Populationsgenetik 2: Das Hardy-Weinberg- .Fitness Absolute Fitness AA, AB und BB Die Fitness ist

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  • Populationsgenetik 2: Das Hardy-Weinberg-Gesetz

    Peter N. Robinson

    Institut fr medizinische GenetikCharit Universittsmedizin Berlin

    1. Juni 2008

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 1 / 42

    Hardy & Weinberg

    Godfrey Harold Hardy18771947

    Englischer Mathematiker

    Wilhelm Weinberg(1862-1937)

    Deutscher Arzt

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 3 / 42

  • Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

    Gegeben sei eine Population mit einem Locus mit zwei Allelen. Unter denfolgenden AnnahmenI Die Population ist unendlich groI Es kommen keine Mutationen vorI Migrationen finden nicht stattI Es liegen keine Unterschiede zwischen den Genotypen in Hinblick auf

    Fruchtbarkeit oder berlebensfhigkeit vor

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 4 / 42

    Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

    A a

    A p2 pqa pq q2

    Die Genotyp-Frequenzen sindI AA: p2

    I Aa: 2pqI aa: q2

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 5 / 42

  • Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

    Paarung Hufigkeit NachkommenAA Aa aa

    AAAA P2 P2 - -

    AAAa 2PH PH PH -

    AAaa 2PQ - 2PQ -

    AaAa H2 H2/4 H2/2 H2/4

    Aaaa 2HQ - HQ HQ

    aaaa Q2 - - Q2

    Gesamt (P +H +Q)2 (P +H/2)2 2(P +H/2)(H/2+Q) (H/2+Q)2

    = 1 = p2 = 2pq = q2

    Die Genotyp-Frequenzen verndern sich nicht von Generation i zuGeneration i +1

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    Hardy-Weinberg: Heterozygotenfrequenz in der Population

    Das Hardy-Weinberg-Gesetz kann herangezogen werden, um beiautosomal rezessiven Krankheiten die Heterozygotenfrequenz in derBevlkerung zu berechnen

    Die Mukoviszidose (auch Zystische Fibrose, CF) ist eine der hufigstenhereditren Krankheiten in Mitteleuropa

    Erbgang: autosomal rezessiv

    Hufigkeit ca. 1:2500

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  • Hardy-Weinberg: Heterozygotenfrequenz in der Population

    Phnotypisch kann man die Genotypen AA und Aa nicht unterscheiden

    Definitionsgem haben Erkrankte den Genotyp aa

    q2 = 12500

    q =

    1

    2500=

    150

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 8 / 42

    Hardy-Weinberg: Heterozygotenfrequenz in der Population

    p +q = 1 p = 4950

    Die Heterozygotenfrequenz betrgt

    2pq = 2 150 49

    50 2 1

    501 = 1

    25

    Etwa 1:25 Personen mitteleuropischer Herkunft ist heterozygoterMutationstrger fr die CF

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  • Das Genom von James Watson

    Wheeler et al (2008) The complete genome of an individual by massively parallel DNA sequencing. Nature 452:872876Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 10 / 42

    Wikipedia commons

    Gen Chromosom KrankheitDPYD 1q22 Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-

    MangelPDE6B 4p16.3 Retinitis pigmentosaGNE 9p MyopathieERCC6 10q Cockayne-SyndromMYO7A 11q13.5 Usher-Syndrom 1bPFKM 12q13.3 Glykogen-SpeicherkrankheitRPGRIP1 14q11 Zapfchen-Stbchen-DystrophieIL12RB1 1913.1 Mykobakterien-InfektionNPHS1 19q NephrosisARSA 22q Leukodystrophie

    Fitness

    FitnessEin Ma fr die Reproduktionswahrscheinlichkeit der verschiedenenGenotypen.

    reduzierte berlebenswahrscheinlichkeit

    reduzierte Fruchtbarkeit

    Die Fitness eines bestimmten Genotyps ist die zu erwartende Anzahl vonNachkommen in der nchsten Generation.

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  • Fitness

    Absolute Fitness AA, AB und BB

    Die Fitness ist das Produkt aus der berlebenswahrscheinlichkeit und(gegeben, dass ein Individuum berlebt) die durchschnittliche Zahl vonGameten, die an die nchste Generation weitergegeben werden.

    AA hat eine berlebenswahrscheinlichkeit von 9/10. berlebende gebendurchschnittlich 5 Gameten an die nchste Generation

    AB hat eine berlebenswahrscheinlichkeit von 8/10. berlebende gebendurchschnittlich 4 Gameten an die nchste Generation

    BB hat eine berlebenswahrscheinlichkeit von 7/10. berlebende gebendurchschnittlich 2 Gameten an die nchste Generation

    Die absolute Fitness von AA ist dann 9/105 = 4,5, die von AB ist8/104 = 3,2, die von BB ist 7/102 = 1,4.

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    Fitness

    Relative Fitness AA, AB und BBIn der Regel interessieren wir uns mehr fr die relative Fitness. Bezogen aufdie Fitness von AA ist die relative Fitness von AB 3,2/4,5 = 0,71 und dierelative Fitness von BB 1,4/4,5 = 0,31.

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  • Die Ausbreitung eines gnstigen Allels in einer Population

    Sei A das vorteilhafte Allel und a das nachteilhafte. Sei pn die Frequenz von Ain Generation n. Die Fitness von AA wird angegeben mit 1+ s und die von aamit 1. In Generation n haben wir:

    Genotyp AA Aa aa

    Fitness 1+ s 1+hs 1Frequenz der Zygoten p2n 2pnqn q

    2n

    Relative Anteil der berle-benden Erwachsenen

    p2n (1+ s) 2pnqn (1+hs) q2n

    Tabelle: Selektion.

    Wir knnen den Effekt eines dominanten, rezessiven oder intermediren Allelsmit unterschiedlichen Werten von h simulieren:

    h = 1: dominant,h = 0: rezessiv, h = 1/2: intermedir

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    Die Ausbreitung eines gnstigen Allels in einer Population

    Die Summe dieser Eintrge ist Z = p2n (1+ s)+2pnqn (1+hs)+q2n .

    Z =[p2n +2pnqn +q

    2n

    ]+p2ns +2hspnqn = 1+ s

    (p2n +2hpnqn

    )Da jeder Genotyp jeweils 2 Allele hat, ist die Summe der relativen Anteileder Allele 2Z .

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  • Die Ausbreitung eines gnstigen Allels in einer Population

    Die Frequenz des Allels A in der Generation n +1 ist gleich der Frequenzunter berlebenden Erwachsenen von Generation n. Da jedes Individuumjeweils 2 Allele hat, und AA-Individuen zwei A-Allele beisteuern und Aa nureins, haben wir

    pn+1 =2 relativer Anteil AA+1 relativer Anteil Aa

    2Z

    pn+1 =2p2n (1+ s)+12pnqn (1+hs)

    2 [1+ s (p2n +2hpnqn)]

    pn+1 =p2n (1+ s)+pnqn (1+hs)

    1+ s (p2n +2hpnqn)

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    Die Ausbreitung eines gnstigen Allels in einer Population

    Sei pn die Vernderung in pn ber eine Generation, d.h.,

    pn = pn+1pn =p2n (1+ s)+pnqn (1+hs)

    1+ s (p2n +2hpnqn)pn (1)

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  • Die Ausbreitung eines gnstigen Allels in einer Population

    Wir knnen den Anstieg der Frequenz eines vorteilhaften Allels mit folgendemmatlab-Code simulieren (die Funktion setzt Gleichung 1 um):

    f u n c t i o n A = s e l e c t ( p , s , h , ngenerat ions )%The f o l l o w i n g f u n c t i o n c a l c u l a t e s p_ { n+1} given p_nf =@( p , q , h , s ) ( p^2(1+s ) + pq(1+hs ) ) / ( 1 + s(p^2 + 2hpq ) ) ;

    A = [ p ] ;f o r i =2: ngenerat ions

    q=1p ;p = f ( p , q , h , s ) ;A = [ A ; p ] ;

    end

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    Die Ausbreitung eines gnstigen Allels in einer Population

    s =0 .1 ; % S e l e k t i o n s v o r t e i lngenerat ions = 1200; % Anzahl der Generationent = [ 1 : ngenerat ions ] ; % Ze i tpunk te fue rs P lo t t en

    p=0.01; % Anfaengl iche Frequenz von A

    h=0; % rezess ivA= s e l e c t ( p , s , h , ngenerat ions ) ;h=1; % dominantB= s e l e c t ( p , s , h , ngenerat ions ) ;h =0 .5 ; % in te rmed iaerC= s e l e c t ( p , s , h , ngenerat ions ) ;

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  • Die Ausbreitung eines gnstigen Allels in einer Population

    c l f ;

    p l o t ( t ,A , r ) ;hold on ;p l o t ( t ,B , b . ) ;p l o t ( t ,C, g ) ;ax is ( [ 0 ngenerat ions 0 1 . 0 5 ] ) ;

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 21 / 42

    Die Ausbreitung eines gnstigen Allels

    Selektion. Die Geschwindigkeit, womit sich ein vorteilhaftes Allel in der Population ausbreitet, hngt davon ab, ob sich das Allel

    dominant (h = 1), rezessiv (h = 0) oder intermedir (z.B. h = 0.5) auswirkt.

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 22 / 42

  • Nehmen genetische bedingte Krankheiten zu oder ab?

    Beispiel Duchenne-Muskeldystrophie

    Mutationen im Dystrophingen

    Zunehmende Muskelschwche

    Zwischen dem 7. und 12. Lebensjahrrollstuhlpflichtig

    Erhebliche Einschrnkung derLebenserwartung

    Betroffene Patienten sind i.d.R. nichtfortpflanzungsfhig

    Muskelbiopsie bei Probanden mit Duchenne-Muskeldystrophie.

    Die Muskelfasern (rot) sind durch Fettzellen ersetzt. Wikipedia

    commons.

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 24 / 42

    Neumutationen

    Neumutationsrate fr ausgewhlte menschliche Gene/genetisch bedingteKrankheitenI Achondroplasie: 0,51105I Retinoblastom: 5106I Neurofibromatose Typ 1: 0,51104I Duchenne-Muskeldystrophie: 5105I . . .

    Gleichgewicht zwischen Reproduktionsnachteil und Neumutationsrate

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 25 / 42

  • Neumutationen

    Neumutationsrate fr ausgewhlte menschliche Gene/genetisch bedingteKrankheitenI Achondroplasie: 0,51105I Retinoblastom: 5106I Neurofibromatose Typ 1: 0,51104I Duchenne-Muskeldystrophie: 5105I . . .

    Gleichgewicht zwischen Reproduktionsnachteil und Neumutationsrate

    Peter N. Robinson (Charit) Populationsgenetik (2) 1. Juni 2008 26 / 42

    Reproduktionsnachteil und Neumutationsrate

    Beispi