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ÜBERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapie des systemischen Lupus erythematodesAnnegret Kuhn, Gisela Bonsmann, Hans-Joachim Anders, Peter Herzer, Klaus Tenbrock, Matthias Schneider

ZUSAMMENFASSUNGHintergrund: Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmun -er krankung mit einer Prävalenz von 36,7/100 000 in Deutschland und einem Verhältnis von Frauen zu Männern von 4 : 1. Der klinische Verlauf ist variabel mit einem breiten Spektrum von Organmanifestationen, wobei eine Lupus -nephritis bei etwa 50 % der Patienten auftritt.

Methode: Dieser Artikel basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed, Cochrane Library, unter Berücksichtigung aktueller Leitlinien und Empfehlung von Experten.

Ergebnisse: Die Einordnung klinischer Symptome und Laborparameter sowie optionaler histopathologischer Befunde sind die Basis für eine frühe Diagnose des SLE. Die Behandlung mit Antimalariamitteln ist bei jedem Patienten bereits bei der Diagnosestellung indiziert. Insbesondere begünstigt Hydroxychloroquin die Remission, senkt die Schubfrequenz und vermindert den Schaden im Verlauf der Erkrankung, auch bei der Lupusnephritis. Hochdosierte Glukokorti-koide sollten nur bei akuter Indikation verabreicht werden, Immunsuppressiva wie Azathioprin, Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil können entsprechend der EULAR-Empfehlungen zur Steroideinsparung eingesetzt werden. Belimu-mab wurde kürzlich als Zusatztherapie bei Autoantikörper-positivem SLE zuge-lassen, bei dem trotz Standardtherapie eine hohe Krankheitsaktivität besteht. Ein Fortschritt bei der Lupusnephritis ist die kurze Induktionspulstherapie mit niedrig dosiertem, intravenös appliziertem Cyclophosphamid oder eine kontinu-ierliche Therapie mit Mycophenolat-Mofetil.

Schlussfolgerung: Die Langzeitprognose des SLE hat sich in den letzten Jahr-zehnten aufgrund früherer Diagnosestellung und optimierter Therapie entschei-dend verbessert. Weitere Forschung und randomisierte kontrollierte Studien sind erforderlich, um zielgerichtetere Therapien zu entwickeln.

►Zitierweise Kuhn A, Bonsmann G, Anders HJ, Herzer P, Tenbrock K, Schneider M: The diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 423–32. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0423

D er systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine heterogene Autoimmunerkrankung, die eine

Vielzahl von Organen befallen und einen variablen Krankheitsverlauf aufweisen kann. Die Diagnose basiert auf charakteristischen klinischen Symptomen an Haut, Gelenken, Nieren und Zentralnervensystem und auf serologischen Parametern wie anti nukleären Antikörpern (ANA), insbesondere gegen dsDNA (e1). Die klinischen Symptome treten nicht immer gleichzei-tig auf und können sich auch erst im Verlauf entwi-ckeln. In den frühen Phasen des SLE werden häufig vielfältige Differenzialdiagnosen von Ärzten verschie-dener Fachdisziplinen erwogen beziehungsweise nur ein Teilaspekt der Erkrankung erfasst, ohne die kom-plexe Symptomatik im Zusammenhang einzuordnen (1, e2). Fieber, Müdigkeit und Arthralgien sind die häu-figsten unspezifischen Erstsymptome; kommt es zu-sätzlich zu Gelenkschwellungen oder einem Schmetter-lingserythem, sollte spätestens – insbesondere bei Pa-tientinnen im gebärfähigen Alter – ein SLE in Betracht gezogen werden (2). Ziel des Artikels ist, einen aktuel-len Überblick über Diagnostik und Therapie des SLE zu vermitteln, der auf einer selektiven Literaturrecher-che bei PubMed, Cochrane Library, aktuellen Leitlinien und der Empfehlung von Experten mit langjähriger Er-fahrung in der Behandlung des SLE basiert.

Epidemiologie und PrognoseDie Prävalenz des SLE betrug im Jahr 2002 in Deutsch-land 36,7/100 000 mit einem Verhältnis von Frauen zu Männern von 4 :1 (3); im Kindesalter ist die Prävalenz des SLE wahrscheinlich eine Zehnerpotenz geringer (e3). Die Erkrankung beginnt häufig in der Pubertät, bei Manifestation unter 5 Jahren muss an seltene mono-gene Formen gedacht werden. In den vergangenen Jah-ren zeigte sich eine signifikant verbesserte Überlebens-rate des SLE (1955 vs. 2003: Fünfjahresüberlebensrate 5 % vs. 95 %; Zehnjahresüberlebensrate 0 % vs. 92 %), die insbesondere auf eine frühere Diagnosestellung so-wie ein verbessertes Management zurückgeführt wird (4, 5, e4). In den ersten Jahren der Erkrankung tragen vor allem bakterielle Infektionen als Folge einer hohen Glukokortikoiddosis und Krankheitsaktivität zur Mor-talität bei (e5, e6), während nach über 5-jähriger Krankheitsdauer kardiovaskuläre Komplikationen überwiegen (e7, e8).

Interdisziplinäres Zentrum Klinische Studien (IZKS), Universitätsmedizin Mainz: Prof. Dr. med. Kuhn, MBA

Klinik für Hautkrankheiten, Universitätsklinikum Münster, Münster: Dr. med. Bonsmann

Nephrologisches Zentrum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der LMU München: Prof. Dr. med. Anders

Praxis für Innere Medizin – Rheumatologie, München: Prof. Dr. med. Herzer

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen: PD Dr. med. Tenbrock

Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinikum Düsseldorf: Prof. Dr. med. Schneider

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KlassifikationskriterienDie Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) von 1982 (überarbeitet 1997) sollen zur Klassi-fikation des SLE beitragen (6, 7, e9). Vier der 11 Krite-rien sind zur Klassifikation erforderlich. Die Haut ist mit vier Kriterien überrepräsentiert, so dass eine Er-krankung fälschlich ohne Nachweis von Autoantikör-pern als SLE klassifiziert werden kann (8, e2). Im Jahr 2012 wurden daher von der Systemic Lupus Internation al Collaborating Clinics (SLICC)-Gruppe neue Klassifikationskriterien erarbeitet (Kasten 1) (9). Derzeit werden beide Klassifikationskriterien (ACR und SLICC) häufig parallel angewandt.

DiagnostikKlinikIm Verlauf der Erkrankung weisen etwa 75 % der Pa-tienten mit SLE Hautveränderungen auf, die in einem Viertel der Fälle sogar Erstsymptom sind (e10). Auf-grund klinischer und histologischer Kriterien werden diese in Lupus erythematodes (LE)-spezifische (eTa-belle 1) und LE-unspezifische Manifestationen einge-teilt (e11, e12). Unter den spezifischen Manifestationen ist der akut kutane Lupus erythematodes (ACLE) am häufigsten, der als „Schmetterlings erythem“ oder als generalisiertes makulopapulöses Exanthem auftreten kann. Einen chronischen Verlauf zeigt der diskoide Lu-pus erythematodes (DLE), typisch sind entzündliche erythematöse Plaques mit follikulären Hyperkeratosen und Vernarbung (Abbildung 1a), die in behaarten Be-reichen zur irreversiblen Alopezie führt (Abbildung 1b). Etwa 5 % der Patienten mit DLE und zunächst oh-ne systemische Organbeteiligung entwickeln im Ver-lauf einen SLE. Der subakut kutane Lupus erythemato-des (SCLE) ist charakterisiert durch symmetrische, anuläre, polyzyklische und/oder papulosquamöse/pso-riasiforme Hautveränderungen in lichtbetonter Vertei-lung an Rücken, Brust und Armstreckseiten ohne Nar-benbildung (Abbildung 1c). Zu den LE-unspezifischen Manifestationen zählen unter anderem vaskuläre Haut-veränderungen (zum Beispiel periunguale Teleangiekt-asien, Livedo racemosa, Raynaud-Syndrom).

Bei etwa 90 % der Patienten mit SLE ist das Muskel- und Skelettsystem betroffen. Neben Myalgien und Arthr algien kommt es zu Arthritiden mit Befall kleiner und großer Gelenke (2). Sonographisch und mit Hilfe der Magnetresonanztomographie lassen sich Tendova-ginitiden und Synovitiden nachweisen. Bei chronisch rezidivierenden Arthritiden – insbesondere der Finger-gelenke – kann es zu Gelenkdeformierungen kommen, ohne dass sich radiologisch Gelenkerosionen zeigen. Für eine solch deformierende, aber nicht destruierende Gelenkerkrankung steht die Bezeichnung Jaccoud-Ar-thropathie (Abbildung 1d). Etwa 50 % der Patienten mit SLE haben eine Nierenbeteiligung (10). Bei der Lupus-nephritis handelt es sich um eine Glomerulonephritis, typisch sind eine Proteinurie und Erythrozyturie (insbe-sondere dysmorphe Erythrozyten) sowie Erythrozyten-zylinder im Urinsediment (Abbildung 2a). Die Protein -urie sollte im 24-h-Urin quantifiziert werden; bei einer Proteinurie von > 0,5 g/Tag wird in der Regel die Indi-kation für eine Nierenbiopsie gestellt. Die im Jahr 2003 revidierte histologische Klassifika tion der Lupusneph-ritis unterscheidet sechs Formen (Klasse I–VI), die ei-ner entsprechend differenzierten Therapie bedürfen (7, 11). Zu den häufigsten kardiovaskulären Manifestatio-nen gehören die Libman-Sacks-Endokarditis sowie ei-ne Perikarditis beziehungsweise Myokarditis und eine Koronararteriitis. Die frühzeitige Arteriosklerose zählt mit ihren Komplikationen zu den Haupttodesursachen des SLE (4). Häufigste pulmonale Beteiligung ist die trockene oder feuchte Pleuritis (40–60 %), selten sind eine Lupuspneumonitis oder Lungenfibrose (2). Mani-festationen des Zentralnervensystems treten bei circa

KASTEN 1

Klassifikationskriterien des SLE: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) Classifi-cation Criteria*● Klinische Kriterien

– akut kutaner Lupus erythematodes (inklusive „Schmetterlingserythem“)

– chronisch kutaner Lupus erythematodes (z. B. lokalisier-ter oder generalisierter diskoider Lupus erythematodes)

– orale Ulzera (an Gaumen und/oder Nase)– nicht vernarbende Alopezie – Synovitis (≥ 2 Gelenke) oder Druckschmerz (≥ 2

Gelenke) und Morgensteife (≥ 30 min)– Serositis (Pleuritis oder perkardiale Schmerzen, die

länger als einen Tag anhalten) – Nierenbeteiligung (Einzelurin: Protein/Kreatinin Ratio

oder Eiweiß im 24 h Sammelurin, > 0,5 g)– neurologische Beteiligung (zum Beispiel Epilepsie,

Psychose, Myelitis)– hämolytische Anämie– Leukopenie (< 4 000/μL) oder Lymphopenie

(< 1 000/μL)– Thrombozytopenie (< 100 000/μL)

● Immunologische Kriterien– ANA-Titer oberhalb des Laborreferenzwerts– anti-dsDNA Antikörper– anti-Sm Antikörper– anti-Phospholipid Antikörper (anti-Cardiolipin und an-

ti-β2-Glycoprotein I [IgA-, IgG- oder IgM-] Antikörper; falsch-positiver VDRL [Venereal Disease Research Laboratory]-Test)

– erniedrigtes Komplement (C3, C4 oder CH50)– direkter Coombs-Test (ohne hämolytische Anämie)

* modifiziert (Kurzform) nach (9). Für eine Klassifizierung als SLE ist erforderlich, dass vier Kriterien (da-von mindestens ein klinisches und ein immunologisches) erfüllt sind oder bei positiven ANA oder anti-dsDNA-Antikörpern histologisch eine Lupusnephritis diagnostiziert wird. Die SLICC-Kriterien sind keine Dia -gnosekriterien. SLE: systemischer Lupus erythematodes

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15–50 % der Patienten mit SLE auf und sind wegen ih-rer Unspezifität (zum Beispiel Kopfschmerzen) und hohen Variabilität schwer zu differenzieren (2, 12). Ne-ben neuropsychiatrischen Manifestationen wie kogniti-ven Einschränkungen, Psychosen und Depressionen können hirnorganische Syndrome, epileptische Anfälle und eine transverse Myelitis sowie vaskuläre Ereignis-se (zum Beispiel Vaskulitiden, arteriell/venöse Throm-bosen bei Antiphospholipidantikörpern) und periphere Neuropathien auftreten (12, e13).

LabordiagnostikBei klinischem Verdacht unterstützen Laborparameter die Diagnose eines SLE, hierfür wird zunächst ein „Screeninglabor“ empfohlen (2, 8, 10, 13) (Kasten 2). Eine hohe Blutsenkungsgeschwindigkeit ist charakte-ristisch für einen aktiven SLE, wobei das C-reaktive Protein in der Regel normwertig oder nur leicht erhöht ist. Das Blutbild beziehungsweise Differenzialblutbild kann neben Zytopenien wie einer Thrombozyto- und/oder Leuko- und Lymphopenie weitere hämatologische Veränderungen wie eine autoimmunhämolytische Anä-mie aufweisen (e13). Als Nierenparameter sollten Se -

rumkreatinin, Urinstatus und -sediment untersucht so-wie antinukleäre Antikörper (ANA) mit Hilfe des indi-rekten Immunfluoreszenztests (HEp-2 Zellen) be-stimmt werden (Abbildung 2b).

Bei positiven ANA und homogenem Fluoreszenz-muster ist die Bestimmung von anti-dsDNA Antikör-pern sinnvoll. ELISA-Befunde (hohe Sensitivität, ge-ringe Spezifität) sollten mittels Radioimmunassay (RIA, sogenannter Farr Assay, hohe Spezifität, zum Monitoring geeignet) bestätigt werden (14, e14). Da dieser Test wegen des radioaktiven Materials nicht in allen Laboratorien erhältlich ist, kann alternativ der Im-munfluoreszenztest mit Crithidia luciliae (hohe Spezi-fität, geringere Sensitivität) durchgeführt werden. Ne-ben den anti-dsDNA Antikörpern (Prävalenz 70–98 %) sind anti-Sm-Antikörper (Prävalenz 14–40 %) spezifi-sche Markerantikörper des SLE (14, 15, e10). Als Hin-

Abbildung 1: a) Diskoider Lupus erythematodes (DLE) an rechter Wange und rech-

tem Ohr: narbiger Zustand mit hyperpigmentiertem Rand und Restaktivität (Erythem präaurikulär sowie Keratose an der Ohr -muschel und komedoartige Veränderungen im Gehörgang);

b) Diskoider Lupus erythematodes (DLE) am Kapillitium: Konfluenz mehrerer Herde mit Erythem, silbrigen festhaftenden Hyper -keratosen und vernarbender Alopezie, zusätzlich diskoider Lupus erythematodes am Ohr;

c) Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE) an Rücken und Streckseiten der Arme: anuläre erythematöse Herde mit nach innen gerichteter Schuppung und polyzyklischer Konfluenz

d) Gelenkdeformierungen ohne radiologische Erosionen (Jaccoud-Arthropathie)

a

b

c

d

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weis auf einen Komplementverbrauch beziehungswei-se eine Komplementdefizienz sollten C3 und C4 be-stimmt werden.

Der Krankheitsverlauf des SLE ist durch Schübe und Remissionen gekennzeichnet, wobei die Höhe des ANA-Titers nicht mit der Krankheitsaktivität korre-liert. Im Gegensatz dazu steigen anti-dsDNA Antikör-per häufig schon mehrere Monate vor einem Schub an, parallel zu einem Abfall von Komplementfaktoren (16, 17). Als Konsequenz sollte die Krankheitsaktivität – insbesondere hinsichtlich einer renalen Beteiligung – engmaschig überwacht werden.

Weitere DiagnostikDie weitere Diagnostik des SLE erfolgt symptomorien-tiert unter Einbindung von Spezialisten der entspre-chenden Fachdisziplin. Bei kutanen Manifestationen sollte zur Abgrenzung von Differenzialdiagnosen ein dermatologisches Konsil mit Biopsie aus Haut- und/oder Mundschleimhautveränderungen (Histologie/Im-munfluoreszenz) durchgeführt werden (e15). Weitere Untersuchungen siehe Kasten 3.

Erfassung von Aktivität und SchadenZur Erfassung der Aktivität des SLE wurden Scores (SLEDAI, SLAM, BILAG, ECLAM) entwickelt, die im Wesentlichen klinische Befunde und Laborparame-ter beinhalten (18). Diese Scores erlauben eine standar-disierte Erfassung der Krankheitsaktivität, die die Basis für jede Therapieentscheidung ist. Deshalb empfiehlt die „European League Against Rheumatism“ (EULAR), bei jeder Vorstellung die Krankheitsaktivität mit einem standardisierten Score zu erfassen. Die Ab-grenzung von Aktivität und Schaden ist wichtig, da der Schaden nicht durch eine immunsuppressive Therapie zu behandeln ist. Der Schaden sollte jährlich mit dem SLICC/ACR Damage Index für SLE (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology) erfasst werden (19). Um Aktivität und Schaden von mukokutanen Manifestationen zu er-fassen, wurde der CLASI (Cutaneous Lupus Erythema-

tosus Disease Area and Severity Index) beziehungswei-se der RCLASI (Revised Cutaneous Lupus Erythema-tosus Disease Area and Severity Index) entwickelt und validiert (20, e16).

TherapieDie Behandlung des SLE basiert auf wenigen randomi-sierten kontrollierten Studien, auch sind die Einschluss-kriterien bei heterogener Ausprägung der Erkrankung und niedrigen Patientenzahlen nicht einheitlich. Den-noch gibt es mittlerweile international konsentierte Empfehlungen zur Therapie von Patienten mit SLE (Tabelle 1 und 2) (10, 12, 21).

AntimalariamittelBei jedem SLE-Patienten ist die Behandlung mit Antimalariamitteln indiziert, es sei denn, es beste-hen Kontraindikationen (21–23). Die Wirkung der Antimalariamittel beruht unter anderem auf der Hemmung der Aktivierung von intrazellulären „toll-like“-Rezeptoren (e17). Hydroxychloroquin und Chloroquin sind für die Therapie des SLE zugelas-sen. Neben der guten Effektivität bei Arthritiden und LE-spezifischen Hautveränderungen (8) fördern An-timalariamittel die Remissionserhaltung, senken die Schubfrequenz und vermindern den Schaden im Ver-lauf der Erkrankung (23, e18). Bei der Lupusnephritis haben Hydroxychloroquin oder Chloroquin, verab-reicht vor Diagnosestellung der Nierenbeteiligung (24), sowie Hydroxychloroquin als additive Therapie einen in Kohortenstudien nachgewiesenen positiven Ein-fluss (10, 25, e19). Zusätzlich wurden positive Wir-kungen der Antimalariamittel auf den Lipid- und Glukosestoffwechsel neben einer Reduktion von Thromboembolien mit günstiger Beeinflussung des kardiovaskulären Risikos bei SLE beschrieben sowie antineoplastische Effekte diskutiert (22–23). Nach der Erfahrung von Experten sollte in der Schwanger-schaft eine Therapie mit Hydroxychloroquin fortge-führt werden, weil Patienten mit SLE hierunter eine niedrigere Krankheitsaktivität und weniger Schübe

Abbildung 2: a) „Aktives“ Urinsediment bei Lupusnephritis: Falls mehr als 5 % aller Erythrozyten im Urin die Form sogenannter Akanthozyten („Mickey

Maus-Ohr“-ähnliche Ausstülpungen) haben, ist eine Glomerulonephritis wahrscheinlich. Eine gleichzeitige Albuminurie erhärtet den Verdacht. b) Antinukleäre Antikörper (ANA; HEp-2 Zelltest): Homogenes Muster mit positiven Mitosen.

ba

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aufweisen sowie zum Zeitpunkt der Geburt eine ge-ringere Glukokortikoiddosis benötigen (26, e20). Auch in der Stillzeit kann Hydroxychloroquin weiter eingesetzt werden (26, e21).

Die Dosis von Hydroxychloroquin und Chloro-quin richtet sich nach der maximalen Tagesdosis, die nach dem Idealkörpergewicht berechnet wird (Tabel-le 1). Das aktuelle Gewicht wird zur Berechnung der maximalen Tagesdosis herangezogen, falls es niedri-ger als das Idealkörpergewicht ist (27). Die gefürch-tete irreversible Retinopathie (Schießscheiben-Ma-

KASTEN 2

Untersuchungen bei Verdacht auf systemischen Lupus erythematodes (SLE) und Monitoring nach Diagnosestellung● Screeninglabor*1

– Blutsenkungsgeschwindigkeit – Blutbild, Differenzialblutbild– Kreatinin– Urinstatus und -sediment– anti nukleäre Antikörper (ANA) (HEp-2 Zelltest mit Angabe des

Fluoreszenzmusters)

● Weiterführende Labordiagnostik bei pathologischem Screeninglabor*1 (vor allem bei positiven antinukleären Antikörpern [ANA])*1

– weitere ANA-Differenzierung (vor allem anti-Sm, -Ro/SSA, -La/SSB, -U1RNP Antikörper, etc.)

– anti-dsDNA Antikörper (ELISA; Bestätigung durch Radioimmunoassay oder Immunfluoreszenztest mit Crithidia luciliae)

– Komplement C3, C4– Antiphospholipid-Antikörper, Lupusantikoagulanz– glomeruläre Filtrationsrate; 24h-Sammelurin (bei Eiweiß im Urinstatus),

alternativ: Protein/Kreatinin- Ratio in einzelner Urinprobe, Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten im Sediment

– Leberenzyme; Laktat-Dehydrogenase; gegebenenfalls Creatininkinase bei Muskelbeschwerden

– weitere Laboruntersuchungen abhängig von der klinischen Symptomatik – Screening auf Komorbiditäten– Impfstatus erheben

(Impfempfehlungen unter http://dgrh.de/impfempfehlung.html)

● Kontrolluntersuchung abhängig vom Krankheitsverlauf bei SLE (alle 3–6 Monate), bei Lupusnephritis initial alle 2–4 Wochen in den ersten 2–4 Monaten*2

– Anamnese (unter anderem neue Symptome, Komedikation, Infektionen), körperliche Untersuchung

– Erfassen der Krankheitsaktivität mit standardisiertem Score– Erfassen des Schadens nach standardisiertem Score (1 ×/Jahr)– Re-Screening auf Komorbiditäten (mind. 1 ×/Jahr)– Augenkonsil bei Hydroxychloroquin und Chloroquin: Basis, danach alle 6 Mo-

nate (wird derzeit von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie unter Berücksichtigung US-amerikanischer Empfehlungen aktualisiert) (e30, e31)

– Labor – Blutsenkungsgeschwindigkeit – C-reaktives Protein (bei Verdacht auf Infektion oder Pleuritis) – Blutbild, Differenzialblutbild – Kreatinin – Leberwerte – Urinstatus (Protein/Kreatinin-Ratio, ggf. 24-h-Sammelurin und mikro-

skopische Untersuchung des Urinsediments) – Komplement C3, C4 – anti-dsDNA Antikörper

– ggf. ergänzend apparative Diagnostik

*1 modifiziert nach (2, 8), *2 modifiziert nach (2, 8, 10, 13, 21)

KASTEN 3

Weitere gegebenenfalls erforderliche Diagnostik abhängig von der Organ-beteiligung● Haut/Mundschleimhaut

– Biopsie: Histologie, ggf. Immunfluoreszenz● Gelenke

– konventionelles Röntgen– Arthrosonographie– Magnetresonanztomographie (MRT)

● Muskel – Kreatinkinase– Elektromyographie– MRT– Muskelbiopsie

● Niere – Sonographie– Nierenbiopsie

● Lunge/Herz– Röntgenthorax– hochauflösende Computertomographie des Thorax

(HR-CT)– Lungenfunktionsdiagnostik mit Messung der Diffusi-

onskapazität– bronchoalveoläre Lavage– (transösophageale) Echokardiographie– Herzkatheteruntersuchung– kardiales MRT– Myokardszintigraphie– Koronarangiographie

● Auge – Fundusskopie/spezielle Untersuchungen unter Anti-

malariamitteln● Zentrales und peripheres Nervensystem

– Elektroenzephalographie– vorrangig MRT des Schädels, ggf. spezielle MRT-

Techniken– Computertomographie– Liquordiagnostik– transkranieller Doppler/Angiographie– neuropsychiatrische Untersuchung– Messung der Nervenleitgeschwindigkeit

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kulopathie) war vor allem in den früheren Jahren mit einer zu hohen Tagesdosis assoziiert (28, e22). Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (GFR < 30 mL/min) sollte die Tagesdosis der Antimalariamittel ent-sprechend adaptiert und bei Dialysepatienten auf 15 % der Normaldosis reduziert werden (10, 22).

Hydroxychloroquin wird bei SLE bevorzugt ein-gesetzt, bei Unverträglichkeit oder Wirkungslosig-keit kann auf Chloroquin umgestellt werden (8). Die optimale Wirksamkeit der Antimalariamittel wird oft erst nach 3–6 Monaten erreicht, wobei LE-spezifi-sche Hautveränderungen häufig schon nach 4–6 Wo-chen ansprechen (8, e22).

Falls nach 3–6 Monaten keine Besserung der ku-tanen Manifestationen eingetreten ist, kann eine Kombination von Hydroxychloroquin oder Chloro-quin mit dem Antimalariamittel Mepacrin (Syno-nym: Quinacrin, „off-label“ als Importpräparat, kei-ne Augentoxizität) in einer Dosierung von maximal 100 mg/Tag erfolgen (8, 28).

Rauchen soll die Wirkung der Antimalariamittel herabsetzen, so dass für alle Patienten mit SLE eine Rauchabstinenz empfohlen wird; einzelne Berichte und die Erfahrungen der Autoren belegen hierdurch sogar eine Abheilung therapierefraktärer Hautverän-derungen (e23, e24).

Topische TherapieZur lokalen Behandlung von Hautveränderungen des SLE sind topische Glukokortikoide Therapie der ersten Wahl (Evidenzlevel III) (8). Am Kapillitium, an Palmae und Plantae können Glukokortikoide der Wirkstoffklas-se IV (zum Beispiel Clobetasol) appliziert werden, an anderen Lokalisationen lediglich Glukokortikoide der Wirkstoffklasse II (zum Beispiel Methylprednisolona-ceponat) und Wirkstoffklasse III (zum Beispiel Mome-tasonfuroat). Aufgrund der Nebenwirkungen (zum Bei-spiel Atrophie, Teleangiektasien, periorale Dermatitis) sollten Glukokortikoide nur intermittierend und nicht langfristig angewandt werden, insbesondere nicht beim Schmetterlingserythem.

Eine therapeutische Alternative ist die „off-la-bel“-Anwendung von topischen Calcineurininhibitoren (Tacrolimus-Salbe – Evidenzlevel I), Pimecrolimus-Creme – Evidenzlevel II), die ohne die genannten Risi-ken der topischen Glukokortikoide längerfristig appli-ziert werden können (Schmetterlingserythem, Lupus erythemathodes tumidus, initialer DLE) (29, e25).

Immunsuppressive Therapie Bei Patienten ohne organgefährdende Manifestatio-nen (zum Beispiel LE-spezifische Hautveränderun-gen, Arthritiden, Pleuritis) sollte langfristig die The-

TABELLE 1

Therapieempfehlungen bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit keiner, leichter und/oder mittelschwerer Organmanifestation (z. B. Haut, Gelenke, Serositis)

DGRh: Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e. V. * Bei Patienten mit Lupusnephritis zeigte sich kürzlich unter Mycophenolat-Mofetil oder i. v. Cyclophosphamid eine vergleichbar gute Effektivität in Bezug auf die gesamte nicht-renale Krank-

heitsaktivität (39, 40).

IndikationTherapie der ersten Wahl und Basistherapie

falls kein Ansprechen oder langfristig keine Reduktion von Glukokortikoiden ≤ 7,5 mg möglich

Zusatztherapie bei Autoanti-körper-positivem SLE, wenn trotz Standardtherapie eine hohe Krankheitsaktivität be-steht (e27) Besondere Bemerkungen:– Neben niedrig dosiertem Prednison können Hydroxychloroquin und Azathioprin (vor allem bei Lupusnephritis [10]) nach Expertenmeinung in der Schwanger-

schaft verabreicht werden (e20). – Bei Komedikation von Mycophenolat-Mofetil und Protonenpumpenblockern ist die Bioverfügbarkeit von Mycophenolat-Mofetil reduziert; ein Umsetzen auf

Mycophenolsäure ist empfehlenswert (e32).– Protonenpumpenblocker können die Wirksamkeit von Hydroxychloroquin/Chloroquin herabsetzen (e33). – Therapie-Überwachungsbögen der DGRh (für die genannten Medikamente) für Patienten und Ärzte unter www.dgrh.de/therapieueberwachen.html

Medikament Hydroxychloroquin oderChloroquin

gegebenenfalls initial nichtsteroidale Antiphlo-gistika

und/oder GlukokortikoideAzathioprinoderMethotrexatoderMycophenolat-Mofetil*Belimumab

Evidenzlevel 2 (21)

–

24 (21)

2 (21)

6 (21)–

Grad der EmpfehlungA (21)

D

AB (21)

A (21)

D (21)

Dosierung≤ 6,0–6,5 mg/kg Idealkörpergewicht/Tag

≤ 3,5–4,0 mg/kg Idealkörpergewicht/TagBerechnung Idealkörpergewicht:– Männer: [Körpergröße minus 100] minus 10 %– Frauen: [Körpergröße minus 100] minus 15 %

2–3 mg/kgKG/Tag

15–20 mg/Woche (vorzugsweise s. c.)

2 g/Tag10 mg/kg KG i. v. Infusion (1 h), zu Beginn, dann nach 14 Tagen und danach alle 4 Wochen

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rapie mit Antimalariamitteln ausreichend sein. Bis zum Wirkungseinstritt benötigen die meisten Patien-ten mit SLE kurzfristig wirksame Medikamente, zu-meist nichtsteroidale Antiphlogistika und/oder Glu-kokortikoide. Falls sich die Glukokortikoide nicht in angemessener Zeit auf eine möglichst niedrige Dosie-rung von maximal 5–7,5 mg Prednisolon-Äquivalent senken oder absetzen lassen, empfiehlt die EULAR bei Patienten auch ohne Organbeteiligung den Ein-satz von Immunsuppressiva wie Azathioprin, Metho-trexat oder Mycophenolat-Mofetil, um Glukokorti-koide einzusparen (21, 30). Methotrexat kann einen günstigen Effekt auf Gelenk- und Hautveränderungen sowie die allgemeine Krankheitsaktivität haben (8, 21, 31).

Eine Indikation zur Behandlung mit Belimumab be-ruht auf den Ergebnissen von zwei Phase-III-Studien mit insgesamt 1 684 Patienten (e26). Belimumab wur-de im Jahr 2012 als Zusatztherapie bei erwachsenen Pa-tienten mit Autoantikörper-positivem SLE zugelassen, bei denen trotz Standardtherapie eine hohe Krankheits-aktivität, Unverträglichkeit anderer Therapeutika für SLE oder ein inakzeptabel hoher Bedarf an Glukokorti-koiden besteht (Tabelle 1) (e27). Zu den häufigsten Ne-benwirkungen zählen unter anderem Übelkeit, Diarrhö, bakterielle und virale Infektionen (zum Beispiel Bron-chitis, Cystitis, Pharyngitis) sowie Überempfindlich-keits-/Infusionsreaktionen. Umfangreiche Erfahrungen zur Wirksamkeit von Belimumab im klinischen Alltag stehen noch aus (32, e26).

TABELLE 2

Therapieempfehlungen bei systemischem Lupus erythematodes mit aktiver Organbeteiligung am Beispiel der proliferativen Lupusnephritis Klasse III–IV (ISN/RPS, International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003 Classification of Lupus Nephritis) (11)

DGRh: Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e. V.*Die MAINTAIN-Studie zeigt vergleichbare Ergebnisse von Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin: nur als Abstract auf dem „American College of Rheumatology“ [ACR] Kongress 2014 präsentiert: Tamirou F. et al: The 10-year follow up of nephritis trial comparing azathioprine and mycophenolate mofetil for longterm immunosuppression of lupus nephritis. Arthritis Rheum 2014; 66: 426–7.

IndikationBeibehaltung der Therapie mit AntimalariamittelnInduktionstherapie

Erhaltungstherapie bei An-sprechen auf die Induktions-therapie

therapierefraktär oder Kontraindikation

Besondere Bemerkungen:– Neben niedrig dosiertem Prednison können Hydroxychloroquin und Azathioprin (vor allem bei Lupusnephritis [10]) nach Expertenmeinung in der Schwanger-

schaft verabreicht werden (e20). – Bei Komedikation von Mycophenolat-Mofetil und Protonenpumpenblockern ist die Bioverfügbarkeit von Mycophenolat-Mofetil reduziert; ein Umsetzen auf

Mycophenolsäure ist empfehlenswert (e32).– Protonenpumpenblocker können die Wirksamkeit von Hydroxychloroquin/Chloroquin herabsetzen (e33).– Therapie-Überwachungsbögen der DGRh (für die genannten Medikamente) für Patienten und Ärzte unter www.dgrh.de/therapieueberwachen.html

Medikament Hydroxychloroquin

Kombination von Glukokortikoiden

mit:Mycophenolat-Mofetil

oderCyclophosphamid (nied-rig dosiert) i. v.

oder Azathioprin

Kombination von nied-rig-dosierten Glukokorti-koiden mit:Mycophenolat-Mofetil

oderAzathioprin*

Calcineurininhibitoren (Ciclosporin A, Tacrolimus)

Rituximab (anti-CD20)

Evidenzlevel 3 (10)

1 (10)

1 (10)

2 (10)

1 (10)

1 (10)

–

–

Grad der EmpfehlungC (10)

A (10)

B (10)

B (10)

A (10)

A (10)

Dosierung≤ 6,0–6,5 mg/kg Idealkörpergewicht/Tag

initial Methylprednisolon 500–750 mg i. v. an 3 aufeinan-derfolgenden Tagen (Evidenzlevel 3, Empfehlungsgrad C); danach Glukokortikoide per os 0,5 mg/kg KG/Tag für 4 Wochen (Empfehlungsgrad: C), danach weitere Reduktion

3 g/Tag bzw. Mycophenolsäure 2,16 g/Tag für 6 Monate (vor allem bei ausgeprägter Proteinurie)

Gesamtdosis 3 g (6 × 500 mg 14-tägig) über 3 Monate

2 mg/kg KG/Tag, selektiv bei günstigen Prognosefakto-ren oder wenn Mycophenolat-Mofetil oder Cyclophos-phamid kontraindiziert, nicht tolerabel oder nicht verfüg-bar sind.

2 g/Tag beziehungsweise Mycophenolsäure 1,44 g/Tag

2 mg/kg KG/Tag Mycophenolat-Mofetil bzw. Azathioprin jeweils über 3 Jahre (Evidenzlevel 3, Empfehlungsgrad: C), zuerst lang-same Reduktion der Glukokortikoide

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M E D I Z I N

Die nächste Stufe der Therapie ist indiziert, wenn akti-ve Organbeteiligungen, insbesondere von Niere und Zen-tralnervensystem, vorliegen. Für die neuropsychiatri-schen Manifestationen hat die EULAR aktuelle Empfeh-lungen entwickelt (12). Dabei gilt es vor allem, ein Anti-phospholipidsyndrom abzugrenzen, das eine Antikoagu-lation und keine Immunsuppression benötigt. Ansonsten basiert die immunsuppressive Therapie bei Organbeteili-gung des SLE im Wesentlichen auf den Erfahrungen, die bei der Lupusnephritis gewonnen wurden (10, 33).

Als Induktionstherapie der proliferativen Lupus-nephritis (Klasse III–IV) stehen Mycophenolat-Mofetil beziehungsweise Mycophenolsäure in äquivalenter Do-sis oder niedrig-dosiertes intravenöses Cyclophospha-mid in Kombination mit Glukokortikoiden zur Verfü-gung, entsprechend dem besten Nutzen/Risiko-Verhält-nis (Tabelle 2) (10). Für Patienten, die auf die initiale Therapie ansprechen, wird als Erhaltungstherapie eine niedrigere Immunsuppression entweder mit Mycophe-nolat-Mofetil beziehungsweise Mycophenolsäure oder Azathioprin für mindestens drei Jahre in Kombination mit niedrigdosiertem Prednison empfohlen. Danach ist eine kontinuierliche Therapiereduktion anzustreben, beginnend mit Glukokortikoiden. Bisher wurde davon ausgegangen, dass Mycophenolat-Mofetil beziehungs-weise Mycophenolsäure in der Erhaltungstherapie der Lupusnephritis Azathioprin überlegen sind, die aktuel-len 10-Jahresdaten der MAINTAIN-Studie und Meta -analysen konnten dies nicht bestätigen (Tabelle 2) (34).

Obwohl der SLE im Kindes- und Jugendalter in der Regel schwerer verläuft, liegen für die Behandlung in dieser Altersgruppe keine randomisierten kontrollierten Studien vor. Die Therapie orientiert sich an den Vorga-ben aus der Erwachsenenmedizin und beinhaltet Hy-droxychloroquin und Glukokortikoide als Initialther-apie (35). Bei schweren Organmanifestationen (Niere, Zentralnervensstem) wird frühzeitig eine Pulstherapie mit Cyclophosphamid und/oder Glukokortikoiden ein-gesetzt. Alternativ zum Cyclophosphamid etabliert sich zunehmend Mycophenolat-Mofetil. Als steroidsparen-de Medikamente kommen zudem Azathioprin und Ci-closporin zum Einsatz. Für eine pädiatrische Studie mit Belimumab werden derzeit Patienten rekrutiert (e28).

Zusätzliche MaßnahmenNahezu ebenso wichtig wie die Immunsuppression ist die Begleitmedikation, die insbesondere durch Komorbi-ditäten (unter anderem Infektionen, Arteriosklerose, Hy-pertonie, Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Osteoporose, avaskuläre Nekrosen, maligne Erkrankungen) und den schon eingetretenen Schaden definiert wird (13, 21, 30). Zudem ist auf Gewichtskontrolle und ausreichende Be-wegung zu achten. Abhängig von der eingesetzten Medi-kation und klinischen Situation sollte der Einsatz von niedrig dosiertem Aspirin, Kalzium, Vitamin D, Bisphosphonaten, Statinen und Blutdruckmedikamenten (insbesondere ACE-Inhibitoren bei Proteinurie) erwogen werden. Immunsupprimierte Patienten sollten geimpft werden (vor allem gegen Influenza und Pneumokokken), Lebendimpfungen sind kontraindiziert (Kasten 2) (36).

Prophylaktische Maßnahmen beinhalten Licht-schutz, Rauchabstinenz und Meiden auslösender Medikamente (zum Beispiel Hydralazin und TNF-al-pha-Antagonisten, die Autoren verweisen diesbezüg-lich auf die Literatur) (8, 37). Ein konsequenter Lichtschutz beinhaltet neben dem Tragen lichtun-durchlässiger Kleidung und Kopfbedeckung das Auftragen von Sonnenschutzmitteln mit chemischen und/oder physikalischen UVA-/UVB-Lichtschutzfil-tern (LSF 50 +). Diese sollten in ausreichender Men-ge (2 mg/cm2) mit entsprechender Einwirkungszeit (20–30 min) aufgetragen werden (38, e29). Da Fens-terglas (auch Autoscheiben) für UVA-Strahlung durchlässig ist, sollte eine diesbezügliche Informati-on der Patienten erfolgen.

FazitFortschritte in der Diagnostik und differenzierten Be-handlung auch von Komorbiditäten sowie regelmäßige Kontrollen mit Erfassung von Aktivität und Schaden ha-ben zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose des SLE geführt. Ziel der Behandlung ist die Remission be-ziehungsweise eine möglichst niedrige Krankheitsaktivi-tät und die Prävention von Schüben. Antimalariamittel sind heutzutage die Basistherapie für jeden Patienten mit SLE, hingegen sollten Glukokortikoide nur gezielt bei akuter Indikation eingesetzt werden. Falls eine Redukti-on beziehungsweise ein Ausschleichen nicht möglich ist, wird eine erweiterte Immunsuppression mit Azathioprin, Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil beziehungs-weise bei Nicht-Ansprechen Belimumab empfohlen.

Trotz fehlender Zulassung besteht inzwischen inter-nationaler Konsens, dass Mycophenolat-Mofetil bei ge-ringerer Toxizität in der Induktionstherapie der prolife-rativen Lupusnephritis eine wirksame Alternative zu kurzzeitig verabreichtem niedrig dosiertem, intra -venösen Cyclophosphamid ist.

KERNAUSSAGEN

● Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine heterogene Erkran -kung mit vielfältigen Organmanifestationen, eine frühe Diagnose lässt Folgen vermeiden und verbessert die Prognose deutlich.

● Die Diagnostik erfolgt symptomorientiert und häufig interdisziplinär; je nach Organbeteiligung sollten Patienten mit SLE frühzeitig an qualifizierte Fachärzte mit langjähriger Erfahrung auf dem Gebiet dieser Erkrankung beziehungs -weise an Spezialzentren überwiesen werden.

● Ziel der Behandlung ist die Remission beziehungsweise Kontrolle der Krank-heitsaktivität mit Verhinderung von (weiterem) Organschaden bei möglichst niedriger Glukokortikoiddosis.

● Mit den heutigen Medikamenten kann eine deutlich verbesserte Kurz- und Langzeitprognose des SLE erreicht werden; Antimalariamittel sind – wenn keine Kontraindikation besteht – bei jedem Patienten mit SLE indiziert.

● Ein modernes Therapiekonzept sollte neben präventiven Maßnahmen auch die Behandlung von Komorbiditäten (unter anderem Infektionen und kardio-vaskuläre Ereignisse) einschließen.

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InteressenkonfliktProf. Kuhn erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Biogen, GlaxoSmith-Kline (GSK), Grünenthal und Lilly. Sie bekam Erstattung für Kongressgebühren sowie Reise- und Übernachtungskosten und Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen von Basilea, Biogen, GSK, La Roche Posay, Lilly und Spirig Pharma GmbH.

Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien, bei denen ein Bezug zum Thema besteht, wurde sie unterstützt von Actelion, Basilea, Biogen Idec, Centocor, La Roche Posay, Lilly und Spirig Pharma GmbH.

Für ein von ihr initiiertes Forschungsvorhaben, bei dem ein Bezug zum Thema besteht, erhielt sie Gelder von Actelion, Basilea, Biogen Idec, Centocor, La Roche Posay, Lilly, Spirig Pharma GmbH.

Prof. Anders erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von GSK. Für die Vorberei-tung von wissenschaftlichen Tagungen wurde er honoriert von Roche und GSK.

Prof. Herzer wurde für Beratertätigkeiten honoriert von GSK.

Prof. Schneider erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von GSK, UCB, Lilly und Astra-Zeneca. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen wurde er honoriert von GSK. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von GSK und UCB.

PD Dr. Tenbrock und Dr. Bonsmann erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten eingereicht: 10. 9. 2014, revidierte Fassung angenommen: 13. 4. 2015

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Annegret Kuhn, MBA Interdisziplinäres Zentrum Klinische Studien (IZKS) Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz 55131 Mainz office@izks-unimedizin-mainz.de

Zitierweise Kuhn A, Bonsmann G, Anders HJ, Herzer P, Tenbrock K, Schneider M: The diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 423–32. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0423

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Sechs Gründe für Autorinnen und Autoren, wissenschaftliche Übersichts- und Originalarbeiten in der Rubrik Medizin im Deutschen Ärzteblatt zu publizieren1. Die Reichweite des Deutschen Ärzteblattes

– Das Deutsche Ärzteblatt ist mit einer Auflage von mehr als 350 000 Exemplaren nicht nur die mit Abstand größte medizinische Zeitschrift in Deutschland, sondern auch eine der größten Fachzeitschriften der Welt.

– Einen cme-Artikel im Deutschen Ärzteblatt bearbeiten im Durchschnitt mehr als 19 000 Teilnehmer. – Der wissenschaftliche Teil des Deutschen Ärzteblattes wird mit steigender Tendenz auch in der meinungsführenden Publikumspresse als

wichtige Quelle wahrgenommen.2. Die englische Ausgabe: Deutsches Ärzteblatt International

Alle wissenschaftlichen Artikel des Deutschen Ärzteblattes werden vollständig und kostenfrei übersetzt und in unserer englischen Online-Zeitschrift Deutsches Ärzteblatt International publiziert. Damit sind Artikel im Deutschen Ärzteblatt international zitierfähig.

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5. Der Impact-FaktorDeutsches Ärzteblatt International ist in den Datenbanken Web of Knowledge und Journal Citation Report gelistet. Der aktuelle Impact-Faktor beträgt 3,608 (JCR 2013).

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Die Redaktion freut sich auch über unverlangt eingereichte Übersichts- und Originalarbeiten, insbesondere gilt das für randomisierte kontrollierte Studien sowie systematische Reviews und Metaanalysen. Für interessierte Autoren sind wir jederzeit ansprechbar.

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ÜBERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapie des systemischen Lupus erythematodesAnnegret Kuhn, Gisela Bonsmann, Hans-Joachim Anders, Peter Herzer, Klaus Tenbrock, Matthias Schneider

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12 Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 25 | 19. Juni 2015

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eTABELLE

Lupus erythematodes (LE)-spezifische kutane Manifestationen (Düsseldorfer-Klassifikation des kutanen Lupus erythematodes)*

*modifiziert nach (8)

Subtyp

Akut kutaner Lupus erythematodes (ACLE)

Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Chronisch kutaner Lupus erythematodes (CCLE)

Diskoider Lupus erythematodes (DLE)

Chilblain Lupus erythematodes (CHLE)

Lupus erythematodes profundus/panniculitis (LEP)

Intermittierender kutaner Lupus erythematodes (ICLE)

Lupus erythematodes tumidus (LET)

Charakteristika

● lokalisiert: „Schmetterlingserythem“● generalisiert: makulopapulöses Exanthem● Mundschleimhaut: Erosionen, Ulzerationen● diffuse Ausdünnung der Haare am Haaransatz („Lupus-Haar“)

● anulär und/oder papulosquamös/psoriasiform mit polyzyklischer Konfluenz● Abheilung narbenlos, vitiligoartige Hypopigmentierung● hohe Photosensitivität● 70–90 % anti-Ro/SSA und in 30–50 % anti-La/SSB Antikörper● ≥ 4 ACR-Kriterien in 50 %, Übergang in milde Verlaufsform des systemischen Lupus erythema-

todes in 10–15 % (selten Nieren- und Beteiligung des Zentralnervensystems)

● lokalisiert (ca. 80 %) oder disseminiert (ca. 20 %)● diskoide erythematöse Plaques mit festhaftenden follikulären Hyperkeratosen● Abheilung narbig (am Kapillitium vernarbende Alopezie)

● Druckdolente, lividrote Schwellungen z. T. mit Erosion/Ulzeration● Lokalisation: symmetrisch, kälteexponierte Areale der Akren

● subkutane, knotige/plattenartige, derbe Infiltrate● Ulzeration und Kalzifizierung möglich, bei Abheilung Vernarbung und tiefe Lipatrophie

● erythematöse, Urtikaria-ähnliche, ödematöse Plaques ohne epidermale Beteiligung ● hohe Photosensitivität ● wechselhafter Verlauf, Rückbildung ohne Narben