Resistente Keime Welche Rolle spielt die Tierhaltungmedia.repro-mayr.de/92/648092.pdf ·...

Technische Universität München

Johann Bauer

Resistente Keime – Welche Rolle spielt die Tierhaltung

Lehrstuhl für Tierhygiene



Geschichte der Entdeckung von Antibiotika 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Salvarsan

Penicillin

Sulfonamide

Streptomycin

Bacitracin

Nitrofurane

Chloramphenicol

Polymyxin

Chlortetrazyklin

Cephalosporin

Pleuromutilin

Erythromycin

Isoniazid

Vancomycin

Streptogramin Cycloserine

Novobiocin

Rifamycin

Metronidazol Carbapenem

Oxazolidinon

Monobactam

Daptomycin

Mupirocin

Fosfomycin

Fusidinsäure

Lincomycin

Trimethoprim

Nalicixinsäure

Keine Neuentdeckung

Silver, 2011


Beginn der Antibiotika-Ära



Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010




Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010



Inschrift, Mesopotamien

(3300 – 3100 v. Chr.)

Britisches Museum, London



Collectanea medica („Lorscher Arzneibuch“)



Antibiotika


Bekämpfung

von Infektions-

krankheiten

Entwicklung

bakterieller

Resistenz

Antibiotika



Wann wird eine Bakterium als „resistent“ eingestuft?

Bakterium wächst im „Test“ bei einer Antibiotikum-Konzentration,

die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende

maximale Konzentration… (u.a.).

Beispiel: Tetrazyklin

Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml

Testkeim:

Wachstum bei Konzentrationen < 1 µg/ml: empfindlich

Wachstum bei Konzentrationen < 8 µg/ml: resistent




Beispiel: Tetrazyklin

Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml

Testkeim:

Hemmung bei Konzentrationen <4 µg/ml: empfindlich

Wachstum bei Konzentrationen >4 µg/ml: resistent

Bakterium wächst im „Test“ bei einer Antibiotikum-Konzentration ,

die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende

maximale Konzentration…(u.a.).

Wann wird eine Bakterium als „resistent“ eingestuft?


Mechanismen der Antibiotikaresistenz

Veränderung der Bakterienzellmembran

Effluxpumpen

Abbau / Inaktivierung des Antibiotikums (Enzyme)

Alternative Stoffwechselwege

Änderung / Schutz der Zielstruktur („target modification“)

Überproduktion von Zielstrukturen




Antibiotikaresistenz: Veränderung der Zellmembran

Antibiotikum

Sensibel gegen Antibiotikum Resistent gegen Antibiotikum


Antibiotikum-Resistenz: Enzymbildung

Resistentes Bakterium + Penicillin Keine Zerstörung des Bakteriums

: Penicillinase



Antibiotikum-Resistenz: Bildung von Efluxpumpen

Res. Bakterium + Tetrazyklin Keine Hemmung

des Bakterienwachstums



• Antibiotika werden von Mikroorganismen (Bakterien!) produziert: „Antibiotika-Produzenten“ müssen sich schützen können

• Bakterien produzieren Enzyme, die „zufällig“ auch Antibiotika abbauen

• Die unterschiedlichen Schutzmechanismen sind genetisch fixiert – Vertikaler Gentransfer

– Horizontaler Gentransfer (Konjugation, Transformation)


Warum gibt es Antibiotika-resistente Bakterien?


• Autospez. Resistenzselektion

• Allospez. Resistenzselektion

• Unspez. Resistenzselektion

Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion

Antibiotika

Selektor



• Autospez. Resistenzselektion

• Allospez. Resistenzselektion

• Unspez. Resistenzselektion

Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion

Nicht-Antibiotika Antibiotika

• Schwermetalle (Zink, Kupfer)

• Mikrobiozide

Selektor



AB-Einsatz

Klinik Allgemeinheit

Haushalt

AB-Einsatz Nutztiere

Heimtiere

Oberfl.-

wasser

Abwasser

Dung

Landwirt

Lebensm.

tierischer

Herkunft Boden

Nahrung pflanzlicher

Herkunft

Kommunale Abwässer


2014: 1.238 t* 342 t Tetrazykline

450 t Penicilline

……..

12,3 t Fluorchinolone

5,8 t Cephalosporine

*BVL., 2015

Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.)



Regionale Zuordnung der Antibiotikaabgabemengen 2014

BVL, 2015


Antibiotika-Einsatz in der Nutztierhaltung

Grave et al., 2010



AB-Einsatz


Haushalt


Heimtiere

Oberfl.-

wasser

Abwasser

Dung

Landwirt

Lebensm.

tierischer

Herkunft Boden


Herkunft

Kommunale Abwässer




Ausbreitung von MRSA (MLST 398; spa t108)

in einem Schweinebetrieb*

Ausgangssituation 6 Monate später

Status MRSA Status MRSA

Mutter Krank + Gesund +

Vater Gesund + Gesund +

Tochter Gesund + Krank +

Mitarbeiter 1 Gesund n.u. Gesund +



Schweine (n=10) Gesund n.u. Gesund + (8/10)

*Huijsden et al., 2006



MRSA-Prävalenz bei Kälberhaltern

A: in Relation zur Stallarbeitszeit B: In Relation zu MRSA-Kälber

Graveland et al., 2010



Vorkommen von MRSA in unterschiedlichen Berufsgruppen

Gruppe MRSA

positiv negativ OR P-Wert

Prakt. Tierärzte 9 222 6,0 0,02

Nicht Tierärzte - 72 1,7 1,0

Landwirte - 98 1,3 1,0

Nicht exponierte Personen 2 299 1,0

Insgesamt 11 691

Moodley et al., 2008



AB-Einsatz


Haushalt


Heimtiere

Oberfl.-

wasser

Abwasser

Dung

Landwirt

Lebensm.

tierischer

Herkunft Boden


Herkunft

Kommunale Abwässer


Luft



Ausbreitung von LA-MRSA aus Putenställen


LA-MRSA

50 m

+9/15

150 m

+8/16

300 m

+5/16

+3/12 +2/13

Hauptwindrichtung Luft

Boden

Friese et al., 2013


AB-Einsatz


Haushalt


Heimtiere

Oberfl.-

wasser

Abwasser

Dung

Landwirt

Lebensm.

tierischer

Herkunft Boden


Herkunft

Kommunale Abwässer




Substanz Positive Befunde* (n) (%)

Konzentration (mg/kg)

Median Bereich

Chlortetracyclin* 140 37 0,34 0,1-50,8

Tetracyclin* 111 29 0,68 0,1-46,0

Oxytetracyclin* 16 4 0,14 0,1-0,9

Doxcyclin* 5 1 0,38 0,1-0,7

Vorkommen von Tetrazyklinen in Schweinegülle

Harms, 2006


*∑ von Originalsubstanz, Epi- und Isomeren


Substanz Positive Befunde* (n) (%)

Konzentration (mg/kg)

Median Bereich

Sulfamethazin 181 48 0,12 0,05-38

N4-Acetylsulfamethazin 115 31 0,01 0,05-27

Sulfadiazin 19 5 0,78 0,1-5

N4-Acetylsulfadiazin 19 5 - -

Sulfamerazin 7 2 0,15 0,7-0,9

N4-Acetylsulfamerazin 5 1 - -

Sulfamethoxazol 3 1 0,05 0,05

Sulfathiazol 5 1 0,07 0,05-0,1

Sulfadimethoxin 5 1 0,19 0,05-0,6

Vorkommen von Sulfonamiden in Schweinegülle

Harms, 2006



0

10

20

30

40

50

60

AMP AMC COX CIP DOX TOB SXT

%

Resistenzraten von E. coli-Isolaten aus

Schweinegülle (n=613)

Burghard, 2006



0

10

20

30

40

50

60

70

Ampicillin Cotrimoxazol Doxycyclin Gentamicin

%

Schwein, krank (n = 467) Schweinegülle (n = 613)

Mensch, krank, ambulant (n =230) Klärschlamm (n = 116)

Resistenzraten von E. coli-Isolaten aus

unterschiedlichen Habitate

Hölzel et al., 2010



0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pig

Manure

Sewage

sludge

Pig

Manure

Sewage

sludge

Pig

Manure

Sewage

sludge

0 1 2 to 3 > 3

E. coli E. faecalis E. faecium

n = 613 n = 116 n = 381 n = 44 n = 183 n = 125

* * *

resistant to different classes of antimicrobial agents


Multiresistente Isolate in Schweinegülle und Klärschlamm



0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5

Ad

just

ed O

dd

s r

atio

TET < lod TET 0.1-1 mg /kg TET 1.01-4 mg/kg TET > 4mg/kg

E. coli E. faecium E. faecalis „irgendeine Art“

Tetrazykline in Gülle: Selektion von Multiresistenz




AB-Einsatz


Haushalt


Heimtiere

Oberfl.-

wasser

Abwasser

Dung

Landwirt

Lebensm.

tierischer

Herkunft Boden


Herkunft

Kommunale Abwässer




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

Gemüse (n=100)

E. faecalis: Resistenzraten von Isolaten aus Gemüse

Schwaiger et al., 2011



E. faecalis : Resistenzraten in Relation zum Habitat

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

Gemüse (n=100) Genars 2004 (n=400-2602)


Helmke, 2007


AB-Einsatz


Haushalt


Heimtiere

Oberfl.-

wasser

Abwasser

Dung

Landwirt

Lebensm.

tierischer

Herkunft Boden


Herkunft

Kommunale Abwässer




0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

%

Schweinefleisch (n = 247) Hähnchenfleisch (n = 430)

E. coli: Resistenzraten in Relation zum Habitat


†

‡ ‡

‡ ‡

‡ ‡ ‡



Vorkommen von MRSA in Fleisch und -produkten

Material Tierart Land % positiv Lit.

Fl.-prod. Schwein D 2,8 Beneke et al., 2011

Fleisch Schwein Can 9,6 Weese et al., 2010

Fleisch Pute D 32 Vossenkuhl et al., 2014

Fleisch Pute NL 11,9 De Boer et al., 2008

Fleisch Rind Can 5,6 Weese et al., 2010

Fleisch Huhn Can 1,2 Weese et al., 2010



AB-Einsatz


Mensch


Heimtiere

Oberfl.-

wasser

Abwasser

Dung

Landwirt

Lebensm.

tierischer

Herkunft Boden


Herkunft

Kommunale Abwässer




Nachweis von Resistenzgenen mittels Multiplex-PCR





Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate


n= 41 n= 67


0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch)

nur Schwein

nur Mensch

beide





0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%






0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%



S1: tet(A) sulII str(A) str(B)

S2: tet(B) str(A) str(B)

S3: tet(A) aad(A)

S4: tet(A) str(A) str(B)

S5: tet(A) sulII str(B)




0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%



M1: tet(B) sulI sulII str(A) str(B) aad(A)

M2: tet(A) sulI sulII str(A) str(B) aad(A) Schwaiger et al., 2010



Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen beim Menschen (Europa)


CTX-

M-1

CTX-M-14

CTX-M-15

SHV-12

Ewers et al., 2012


Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen bei Rind/Schwein (Europa)


Ewers et al., 2012

CTX-M-1

CTX-M-14

CTX-M-15

SHV-

12


• Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien.

• Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich.

• Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird.

• Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden.

• Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: „One Health“.

Zusammenfassung




0

10

20

30

40

50

60

70

0* 1 2* 3 4 5 6 7 8 15

%

Anzahl der Resistenzen (n)

Konventionelle Haltung Ökologische Haltung

Verteilung sensibler, einfach- und multiresitenter E. coli aus

Kloaken konventionell und ökologisch gehaltener Legehennen



• Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien.

• Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich.

• Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird.

• Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden.

• Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: „One Health“.

Zusammenfassung




Christina Hölzel

Katrin Harms

Karin Schwaiger

Bayerisches Staatsministerium für

Umwelt und Gesundheit

Bayerisches Staatsministerium für

Ernährung, Landwirtschaft und Forsten

Landesamt für Gesundheit und

Lebensmittelsicherheit

Petra Preikschat

Stefan Hörmansdorfer

Peter Kämpf

Gabriele Mölle

Ilse Bauer-Unkauf

Christiane Höller

Herzlicher Dank an


Landesanstalt für Landwirtschaft

Christa Müller


Vielen Dank

für Ihre

Aufmerksamkeit


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