Pillars of Immunology MHC Restriktion Andreas Kugemann 01.03.2011.

Pillars of Immunology

MHC Restriktion

Andreas Kugemann 01.03.2011

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Immunological surveillance against altered self components by sensitised T lymphocytes in lymphocytic choriomeningitis

by Rolf M. Zinkernagel & Peter C. Doherty

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Gliederung

• Hintergründe des Experiments Fragestellung des Versuches Wissensstand vor 1976 Polymorhismus des H2-Gens Erklärungsversuche

Das „Intimacy“-Model Das „Altered-self“-Model

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Gliederung

• Das Historische Experiment Vorbereitung der Versuchsstämme Versuchsdurchführung Ergebnisse

• Interpretation der Ergebnisse• Heutiger Wissensstand• Take home message

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Fragestellung des Versuchs

• Wie funktioniert die Erkennung des Immunsystems für körpereigene und körperfremde Zellen ?

• Welche Funktion in der Erkennung körpereigener Zellen übernimmt das Genprodukt von H2 ?

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Wissensstand vor 1976

• Bekannt war

Cytotoxische T-Zellen (CTLs) können Virus-infizierte Zellen lysieren

Eine räumliche Annäherung ist für die Lyse notwendig

Die Lyse-Fähigkeit von CTLs ist durch das Genprodukt des H2-Lokus limitiert

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Wissensstand vor 1976

• Unbekannt war

Die Struktur des T-Zellrezeptors (TCR)

Die Struktur des major histocompatibility complexe (MHC)

Die Interaktion zwischen TCR MHC

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Polymorphismus des H2-Genlokus

• Definition

Mehrere Formen eines Gens (Allels) innerhalb einer Population

Ein Individuum einer Population trägt zwei unterschiedliche oder zwei gleichartige Allele

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Polymorphismus des H2-Genlokus

• Im Bezug auf das Experiment

Polymorphie des H2-Genlokus bekannt Im Experiment wurden der H2b, H2d und H2k

Lokus untersucht

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Das „Intimacy“ - Model CTLs verfügen über

spezifische Rezeptoren zur Erkennung von viralen Antigenen (v)

Interaktion zwischen maternalem und paternalem Erkennungssingal mit Produkt des H2-Lokus (k), (b)Quelle: Zinkernagel & Dothery;

Nature Vol.251 October 11/1974

S.2899f.

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Das „Intimacy“ - Model

Eine T-Zellpopulation trägt maternale und paternale Erkennungsregion

• Eine T-Zell-population ausreichend für lytische AktivitätQuelle: Zinkernagel & Dothery;


S.2899f.

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Das „Altered-self“ - Model

CTLs tragen maternalen oder paternalen Rezeptor

Rezeptor erkennt Durch Virusinfektion

verändertes H2-Genprodukt

H2-Virus-Komplex

nach: Zinkernagel & Dothery;


S.2899f.

k

kb

b

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Das „Altered-self“ - Model

Eine T-Zellpopulation trägt maternale oder paternale Erkennungsregion

• Zwei T-Zell-populationen nötig für lytische Aktivität

nach: Zinkernagel & Dothery;


S.2899f.

k

kb

b

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Das historische Experiment- Vorbereitung der Versuchsstämme

• Kreuzung von Mäuse mit bekannten Genotyp für H2-Genlokus

• Generierung einer Filialgeneration mit bekannten H2-Allelen

• Immunsierung der F1-CTLs gegen lymphatische choriomeningitis (LCM) virus

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Das historische Experiment- Versuchsdurchführung

• Markern der Lymphozyten der Empfängerstämme mit radioaktivem Chrom (51Cr)

• Einführung einer Immundefizienz in Empfängerstämme durch Bestrahlung

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• Infektion der Empfängerstämme mit LCM Virus Infektion von Stämmen deren H2-Genlokus

ausreichend bekannt

• Injektion LCM-immuner CTLs und Messung des 51Cr-Signals

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• Donor-cells LCM-immune

CTLs der F1-Generation (Typ H2k)

Nicht immunisierte CTLs als negativ Kontrolle

Quelle: Zinkernagel & Dothery;


S.2899f.

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• Recipient strain Parentalgeneration

mit bekannten H2-Genlokus

• H-2 type H2-Genotyp des

Empfängerstrangs (recipient strain)Quelle: Zinkernagel & Dothery;


S.2899f.

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Das historische Experiment- Ergebnisse

Erhöhte 51Cr-Konzentration in Empfängern, die H2k-Lokus besitzen

Keine Signifikante Erhöhung der 51Cr-Konzentration in Empfängern die H2k-Lokus nicht besitzen

Quelle: Zinkernagel & Dothery;


S.2899f.

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Das historische Experiment- Ergebnisse

Erhöhte 51Cr-Konzentration ist Zeichen für lytische Aktivität von CTLs

Nur bei Übereinstimmung des H2-Genlokus zwischen Spender und Empfänger findet Lyse durch CTLs statt Quelle: Zinkernagel & Dothery;


S.2899f.

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Das historische Experiment- Interpretation der Ergebnisse

• Genprodukt des H2-Lokus spielt entscheidende Rolle in Erkennung körpereigener Zellen

• Bei fehlender Übereinstimmung ist keine Lyse durch CTLs möglich

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Heutiger Wissenstand

• Genprodukt von H2-Lokus ist MHC• Virusinfektion führt zur Beladung und

Expression von MHC I an Zelloberfläche

• Virus-spezifischer TCR bindet an beladenen MHC-I der Zielzelle

• MHC übernimmt Funktion der Selbst- und Fremderkennung

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Take home message

• Doppelte Funktion des MHC Identifikation körpereigener Zellen Präsentation körperfremder Erreger

• „Intimacy“-Model vs. „Altered self“-Model Virusinfektion führt zur Veränderung von

Oberflächenrezeptoren („Altered self“) Eine T-Zellpopulation ist für lytische Aktivität

ausreichend („Intimacy“)

VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT

Alle Bilder aus: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

Definition des Polymorphismus nach: Konzeptevorlesung Jäck

Historische Hintergründe aus: Michael J. Bevan; Pillars of Immunology: Altered Self, Altered World

Andreas Kugemann 01.03.2011

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