Pathophysiology and state-of-the-art treatment

of carotid stenosis Heidelberg 10.2.2014

M.G. Hennerici UniversitätsMedizin Mannheim

Universität Heidelberg

12.2.2015 Heidelberg Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ?

Pathophysiology and state-of-the-art treatment

of carotid stenosis Heidelberg 10.2.2014

1. Schlaganfallprävention gelingt – man muß sie nur betreiben

Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ?

Was passiert eigentlich beim Schlaganfall ?

• Es kommt zu einer Durchblutungsstörung/Blutung • Unterschiedliche Hirnregionen/-strukturen betroffen • Unterschiedliche Funktionen/ Effizienzen gestört

HJ Park& K Friston Science2013:342

Schlaganfalltypen: frische Ischämie DWI/FLAIR „Penumbra“ bei MCAO

Mit Beginn des Schlaganfalls laufen

in verschiedenen Systemen

parallel/sequentiell

komplexe Läsionen und Reparaturen ab

Alles zielt darauf ab, • einen Schlaganfall zu verhindern • seinen Ablauf zu unterbrechen

• seine Reorganisation zu fördern • sekundäre Komplikationen zu vermeiden

Beeinflussbare und konstante RFs in der Entstehung eines Sx

Hypertonie Hyperlipidämie Rauchen Diabetes Mangelnde Bewegung/Adipositas etc Blutgerinnungsstörungen Herzrhythmusstörungen (VHF) Gefäßprozesse (Karotisstenosen) Infektionskrankheiten/Immunologische Störungen Koexistierende Erkrankungen (Onkologie) Drogen/Medikamente etc Alter/Genetik

Was kann man präventiv erreichen ?

• Sehr viel……

Epidemiology Ep

idem

iolo

gy

The predictive value of HbA1c for the risk of diabetes, and more strongly the risks of

cardiovascular disease and death from any cause

E Selvin et al. NEJM 2010; 362:800-811

Stroke

CHD Diabetes

Death

based on many trials……

Amarenco et al.; Lancet Neurology 2004

…. und bei strukturellen Problemen ?

Marquardt L et al, Stroke 2010

Folgen: 34% reduzierte Schlaganfallsterblichkeit USA (1997-2007)

Reduktion der Schlaganfälle bei Karotisstenosen von 2-3% auf 0.34% (1980-2010)

Lifestyleänderungen/Risikofaktormodulation reduziert die Schlaganfallhäufigkeit um 80%

Reduktion von Herz-Gefäßkrankheiten um 60% LB Goldstein

Lancet Neurology 2011;10:678-680

Greek Neurological Society

Thessaloniki, March 17th, 2005

Konsequenzen immer weniger Schlaganfälle >65 Jahre-80 Jahre

immer mildere Schlaganfälle immer bessere Reorganisationschancen

ABER: zunehmend Schlaganfälle < 80 Jahre

Konkurrierende neurodegenerative Erkrankungen Probleme in den Präventionsstrategien (Medikamente, Mobilität)

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of carotid stenosis Heidelberg 10.2.2014

1. Schlaganfallprävention gelingt – man muß sie nur betreiben

2. Prävention zielt nicht nur auf die Vermeidung/Verminderung klassischer Risikofaktoren, sondern auch auf mit zunehmendem Alter NEU auftretende Krankheitsfaktoren und sekundäre

Krankheitsentwicklungen

Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ?

Die Lebenserwartung bei Geburt 2050: •Mädchen 88,0 Jahre •Jungen 83,5 Jahre

"fernere" Lebenserwartung 2050 für •60-jährige Frauen 29,1 weitere Lebensjahre •60-jährige Männer etwa 25,3 Lebensjahre

© Statistisches Bundesamt Deutschland November 2006

Epidemiologie mit Umkehr der Alterspyramide und Ausdehnung der erwarteten Lebenszeit

ein paar beeindruckende Zahlen • Das menschliche Gehirn besitzt etwa

100 Milliarden Nervenzellen, die durch etwa 100 Billionen Synapsen eng miteinander verbunden sind. Durchschnittlich ist ein Neuron demzufolge mit 1000 anderen Neuronen verbunden.

• Im Vergleich dazu hat der Cortex einer Maus etwa 8 Millionen Neurone mit jeweils 8.000 Synapsen.

• Alle Nervenzellen sind durch 5.8 Millionen km Nervenfasern verbunden, 145 x Erdumfang

ein paar beeindruckende Zahlen • Während das Gehirn etwa 1013 analoge Rechenoperationen pro Sekunde schafft und dabei etwa

15 bis 20 Watt Leistung benötigt, schaffen moderne Super Computer ähnliche Operationszahlen aber bei wesentlich höherem Energiebedarf (50- bis 5000-fachen). Es ist jedoch zu beachten, dass die hohe Rechenleistung des Gehirns vor allem durch seine vielen parallelen Verbindungen (Konnektivität) und nicht durch eine hohe Geschwindigkeit bei den einzelnen Rechenvorgängen (Taktfrequenz) erzielt wird.

• Zusätzlich zur Parallelisierung stellt ein neuronales Netzwerk gleichzeitig sowohl Speicher- als auch Verarbeitungslogik dar, während diese bei Computern, die auf der Von-Neumann-Architektur basieren, getrennt sind. Dies bewirkt, dass in einem einfachen neuronalen Netzwerk mit jedem Taktzyklus der gesamte Speicher aktualisiert wird, während ein Computer den Inhalt des Speichers schrittweise aktualisieren muss.

• Rechenvorgänge, die auf einem Computer effizient ablaufen, sind meistens nicht effizient in einem neuronalen Netzwerk abbildbar und umgekehrt. Aufgrund dieser Ineffizienz bestehender Computerarchitekturen für bestimmte Aufgaben, wie etwa das Sehen, versucht man neuronale Netzwerke, wie etwa dasjenige des Neocortex, nachzubilden (Neuromorphing).[19][20]

• Im März 2009 bildeten künstliche neuronale Netzwerke im Rahmen des FACETS-Projekts 200.000 künstliche Neuronen mit 50 Millionen künstlichen Synapsen auf einem einzelnen 8 Zoll (20,32 cm Diagonale) großen Computerchip ab. Im Juli 2014 stellte IBM TrueNorth vor, welcher 1 Million Neuronen und 256 Millionen Synapsen auf einem Chip mit einer TDP von 70 mW, bzw. 16 Millionen Neuronen mit 4 Milliarden Synapsen in einem einzelnen Rack integriert.[21]

Greek Neurological Society

Thessaloniki, March 17th, 2005

Veränderung der Struktur und Funktion im Gehirn mit dem Alter Neuronale Einheiten – Netzwerkverbindungen – Interaktion

DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM

Functional disruption of prefrontal-subcortical parallel circuits, on which the integrity of psychomotor function is largely based

Pathophysiology: Frontal Subcortical Circuits

Makro

Mikro

Vaskuläre Läsionen können betreffen: neuronale Einheiten plus Netzwerke

Subkortikale und kortikale Schäden können isoliert oder konfluiert sein

Diffus generalisierte Läsionen plus Schwerpunktläsionen sind altersdominiert

Wechselseitige Interaktionen subkortikal - kortikal

Courtesy van Veluw et al.

Generalisierte Gehirnerkrankungen im Alter, die sich dem Sx überlagern

• Zu neuronalem Untergang führen • Zur Zerstörung der Nervenverbindungen • Gefäßveränderungen bedingen • Hirnspezifische Leistungen betreffen

Aufrechtes Gehen … Sprechen … Denken

Formen des Schlaganfall plus Risikos im Alter

• SVE mit Hypertonie/Hyperzysteinämie • CAA mit/ohne Hypertonie/Apo E Gen 3/4 • Vasokonstriktionssyndrom mit multiplen Kofaktoren • Dissektion/PFO/Migräne Komplex • MELAS/MERFF/Mitochondriopathien • CADASIL/Notch3 • Vaskulitis immunologisch/genetisch/paraneoplastisch • Fabry´s Disease u. andere Stoffwechselkrankheiten

Amorphe eosinophilic deposits

Cerebral Amyloid Angiopathy CAA

Kern et al. Lancet Neurology 2005;4:445-50

+ glial proliferations + ß amyloid

„Subkortikales“ Netzwerk

Zeit

Läsionslast Befund

Schlaganfall plus Neurodegeneration

•Ist etwa 80 Jahre alt

•Kommt in Begleitung der recht fitten

Ehefrau, die ihn in das

Behandlungszimmer führt

•Beklagt, es sei “alles irgendwie nicht

mehr so richtig”, das Gehen schlecht

geworden, „so taumelig“, er habe

ständig diesen „Schwindel im Kopf“.

•Die Ehefrau beklagt, er wolle

nirgends mehr hin, habe keine Lust

mehr zu Unternehmungen, müsse

ständig angetrieben werden.

Der klassische Patient…

Gait disturbance - postural control failure

- gait ignition failure - locomotion failure Depression - personality change

- emotional incontinence - apathy

- psychosis

Subcortical vascular dementia: Cognitive syndrome with - Dysexecutive syndrome

- Memory deficit Urinary frequency, urgency

Cerebrovascular disease

DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM

(Progressive) Subcortical Vascular Encephalopathy (SVE), syn. Subcortical Ischemic Vascular Disease (SIVD)

N Engl J Med 2002;347:1761-8

Stroop Farben-Wort Test: Prüfung der Interferenzanfälligkeit/ Ablenkbarkeit

Vaskuläre Demenz: Testverfahren

Musikerkrankheiten

Iffland 08.09.1808 " Haydn sagte: 'Ich habe heute eine Andacht in der Natur gehalten. Ich kann nicht anders.' Hier zog er seine Augen zum Weinen zusammen. (...) 'Mir ist wohl, recht wohl!' sagte er. 'Aber ich kann jetzt nicht mehr anders; wenn mich etwas erfreut, muß ich weinen. Das will ich nicht, ich kann es aber nicht hindern.' "

DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM

Pathophysiology and state-of-the-art treatment

of carotid stenosis Heidelberg 10.2.2014

1. Schlaganfallprävention gelingt – man muß sie nur betreiben 2. Primärprävention zielt nicht nur auf klassische Risikofaktoren, sondern auch auf mit

zunehmendem Alter NEU auftretende Krankheitsfaktoren 3. Organisation und Reorganisation von zerebralen Netzwerken werden besser verstanden -

dadurch öffnen sich neue Perspektiven bei Schlaganfall plus Erkrankungen, zB Lifestyleänderungen und –adaptation

Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ?

Figure Representative diffusion-weighted (DWI), T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) and sodium (23Na) images from patients 6 to 56 hours after stroke onset Neumaier et al. 2014 submitted

HJ Park & K Friston Science 2013

Was passiert eigentlich im Gehirn bei komplexen kognitiven Phänomenen ?

• Das Gehirn ist kein Computer, mathematische Modelle sind aber nützlich • Es befasst sich primär mit sich selbst („Egozentrik“): zB beim Sehen stammen

> 90% der Signale in der Sehrinde aus anderen, nicht visuellen Hirnregionen • „Überraschungen sind unerwünscht“ (K Friston) • PREDICTIVE CODING: Kontinuierliche Kontrolle der einlaufenden

Informationen: alles was erwartet ist, wird abgehakt, nur das Neue weitergereicht- aber nicht der Inhalt, sondern die Tatsache, dass etwas Neues da ist (vgl. Sekretariatsarbeit im Konzern)

HJ Park& K Friston Science2013:342

Was passiert eigentlich im Gehirn bei komplexen kognitiven Phänomenen?

• Alles was „funktioniert“, ist uninteressant, alles was „bekannt ist oder sein sollte“, ist nicht mehr NEU. Das Gehirn interessiert sich für PROGNOSEN- verstanden als Wahrscheinlichkeiten der neuronalen Systematik in hierarchischen Netzwerken nach dem

• PRINZIP: Erwarten/voraussagen – Abgleichen mit einlaufenden Signalen – Korrigieren – Erneut voraussagen in neuen Verknüpfungen

• Erfolgt keine Korrektur der Voraussage durch die einlaufende Information, entsteht Chaos ( zB bizarre Träume, Schwindel, Gangunsicherheit etc)

HJ Park& K Friston Science2013:342

Was passiert eigentlich im Gehirn bei komplexen kognitiven Phänomenen?

• Krankheitszustände können Störungen des Generierens oder des Korrigierens sein, zB bei Halluzinationen, Verkennungen, epileptischen Anfällen etc

• Im Alter könnte die Dynamik dieses Prozesses verlangsamt sein, Umbauten dauern vielleicht länger oder sind aufwändiger. Das kann aber nicht nur als „Degeneration/Demenz“ verstanden werden, sondern als ökonomische Klarstellung im Sinne: weniger Aufwand ist effektiver (früher auch „Altersweisheit“genannt). Unser aktuelles, individuelles Weltbild („lebendiger Geist“) steckt in einer immer sparsamer werdenden Hirnarchitektur

• Wenn dieser Prozess ausufert, könnte man Umstrukturierungen von extern anbieten, zB die Hirn-Umwelt stabilisieren ( einen Baum nicht verpflanzen ) oder multimodale Stimuli einführen.

HJ Park& K Friston Science2013:342

Therapieperspektiven

Studiendesign

• 128 Teilnehmer >60 Jahren gescreent • 71 Probanden rekrutiert (zuvor keine regelmäßige körperliche

Aktivität, keine neurologische, psychiatrische oder andere relevante Vorerkrankung, MoCA > 26)

• Phase 1 (3 Monate): randomisierte, kontrollierte, Untersucher-verblindete Studie

• Phase 2 (zusätzliche 12 Monate): nicht randomisierte, kontrollierte, Untersucher-verblindete Studie

• Intervention: 3x1 Stunde spezielles Gruppen-Training im Sportstudio pro Woche

Studiendesign

Kontroll-gruppe

Trainings-

gruppe p-Wert

Anzahl (N) 46 25

männlich (N) 19 9 0.668

Alter (mean) 67.9 66.4 0.270

Fazekas score (median) 1 1 0.417

MoCA (median) 28 28 0.749

WHO 5 (median) 72 66 0.080

GDS Score (median) 1 2.5 0.071

FOSQ (mean) 18.4 17.5 0.087

SF-36 körperlich (mean) 51.9 52.3 0.146

SF-36 psychisch (mean) 50.1 45.3 0.081

Resultate: Subjektive Wahrnehmung

Resultate: 3 Monate Training Lebensqualität (WHO 5, p=0.005, Abbildung) Schlafqualität (FOSQ, p=0.041) Ganggeschwindigkeit (p=0.046) Choice Reaction Time (p=0.049)

Resultate: 15 Monate Training Lebensqualität (WHO 5, p=0.003, Figure 2) Depressionsskala (GDS, p=0.012) Ganggeschwindigkeit (p=0.047)

Resultate: 15 Monate Training

Psychische Gesundheit (SF-36, p=0.030, Figures 3 and 4)

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

physicalfunctioning

physicalrole

function

bodily pain generalhealth

perceptions

vitality social rolefunction

emotionalrole

function

mentalhealth

15 month training

abandoning group* p=0.013* p=0.034

Figure 4: Short-Form Health Survey (SF-36) subscores

Zusammenfassung & Diskussion

• Regelmäßiges Training mit „Älteren“ möglich • Führt schon nach kurzer Trainingszeit von 3 Monaten zu

Wohlbefinden und kann über einen längeren Trainingszeitraum (15 Monate) ausgebaut werden

• Neuropsychologische und bildgebende Datenanalyse stehen aus

Effekt kontinuierlicher körperlicher Aktivität auf Entwicklung einer Behinderung / Tod

Fishers exact

test (Jahr 3):

p=0.0364

LADIS Therapieperspektiven

DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM

Leukoaraiosis And DISability in the elderly The LADIS project

The Mannheim LADIS group H.Bäzner C.Blahak A.Gass R.Kern O.Sedlaczek S.Seip C.Szabo C.Uhr M.Wiarda

LADIS - a European Concerted Action D. Inzitari, Florence P. Scheltens, Amsterdam A. Wallin, Göteborg F. Fazekas, Graz T. Erkinjuntti, Helsinki L. O. Wahlund, Huddinge G. Waldemar, Kopenhagen J. Ferro, Lissabon M. Hennerici, Mannheim J. O‘Brien, Newcastle H. Chabriat, Paris

European Union Grant QLK6-CT-2000-W 446

Prof Dr. M. Fatar Prof. Dr. A. Gass Prof. M. Günther Prof. Dr. R. Kern Prof. Dr. S. Meairs Prof. Dr. K. Szabo PD Dr. Alonso Dr. D. Artemis Dr. M. Griebe Dr. V. Held Dr. M. Kablau Dr. S. Okazaki Dr. M. Wolf Dr. P. Eisele • Prof. Dr. L. Schad • Dr. S. Konstandin Dr. A. Ebert (Statistik) C. Rossmanith (Neuroinformatik) P. Stoiber (MTA)

13-15 May, 2015

Danke sehr für Ihre Aufmerksamkeit !