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Pharm. Ind. 79, Nr. 12, 1637–1642 (2017)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Krebsbach et al. • BtM-Stabilitätsstudien 1

Aktivitäten des CHMPDr. Siegfried Throm

Geschäftsführer Forschung/Entwicklung/Innovation vfa – Die forschenden Pharma-Unternehmen, Berlin

Bei der Sitzung des Ausschusses fürHumanarzneimittel (CHMP) vom 18.bis 21. Januar 2010 bei der europä-ischen Arzneimittelagentur EMA inLondon begrüßten die Mitglieder Dr.Mark Ainsworth als stellvertretendesMitglied für Dänemark, der Dr. JensErsbøl nachfolgt. Bei dieser Sitzungwurden folgende Ergebnisse erzielt:

Zentral is ierte Verfahren

Der CHMP verabschiedete– zwei Zulassungsempfehlungeninkl. Pharmakovigilanzplänen fürfolgende Arzneimittel:

• Arepanrix (Spaltimpfstoff, inakti-viert, mit AS03 adjuvantiert), dievierte pandemische H1N1-Grippe-vakzine mit einer CHMP-Zulas-sungsempfehlung, mit 3,75 mgHämagglutinin Suspension und

Emulsion für eine Injektionsemul-sion von GSK Biologicals zur Ver-hütung einer Infektion bei einerH1N1-Grippepandemie. Es han-delt sich um eine Empfehlung füreine bedingte Zulassung, die in ei-nem beschleunigten Verfahren er-teilt wurde. Der Nutzen von Are-panrix liegt in der Fähigkeit, einegeeignete Immunantwort bei bis-her immunologisch naiven Perso-nen gegen H1N1 zu erzeugen. Diehäufigsten Nebenwirkungen be-treffen Schmerzen an der Injek-tionsstelle, Kopfschmerzen, Fati-gue, Muskel- undGelenkschmerzen. Arepanrix sollvon Ärzten verschrieben werden,die Erfahrungen in der Behand-lung von Grippepatienten haben.Bearbeitungsbeginn: 17. Juli 2009;weitere klinische Daten zur An-wendung bei Kindern, Jugendli-chen und Erwachsenen sollen abMärz 2010 vorliegen.

• Arzerra mit 20 mg/ml Ofatumu-mab Infusionslösungskonzentrat

von Glaxo zur Behandlung von Pa-tienten mit chronisch lymphatischerLeukämie (CCL), die auf Fludarabinund Alemtuzumab nicht ansprechen.Arzerra ist das 62. Arzneimittel ge-gen eine seltene Krankheit, das eineZulassungsempfehlung erhalten hat.Es handelt sich um eine bedingteZulassung, bei der Daten zu be-stimmten Patientengruppen nachge-liefert werden. Ofatumumab ist einmonoklonaler Antikörper (ATC-Code: L01XC10) gegen CD20, einenMarker an der Zelloberfläche von B-Lymphozyten; die Markierung führtzur Lyse der Zellen durch die Kom-plement-abhängige (CDC) und dieAntikörper-abhängige Zell-vermittel-te Zytotoxizität (ADCC). Der Nutzenvon Arzerra liegt in der Kontrolle derCLL bei Patienten, die auf Fludarabinund Alemtuzumab nicht ansprechen.

Dies zeigte sich in der hohen An-sprechrate solcher Patienten auf dieArzerra-Behandlung. Die häufigstenNebenwirkungen betreffen Infektio-nen und Reaktionen auf die Infusion.Arzerra soll von in der Krebstherapieerfahrenen Ärzten angewendet wer-den, die über die nötige Ausstattungfür eine Wiederbelebung verfügen.Bearbeitungsbeginn: 25. Februar2009; Dauer: 188 Tage.– eine Zulassungsempfehlung fürfolgendes Generikum:

• Ribavirin Biopartners gegen He-patitis C in Kombination mit Pe-

ginterferon alfa-2b oder Interferonalfa-2b (Referenzprodukt: Rebetolvon Schering-Plough)– erstmals ein positives Votum fürein Compassionate-Use-Pro-gramm, und zwar für

• Tamiflu iv, eine neue Darrei-chungsform von Oseltamivir, von

Roche zur Behandlung von kritischkranken Patienten mit lebensgefähr-lichem Krankheitsbild auf Grund ei-ner saisonalen oder pandemischenGrippeerkrankung.– sechs Fragenlisten für neue Zulas-sungsanträge (fünf für optional

zentralisiert zuzulassende Medika-mente und eine für ein obligatorischzuzulassendes Medikament sowieeine Fragenliste für einen Auswei-tungsantrag– positive Voten bei der jährlichenÜberprüfung von folgenden Medi-kamenten:

• Increlex (Mecasermin) von Tercica• Ventavis (Iloprost) von BayerSchering,

wobei beide Präparate ihren Status„mit besonderen Auflagen zugelas-sen“ behalten sollen.– ein positives Votum für die Ver-längerung der bedingten Zulas-sung für:

• Tyverb (Lapatinib) von der GlaxoGroup

Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 265–272 (2010)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Throm · CHMP 265

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft

europharm pharmind

n AUTOR

Dr. Siegfried Throm,vfa – Die forschendenPharma-Unternehmen,Geschäftsführer Forschung,Entwicklung, Innovation,Hausvogteiplatz 13, 10117 Berlin(Germany),e-mail: [email protected]

Generikum, Biosimilar,NBCD-Similar– eine neueKategorievon NachahmerpräparatenZu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer

Dr. Tanja Eisenblätter

Hogan Lovells International LLP, Hamburg

Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach-ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung alsauch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichenRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinrei-chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten vonNon-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außerBetracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischenStrukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerprä-parates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA ineinem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanop-article iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä-parate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Fol-genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt,wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrecht-lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe vonNBCD-Similars ergeben.

1. Zum Begri f f derNon-Biological Complex

Drugs Similars(NBCD-Similars)

NBCD-Similars bezeichnen eine Ka-tegorie von Nachahmerpräparaten,die sich in das herkömmlicheSchema von Biosimilars und Gene-rika nicht einfügen lässt. Sie stelleneine neue Form von ähnlichen Arz-neimitteln dar, die keine Generika,aber auch keine Biosimilars sind:

1.1 GenerikaHerkömmliche Generika sind Nach-ahmerpräparate kleinmolekularer

Struktur von chemisch hergestelltenpatentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori-ginalarzneimittel basieren auf einereinfachen Molekülstruktur mit gutdefinierten physiko-chemischen Ei-genschaften, sind also „small mole-cules“3), die mit bekannten und defi-nierten Methoden relativ einfach undidentisch hergestellt werden können.

Generika dieser Originalarzneimittelsind identische Kopien des Original-produktes, und für den Generikaher-steller stellt der Herstellungsprozessin der Regel keine Herausforderungdar. Gleichermaßen einfach ist es,nachzuweisen, dass sich Originalarz-neimittel und Generikum qualitativund quantitativ entsprechen, alsobioäquivalent sind. Die Tatsache,dass die Reproduzierbarkeit des Her-stellungsprozesses ebenso unproble-matisch wie die Identifizierungsmög-lichkeit ist, bildet die Basis für denZulassungsprozess von Generikamit „small molecules“.4)

Ein Beispiel für ein klassischesMolekül mit einer einfachen Mole-külstruktur ist das Aspirin (Acetylsa-licylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit ei-ner Größe von 180 Dalton und ins-gesamt 21 Atomen. Sowohl Komple-xität als auch räumliche Struktur die-ses Moleküls sind einfach und defi-niert.

1.2 BiosimilarsAnders ist dies bei biologisch pro-duzierten Stoffen, den Biologicalsund ihren Kopien, den Biosimilars.Als Biosimilars bezeichnet man bio-technologisch hergestellte Nach-ahmerpräparate von Biologicals5),

Zur Verwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlages / For use with perm

ission of the publisher

1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Ab-schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG„Arzneimittel, die die gleiche qualitative undquantitative Zusammensetzung von Wirk-stoffen und die gleiche Darreichungsform wiedas Referenzarzneimittel aufweisen und derenBioäquivalenz mit dem Referenzarzneimitteldurch geeignete Bioverfügbarkeitsstudiennachgewiesen wurden“.3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nichtmehr als 500 Atome haben.

4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduc-tion.5) Nach dem Verständnis der EMA. Manspricht auch von Biologika oder Biopharma-zeutika. Im Folgenden wird durchgängig derBegriff Biologicals verwendet.

Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 1

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftGesetz und Recht

Site Management OrganizationsPartner für die Pharmaindustrie in klinischen Studien

Prof. Dr. Michael Gebauer

Cardiac Research GmbH, Dortmund

Zeit gilt als einer der kritischen Erfolgsfaktoren für die erfolgreicheDurchführung von Studienprojekten. Es gilt, die avisierte Anzahl anStudienpatienten möglichst rasch zu erreichen. Daher erscheint esaus Sicht des Pharmaherstellers zunächst einmal sinnvoll, mög-lichst viele Studienzentren bzw. Krankenhäuser in die Studien-projekte aufzunehmen. Auch für das moderne Krankenhaus gehörtes mittlerweile dazu, sich als innovative Einrichtung zu präsentie-ren. Die Zahl an Krankenhäusern, die im Rahmen von klinischenStudien tätig werden wollen, steigt stetig. Allein: Im Klinikalltagfehlt die Zeit. Der Artikel zeigt, wie die Zusammenarbeit einerKlinik mit Site Management Organizations (SMOs) dafür sorgenkann, den kritischen Erfolgsfaktor Zeit und somit die Wahr-scheinlichkeit einer erfolgreichen Studiendurchführung wesentlichzu beeinflussen.

Zeitdruck in der kl inischenForschung

Zeit ist Geld. In kaum einem anderenBereich gilt diese Phrase so sehr wiein der Pharmaforschung. Und nichterst seit den jüngsten Vorfällen inFrankreich mahnt der ein oder an-dere Gesundheitsexperte wie KarlLauterbach, dass der Wettbewerbs-druck zu Sicherheitsproblemen füh-ren kann. Mittlerweile sind Entwick-lungskosten für neue Medikamen-te oberhalb der Milliarden-Dollar-Grenze keine Seltenheit mehr, womitsich diese innerhalb von nur zwölfJahren deutlich mehr als verdoppelthaben.1) Daher gilt es für Arzneimit-telhersteller, die Zeit zwischen derPatentanmeldung für einen Wirk-stoff und dessen Zulassung zu opti-mieren.

Der Trend der letzten Jahrespricht nicht dafür, dass sich Ent-

wicklungszeiten wieder verkürzenwerden. Die Komplexität der Studi-enprotokolle nimmt weiter zu. Ins-besondere über strengere Ein- undAusschlusskriterien wird versucht,die Wahrscheinlichkeit für den Erfolgeiner Studie positiv zu beeinflussen.Die biostatistischen Anforderungenführen zu längeren Studiendauern.Und – nicht zu vergessen – folgenaus oftmals vorhandenen gleichgear-teten Studienprojekten unterschied-licher Hersteller Konkurrenzsituatio-nen um die gleichen Studienpatien-ten. All diese Faktoren führen dazu,dass sich die Zeiten, bis ein Wirkstoffletztendlich auf den Markt gebrachtwerden kann, tendenziell verlängern.

Umso wichtiger erscheint es also,gerade auf Seiten des Arzneimittel-herstellers ein tiefes Verständnisüber die Vorgehensweisen in kli-nischen Studien zu entwickeln. An-dernfalls drohen Zeit- und Meilen-steinplanungen und mit ihnendurchaus auch ganze Medikamen-tenentwicklungsprogramme auf-grund falscher Annahmen zu kippen.Dabei wurde die Zusammenarbeit

und das Matching zwischen Phar-maunternehmen und den ContractResearch Organizations (CROs) be-reits intensiv diskutiert.2)

Prüfzentren mitunterschiedl ichen Motiven

Eine ebenso hohe Bedeutung für denErfolg der Studie kommt allerdingsden Prüfzentren (Sites), also den ander Studie teilnehmenden Klinikenoder Praxen, und damit der Auswahl

Arzneimittelwesen • Gesundheitspolitik • Industrie und Gesellschaft

Fachthemen

Pharm. Ind. 78, Nr. 2, 162–167 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)162 Gebauer • Site Management Organizations

n AUTOR

Prof. Dr. Michael Gebauergründete nach dem Studium der Wirtschaftswis-senschaften in Paderborn ein Internet-Start-up imBereich virtuelle Rathäuser. Er zog sich nach4-jähriger Aufbauzeit aus dem operativen Geschäftzurück und wechselte 2001 an die UniversitätWitten/Herdecke, wo er zunächst am Lehrstuhl fürControlling promovierte und später als Berater derGeschäftsleitung und Lehrbeauftragter der Sino-German School of Governance, u. a. in Nanjing/China und Beijing/China fungierte. Seit 2007 istHerr Gebauer als Kaufmännischer Leiter und Ge-schäftsführer der Cardiac Research GmbH sowieseit 2013 als Fachdozent für Unternehmensfüh-rung an der BiTS Hochschule in Iserlohn tätig.

1)Tufts Center for the Study of Drug Deve-lopment: http://csdd.tufts.edu/news/complete_story/pr_tufts_csdd_2014_cost_study (auf-gerufen am 3.2.2016).

2)Stammer, H. Outsourcing klinischer Studienaus Sicht einer CRO. Pharm. Ind. 77, Nr. 3(2015), S. 338–343.

Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_02_2016\PI7802.indd · 17. Feb. 2016 (14:26:56) Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_02_2016\PI7802.indd · 17. Feb. 2016 (14:26:56)

PI7802.indd 162 18.02.2016 12:25:50

Outsourcing von BtM-StabilitätsstudienStrategie für einen reibungslosen Projektverlauf

Dr. Timo Krebsbach1, Prof. Dr. Christa Schröder2, Dr. Christian Müller1

1HHAC Labor Dr. Heusler GmbH, Stutensee, 2Hochschule Albstadt-Sigmaringen, Sigmaringen

Essenzielle Voraussetzung für die erfolgreiche Durchführung vonStabilitätsstudien mit Betäubungsmitteln (BtM) ist, dass neben denAnforderungen von GMP und ICH auch die des Betäubungsmit-telgesetzes vollumfänglich umgesetzt werden. Ein reibungsloserProjektablauf lässt sich mit einer klaren Strategie unter Einbezugeines Dienstleisters erreichen, der die erforderliche Kapazität fürdie BtM-Aufbewahrung, die Erlaubnis zum Umgang mit verschie-denen BtM-Stoffen und die entsprechende Expertise aufweist. Fürden Sponsor resultieren daraus eine Einsparung enormer Investi-tionskosten, die Entlastung seines BtM-Verantwortlichen sowieeine deutliche Reduktion von BtM-Verkehr und Dokumentations-aufwand.

Einleitung

Stabilitätsprüfungen sowie generellanalytische Prüfungen von Betäu-bungsmitteln (BtM) nehmen inso-fern eine Sonderstellung ein, da zu-sätzlich zu den GMP- und ICH-An-forderungen auch das Betäubungs-mittelgesetz vollumfänglich beachtetwerden muss. Beginnend mit der Er-laubnis zum Umgang mit BtM be-trifft dies alle nachfolgenden Schritteim Prozessablauf von der Analytiküber die Aufbewahrung bis hin zurVernichtung der BtM-Muster.

Beim Outsourcing von BtM-Pro-jekten teilen sich die Aufgaben undauch die Verantwortlichkeiten zwi-schen Auftraggeber und Auftragneh-mer auf. Abhängig vom Umfang desOutsourcings, d.h. Durchführung derAnalytik mit oder ohne Einlagerungvon Stabilitätsmustern, unterschei-den sich die an den Dienstleister zustellenden Anforderungen v.a. inBezug auf seine BtM-Erlaubnis fürStoffart und -menge sowie die bauli-chen/sicherheitstechnischen Voraus-

setzungen für die Einlagerung vonMustern.

Auf Sponsor-Seite lassen sichdurch das Outsourcing von BtM-Sta-bilitätsprüfungen Investitionskostenfür die Schaffung von Einlagerungs-kapazitäten vermeiden und zusätz-lich wird sein BtM-Verantwortlichererheblich entlastet. Sofern die Strate-gie gefahren wird, neben der Analytikauch die Klimaeinlagerung an denOutsourcing-Partner zu vergeben, re-duzieren sich außerdem Ausmaß desBtM-Verkehrs und Dokumentations-aufwand beträchtlich. Für einen rei-bungslosen Projektverlauf ist dieWahl des geeigneten Outsourcing-Partners genauso wichtig wie einZeitmanagement, das entsprechendeZeitfenster z.B. für die Beantragungvon Genehmigungen berücksichtigt.

Betäubungsmittel

Im ursprünglichen Sinn wurden alsBtM diejenigen Stoffe bezeichnet,die zur Betäubung starker Schmer-

zen angewandt wurden. Beispielhaftwerden hier Opium, Morphin undKokain genannt. Heute ist im Betäu-bungsmittelgesetz (BtMG, [1]) eineklare Definition gegeben: Unter Be-täubungsmitteln werden alle diejeni-gen Stoffe und Zubereitungen ver-standen, die in Anlage I–III zu §1Abs. 1 BtMG aufgelistet sind. Diese3 Anlagen werden bei Bedarf aktua-lisiert. Sie teilen Betäubungsmittel in3 grundsätzliche Gruppen ein. Unter-schieden wird zwischen:. nicht verkehrsfähigen BtM (An-lage I),

. verkehrsfähigen aber nicht ver-schreibungsfähigen BtM (An-lage II) sowie

. verkehrsfähigen und verschrei-bungsfähigen BtM (Anlage III).

Anforderungen vor derStabi l i tätsprüfung

n Rechtliche Anforderungenzum Umgang mit BtMInsbesondere zur Vermeidung einermissbräuchlichen Verwendung so-wie einer potenziellen Suchtentste-hung, ist der Umgang mit BtM ge-setzlich festgelegt und im BtMG so-wie den dazu erlassenen Verordnun-gen sehr streng geregelt. So ist alsgrundlegende Voraussetzungen eineErlaubnis zum Umgang mit BtM er-forderlich für das:. Anbauen,. Herstellen,. Handeln,. Einführen,. Ausführen,. Abgeben,. Veräußern,


Fachthemen


1637 von 1714Zuletzt gesichert auf \\rpsazfile01.dtp.local\daten\ECV\Pharmind\PI_12_2017\PI7912_Inhalt.indd · 11. Dez. 2017 (15:05:52)

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2 Krebsbach et al. • BtM-StabilitätsstudienPharm. Ind. 79, Nr. 12, 1637–1642 (2017)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

HoganLovellsInternationalLLP,Hamburg

GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

Zur V

erwendung

mit fre

undlicher G

enehmigung des Verlages / F

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permission of

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er

1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

„Quality by Design“ beianalytischen VerfahrenKonsequenzen und Möglichkeiten

Joachim Ermer1, Phil J. Borman2, John Carolan3, Patrick Faulkner4, Christof Finkler5, Oliver Grosche6,Melissa Hanna-Brown7, Jörg Hoffmann8, Imogen Gill7, Alexander Lenhart10, Phil W. Nethercote11, Andy Rignall12,Torsten Sokoliess13, Guido Wegener14 und Matthias Pohl6

1 Sanofi-Aventis, Frankfurt, Deutschland2GSK, Stevenage, Großbritannien3Merck Sharp & Dohme Corp., Irland4Pfizer, Newbridge, Irland5F. Hoffmann – La Roche Ltd, Basel, Schweiz6Novartis, Basel, Schweiz7Pfizer, Sandwich, Großbritannien8Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland10Abbott, Ludwigshafen, Deutschland11GlaxoSmithKline, Irvine, Großbritannien12Astrazeneca, Macclesfield, Großbritannien13Boehringer Ingelheim, Biberach a. d. Riss, Deutschland14Bayer Healthcare, Berlin, Deutschland

Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 256–264 (2010)256 Ermer et al. · QbD bei analytischen Verfahren © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

pharmind Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft

europharm

Zusammenfassung

Robustheit und Zuverlässigkeit analytischer Methoden sowie derenkontinuierliche Verbesserung über den Lebenszyklus sind von großerBedeutung für die Sicherstellung von Qualität, Sicherheit und Wirk-samkeit eines pharmazeutischen Produktes und ein gemeinsamesInteresse von Behörden und Industrie. Um ersteres zu erhöhen undeine kontinuierliche Verbesserung zu erleichtern – man könnte fastsagen erst zu ermöglichen – haben Arbeitsgruppen der EFPIA undder PhRMA gemeinsam ein Positionspapier erstellt, um die weitereDiskussion in der pharmazeutischen Industrie und mit den regula-torischen Behörden zu stimulieren.Zwei grundsätzliche Konzepte werden definiert und beschrieben:Das eine adaptiert Quality-by Design-Schritte, -Werkzeuge und-Herangehensweisen für Herstellprozesse auf die Entwicklung undAnwendung analytischer Verfahren, um das Potential zur Erhöhungder Robustheit und Zuverlässigkeit optimal ausschöpfen zu können.Das zweite Konzept formuliert die Anforderungen an das jeweiligeAnalyseverfahren als „Analytical Target Profile“ (ATP). Dieses soll imZentrum des regulatorischen Zulassungsverfahrens stehen, d. h. einATP wird von den Behörden zugelassen, nicht eine individuelle Me-thode. Jede Methode, welche die Anforderungen des ATP erfüllt,kann eingesetzt werden, natürlich unter strikter Beachtung eines in-ternen Änderungssystems (Change Control Management). Damitwürden sich auch die Verfahrensweisen bei Änderungen nach derZulassung vereinfachen und ein wirklich kontinuierlicher Verbesse-

AbkürzungenATP Analytical Target ProfileCBE Changes being effectedCTD Common Technical

Document (ICH Zulas-sungsformat)

CMC Chemistry, Manufactur-ing, Controls (Teil des CTD)

EFPIA European Federation ofPharmaceutical IndustriesAssociations

PAS Prior Approval Supple-ment

PhRMA Pharmaceutical Re-search and Manufacturersof America

QbD Quality by Design














Fachthemen


n AUTOR





PI7802.indd 162 18.02.2016 12:25:50

. Inverkehrbringen,

. Erwerben.Die Erlaubnis zum Umgang mit BtMmuss beantragt werden und wird beiErfüllung aller Voraussetzungen vonder Bundesopiumstelle für eine Be-

triebsstätte und den benötigten Um-fang erteilt. In dieser Erlaubnis wirdauch der BtM-Verantwortliche desUnternehmens/der Einrichtung ge-nannt, dessen Eignung durch einFührungszeugnis und die entspre-

chende berufliche Qualifikation/Ex-pertise zuvor belegt wurde. Die Funk-tion als BtM-Verantwortlicher ist al-les andere als ein Ehrenamt: Als öf-fentlich-rechtlicher Garantenträgerhat der BtM-Verantwortliche fürden ordnungsgemäßen Umgang mitBtM Sorge zu tragen und kann beieinem Verstoß auch persönlich haft-bar gemacht werden. Die Benennungeines BtM-Verantwortlichen istzwingende Voraussetzung für denErhalt einer Erlaubnis zum Umgangmit BtM und damit für die Teil-nahme am BtM-Verkehr.

n Lagerung und Aufbewahrungvon BtMVor allem bei Stabilitätsprüfungenaber auch bei der Durchführung ana-lytischer Qualitätskontrollen ist eineLagerung bzw. kurzzeitige Aufbe-wahrung von BtM-Mustern erforder-lich. Für die kurz- und langfristigeAufbewahrung von BtM sind expli-zite gesetzliche Vorgaben einzuhal-ten. Entsprechende Regelungen fin-den sich im BtMG sowie in Richtli-nien der Bundesopiumstelle. Gemäß


Fachthemen

Pharm. Ind. 79, Nr. 12, 1637–1642 (2017)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1638 Krebsbach et al. • BtM-Stabilitätsstudien

n AUTOR

Dr. Timo Krebsbach, MBANach dem Studium der Biologie mit anschließen-der Promotion an der Universität Bonn war Dr.Krebsbach 10 Jahre lang in der mikrobiologischenQualitätskontrolle in einem mittelständischenAuftragslabor in Deutschland tätig. Zwischen 2012und 2014 baute er dort den Bereich Marketing &Sales auf. Nach Abschluss seines berufsbegleiten-den MBA-Studiums wechselte er 2015 als BusinessDevelopment Manager zu HHAC Labor Dr. Heuslerund ist dort seit Oktober 2015 Geschäftsführer.Zudem ist er Lehrbeauftragter an der HochschuleAlbstadt-Sigmaringen.

n AUTOR

Prof. Dr. Christa SchröderNach dem Pharmazie-Studium an der UniversitätBraunschweig mit anschließender Promotion warProf. Dr. Schröder von 1990–1998 in der Industrieals “qualified person“ und als „regulatory specialist“tätig. Von 1998 bis 2009 arbeitete sie im Paul-Ehr-lich-Institut im Bereich europäische Zulassung und„advanced therapy medicinal products“. Seit Sep-tember 2009 ist sie Professorin an der HochschuleAlbstadt-Sigmaringen mit den Lehrgebieten Qua-litätssicherung in der Arzneimittelherstellung,Arzneimittelrecht sowie Regulatory Affairs und seit2013 Studiendekanin des Studiengangs Pharma-technik der Fakultät Life Sciences.

n AUTOR

Dr. Christian Müllerstudierte Biologie an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz und schloss sein Studium 2002mit der Promotion ab. Den Quereinstieg in dieanalytische Chemie fand er im Jahr 2008 imAgrarzentrum der BASF im Limburger Hof, wo ersich mit der physikochemischen Charakterisierungvon Pflanzenschutzstoffen beschäftigte. Seit 2011ist er als Projektmanager bei HHAC LaborDr. Heusler tätig und betreut dort diverse Stabili-täts- und Freigabeuntersuchungen.

n Ab b i l d u n g 1

Sicherheitstechnische Anforderungen (Quelle aller Abbildungen: die Autoren/HHAC La-bor Dr. Heusler).

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Zur Verwendung m




1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.





ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

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§15 BtMG sind „BtM gesondert auf-zubewahren und gegen unbefugte Ent-nahme zu sichern“. Grundsätzlich isteine Aufbewahrung in Schränkenoder in Räumen möglich, wobei diebaulichen Anforderungen (z.B. Wi-derstandsgrad, Wanddicke) explizitin den Richtlinien vorgegeben sind.Abhängig von der Art der BtM sowieder aufzubewahrenden Menge isteine elektrische Überwachung vonSchränken (allseitig feldmäßig durchkapazitive Feldänderungsanlage)bzw. Räumen (durch Einbruchmel-deanlage mittels Körperschallprin-zip) mit Alarmweiterschaltung zurPolizei erforderlich. Die sicherheits-technischen Anforderungen sind inAbb. 1 zusammengefasst. Zur Ermitt-lung der Sicherungsmaßnahmenempfiehlt es sich, den Sicherungs-rechner der Bundesopiumstelle aufder entsprechenden Webseite [2] zunutzen und die Sicherungsmaßnah-men bereits in der Projektierungs-

phase mit der Bundesopiumstelle ab-zustimmen.

n Vom Sender zumEmpfänger – BtM auf dem WegGrundsätzlich ist zu unterscheiden,ob BtM lediglich innerhalb vonDeutschland transportiert werdenoder ob es sich um einen grenzüber-schreitenden Transport handelt. Dergrenzüberschreitende Transport istgeregelt in der Betäubungsmittel-Außenhandelsverordnung und istdeutlich aufwendiger zu organisie-ren als der innerdeutsche Trans-portweg.

Beim Außenhandel ist der Ablauffür die Einfuhr des BtM durch denEmpfänger und auch die Ausfuhrdurch den Sender explizit geregelt[3]. Die einzuhaltenden Wege sindschematisch in Abb. 2 beschrieben.Für jede Einfuhr- und für jede Aus-fuhrsendung muss eine Genehmi-gung bei der Bundesopiumstelle be-

antragt werden. Hierzu ist ein amt-liches Formblatt zu verwenden,das gewissenhaft ausgefüllt werdenmuss, ansonsten können Ordnungs-widrigkeiten resultieren. Nach jederEinfuhr- und Ausfuhr muss eine ent-sprechende Anzeige an die Bundes-opiumstelle erfolgen, wobei hier wie-derum ein amtliches Formblatt ver-wendet werden muss.

Der Prozess des Außenhandelsmit BtM erfolgt mit den Hauptakteu-ren:. inländische Behörde. ausländische Behörde. Einführer. Ausführer. ggf. Zoll in beiden betroffenenLändern (entfällt bei EU-Waren-verkehr)

Zunächst stellt der Einführer beiseiner inländischen Behörde (inDeutschland ist das die Bundes-opiumstelle) einen Einfuhrantrag(siehe 1 in Abb. 2). Wird dieser ge-



Prozessabfolge beim BtM-Außenhandel.


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nehmigt, so erhält er 2 Ausfertigun-gen einer Einfuhrgenehmigung, einedritte Ausfertigung erhält die Be-hörde des Ausfuhrlandes (2). Der Ein-führer gibt eine Ausfuhrgenehmi-gung an den Ausführer weiter (3),der hiermit einen Ausfuhrantrag beiseiner Behörde stellen kann (4). Wirddieser genehmigt, so erhält der Aus-führer 2 Ausfertigungen der Ausfuhr-genehmigung, eine dritte Ausfuhr-genehmigung erhält die Behördedes Einfuhrlandes direkt von der aus-ländischen Behörde (5). Die Ausfuhr-genehmigungen werden bei Betei-ligung des Zolls für die Ausfuhr ander Grenze benötigt (7). Ein Exem-plar wird hier vom Zoll mit einemVermerk versehen und muss vomAusführer zusammen mit der Aus-fuhranzeige an seine zuständige Be-hörde versandt werden (11). Dasbeim Einführer bis dato noch verblie-bene Exemplar der Einfuhrerlaubnisbenötigt der Zoll des Einfuhrlandesfür die Bearbeitung. Diese Einfuhr-genehmigung wird vom Zoll mit ei-nem Vermerk versehen (8) und muss

anschließend vom Einführer zusam-men mit einer Einfuhranzeige anseine zuständige Behörde versandtwerden (10). Durch den beschriebe-nen Prozess ist sichergestellt, dassalle am BtM-Verkehr beteiligten Ak-teure denselben Informationsstandhaben und jederzeit nachvollziehbarist, wo sich die BtM gerade befinden.

Auch der Binnenhandel ist klar ge-regelt [4]. Hier ist ebenso einem vor-geschriebenen Ablaufplan zu folgen,der in Abb. 3 beschrieben ist. Es sindnur 3 Akteure beteiligt:. die Behörde,. der Abgebende sowie. der Erwerber.Zentrales Dokument beim Binnen-handel ist der Abgabebeleg beste-hend aus Abgabemeldung, Emp-fangsbestätigung, Lieferschein undLieferscheindoppel. Der Abgebendefüllt diesen Formularsatz aus undgibt zusammen mit den BtM eineEmpfangsbestätigung sowie einenLieferschein an den Erwerber ab(siehe 1 in Abb. 3). Die Bundesopi-umstelle erhält parallel dazu eine Ab-

gabemeldung von ihm (2). Der Er-werber bestätigt dann den Erhaltder BtM, indem er die Empfangs-bestätigung an den Abgebenden zu-rückgibt (3). Falls Abweichungenzwischen Dokumentation und tat-sächlicher Lieferung festgestellt wer-den, so müssen diese vom Erwerberauf dem Lieferschein sowie der Emp-fangsbestätigung vermerkt und vomAbgebenden auf dem Lieferschein-doppel notiert werden. Durch Zusen-dung des Lieferscheindoppels durchden Abgebenden wird die Bundes-opiumstelle über die Korrektur infor-miert (4). Mit diesem Prozedere wirdwiederum sichergestellt, dass jeder-zeit nachvollzogen werden kann, wosich die BtM zum aktuellen Zeit-punkt befinden.

Anforderungen während derStabi l i tätsprüfung

Gemäß §17 BtMG sind Aufzeichnun-gen zum aktuellen Bestand der BtMzwingend vorgeschrieben. Unverzüg-


Fachthemen



Prozessabfolge beim BtM-Binnenhandel.

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Zur Verwendung m




1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.





ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

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lich nach jeder Änderung muss deraktuelle Bestand an BtM, für jedenZu- bzw. Abgang, getrennt für jedesBtM sowie jede Betriebsstätte, doku-mentiert werden. Diese Dokumenta-tion muss gesondert für 3 Jahre auf-bewahrt werden und ist ggf. inspek-tionsrelevant.

Darüber hinaus sind halbjährlichfür jede Betriebsstätte, getrennt fürjedes BtM, unaufgefordert Bestands-meldungen gemäß §18 BtMG an dieBundesopiumstelle zu machen.

Anforderungen nach derStabi l i tätsprüfung

Die nach Abschluss der Stabilitäts-prüfung nicht mehr verwendbarenBtM-Muster müssen gemäß den Vor-schriften von §16 BtMG entspre-chend vernichtet werden. WelcheMethode hierfür eingesetzt werdenkann, ist nicht vorgeschrieben, wohlaber, dass die Vernichtung so zu er-folgen hat, dass eine Rückgewin-nung – auch teilweise – unmöglichist. Die dokumentierte Vernichtungerfolgt im 6-Augen-Prinzip, sodassneben dem Durchführenden auch2 Zeugen anwesend sind. Der Schutzvon Mensch und Umwelt ist dabeiselbstverständlich zu beachten. Fürdas Vernichtungsprotokoll bestehteine Aufbewahrungspflicht von 3 Jah-ren.

Voraussetzungen für dasOutsourcing

Um Stabilitätsprüfungen von Betäu-bungsmitteln an einen Dienstleisterauslagern zu können, sind gegenüberdem Outsourcing von Nicht-BtM-Prüfungen einige zusätzliche Anfor-derungen zu erfüllen. GrundlegendeVoraussetzung ist die Erlaubnis zumUmgang mit BtM, die beim Dienst-leister für die entsprechenden BtMund für den entsprechenden Umfangvorliegen muss.

In der Planungsphase ist bereitsdie Entscheidung zu treffen, obbeim Outsourcing-Partner im Rah-

men der Stabilitätsprüfung lediglichdie Analytik zu den entsprechendvorgegebenen Zeitpunkten erfolgenoder ob bei diesem auch gleichzeitigdie Einlagerung der Muster beauf-tragt werden soll. Werden die Stabi-litätsmuster beim Dienstleister ein-gelagert, so wirkt sich dies massivauf dessen BtM-Bestand aus. DieAufbewahrung größerer BtM-Men-gen erfordert hohe Sicherheitsmaß-nahmen, deren Aufbau mit erheb-lichen Investitionen verbunden istund auch einige Bauzeit in Anspruchnimmt. Werden alle sicherheitstech-nischen und baulichen Anforderun-gen erfüllt, kann der Dienstleistereine an Art und Menge der BtM an-gepasste Erlaubnis beantragen. Einentsprechendes Zeitfenster als Vor-lauf vor Beginn der Stabilitätsstudiesollte hierfür eingeplant werden.

Während es zwar einige Dienst-leister gibt, die BtM analytisch prüfenkönnen, gibt es nur wenige, die auchdie Stabilitätseinlagerung überneh-men und damit sowohl die Bereit-schaft besitzen, in die erforderlicheInfrastruktur zu investieren als aucheine deutlich größere Verantwortungim BtM-Verkehr zu übernehmen.

Starke Kombination ausKapazität und Flexibi l i tät –

ein Praxisbeispiel

Um als Dienstleister Stabilitätspro-jekte mit BtM zuverlässig und routi-niert durchführen zu können, sindFlexibilität und Kapazität unerläss-lich. Flexibilität bezieht sich hier aufdie einzelnen BtM-Stoffe, für die eineUmgangserlaubnis vorliegt bzw. be-antragt werden kann. Kapazität be-trifft in erster Linie den für die Ein-lagerung zur Verfügung stehendenPlatz. Die einfachste und damitauch kostenintensivste Variante istes, einen Wertschutzraum zur Ver-fügung zu stellen, in dem die entspre-chenden Klimaschränke oder Klima-räume untergebracht sind. DieserWertschutzraum muss den aktuel-len baulichen und sicherheitstech-nischen Anforderungen der Bundes-

opiumstelle entsprechen. Hier emp-fehlen sich dringend die Benutzungdes Sicherungsrechners sowie dieAbstimmung mit der Bundesopi-umstelle bereits in der Projektie-rungsphase. Für diesen Weg hatsich HHAC Labor Dr. Heusler ent-schieden und einen solchen Wert-schutzraum errichtet. Einen Einblickin den Wertschutzraum gibt Abb. 4.Dieser Wertschutzraum bietet hin-reichend Platz, um mehrere Klima-schränke mit den entsprechend ge-forderten Temperatur-/Feuchte-Be-dingungen unterzubringen. Alle Kli-maschränke sind an ein qualifiziertesMesswerterfassungssystem mit peri-odischer Speicherung der Messwerteangeschlossen. Ebenso ist eine kurz-zeitige Aufbewahrung von Betäu-bungsmittel in diesem Wertschutz-raum bei Raumtemperatur möglich.Diese erfolgt in einem separaten da-für vorgesehenen Tresor. Vor unbe-fugtem Zutritt wird der Raum mit-hilfe von Körperschallmeldern über-wacht, die bei Auslösung eine direkteAlarmierung der Polizei veranlassen,die dann innerhalb weniger Minutenvor Ort ist. Die Zutrittsberechtigungist nur wenigen autorisierten Per-sonen gestattet, die dazu im Besitzmehrerer Kennwörter sowie einesChip-Schlüssels sind.



Einblick in einen Wertschutzraum.


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Der Wertschutzraum erfüllt diehöchsten beschriebenen baulichenund sicherheitstechnischen Anforde-rungen. Von daher können sowohlunterschiedliche BtM-Stoffe alsauch größere Mengen hierin auf-bewahrt werden. Abgestimmt andas vom Kunden beauftragte Stabili-tätsprojekt ist ggf. eine Anpassungder BtM-Erlaubnis erforderlich, dieaber zeitnah erfolgt, da alle baulichenund sicherheitstechnischen Anforde-rungen vollumfänglich erfüllt sindund der höchsten Sicherungsstufeentsprechen.

Vortei le des Outsourcings fürden Sponsor

Die Übertragung von Aufgaben aneinen Dienstleister schafft neue Ka-pazitäten, die genutzt werden, umsich auf seine Kernkompetenzenkonzentrieren zu können. Dies hatsomit positive Auswirkung auf dieeigene Wettbewerbsfähigkeit [5].Ein großer Vorteil des Outsourcingsfür den Sponsor ist, dass damit nichtnur eine Übernahme von Aufgabendurch den entsprechenden Dienst-leister erfolgt, sondern damit aucheine Übernahme von Verantwortungverbunden ist. Gerade beim Umgangmit BtM ist dies eine nicht zu unter-schätzende Erleichterung für denBtM-Verantwortlichen beim Auftrag-geber. Verantwortlich für die Bereit-stellung der notwendigen Kapazitätist der Dienstleister, der dafür Sorgetragen muss, dass er neben denGMP-Anforderungen die gesetzlichfestgelegten Forderungen des BtMGvollumfänglich erfüllt. Wenn nebender analytischen Prüfung der Stabili-tätsmuster auch die Einlagerungbeim Dienstleister erfolgt, entfälltdas wiederholte Abgabe-/Erwerb-bzw. Ausfuhr-/Einfuhr-Prozederevom Sponsor zum Dienstleister.Sämtliche Dokumentationen wäh-rend der Stabilitätsprüfung werdenvom Dienstleister übernommen unddieser ist auch für die unaufgefordertabzugebenden Meldungen an dieBundesopiumstelle verantwortlich.

Nach Abschluss der Stabilitätsprü-fung werden die verbliebenen Musternach dem festgelegten und doku-mentierten Ablauf vom Dienstleistervernichtet.

Viele Aufgaben, die beim Umgangmit BtM zu erledigen sind, werdenim Rahmen des Outsourcings vomBtM-Verantwortlichen des Dienst-leisters übernommen und dieserträgt auch Sorge für den gesetzes-konformen Projektablauf im eigenenUnternehmen. Der Betäubungsmit-telverantwortliche des Sponsor-Un-ternehmens wird dadurch ganz er-heblich entlastet, was sich auch ver-einfachend auf das firmeninterne Ri-sikomanagement auswirkt [6]. EineZusammenfassung der Vorteile zeigtAbb. 5.

Fazit

Bei Stabilitätsprüfungen von BtMsind zusätzlich zu den Vorgabenvon ICH und GMP auch die gesetzli-chen Vorgaben des Betäubungsmit-telgesetzes sowie die der dazu erlas-senen Verordnungen zu erfüllen. Ins-besondere zur Erfüllung der recht-lichen Anforderungen sind erhebli-che Investitionen erforderlich, dieumso größer sind, je mehr Flexibili-tät und Kapazität verfügbar seinmuss. Durch das Outsourcing vonBtM-Stabilitätsprüfungen werdendiese Investitionskosten beim Spon-sor vermieden und sein BtM-Verant-wortlicher wird ganz erheblich ent-

lastet. Sofern die Strategie gefahrenwird, neben der Analytik auch dieKlimaeinlagerung an den Outsour-cing-Partner zu vergeben, reduzierensich Ausmaß des BtM-Verkehrs undDokumentationsaufwand nochmalserheblich. Um einen reibungslosenProjektverlauf zu gewährleisten,sind 3 Fragestellungen zu klären:1. Erfolgt lediglich die Analytik oder

zusätzlich auch die Einlagerungder BtM beim Dienstleister?

2. Welcher Dienstleister ist geeignet(Kapazität, Flexibilität)?

3. Welche Zeitfenster (für baulicheMaßnahmen, Erlaubnisanträge)müssen eingeplant werden?

n L ITERATUR

[1] Gesetz über den Verkehr mit Betäu-bungsmitteln (BtMG) Fassung vom16.06.2017.

[2] http://www.bfarm.de/DE/Bundesopiumstelle/_node.html

[3] Betäubungsmittel-Außenhandelsverord-nung (BtMAHV) Fassung vom 06.03.2017.

[4] Betäubungsmittel-Binnenhandelsverord-nung (BtMBinHV) Fassung vom17.08.2011.

[5] Eichhorn J. Outsourcing von Analytik inder Pharmaindustrie. Pharm. Ind. 2015;77(5):734–738.

[6] Krebsbach et al. Risiko- und Chancen-management im Labor. Pharm. Ind.2017;79(6):870–875.

Korrespondenz:Dr. Timo Krebsbach, MBAHHAC Labor Dr. Heusler GmbHHindenburgstraße 3376297 Stutensee (Germany)e-mail: [email protected]


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�Vorteile des Outsourcing für den Sponsor.

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