PK / PD in der Therapie von Harnweginfektionen und Prostatitis · bakterieller Prostatitis....

JUSTUS- LIEBIG

UNIVERSITÄTGIESSEN

Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und Andrologie

Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und AndrologieUniversitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH

- Standort Gießen -Justus-Liebig-Universität Gießen(Direktor: Prof. Dr. W. Weidner)

PK / PD in der Therapie von Harnweginfektionen und Prostatitis

FME Wagenlehner

Bad Honnef Symposium 2012 16./ 17. April 2012

Forrest et al. 1993 AUC/MIC

Target attainment bei Patienten, therapiert mit Ciprofloxacin

AUC/MICForrest et al. 1993

Target attainment bei Patienten, therapiert mit Ciprofloxacin

Ist AUC/MIC ≅≅≅≅ 125ein relevantes Target bei HWI?

PK/PD von LevofloxacinPreston SL et al. JAMA 1998; 279: 125-129

Pro

babi

lity

(%)

Cmax / MIC ratio0 10 20 30

0

10

20

30

40

70

60

50

90

80

100

40 50

Harnweginfektionen

Pneumonie

Haut/Weichteilinfektioinen

Cmax/MIC = 12.2oder

AUC/MIC = 125

n = 272

500 mg OD mind. 3 Dosen

PK/PD bei komplizierter ZystitisLevofloxacin 500 mg qd 7-14 d

Bakterienstämme (n) MIC AUC/MIC Cmax/MIC

Alle Stämme (241) 4 14.7 1.22

Gram-negative (129) 2 31.5 2.74

Gram-positive (112) 16 4.9 0.39

E. coli (75) 2 43.0 3.61

E. faecalis (60) 16 3.1 0.25

Deguchi et al 2010 IJAA 35: 573-70

90% Wahrscheinlichkeit für mikrobiologische Eradika tion

PK/PD bei komplizierter ZystitisLevofloxacin 500 mg qd 7-14 d

Bakterienstämme (n) MIC AUC/MIC Cmax/MIC

Alle Stämme (241) 4 14.7 1.22

Gram-negative (129) 2 31.5 2.74

Gram-positive (112) 16 4.9 0.39

E. coli (75) 2 43.0 3.61

E. faecalis (60) 16 3.1 0.25

Deguchi et al 2010 IJAA 35: 573-70

90% Wahrscheinlichkeit für mikrobiologische Eradika tion

→→→→ Bei kHWI spielt die Urinkonzentration eines Antibiotikums zusätzlich zur Plasmakonzentration eine wichtige Rolle

Levofloxacin (500mg) vs. Ciprofloxacin XR (1000mg) nach oraler Einmalgabe

Substanz Cmax(µg/ ml)

t1/2

(h)AUCPlasma

(0-24h)

(µg*h/ ml)

Umax(µg/ ml)

AUCUrin

(0-24)

(µg*h/ ml)

UEmg (%)

Cipro XR 3.19* 6.20 18.2* 691 5,100 430 (43%)

LVX 6.44* 6.36 45.8* 530 4,950 400 (80%)

*P < 0.05

Wagenlehner F et al. 2005

UropathogeneMIC ( µµµµg/ml)

(MHB)AUCPlasma/MIC MHB

(0 - 24 h)

CIP LVX CIP LVX

E. coli

(NAL resistent)0.125 0.25 146 183

P. aeruginosa 0.5 2 36 23

E. faecalis 1 1 18 46


PK/PD in Plasma und Urin

MHB – Mueller-Hinton-Broth

84,4 83,3

66,7

87,2

62.5 62,5

0

20

40

60

80

100

Doripenem Levofloxacin

Mic

rob

iolo

gic

al

Era

dic

atio

n r

ate

(%)

E. coli K. pneumoniae Pseudomonas spp.

Mikrobiologische EradikationTOC (kHWI / Pyelonephritis)

Naber KG et al. 2009

UropathogeneMIC ( µµµµg/ml)

(MHB)AUCPlasma/MIC MHB

(0 - 24 h)AUCUrin /MIC MHB

(0 - 24 h)

CIP LVX CIP LVX CIP LVX

E. coli

(NAL resistent)0.125 0.25 146 183 40,800 19,800

P. aeruginosa 0.5 2 36 23 10,200 9,900

E. faecalis 1 1 18 46 5,100 4,950

PK/PD in Plasma und Urin


MHB – Mueller-Hinton-Broth

MIC Finafloxacin, Levofloxacin und Ciprofloxacin in CAMHB und in artifiziellem Urin

Wagenlehner et al 2011 Chemotherapy 57:97-107

pH Variation im Urin(pH = -log [H+] ⇒⇒⇒⇒ [H+] = 1/ 10ph)

4,00

5,00

6,00

7,00

8,00

9,00

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0-6h

6-12h

12-24h

24-36h

36-48h

48-72h

72-96h

96-120h

pH

volunteer

MIC Finafloxacin, Levofloxacin und Ciprofloxacin in CAMHB bei verschiedenen pH-Werten


24 h

Bestimmung antibakterielle Aktivität in Urin

UHT

UBT

UHT – Urin hemmende Titer; UBT – Urin bakterizide Tit er


UBT von Finafloxacinnach oraler Einmalgabe von 800 mg

E. coli #523 Nal R (gyrA S83L)Wagenlehner et al 2011 Chemotherapy 57:97-107


E. coli #MI-4 (gyrA S83L, parC S80I)Wagenlehner et al 2011 Chemotherapy 57:97-107


0-4 4-8 8-12 12-16 16-24 24-28 28-32 32-3601248

163264

128256512

1024

LEV; MIC 2.0 mg/l

CIP; MIC 0.5 mg/l

Pseudomonas aeruginosa (# 568)

Time (h)

Med

ian

Urin

ary

Bac

teric

idal

Tite

rs

Wagenlehner F et al., 2005

UBTsLevofloxacin (500mg) vs. Ciprofloxacin XR (1000mg)

nach oraler Einmalgabe bei Freiwilligen

Wagenlehner F et al., 2005

Time (h)0-4 4-8 8-12 12-16 16-24 24-28 28-32 32-36

01248

163264

128256512

1024

LEV; MIC 2.0 mg/l

CIP; MIC 0.5 mg/l

Pseudomonas aeruginosa (# 568)

Med

ian

Urin

ary

Bac

teric

idal

Tite

rs

AUBT (24 h-1)CIP 1,408 LEV 896

P=0,056

UBTsLevofloxacin (500mg) vs. Ciprofloxacin XR (1000mg)

nach oraler Einmalgabe bei Freiwilligen

1

10

100

1000

10000

0-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24

1

10

100

1000

10000

100000

1000000

0-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24

Wagenlehner et al. 2009

Target attainment rate:-AUBT ≈≈≈≈ 220 – 2.200/ 24 h

timetime

UBT Doripenem UBT Levofloxacin

UBTsDoripenem 500 mg q8h vs. Levofloxacin 250 mg q24h

bei Patienten mit kHWI / Pyelonephritis

Was ist eine geeignete Messgröße zur Beurteilung der antibakteriellen

Aktivität im Urin bei unkomplizierter Zystitis?

Nitroxolin: Abtötungskinetik im Urin

UBT, E. coli ATCC 25922, Nitroxolin (MHK 2mg/l)

0

1

2

Prä 0-4h 4-8h 8-12h 12-24h

Zeit

UB

T =

Urin

B

akte

rizid

er T

iter

Nativurin

pH 5.5

pH 8.0

UBT, E. coli ATCC 25922, Trimethoprim (MHK ≤2mg/l)

0

50

100

150

Prä 0-4h 4-8h 8-12h 12-24h

Zeit

UB

T =

Urin

B

akte

rizid

er T

iter

Nativurin

pH 5.5

pH 8.0

UBTs: Nitroxolin (250mg) vs. Trimethoprim (200mg)nach oraler Einmalgabe bei Freiwilligen

UHT, E. coli ATCC 25922, Nitroxolin (MHK 2mg/l)

0

1

2

3

4

Prä 0-4h 4-8h 8-12h 12-24h

Zeit

UH

T =

Urin

B

akte

riost

atis

cher

T

iter

Nativurin

pH 5.5

pH 8.0

UHT, E. coli ATCC 25922, Trimethoprim (MHK ≤2mg/l)

0

50

100

150

200

250

300

Prä 0-4h 4-8h 8-12h 12-24h

Zeit

UH

T =

Urin

B

akte

riost

atis

cher

T

iter

Nativurin

pH 5.5

pH 8.0

UHTs: Nitroxolin (250mg) vs. Trimethoprim (200mg)nach oraler Einmalgabe bei Freiwilligen

PK/PD bei chronisch bakterieller Prostatitis

Schiebler, Peiper 1984

gefensterte Kapillaren

Nicht-gefensterte Kapillaren

Quinolone

Dosage (mg)

time (hr)

volunteers (n)

Secretion (S)* (mg/ L)

S / P

Norfloxacin

Ciprofloxacin

Levofloxacin

Fleroxacin

Temafloxacin

Enoxacin

Lomefloxacin

Gatifloxacin Moxifloxacin

800 PO

200 IV 200 IV 750 PO

250 PO

400 PO

400 PO

400 PO 428 IV

400 PO

400 PO

400 PO

1-4

0,5-2 4 4

4

2-4

4

2-4 2-4

4

4

3-4

7

10 8 10

15

8

4

10 9

5

7

11

0,15

0,16 0,09 0,23

0,89

1,00

0,78

0,39 0,57

1,38

1,03

1,58

0,10

0,26 0,20 0,23

0,29

0,28

0,36

0,39 0,47

0,48

1,29

1,57

*(Median-values) Naber KG, Madsen PO in: Nickel JC Prostatitis, Isis Medical Media 1999: 84-94

Naber KG et al J Urol 1993; 150: 1718-1721; Naber CK et al. AAC 2001; 45: 293-297; Wagenlehner FME et al.

Fluorchinolon-Konzentrationen im Prostatasekret (S)

79

21

43

57

28

72

0

20

40

60

80

100

MIC < 1.0 MIC 1.0-2.0 MIC > 2.0

Per

cent

age

(%)

Eradication

Persistence/EarlyRecurrence/Re-/Superinfection

MIC von Pathogenen von Patienten mit CBP und Therapie mit Levofloxacin 500mg 1 x tgl./ 4 Wochen

n=89 n=57 n=18Naber et al 2008 IJAA 32:145-153

Nakamura K et al. 2012

Doripenem Konzentration in Plasma und Prostata

20% T > MIC

40% T > MIC


Wahrscheinlichkeit des Target attainments


MIC (µg/ml)

Zusammenfassung

• PK/PD bei verschiedenen Infektionen• PK/PD bei urogenitalen Infektionen• PK/PD Untersuchungen

– bei verschiedenen urogenitalen Infektionen

– mit unterschiedlichen Endpunkten• Heilung• Resistenzentwicklung

Thomas 1998

AUC/MIC und AntibiotikaresistenzAUC/MIC ≥≥≥≥ 100

AUC/MIC < 100

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