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sowie

in der DKG e.V.

Juni 2013

Prävention

des Zervixkarzinoms

Peter Hillemanns

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Medizinische Hochschule Hannover

Peter Hillemanns

26.06.2013

Berlin 2013

Prävention der HPV-induzierten

Neoplasien

CIN 2

Primäre Prävention

ist besser als

sekundäre Prävention

Impfen ist besser

als Konisation/

Operation!

Der Aufbau des HPV L1-Protein (Pentamer)

n = 72 L2-Protein und Kern mit

Erbinformation

Ringförmige DNA

Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1–17.

Das L1-Protein ist im Wesentlichen

verantwortlich für die Immunogenität

des HPV

HPV 6/11 bzw. 16/18 - assoziierte Erkrankungen

… vom Paul Ehrlich Institut 1)

… von der WHO 2)

… von den Centers for Disease

Control and Prevention 3)

… von der Bundesregierung 4)

Sicherheit der HPV-Impfung

…von der Europäischen

Arzneimittelagentur 5)

Kein therapeutischer Effekt NCI/Costa Rica HPV 16/18 Studie

Hohe Wirksamkeit der HPV Impfung

bei Frauen 15-25 Jahren

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Persist. HPV HPV16/18 Atypie HPV16/18 CIN2+

2-valent

4-valent

HPV 6/11/16/18 related Gardasil

Cases

Placebo

Cases

Efficacy (%) 95%CI

CIN 2/3 and AIS 2 110 98.2 (93,100)

VIN 2/3 0 13 100 (67,100)

VaIN 2/3 0 10 100 (55,100)

GW 2 193 99 (93,100)

Kondylomen, VIN und VAIN Klinische Effektivität von Gardasil® in Phase III Studien

Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen

1. Kjaer S et al. Cancer Prev Res 2009;2:868-878 2. The FUTURE II Study Group J Infect Dis. 2007;196:1438 –1446.

Mean follow-up 42 months post dose-1 Women aged 16–26 years; naive at enrollment through month-7 Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6 n = 7864 (Gardasil®); n = 7865 (placebo) Per Protocol population – End of study data¹

Frauen im Alter von 25-45 Jahren Per-Protocol-Population – P 019

Phase III, End of study. Median follow-up 4.0 post dose-1

Women aged 24-45 years; naive at enrollment through month-7

Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6

n (Gardasil®) and Placebo=3817 women

Case counting from month-7

HPV 6/11/16/18 Gardasil

Fälle

Placebo

Fälle

Effektivität (%) 95%CI

CIN 1-3, VIN, VAIN 10 86 88.7 (78,94)

Condylomata acuminata 0 7 100 (31,100)

Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen

Wirksamkeit der HPV-Impfung

nach durchgemachter HPV-Infektion

Endpunkt GARDASIL® Placebo Effektivität

(%) 95% CI

n Fälle n Fälle*

CIN 1-3 1243 0 1283 7 100 (29, 100)

VIN, VAIN, Condy

1268 0 1301 8 100

(40, 100)

Wirksamkeit ist 100% in Frauen, die vorher eine Infektion mit Impftypen

durchgemacht bzw. überwunden haben

* The 15 placebo cases were due to re-infection or re-activation of a latent infection

Ferris D poster ICID congress Kuala Lumpur 19-22 June 2008

HPV Impfung bei Männern

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Alle HPV HPV

6/11/16/18

Kondylome PIN

Intention-to-treat

Per Protocol

1. Giuliano A et al. N Engl J Med 2011;364:401-11 2. Palefsky J NEJM 2011, epub ahead of print,

Palefsky Eurogin 2010

Wie sieht es in der Realität aus?

Australien - Kondylome

16,90% 18,80%

20,90% 18,60%

6,00% 4,50%

1,90%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

July 2004-June 2005 July 2005-June 2006 July 2006 - June 2007

July 2007- June 2008

July 2008 - June 2009

July 2009 - June 2010

July 2010 - June 2011

% neue Patientinnen mit Genitalwarzen

(Frauen <21 Jahren)

Start des Impfprogramms 2007

-90%

90% Rückgang der Genitalwarzen bei Frauen < 21 Jahren

Adapted from Read TRH et al. Sex Transm Infect 2011

Kein Rückgang in Gruppen außerhalb des Impfprogramms (Non-residents, Ältere, Männer >21J., homosexuelle

Männer)

VCR: Vaccine Coverage rate: >70%Reco in 2007: 11-26 year old women

VCR>70%

Australia

Cervical high-grade abnormalities

A mean relative reduction of ~50% was observed in <18 years group, post

vaccination vs. pre vaccination, barely 3 years after the introduction and the

trend continues

1. Brotherton J et al. Lancet 2011

2. Gross et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010

Start of vaccination

programme (mid-2007)

2010

p=0.003

2004

- 47.5%

VCR=80%

Vaccine Coverage rate= 79%,

Reco in 2007: 11-26 year old women

Within 1 year 10 years and more Up to 5 years

Initial infection with

HPV

Persistent infection

CIN 1 LSIL

CIN 2/3 HSIL Cervical cancer

Europe: 34.000 cases 15.000 deaths

Spontaneous clearing of HPV

90%

HPV Infektion & Zervixkarzinom

CIN = cervical

intraepithelial neoplasia

III. Registernummer 032 - 033OL

Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom

Koordination M.W. Beckmann

II. Registernummer 015 - 027OL

Prävention des Zervixkarzinoms

Koordination P. Hillemanns

I. Registernummer 082 - 002

Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien

Koordination G.E. Gross

Krebsplan-Umsetzungsgesetz

Deutsche S3 Leitlinien

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening

Reduktion der Inzidenz

der CIN 3

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening

Reduktion der Inzidenz

des invasiven CxCa

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening 2012

6 populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien

mit 235.000 Teilnehmerinnen

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening 2012

6 populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien

mit 235.000 Teilnehmerinnen

Peter Hillemanns

26.06.2013

Comparing the performance of six human papillomavirus tests

in a screening population. J Cuzick, L Cadman, D Mesher, J Austin, L

Ashdown-Barr, L Ho, G Terry, S Liddle, C Wright, D Lyons and A

Szarewski. Br J Cancer, 2013.

Welcher HPV-Test ist der Beste?

Prädiktion von CIN 2+

Prädiktion von CIN 3+

Qiagen HC2, DNA

Roche Cobas, DNA

Abbott RT Time PCR, DNA

BD HPV, DNA

GenProbe Aptima, RNA

Norchip Pretect HPV Proofer, RNA

Guidelines for the Prevention and Early Detection of

Cervical Cancer (Am. Cancer Soc, ASCCP, ASCP)

Krebsfrüherkennung in Deutschland

Erkrankung Personen Alter Intervall Art der Untersuchung

Hautkrebs Männer / Frauen Ab 35 2 Jahre Vollständige Untersuchung der

Haut

Darmkrebs (kolorektal) Männer / Frauen 50 - 54 jährl. Stuhltest okultes Blut

Darmkrebs (kolorektal) Männer / Frauen Ab 55 10 Jahre Koloskopie (Darmspiegelung)

Prostatakrebs Männer Ab 45 jährl. Äußere Geschlechtsorgane,

Tastuntersuchung Prostata/LK

Gebärmutterhalskrebs Frauen Ab 20 jährl. Zellabstrich

Brustkrebs Frauen Ab 30 jährl. Tastuntersuchung Brust/LK

Brustkrebs Frauen 50 - 69 2 Jahre Mammographie

Management der CIN 1-3

Kolposkopie

Knipsbiopsie

Endocervicale Kürettage

CIN 1 CIN 2 CIN 3

Kontrolle alle 6 Monate

Persistenz 12 - 24 Monate

Exzision oder lokale Destruktion

Kontrolle alle 6 Monate

Persistenz > 12 Monate

Exzision oder lokale Destruktion

Sofortige Therapie

(am ehesten Exzision)

Ausnahme: Gravidität

S2K LL der DGGG, 2008

Kolposkopie

Knipsbiopsie - Histologie

Therapie

Screening und Differentialdiagnostik

Ohne Kolposkopie:

10% Management-

fehler!

Screening Zytologie oder HPV+

Cave:

bis 20% CIN 2/3

werden übersehen!

Jodhaltige Lösung färbt glykogenhaltige (gesunde)

Plattenepithelien an

(von Schiller 1928 entdeckt)

Essigtest und Schiller´sche Jodprobe

Potentielle (Bio-)marker

in der Zervixkarzinom-Diagnostik

Cancer Cytopathology

Volume 119, Issue 3, pages 158-166, 25 MAR 2011 DOI: 10.1002/cncy.20140

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.20140/full#fig1

• Pap – Zytologie

• Kolposkopie

• High-risk HPV DNA/RNA

• p16/Ki-67 Dual Stain

• HPV 16/18 Genotypisierung

• HPV L1

• ProExC

• …

p16/Ki‐67 Dual‐Stain Immunzytologie

= zur Abklärung von auffälligen Abstrichen

Cancer Cytopathology

Volume 119, Issue 3, pages 158-166, 25 MAR 2011 DOI: 10.1002/cncy.20140

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.20140/full#fig1

Sensitivität von p16/Ki-67

für CIN 2+ von 92.2% (ASCUS)

für CIN 2+ von 94.2% (LSIL)

Spezifität von 80.6% (ASCUS)

Spezifität von 68.0% (LSIL)

unabhängig vom Alter

besser als HPV (Sens idem, Spez besser)

p16/Ki67 Zytologie

geeignet zur

Abklärung von ≥ Pap IIw

Cevira Phase-II-Studie bei CIN - Kombination von Photosensitizer und Licht -

1. HAL Creme wird in den

Lichtapplikator gefüllt

2. Einsetzen vaginal

3. Nach 5 h automatischer Start der

Beleuchtung für 5 h

4. Nach 10 h: Entfernung des

Applikators

Fig. 1 Meta-analysis of the sensitivity and specificity of virologic or cytologic surveillance after treatment of high-grade CIN to predict treatment

failure (defined as residual or recurrent CIN2 or worse within 24<ce:hsp sp="0.25"/> months). Or...

Marc Arbyn , Guglielmo Ronco , Ahti Anttila , Chris J.L.M. Meijer , Mario Poljak , Gina Ogilvie , George Koliopou... Evidence

Regarding Human Papillomavirus Testing in Secondary Prevention of Cervical Cancer. Vaccine Volume 30, Supplement 5

2012 F88 - F99. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.06.095

HPV oder Zytologie nach Konisation? Prädiktion von rez. CIN 2+ in 24 Monaten

Struktur der Leitlinie

1. Epidemiologie und Ätiologie

2. Pathologie

3. Primäre Prävention (HPV-Impfung => LL 082 - 002)

4. Zytologie-basierte Sekundärprävention

5. Testverfahren in der HPV-Diagnostik

6. HPV-basierte Sekundärprävention

7. Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus

8. Versorgungsstrukturen von Screening und Differentialdiagnostik

9. Strategie bei Non-Respondern

10. Therapie

11. Diagnostik und Behandlung in der Schwangerschaft

12. Nachsorge

13. Kosteneffizienz

14. Patientenaufklärung und Information

15. Psychoonkologie und -soziologie

S3 Leitlinie

„Prävention des Zervixkarzinoms“

Rathaus Hannover

Danke für die Aufmerksamkeit