Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition

keine

2. Beratungstätigkeit

Bayer, Lilly, Roche, BMS

3. Aktienbesitz

keiner

4. Honorare

Bayer, Lilly, Roche, BMS

5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

keine

6. Gutachtertätigkeit

keine

7. Andere finanzielle Beziehungen

keine

REACH & Co oder next-generation sequencing :Welche Therapieansätze kommen in die Klinik ?

Arndt VogelMedizinische Hochschule Hannover

Wo sehen Sie die Entwicklungen in der systemischen Therapie des HCC und CCA in den nächsten 5 Jahren?

• Entwicklung neuer Chemotherapien• Entwicklung molekularer Therapien anhand genetischer

Marker • Entwicklung von Therapien anhand klinischer Marker• Durchbruch der Immuntherapien /Checkpoint Inhibitoren• Optimierung von Therapiesequenzen und Integration

lokaler Therapieverfahren• Keine signifikanten Entwicklungen

HCC

FrühesStadium

IntermediäresStadium

FortgeschrittenesStadium

Child A - C1 Knoten ≤ 5 cm oder≤ 3 Knoten ≤ 3 cm,

PS 0-2

ResektionTransplantation RFA Sorafenib

Therapie des HCC

Child A> 3 Knoten > 3 cm,

PS 0-2

Child APfortaderhauptstamm-

Infiltration, N1, M1PS 0-2

TACE SIRT

Sorafenib beim HCC

Regorafenib in 2nd line:mOS: 13,8 MonatePR: 1/ 56

Bruix et al. Eur J Cancer 2013

Regorafenib beim HCC

Was ist für Sie eine klinisch relevante Verlängerung des Überlebens beim HCC (nach 10+ gescheiterten Phase II und III Studien)

• egal, Hauptsache signifikant...• 1 Monat• 1,4 Monate• 2 Monate• 3 Monate• 4 Monate

c-met Inhibition beim HCCTivantinib in 2nd-line

Santoro et al. Lancet Oncology 2013

Blanc et al., @EASL 2016

Ramucirumab beim HCC

Therapie anhand - genetischer Alteration?- aktivierter Signalwege?

aber :

161 Mutationen (potential driver) in 243 Tumoren

+ intratumorale Heterogenität

Therapie nach next-generation sequencing?

Nakamura H. et al., Nature Genetics 2015

Desphande BMC Cancer 2011

Borger The Oncologist 2012

Voss Human Pathology 2013

Sia Gastroenterology 2013

Ross The Oncologist 2014

Jiao Nature Genetics 2013

Chan-on Nature Genetics 2013

Wang Oncogene 2012

Riener Genes Chromosomes Cancer 2008

Wu Cancer Discovery 2013

Graham Human Pathology 2014

Arai Hepatology 2014

Sia Nature Communications 2015

Oncogenes Tumor suppressors

IDH Mutationen beim iCCA

Ansprechrate

Chondrosarkomn=11

CCAn=20

Gliomn=20

Othern=4

TotalN=55

Best response, n (%)

PR ‒ 1 (5) ‒ ‒ 1 (2)

SD 7 (64) 11 (55) 10 (50) 1 (25) 29 (53)

PD 2 (18) 6 (30) 10 (50) 3 (75) 21 (38)

UNK/NA 2 (18) 2 (10) ‒ ‒ 4 (7)

Clinical Benefit Rate at Month 6†, n/N (%)

5/9 (56) 6/14 (43) 4/16 (25) 0/2 15/41 (37)

Phase 1 Studie mit AG -120, “first-in-class” Inhibitor von mutiertem IDH1

Burris H, et al. @AACR-NCI-EORTC 2015

Molecular alteration

HER2 overexpression, amplification, or

activating mutation

BRAF-activating mutation

(V600E and others)

SMO-activatingmutation, PTCH-1

loss-of-functionmutation

EGFR-activating mutation

Treatment(s) Trastuzumab + pertuzumab

Vemurafenib Vismodegib Erlotinib

HER2

MyPathway StudyUnique master protocol with multiple basket studies

BRAF Hh EGFR

Overall target accrual: 500 patients

Of the 129 patients treated, 29 patients (22%) with 12 different tumor types had objective responses (1 complete response [CR] and 28 partial responses [PR])

Hainsworth et al, @ASCO 2016

Response

Primary Site n a CR or PRn (%)

SD >120 daysn (%)

Clinical Benefitn (%)

Colorectal 20 7 (35) 3 (15) 10 (50)

Bladder 8 3 (38) 2 (25) 5 (63)

Biliary 6 3 (50) 3 (50) 6 (100)

Non-small cell lung 7 2 (29) 0 2 (29)

Pancreas 6 1 (17) 0 1 (17)

Head/neck 3 1 (33) 0 1 (33)

Other (5 sites) 11 0 1 (9) 1 (9)

Total 61 17 (28) 9 (15) 26 (43)

Efficacy of Trastuzumab and Pertuzumab in Cancers with HER2 Amplification/ Overexpression (n=61)

Hainsworth et al, @ASCO 2016

Target Drug Phase Line of treatment NCT number

IDH1AG-120 1 2nd & beyond NCT02073994

IDH305 1 2nd & beyond NCT02381886

IDH2 AG-221 1/2 2nd & beyond NCT02273739

FGFR2

BAY1187982 1 2nd & beyond NCT02368951

ARQ087 1 2nd & beyond NCT01752920

BAY1179470 1 Any NCT01881217

AZD4547 1 Any NCT00979134

BGJ398 2 2nd & beyond NCT02150967

Ponatinib hydrochloride 2 2nd & beyond NCT02265341

MEKSelumetinib 2 1st/2nd NCT00553332

Selumetinib + Gem + Cis 1/2 Any NCT01242605

mTOR Everolimus 1 2nd & beyond NCT00949949

AKT MK2206 2 2nd NCT01425879

Laufende molekulare Studien beim CCA

Immuntherapie beim HCC

Immuntherapie beim HCC: Expansionskohorte

Immuntherapie beim CCA

1Dung L. at., ASCO-GI Annual Meeting 2016, 2Bang YJ. et al., ESMO 2015

MSI CCA1

Phase-Ib-Studie KEYNOTE-028 217% Response

Zusammenfassung

Interdisziplinäre Evaluation ist essentiell

GemCis bleiben die einzig wirksame systemische Therapie beim

CCA.

Nach Sorafenib ist Regorafenib der 2. TKI der einen signifikanten

Überlebensvorteil bei fortgeschrittenen HCC zeigt.

Zukunft der molekularen Therapien liegt in einer individualisierten

Therapie anhand molekularer und/ oder klinischer Marker

Immuntherapie zeigt erste vielversprechende Ergebnisse in

Subgruppen beim HCC und CCA