei und kann seinem Beruf voll nachgehen.

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Chronisch­herzin- suffiziente Patienten haben eine schlechte Prognose und sollten

engmaschig vom Arzt gesehen werden.

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Abb. 2: NT-proBNP-Verlauf unter adäquater bzw. inadäquater Herzinsuffizienztherapie bei einem 57-jährigen Patienten (Quelle: Knebel)

Februar 2013: Kardiale Dekompensation, NYHA IV (Intensivstation), Beginn der Rekompensation, bei Entlassung NYHA I-II

November 2013: Patient stabil, NYHA I, ausdosierte Herzinsuffizienztherapie, NT-proBNP < 1000

Juli 2014: Patient hat selbstständig die Medikation beendet, NYHA III, NT-proBNP > 4000

September 2014: Patient nach Wiederbeginn der medikamentösen Therapie stabil und NYHA I, NT-proBNP wieder unter 1000

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Feb.2013

12000

10000

8000

6000

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0Nov.2013

Juli2014

Sept.2014

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Korrespondenzadresse

PD Dr. med. Fabian Knebel Oberarzt Medizinische Klinik m. S. Kardiologie und Angiologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte 10098 Berlin fabian.knebel@charite.de

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Gesteigerte körper- liche Aktivität lässt sich anhand eines günstigen

NT-proBNP-Verlaufs dokumentieren.

Dieses Beispiel unterstreicht den Nutzen von NT-proBNP sowohl beim Monitoring unter intensivmedizinischer Rekompensation als auch unter oraler, maßgeschneiderter Herzinsuffizienzmedikation. Dieser Patient möchte nun bei seinen Visiten stets seinen NT-proBNP-Wert erfahren. Unser Therapie-ziel ist ein Wert von unter 1000 pg/ml.

ZusammenfassungBisherige Studien und unsere eigenen Erfahrungen erlauben zur NP-gesteuerten Herzinsuffizienztherapie derzeit folgende Ableitungen: O Patienten mit chronischer Herzinsuffizi-

enz haben eine schlechte Prognose und sollten intensiv und engmaschig vom Arzt gesehen werden.

O Ein Rückgang des NT-proBNP-Wertes unter Therapie ist grundsätzlich günstig.

O Intensivierung der Medikation und gestei-gerte körperlichen Tätigkeit lassen sich anhand eines günstigen (d. h. fallenden) NT-proBNP-Verlaufs dokumentieren.

O Ansteigende Werte (z. B. durch unzurei-chende Therapie oder Progression der Grunderkrankung) weisen auf Hoch-Risiko-Patienten mit schlechter Prog-nose hin.

O Bei jüngeren Patienten (< 75 Jahre) scheint eine NP-gesteuerte Therapie die Gesamtmortalität zu verringern.

O Ein sinnvoller Zielwert von NT-proBNP könnte < 1000 pg/ml sein.

O In der mehrmonatigen Einstellungsphase scheinen Intervalle von drei Monaten für Visiten und NT-proBNP-Messungen sinnvoll. Das optimale Intervall für NT-proBNP-Bestimmungen ist allerdings noch nicht final definiert. Hier fehlen weitere Studien.

In unserem Haus ist die Bestimmung von NT-proBNP zur Diagnostik und zur Abschätzung der Prognose bei Patienten mit Verdacht auf Herzinsuffizienz eine feste Größe. Dies umfasst auch Patienten von nicht-kardiologischen Abteilungen. Patien-ten, die wir in unserer Ambulanz weiterbe-treuen, sowie diejenigen, die sich erneut mit kardialer Dekompensation bei uns vorstel-len, erhalten ebenso eine Bestimmung ihres NT-proBNP-Wertes.

* - Device-Therapien: Implantierbarer Kardio-verter Defibrillator (ICD) und Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) bzw. biventrikuläre Schrittmachertherapie.

- TIME-CHF Studie: Trial of Intensified (BNP-guided) versus standard (symptom-guided) Medical therapy in Elderly patients with Congestive Heart Failure.

- NYHA-Klassifikation: Klassifikation der Herzinsuffizienz durch die New York Heart Association

Literatur 1 McMurray JJ et al: European journal of heart failure

(2012) Aug; 14(8): 803–869. PubMed PMID: 22828712 2 Fruhwald FM et al: European heart journal (2007) Jul;

28(13): 1592–1597. PubMed PMID: 17298973 3 Bettencourt P et al: Circulation (2004) Oct 12; 110(15):

2168–2174. PubMed PMID: 15451800 4 Schou M et al: European journal of heart failure (2013)

Jul; 15(7): 818–827. PubMed PMID: 23507787 5 Sanders-van Wijk S et al: European journal of heart fai-

lure (2013) Aug; 15(8): 910–918. PubMed PMID: 23666681 6 Januzzi JL et al: Journal of the American College of Car-

diology (2011) Oct 25; 58(18): 1881–1889. PubMed PMID: 22018299

7 Troughton RW et al: European heart journal (2014) Jun14; 35(23): 1559–1567. PubMed PMID: 24603309. Pubmed Central PMCID: 4057643.

8 Balion C et al: Heart failure reviews (2014) Aug; 19(4): 553–564. PubMed PMID: 25074674.

9 Moertl D et al: International journal of technology assess-ment in health care (2013) Jan; 29(1): 3–11. PubMed PMID: 23257208.

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