Kardiale LabordiagnostikStand im Routinelabor

… und ein kleiner Ausblick=Bedarf

Robert Lange

Risikofaktoren für Herzerkrankungen

zu Weihnachten ganz erfrischend:

• Übergewicht• Bluthochdruck• Rauchen, Alkohol• Erhöhte Blutfette• Diabetes• Bewegungsmangel• Stress• Erhöhter Homocysteinspiegel• Metabolisches Syndrom

Was sagt die Presse:

Um das Risiko für ein Herz-Kreislauf- oder Gefäßleiden zu bestimmen, testet man die Blutfettwerte (LDL, HDL und Triglyzeride) und den Blutzuckerspiegel. Sind einer oder beide Faktoren erhöht, besteht die Gefahr, einer Arteriosklerose, einer Verfettung, Verhärtung oder Verkalkung der Herzkranzgefäße. Die Folge sind Durchblutungsstörungen, die unter anderem zu einem Herzinfarkt führen können.

Das kleine Blutbild, die Untersuchung der Blutzellen (Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten), des Blutfarbstoffs Hämoglobin sowie des Hämatokriten gehört ebenfalls zu den Standarduntersuchungen. Sind z. B. die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) vermehrt (Polyglobulie), kann das auf eine Herzerkrankung hinweisen.

Besteht der Verdacht auf einen Herzinfarkt oder eine Herzmuskelentzündung, überprüft der Arzt die Herzenzyme. Ein Anstieg von Creatinkinase (CK-MB), Glutamat-Oxalazetat-Transaminase (GOT) oder Lactatdehydrogenase (LHD) deutet auf eine Schädigung der Herzmuskelzellen hin.

Die Risiken: Eine Blutuntersuchung ist risikolos.

Definition der Herzinsuffizienz

Ist das Herz nicht mehr in der Lage, die Gewebe des Körpers mit ausreichend Blut und Sauerstoff zu versorgen, spricht man von einer Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz, Myokard-Insuffizienz).

Arten der Herzinsuffizienz

Hier ist die Pumpfunktion beider Herzkammern eingeschränkt.

Globale Herzinsuffizienz

Bei rechtsseitiger Herzschwäche staut sich das Blut in den Geweben des Körpers. Es kommt zu Wasseransammlungen im Körper, z.B. in den Beinen, der Bauchhöhle oder Leber.

Rechtsherzinsuffizienz

Bei linksseitiger Herzschwäche arbeitet die linke Herzhälfte nicht ausreichend und das Blut staut sich in der Lunge (Stauungslunge); dort sammelt sich Wasser an.

Linksherzinsuffizienz

Kardiogener SchockR57.0

Nicht näher bezeichnete HerzinsuffizienzI50.9

Nicht näher bezeichnete LinksherzinsuffizienzI50.19

Linksherzinsuffizienz mit Beschwerden in Ruhe (NYHA-Stadium IV)

I50.14

Linksherzinsuffizienz mit Beschwerden bei leichterer Belastung (NYHA-Stadium III)

I50.13

Linksherzinsuffizienz mit Beschwerden bei stärkerer Belastung (NYHA-Stadium II)

I50.12

Linksherzinsuffizienz ohne Beschwerden (NYHA-Stadium I)I50.11

Sekundäre RechtsherzinsuffizienzI50.01

Primäre RechtsherzinsuffizienzI50.00

Hypertensive Herz- und Nierenkrankheit mit (kongestiver) Herzinsuffizienz

I13.0-

Hypertensive Herzkrankheit mit (kongestiver) Herzinsuffizienz

I11.0-

Epidemiologie=(Markt) der Herzinsuffizienz

1.Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Erkrankungen weltweit.

2.In Europa sind mehr als 10 Millionen Menschen betroffen.

3.In Deutschland leiden etwa 3 Prozent der Bevölkerung an einer Herzinsuffizienz

4.Bei den über 80-Jährigen sind es zehn Prozent.

Basislabor

PrärenalesNierenversagen bei Verschlechterung der Ventrikelfunktion

Harnstoff, Creatinin, Harnsäure

Ausschluss einer Anämie, da niedrige Hb-Werte die Insuffizienz befördern

Blutbild, Hb

Basislabor

Kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Niereninsuffizienz

Hyperkaliämie

DiuretikatherapieHypokaliämieHypomagnesiämie

Schwere Herzinsuffizienz, Diuretikatherapie

Hyponatriämie

Schwere Herzinsuffizienz

Proteinurie

Basislabor

Gestörter Gasaustausch bei schwerer Linksherzinsuffizienz mit Lungenödem

pO2 pCO2

Synthesestörung des Albumins und der Gerinnungsfaktoren bei stauungsbedingter Leberinsuffizienz

PT, Albumin

Leberschädigung durch Einflussstauung bei Rechtsherzversagen

ASAT, (ALAT, γ-GT, AP, Bilirubin) Nur ein Wert als Basis!

Basislabor

Akuter MyokardinfarktTroponin, CK, CKMB

Linksherzinsuffizienz mit Durchblutungsstörung

Lactat

pH

•TnT/I, CK-MB, (Myoglobin)

Gleichzeitig eines der folgenden Kriterien:

•Ischämie-Symptome

•EKG-Veränderungen

•Koronarintervention notwendig

Diagnostik des akuten Herzinfarkts

• Intramuskuläre Injektionen

•Reanimation

•Trauma

•Chirurgische Eingriffe

•Dermatomyositis, Polymyositis

•Muskeldystrophie, Duchenne

•Starke sportliche Aktivität

Nichtkardiale Ursachen hoher CK-Werte

• Eigenschaften: Intrazellulärer Transport von O2

•Vorteil: Sehr frühe Freisetzung aus geschädigten Myozyten, hohe Sensitivität•Nachteil: Relativ niedrige Spezifität, Preis

•Fazit: Keine (wirklich) sinnvolle Laboranforderung, weil meistens zu

spät!

Myoglobin

• Kardiotoxischer Chemotherapie

•Poly- und Dermatomyositis

•Niereninsuffizienz (Korrelation zu chronischer Myositis)

Troponin – auch erhöht bei:

TroponinT, I oder C?

9-12 Tage14-21 TageDiagnostisches Fenster

3-4%6-8%Frei im Zytoplasma

JaJaHerzspezifische Isoform

Troponin ITroponin T

Troponin C: keine herzspezifische Isoform

Markerverlauf ohne Thrombolyse

3-12h

3-12h

1-6h

Anstieg

5-10/14 Tage12-24/96hTroponin I/T

2-3 Tage12-24hCK-MB

24h6-12hMyoglobin

AbfallGipfelMarker

CK und Troponinverlauf

Pathophysiologieder Herzinsuffizienz und daraus

resultierende „bescheidene“labordiagnostische Ansätze

Homocystein

Es existiert keine Studie, die den Nutzen der Therapie belegt

Über 100 Studien belegen einen Zusammenhang zwischen hohen Homocysteinwertenund kardio- und zerebrovaskulärensowie thromboembolischemRisiko

ContraPro

1.Renin-Angiotensin-SystemAnsatzpunkt für ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker

2.EndothelinsystemEndothelin IBlockade der Synthese noch nicht wirklich erfolgreich erforscht

VasokonstringierendeKomponenten

1.ANP wird im Bereich der Vorhöfe produziert2.BNP vorrangig im Ventrikel3.Beide Hormone werden wahrscheinlich durch

einen erhöhten Wandspannungsdruck aus der größeren Speicherform in eine biologisch aktive c-terminale Form und eine inaktive n-terminaleForm überführt

Vasodilatierende Komponenten

Die Wirkung natriuretischer Peptide

Wie ANPVentrikeldehnungVentrikelBNP

Natriurese, Diurese, Hemmung der vasokonstringierendenKomponenten

VorhofdehnungVorhofANP

WirkungStimulusFreisetzungPeptid

Das Brain Natriuretic Peptide (BNP) ist ein Hormon, das bei Herzinsuffizienz in der linken oder rechten Herzkammer gebildet und sezerniert wird.Es hat seinen Namen durch die Entdeckung im Schweinehirn erhalten und wird in geringer Menge auch im menschlichen Gehirn gefunden. BNP senkt sowohl die Vorlast als auch die Nachlast. Zusätzlich wirkt es in den Nieren, wo es die Natrium- (natriuretisch) und die Harnausscheidung (diuretisch) fördert. Die BNP-Konzentration im Blut korreliert gut mit dem Schweregrad einer Herzleistungsschwäche: Je höher der Wert, desto schwächer das Herz.

BNP

1. Die Framingham Studie ergab, dass in 40% der untersuchten Fälle falsche Diagnosen gestellt werden.

2. Durch den Einsatz des BNP konnte die Diagnose Herzinsuffizienz auf fast 80% gesteigert werden. (sehr verlockend, wozu noch eine Untersuchung oder ein radiologisches Verfahren?)

3. (aber) es zeigte sich, dass BNP als Screeningtest nicht geeignet, da zu viele milde Fälle übersehen werden.

4. Die Breathing Not Properly (BNP) Studie zeigte bei der aktuenInsuffizienz eine gute Sensitivität und Spezifität von BNP. Die Ergebnisse ließen zu, dass die Leitlinien 2001 modifiziert wurden: Nicht mehr von „Ausschluss einer Herzinsuffizienz“sondern vom Nachweis einer „akuten Herzinsuffizienz“ wird nunmehr gesprochen.Ein erhöhter BNP-Wert über 100 pg/ml hat einen negativen Vorhersagewert von 96% mit einer Sensitivität von 86%.Deutliche Steigerung der Mortalität ab 480 pg/ml.

BNP als einziger Labortest?

0100200300400500600700800900

1000

NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV

Ausmaß der Herzinsuffizienz und Höhe des BNP-Spiegels

Anzahl

pg/ml

1. Endothelinspiegel sinken beim Einsatz von Betablockern (Krum et al 1996)

2. Big-Endothelinspiegel ebenfalls (Johnson et al 2002)3. Umso schneller die Endothelinspiegel und BNP-

Spiegel sinken, um so besser die Prognose (Chenget al 2001)

4. Abfall des N-ANP nach Gabe von AT-II Antagonisten und Betablockern (Klinge et al 1997, Stanek et al 2001)

Neurohormone als Marker für den Erfolg der Intervention?

In einer Studie, die Dr. Evgenij Potapov beim Europäischen Kardiologie-Kongreß2007 vorgestellt hat, wurde geprüft, wie sich durch tägliche BNP-Messung der Verlauf einer Herzinsuffizienz vorhersagen läßt. An der Studie am Deutschen Herzzentrum Berlin (DHZB) nahmen 84 Patienten teil, die wegen schwerer

Herzschwäche i.v. Katecholamine benötigten."Wir konnten zeigen, dass die Gefahr, am Tag nach einer BNP-Bestimmung einen kardiogenen Schock zu entwickeln, fünfmal höher ist, wenn der BNP-Wert stark

erhöht ist", sagte Potapov. War zusätzlich der Wert für den Entzündungsmarker E-Selektin erhöht, war das Risiko eines kardiogenen Schocks sogar zwölfmal höher.

"Das ist bemerkenswert, weil hämodynamische Parameter wie der Herzindex in diesem Krankheitsstadium keinen prognostischen Wert haben", so Potapov.

Am DHZB wird der BNP-Wert deswegen bei den Patienten, bei denen eine Herzoperation denkbar erscheint, mittlerweile routinemäßig bestimmt. "Ist der BNP-Wert stark erhöht, dann votieren wir schneller für ein Herzunterstützungssystem als

bei Patienten, bei denen der Wert niedriger liegt", sagte Potapov.

BNP als Vorhersagewert

Welche Neuigkeiten gibt es?(oder was brauchen wir?)

Methylentetrahydrofolat-ReduktaseHyperhomocysteinanämie

Apolipoprotein E (Apo E)Alzheimer

Angiotensinogen (AGT); Angiotensin convertingenzyme (ACE);

Bluthochdruck

Apolipoprotein B (Apo B); Apolipoprotein E (Apo E); Lipoproteinlipase (LPL)Angiotensin converting enzyme (ACE); Glykoprotein IIIa

Atherosklerose

Apolipoprotein B (Apo B); Apolipoprotein E (Apo E);Lipoproteinlipase (LPL) Angiotensin convertingenzyme (ACE);Glykoprotein IIIa

Koronare Herzrkrankungen

relevantes GenErkrankung

Beispiele multifaktorieller Erkrankungen mit genetischer Prädisposition

Bereits jetzt stehen routinemäßig Verfahren zur Diagnostik von vererblichen Herz-Kreislauferkrankungen zur Verfügung, welche mit NAT-Technologien durchgeführt werden.

1. genetische Thrombophilie (Faktor V Leiden, Prothrombin, MTHFR)2. Marfan-Syndrom / familiäres thorakales Aortenaneurysma(Fibrillin, TGFß-Rezeptor 2)3. hypertrophe obstruktive / nicht obstruktive Kardiomyopathie(Myosin-bindendes Protein C, Troponin T, Troponin I)4. dilatative Kardiomyopathie (Lamin A/C, Myosin-bindendesProtein C, Troponin T, Dystrophin)

MTHFR (Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase)

Bei der MTHFR-C677T-Mutation (entdeckt 1994) handelt es sich um eine ererbte Veränderung auf dem Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase-Gen in der Position 677, durch die ein Enzym (zuständig für die Umwandlung von Homocystein zu Methionin) mit um 50% verminderter Aktivität gebildet wird. Dadurch steigt der Pegel der toxischen Aminosäure Homocystein im Plasma, es kommt zur Hyperhomocysteinämie.Hyperhomocysteinämie gilt als Risiko-Faktor für Herzkranzgefäß-Erkrankungen sowie venöse Thrombosen.Bei homozygotem Gen-Defekt MTHFR-C677T und gleichzeitigem Gen-Defekt Faktor V Leiden-G1691A erhöht sich das Risiko venöser Thrombosen weiter.Beim Vorliegen eines heterozygoten Gen-Defekts konnte durch einen leicht erhöhten Homocystein-Wert kein gesteigertes Risiko festgestellt werden

Faktor-V-Leiden

Bei Faktor-V-Leiden-Mutation (auch FVG1691A, FVQ506, FVR506Q oder APC-Genotyp gennant, erforscht in Leiden/Holland) liegt eine ererbte Veränderung an Positition 1691 des Faktor-V-Gens vor. Diese führt zu einer Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC-Resistenz).Daraus resultiert eine erhöhte Gerinnungsaktivität des Blutes und letztendlich ein gesteigertes Thrombose-Risiko.APC-Resistenz ist nach heutigem Kenntnisstand der häufigste genetische Risikofaktor für eine venöse Thrombose. Etwa 5% der Bevölkerung weist eine APC-Resistenz auf, bei Patienten mit eigener und/oder familiärer Anamnese für Thrombosen steigt dieser Wert auf bis zu 20-60%.Bei heterozygotem Gen-Defekt steigt das Risiko einer venösen Thrombose um 500-1000%, bei homozygotem Defekt sogar um 5000-10000%.Bei Vorliegen der Faktor-V-Leiden-Mutation und gleichzeitiger weiterer Risiko-Faktoren kann es zu einer Steigerung des Thrombose-Risikos bis auf das 35fache kommen

Prothrombin

Prothrombin (Faktor II) ist die Vorstufe von Thrombin (Faktor IIa). Thrombinist entscheident an der Blutgerinnung beteiligt.Eine Mutation an Position 20210 des Prothrombin-Gens (entdeckt 1996) führt zu einem erhöhten Prothrombin-Spiegel, welcher mit einem gesteigerten Risiko für venöse und arterielle Thrombose verbunden ist. Neben dem erhöhten Risiko einer Thrombose wurde auch ein um 400% erhöhtes Herzinfarkt-Risiko festgestellt.Das Auftreten dieser ererbten Mutation in der normalen, europäischen Bevölkerung beträgt 2%; sie lässt sich nur durch eine DNA-Analysezuverlässig nachweisen. Bei Personen mit heterozygotem Gen-Defekt ist das Thrombose-Risiko gegenüber Personen ohne Mutation um 300% erhöht. Steigerung des Thrombose-Risikos bei zusätzlichen Faktoren wie z.B. Rauchen: 400-600% , für Hirnvenen-Thrombosen unter Einnahme der Antibaby-Pille: 1500%. Ungefähr ein Drittel der Thrombose-Patienten, die heterozygoter Träger der Faktor V-Leiden-Mutation sind, weisen zusätzlich die Prothrombin-Mutation in ihrer heterozygoten Form auf. Beim Auftreten beider Mutationen steigt das Thrombose-Risiko um das 10fache

„Klinische und experimentelle Daten weisen auf eine komplexe humorale Regulation und wichtige Rolle von Autoimmunphänomenen bei der Herzinsuffizienz und

besonders bei der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) hin. Vor allem stimulierende Autoantikörper gegen den für die Kontraktion und Relaxation des Herzens wichtigen Beta1-

adrenergen Rezeptor (Anti-ß1-Ak) scheinen bei vielen Patienten die Entstehung und den Verlauf der

Herzinsuffizienz entscheidend zu beeinflussen.“

Teilprojekt:

Prävalenz, Genese und prognostische Relevanz von

Beta1-Rezeptor Autoantikörpern bei humanen Myocard-

Erkrankungen

AtheroskleroseempfindlichkeitBeteiligung von Arginase I?

Welche Methoden?Quantitative trait locus

mapping(QTL)Proteomprofiling

Versorgungsforschunggenetische Alterung des

Herzens?