Pränatalmedizin im Wandel Neue Entwicklungen in der ... · Cuckle H, Wald N, Thompson S (1987)....

PrPräänatalmedizin im Wandelnatalmedizin im Wandel --Neue Entwicklungen in der Neue Entwicklungen in der

ErsttrimesterdiagnostikErsttrimesterdiagnostik

Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Scharf

Universitäts-Frauenklinik Heidelberg

• Epidemiologie pränataler Erkrankungen• Konzepte der antenatale Detektion des Down-Syndroms• Klassischer Algorithmus des nicht-invasiven Screenings auf Down-

Syndrom• Konzept des AFS-Advanced Screenings• Resultate des AFS• Aussicht-Weiterentwicklung AFS

Pränatalmedizin im Wandel -Neue Entwicklungen in der Ersttrimesterdiagnostik

Gliederung

• Immer weniger Frauen bekommen immer später

Kinder

• Durchschnittliche Reproduktionsrate in Deutschland: 1,3 Kindern/Frau

• Im weltweiten Vergleich mit am niedrigsten (2003: Platz 180)

• Gegenwärtig in Deutschland (bei 900.000 Todesfällen/Jahr): ca. 700.000 Kinder geboren

• Tendenz sinkend (Minus 10% alle 10 Jahre)• Anteil der über 35-Jährigen Schwangeren nahm

von 1970 (5%) bis 2005 (20%) um den Faktor 4 (=400%) zu

Schwangerschaft und Geburt – Entwicklungen in Deutschland 1

• Immer mehr Menschen, auch in jungen Jahren, sind immer weniger gesund

• Anteil der adipösen Frauen (BMI >30 kg/m2) im gebärfähigen Alter: 33%, Menopause > 50%

• Entsprechender Anstieg an – cardiovaskulären, orthopädischen und

onkologischen Erkrankungen (Diabetes, Hypertonie und seine Folgeerkrankungen, Varicosis, degenerative Gelenkerkrankungen, Brustkrebs)

– SS-Spezifischen Erkrankungen (GDM, SIH, rel. Mißverhältnis, Schulterdystokie)

• -> immer mehr Schwangerschaften und Geburten verlaufen individuell nicht mehr ungestört, sondern bedürfen einer mehr oder minder intensiven medizinischen Betreuung


• Individuelle (Psychologie) und kollektive (Soziologie) Bereitschaft Schwangerer, ein woran auch immer erkranktes Neugeborenes als schicksalhaft zu akzeptieren, sinkt

• Tatsächliche Wahrscheinlichkeit, ohne entsprechende medizinische Maßnahmen ein erkranktes Neugeborenes zu gebären, steigt deutlich an


• a priori-Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit Down-Syndrom zu gebären, ist in den letzten Jahren deutlich gestiegen (1: 700)

• Allgemeine Fehlbildungsrate (Zwerchfellhernie, Herzfehler) steigt an (1:50)

Zunehmendes mütterliches Alter

In Deutschland, historisch gewachsen, verschiedene und zueinander teils konkurrierende, teils komplementär genutzte Vorgehensweisen

• Altersbetrachtung

• Altersbetrachtung plus biochemische Marker, 2tes Trimenon: Triple-Test

• Altersbetrachtung plus biochemische plus sonographische Marker, 1tes Trimenon: NT-Test nach Nicolaides (Misnomer: „Ersttrimesterscreening“)

Konzepte der antenatalen Detektion des Down-Syndroms

• Älteste Vorgehensweise• Definiert das Lebensalter der Schwangeren ab

35 Jahren als "at risk" mit der Empfehlung, eine invasive Diagnostik zum (weitgehendst) sicheren Ausschluß eines Downsyndroms ab 35 Jahren in Anspruch zu nehmen


AltersbetrachtungAge de la mère Fréquence (Promille)

(ans) AFœtus à 16 semaines

BA la Naissance

15-19 - 0, 820-24 - 0,725-29 - 0,930-31 - 1,1

32 - 1,333 2,3 1,634 3,0 235 4,0 2,836 5,0 3,637 6,6 4,438 8,3 5,739 10,0 7,140 13,3 10,041 16,6 11,742 22,2 15,343 28,5 20,044 33,3 25,0

>45 50 40,0

Shuttleworth GE. Mongolian imbecility Br Med J 1909;2:661—5


Altersbetrachtung

• Sensitivität = Entdeckungsrate für das Downsyndrom: max. 40%, durch die tatsächlich Inanspruchnahme von nur 50% aller Schwangeren über 35 tatsächlich nur 20%

• Nachteil: Nur jede 300ste Frau über 35 trägt tatsächlich ein Kind mit Downsyndrom (= positiver Vorhersagewert/PPV 0,3%), bei jeder 100sten Punktion kommt es zu einem akzidentellen Abort

• Bilanz: Mehr genetisch gesunde Kinder abortiert als kranke entdeckt

• Individuell und gesellschaftlich schlechtestes Konzept, allerdings durch die bestehenden Mutterschaftsrichtlinien nach wie vor gültig und damit empfohlen

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

Reihe1 0,47 1,50 0,71 2,00 2,25 1,23

Alter Triple Alter+Triple NT NT-Bioch NT-Bioch-Triple

++--

Positiver Vorhersagewert - PPV


Triple-Test: Alter plus Biochemie

• Untersuchungszeitfenster 15.-17. Schwangerschaftswoche (SSW)

• Verwendete Parameter: Mütterliches Alter, AFP, Gesamt-ßHGG, Estriol

• Testleistungszahlen: – Sensitivität (= Richtige

Charakterisierung eines tatsächlichen Down-Syndroms als test-auffällig) 60%

– Test-Positiv-Rate ~ Falsch-Positiv-Rate (FPR) 5%

– Spezifität (=100% - FPR= 95%)– PPV 1,8 % – NPV > 99,9%


NT-Test nach Nicolaides: Alter plus Biochemie plus Ultraschall

• Untersuchungszeitfenster 11.-14. Schwangerschaftswoche (SSW)

• Verwendete Parameter: Mütterliches Alter, NT, freies ßHGG, Papp-A

• Testleistungszahlen: – Sensitivität (= Richtige

Charakterisierung eines tatsächlichen Down-Syndroms als test-auffällig) 90%

– Test-Positiv-Rate ~ Falsch-Positiv-Rate (FPR) 5%

– Spezifität (=100% - FPR= 95%)– PPV 2,3 % – NPV > 99,9%

Algorithmus des nicht-invasiven Screenings auf Down-Syndrom

• Historisch bedingt

• 1984 AG Cuckle-Wald und AG Merkatz: AFP im mat. Serum beiDown-Syndrom erniedrigt (DR 25% bei cut off -> FPR 5%)

• uE3 bei Down-Syndrom erniedrig

• ßHCG bei Down-Syndrom erhöht(2,0 MoM)

Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet 1984 Apr 28;1(8383):926-9Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol

1984;148:886-94


Wahrscheinlichkeitsquotienten

- 1987 Cuckle: Metaanalyse, Gleichung zurBerechnung Hintergrund (=Alters-)Risikofür Down-Syndrom

- 1987 Palomaki-Haddow: IndividualisierteRisikoberechnung, „likelihood ratio“ –Wahrscheinlichkeitsquotient

- Prinzip: Gaußsche Normalverteilung für'normale' and 'abnormale‚ Gruppendefinierbar. Für jede gemesseneAnalysengröße wird Wahrscheinlichkeitder Zugehörigkeit in eine der beidenGruppen als Quotient berechnet und alsQuotient zueinander in Bezug gesetzt

Cuckle H, Wald N, Thompson S (1987). Estimating a woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein. Br J Obstet Gynaecol 94: 387-402

Palomaki G, Haddow J. (1987). Maternal serum a fetoprotein, age and Down syndrome risk. Am J Obstet Gynecol 156: 460-3

Maternalage at term

Risk of Down's

syndrome

Maternalage at term

Risk of Down's

syndrome

Maternalage at term

Risk of Down's

syndromeUnder 25 1:1500 33 1:570 42 1:65

25 1:1350 34 1:470 43 1:50

26 1:1300 35 1:380 44 1:35

27 1:1200 36 1:310 45 1:30

28 1:1100 37 1:240 46 1:20

29 1:1000 38 1:190 47 1:15

30 1:910 39 1:150 48 1:11

31 1:800 40 1:110 49 1:8

32 1:680 41 1:85 50 1:6



- Am Messpunkt M1 werden empirisch 5 x mehr Gesunde als Kranke beobachtet

-> es ist für eine individuelle Person 5x wahrscheinlicher, gesund als krank zu sein

-> Die Wahrscheinlichkeit, an diesem Meßpunkt krank zu sein, beträgt 1/5

-> Der individuelle Wahrscheinlichkeitsquotient (WQ) für die Zugehörigkeit zur Gruppe der

Erkrankten beträgt

51

51

51

M1



- Am Messpunkt M2 werden empirisch 5 x weniger Gesunde als Kranke beobachtet

-> es ist für eine individuelle Person 5x wahrscheinlicher, krank als gesund zu sein

-> Die Wahrscheinlichkeit, an diesem Meßpunkt krank zu sein, beträgt 5/1

-> Der individuelle Wahrscheinlichkeitsquotient (WQ) für die Zugehörigkeit zur Gruppe der

Erkrankten beträgt

51

51

15

M2


Algorithmus Triple-Test

Altersrisiko Down-Syndrom x WQ AFP x WQ ßHCG x WQ E3

= Resultierendes Risiko,

wird verglichen mit dem Altersrisiko für Down-Syndrom einer 35-jährigen Frau ~ 1/300 (bei Geburt)

Maternalage at term

Risk of Down's

syndrome

Maternalage at term

Risk of Down's

syndrome

Maternalage at term

Risk of Down's

syndrome

Under25

1:1500 33 1:570 42 1:65

25 1:1350 34 1:470 43 1:50

26 1:1300 35 1:380 44 1:35

27 1:1200 36 1:310 45 1:30

28 1:1100 37 1:240 46 1:20

29 1:1000 38 1:190 47 1:15

30 1:910 39 1:150 48 1:11

31 1:800 40 1:110 49 1:8

32 1:680 41 1:85 50 1:6


Algorithmus NT-Test (Nackentransparenztest nach Nicolaides)

Altersrisiko Down-Syndrom x WQ NT x WQ fßHCG x WQ Papp-A

= Resultierendes Risiko,

wird verglichen mit dem Altersrisiko für Down-Syndrom einer 35-jährigen Frau ~ 1/300 (bei Messung in 11.-14. SSW)

Maternalage at term

Risk of Down's

syndrome

Maternalage at term

Risk of Down's

syndrome

Maternalage at term

Risk of Down's

syndrome

Under25

1:1500 33 1:570 42 1:65

25 1:1350 34 1:470 43 1:50

26 1:1300 35 1:380 44 1:35

27 1:1200 36 1:310 45 1:30

28 1:1100 37 1:240 46 1:20

29 1:1000 38 1:190 47 1:15

30 1:910 39 1:150 48 1:11

31 1:800 40 1:110 49 1:8

32 1:680 41 1:85 50 1:6


Algorithmus alternativer NT-Test (Risikokalkulationssoftware JOY®)

• Analog zu Nicolaides-Software

• Datenbasis NT: Nicolaides

• Datenbasis Biochemie (Papp-A, fßHCG): Wald

(bei Nicolaides: Spencer-Daten)

Scharf A, Schmidt P, Seppelt M, Maul H, Wüstemann M, Sohn C: Vergleich der Risikokalkulation für Trisomie 21 nach Nicolaides mit einer neu entwickelten Software: Retrospektive Analyse an 744 Fällen. Geburtshilfe Frauenheilkd 2003; 63: 148-152


Ergebnisse alternativer NT-Test (Risikokalkulationssoftware JOY®) vs. klass. NT-Test (Nicolaides, NT-Modul PIA Fetal Database)

• n = 1463 Cases

• Both softwares identical detection rates at the genetic and somatic level: 13 cases of Down-Syndrome (0.89%), 2 cases of trisomy 18 (0.14%), one case of triploidy, one Turner-Syndrome, one Klinefelter-Syndrome (0.07% each) were detected

• As compared to PIA, the usage of JOY prompted 22% less indications for invasive testing, thus yielding a marked improvement of the characteristic test performance parameters


Zusammenfassung

• Historisch bedingt

• Triple-Test und NT-Test:– bauen logisch aufeinander auf

– benutzen das gleiche Grundprinzip• Altersrisiko als Bezugs/Ausgangsgröße

• Generierung von Wahrscheinlichkeitsquotienten (WQ)

• Prinzip des sequentiellen Screenings (Multiplikation der Einzel-Wahrscheinlichkeiten zu einer resultierenden sog. „adaptierten“ oder „individualisierten“ Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Down-Syndroms

• Gegenwärtiger Gold-Standard: NT-Test nach Nicolaides

• 2000er Jahre• Prinzip: Erweiterung des Algorithmus um weitere

sonographische Marker – Ductus venosus– Nasal Bone– Tricuspidalklappenregurgitation

• Ziel: Damit Steigerung der Sensitivtät• Problem

– 90% Sensitivität ist biomathematisch durch alltagtaugliche Meßverfahren kaum zu steigern

– Methodische Schwächen der sonographischenZusatzparameter (Standardisierung, Messebene, qualitativ oder quantitativ messen? hochauflösende US-Geräte, Schulung)

• Fazit: Entwicklung läuft in eine Sackgasse

Algorithmus des nicht-invasivenScreenings auf Down-Syndrom

NT-Test: Versuch der Fortentwicklung

Konzept des AFS -Advanced Firsttrimester Screenings auf Down-Syndrom

Kritik am bestehenden Goldstandard 1

• Testpostivrate steigt mit mütterlichem Alter deutlich an

• Mütterliches Alter offenbar vor allen anderen Parametern gewichtigste Einflußgröße auf das generierte Zahlenwerk („Adaptiertes Risiko“)

• Es wird im Algorithmus des NT-Tests nach Nicolaides

– ein maternaler Faktor– drei fetale Faktorenmiteinander verbunden


Kritik am bestehenden Goldstandard 2 – Praktische Beobachtung

• Die gängige Risikozuweisung unter Integration des maternalen Altersrisikos widerspricht der den biologischen Realitäten insoweit, als daß die Mehrzahl der Down-Syndrom-Kinder bei jungen Schwangere gefunden wird und selbst in der Gruppe der 45-50-Jährigen die Mehrzahl der Schwangerschaften zytogenetisch normal sind

• Das Down-Syndrom-Kind der 18-jährigen Frau unterscheidet sich im Durchschnitt seiner von den Gesunden abweichenden Merkmalen nicht vom Down-Syndrom-Kind der 45-jährigen Frau


Kritik am bestehenden Goldstandard 3 – Testtheoretische Erwägungen

• Der testtheoretische Ansatz, das mütterliche Altersrisiko in den Testalgorithmus zu integrieren, steht obendrein im Widerspruch zu dem Prinzip, über die ausschließliche Bestimmung spezifischer fetaler Parameter zu einer vollständig individuellen Risikoeinschätzung des Feten zu gelangen

• Damit läßt sich diese gegenwärtig geübte Vorgehensweise bei der alleinigen und kombinierten NT-Testung historisch, nicht aber testtheoretisch erklären

• -> Das mütterliche Alter ist für die Präzision des NT-Tests kein wichtiger Ausgangsparameter, sondern vielmehr ein massiver massiver TestTest--ConfounderConfounder (Test-Variable, die das Auftreten eines Risikofaktors (z. B. Krankheit) und die beobachtete Exposition mitbestimmt)

AFS -Advanced Firsttrimester Screening auf Down-Syndrom

Konzept AFS

• Ziel: Senkung der Testpositiv-Rate (~ Falschpositiv-Rate) bei genetisch gesunden Feten

• Prinzip: Reine Betrachtung der drei fetalen Parameter NT, PAPP-A und fßHCG und bewußtes Auslassen des maternalen Alters als Ausgangsgröße

• Advanced Firsttrimester Screening (AFS) AFS-Score

RR = 1,0 RR = 1,0

RR = 1,0


Algorithmus AFS

• Algorithmus: R = [( WQNT x WQPAPP-A x WQfß-hCG) x 100 ] / [( WQNT x WQPAPP-A x WQfß-hCG) + 1]

• Datenbasis (Häufigkeitsverteilungskurven -> WQ-Basis)– NT: Nicolaides– Papp-A und fßHCG: Wald/Hackshaw (klass. NT: Spencer)

• Ergebnis 0 (0%) bis 1 (100%), Cut off 63,3%

Wald NJ, Hackshaw AK. Combining ultrasound and biochemistry in first-trimester screening for Down's syndrome. Prenat Diagn 1997;17:821-829Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program for trisomy 21 at 10–14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free β-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13


Software-Oberfläche

Resultate des AFS -Advanced Firsttrimester Screenings auf Down-Syndrom

Initialstudie 1463 – Ergebnisse 1

• Unter 1463 untersuchen Schwangerschaften: 18 chromosomale Störungen• 5 davon sowohl nach der klassischen Methode (Pia, JOY), als auch durch

AFS nicht erkannt (27,8%)• Alle weiteren 13 (72,2%) mit beiden Methoden in identischer Weise erkannt• Sensitivität und der negative Vorhersagewert in allen Auswer-tungen gleich• Spezifität bei AFS um 1,4 Prozentpunkte höher bei 95,2%• Positive Vorhersagewert konnte mit dieser Methode von 13,2 auf 16,9%

gesteigert werden• Anzahl positiver Testergebnisse wurde durch AFS von 91 auf 71

(Minus 22,0 %)(Minus 22,0 %) Fälle gesenkt

Schmidt P, Rom J, Maul H, Vaske , Hillemanns P, Scharf A: Advanced First Trimester Screening (AFS): An improved test strategy for the individual risk assessment of fetalaneuploidies and malformations, Arch Obstet Gynecol, 2007, DOI 10.1007/s00404-007-0324-6


Initialstudie 1463 – Ergebnisse 2 - Risikoverteilung

• Deutlicher Unterschied zwischen altersabhängigemklassischem ETS und altersunabhängiger Auswertung mitAFS-Algorithmus

• Bei mütterlichem Alter von 33 Jahren keinUnterschiedzwischen beiden Methoden

• Individuelles Risiko, ob im konkreten Fall tatsächlich einDownsyndrom vorliegt, ist unabhängig von Tatsache, daßmit zunehmendem Alter das grundsätzliche Risikoansteigt

• Individuelles Risiko wird von AFS-Algorithmus besserabgebildet


Abb: Verteilung der Risiken für Trisomie 21 in Abhängigkeitvom maternalen Alter. Blau: klassisches Ersttrimester-Screening; Gelb: AFS


Initialstudie 1463 - Fazit

• Mütterliche Alter als maternale Information wirkt in einer Kalkulationskette von spezifisch fetalen Informationen, welche nach dem Prinzip des sequentiellen Screening über die Multiplikation von Wahrscheinlichkeitsfaktoren miteinander zu einer fetalen Risikoeinschätzung für Down-Syndrom verknüpft werden, als verzerrende Störgröße

• Die alleinige Betrachtung der fetalen Wahrscheinlichkeitsfaktoren und deren Inbezugsetzungzueinander in klassischer Art führt zu einer Reduktion der Falschpositivrate um rund 25% bei Erhalt der Sensitivität

• Die Einführung dieses Risikokalkulationsalgorithmus würde zu einer entsprechenden Senkung der Amniozenteserate und der Rate an unerwünschten eingriffsbedingten Aborten führen



Folgestudie 2743 - Ergebnisse

• AFS®: Sensitivität 80,00%, Falsch-Negativ-Rate von 20,00%, negativer Vorhersagewert 99,90%-> eine gleichwertige Testleistung gegenüber dem kombiniert klassisch-spezifischen Algorithmus ViewPoint-PIAFetal Database®

• AFS®: Spezifität 97,01%, Falsch-Positiv-Rate 2,99%, positiver Vorhersagewert 11,76% ->zeigte sich gegenüber dem kombiniert klassisch-spezifischen Algorithmus PIA®(96,06%, 3,94% und 9,20%) jedoch deutlich überlegen

C Hörmansdörfer, P Schmidt, H Maul, M Elsaesser, P Hillemanns, A Scharf: Die pränatale Detektion der Trisomien 13, 18 und 21-Vergleich des Advanced First Trimester Screenings (AFS)® mit dem Ersttrimesterscreening nach Nicolaides Manuskript 2007, zur Publikation eingereicht

ROC-Kurven im Vergleich

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%Falsch-Positivrate (1-Spezifität)

Sens

itivi

tät

Keine Unterscheidung

Screening mit PIA®

Screening mit AFS®

Aussicht – Weiterentwicklung AFS -Advanced Firsttrimester ScreeningNächster Schritt

• Multicenterstudie• Die monozentrisch, retrospektiven erhobenen Testleistungszahlen (n=10.500) retrospektiv

multizentrisch an einem größeren Kollektiv (n > 25.000) überprüfen• Spezialisierte Ultraschall-Einrichtungen, welche in hoher Zahl NT-Untersuchungen (n > 400/Jahr)

durchführen und (wichtig) die fetalen Outcome-Daten erheben, gibt es universitär in Dtl. rund 15, im niedergelassenen Bereich (= große Pränatalpraxen) in allen Großstädten ab 300.000 Einwohnern. Insoweit kämen hier nochmal ca. 20-30 Schwerpunktpraxen als potentielle Kooperationspartner hinzu.

• Mit den gleichen Partnern prospektiv-multizentrisch in einem zweiten Arm diesen AFS-Algorithmusprospektiv über zwei Jahre untersuchen

• Bei n > 400/Zentrum und Jahr könnten unter der Annahme einer Rekrutierung von 14 Zentren pro Jahr 5600 und damit binnen zwei Jahren 11.200 Fälle erfasst und untersucht werden, bei n> 500 und 20 Zentren wären es 20.000 Fälle

• Benötigter Personal- bzw. Sachumfang:– 1/2 Arztstelle oder 1 Stelle Medizinischer Dokumentar: 60.000 € pro Jahr– Sachmittel: 20.000 € pro Jahr

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