Studienübersicht Version 2008 · Einleitung Dieses Skript stellt eine weitere Aktualisierung der...

Neurologische Klinik

Übersicht über

wesentliche klinische

Schlaganfallstudien

4. Ausgabe

2013

© Neurologische Klinik

Einleitung

Dieses Skript stellt eine weitere Aktualisierung der im März 2007

erstmalig erstellten Zusammenfassung wesentlicher Schlag-

anfallstudien dar. Neue Studien wurden hinzugefügt, dafür

wurden andere, deren Bedeutung geringer geworden ist,

entfernt.

Erneut war wesentliches Ziel, die wichtigsten Ein- und Aus-

schlusskriterien sowie die Ergebnisse für die tägliche Praxis

wichtiger klinischer Schlaganfallstudien wiederzugeben sowie

eine kurze Bewertung abzugeben. Der primäre Studien-

Endpunkt ist in der tabellarischen Ergebnisdarstellung durch

hellgrauen Hintergrund gekennzeichnet.

Für aktuelle Informationen über laufende Studien wird auf die

homepage von ‚www.stroketrials.org’ verwiesen.

Heidelberg, im April 2013

P. Ringleb

Version: 18.04.2013 I

http://www.stroketrials.org/

Inhaltsverzeichnis

Hirninfarkt ...................................................................... 1 Akuttherapie.............................................................................1

NINDS ...................................................................................1 ECASS-3 ...............................................................................3 ECASS ..................................................................................5 ECASS-2 ...............................................................................7 ATLANTIS .............................................................................9 IST-3....................................................................................11 TENECTEPLASE ................................................................13 SITS-MOST.........................................................................15 CLOTBUST .........................................................................17 DIAS ....................................................................................19 DEDAS ................................................................................21 DIAS-2.................................................................................23 PROACT 2 ..........................................................................25 IMS-II ...................................................................................27 IMS-III ..................................................................................29 RECANALISE......................................................................31 SWIFT .................................................................................33 TREVO 2 .............................................................................35 BASICS ...............................................................................37 MAST-E...............................................................................39 MAST-I ................................................................................41 AbESTT...............................................................................43 AbESST 2............................................................................45 CAST...................................................................................47 IST.......................................................................................49 ARTIS..................................................................................51 PAIS ....................................................................................53 CLOTS ................................................................................55 PROTECT ...........................................................................57 PREVAIL .............................................................................59 SINUSTHROMBOSE ..........................................................61 TOAST.................................................................................63 CHHIPS...............................................................................65 GIST-UK..............................................................................67 SAINT 2...............................................................................69

Version: 18.04.2013 I

Inhaltsverzeichnis

ICTUS..................................................................................71 DESTINY, DECIMAL, HAMLET ..........................................73 NEST2.................................................................................75 SENTIS ...............................................................................77 CRAO ..................................................................................79

Primärprophylaxe...................................................................81 ACST...................................................................................81 ACAS...................................................................................83 ACES...................................................................................85 LIFE.....................................................................................87 ADVANCE ...........................................................................89 SPAF ...................................................................................91 SPAF-II ................................................................................93 RELY ...................................................................................95 ROCKET-AF........................................................................97 AVERROES ........................................................................99 ARISTOTLE ......................................................................101 PROTECT-AF ...................................................................103 WATCH .............................................................................105 Womens Health Study.......................................................107 National Runners’ Health Study ........................................109 GetABI ...............................................................................111

Sekundärprophylaxe ............................................................113 CAPRIE .............................................................................113 ESPS-2..............................................................................115 ESPRIT (Teil 1) .................................................................117 PROFESS .........................................................................119 PERFORM ........................................................................121 TRA2P...............................................................................123 MATCH..............................................................................125 CHARISMA .......................................................................127 CARESS............................................................................129 SPS3 .................................................................................131 EXPRESS .........................................................................133 FASTER ............................................................................135 EARLY...............................................................................137 CLAIR................................................................................139

Version: 18.04.2013 II

Inhaltsverzeichnis

EAFT .................................................................................141 BAFTA...............................................................................143 WARSS .............................................................................145 ESPRIT (Teil 2) .................................................................147 WARCEF...........................................................................149 ACTIVE-A..........................................................................151 ACTIVE-W.........................................................................153 ACTIVE-I ...........................................................................155 OnTarget ...........................................................................157 SCAST ..............................................................................159 ACCESS............................................................................161 HOPE ................................................................................163 PROGRESS ......................................................................165 MOSES .............................................................................167 ECST.................................................................................169 NASCET............................................................................171 CAVATAS..........................................................................173 SPACE ..............................................................................175 EVA-3S..............................................................................177 ICSS ..................................................................................179 CREST ..............................................................................181 SAPPHIRE ........................................................................183 CaRESS ............................................................................185 COSS ................................................................................187 WASID...............................................................................189 SSYLVIA ...........................................................................191 WINGSPAN.......................................................................193 WINGSPAN-Registry ........................................................195 INTRASTENT....................................................................197 SAMMPRIS .......................................................................199 VISP ..................................................................................201 VITATOPS.........................................................................203 SPARCL ............................................................................205 BRAVO..............................................................................207 Offenes Foramen Ovale ....................................................209 CODICIA ...........................................................................211 CLOSURE-I .......................................................................213 FOOD ................................................................................215

Version: 18.04.2013 III

Inhaltsverzeichnis

FLAME ..............................................................................217 Intrazerebrale Blutung................................................ 219

PREDICT...........................................................................219 NOVO7..............................................................................221 FAST .................................................................................223 STICH................................................................................225 INTERACT ........................................................................227 ATACH ..............................................................................229

Subarachnoidalblutung .............................................. 231 ISAT...................................................................................231 ISUIA .................................................................................233

Laufende Studien....................................................... 235 Klinische Schlaganfallskalen.......................................... 1

NIH-Stroke Scale...............................................................236 ABCD²-Score.....................................................................242 Essen Stroke Risk-Score ..................................................243 CHADS2-Score ..................................................................244 CHA2DS2VASc-Score........................................................245 Glasgow Coma Scale (GCS).............................................246 Modifizierter Rankin Score ................................................247 Glasgow Outcome Scale (GOS) .......................................248

Index .......................................................................... 249 Alphabetisches Studienverzeichnis............................ 252

Version: 18.04.2013 IV

Abkürzungen

Version: 18.04.2013 V

ACVB Aorto-koronarer Venen-Bypass AK Antikoagulation AVM Arteriovenöse Malformation CAS Carotid Artery Stenting CEA Carotid EndArterectomy CI Konfidenz-Intervall (in der Regel 95%) DWI Diffusionsgewichtung in der Kernspintomografie EMEA European Medicines Agency HR Hazard Ratio ICB Intrazerebrale Blutung INR International Normalized Ratio IS Ischämischer Hirninfarkt KG Körpergewicht LVEF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion mRS modifizierte Rankin Scale MW Mittelwert NIHSSS National Institute of Health Stroke Scale Score NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke NNT Number needed to treat NS Nicht signifikant NYHA New York Heart Association OMT Optimale medikamentöse Therapie OR Odds ratio RR Blutdruck s.c. Subkutan SAB Subarachnoidalblutung SHT Schädelhirntrauma SSS Scandinavian Stroke Scale

Charakteristika wichtiger Schlaganfallstudien 1

Hirninfarkt

Akuttherapie NINDS

Titel: National Institute of Neurological Disorders and Stroke Referenz: Marler J for the NINDS rtPA Stroke study group: N Engl J Med 1995; 333:

1581-1587 Zielsetzung: Effektivität und Risiko der intravenösen Thrombolyse mit rtPA bei Patienten mit

akutem Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, prospektiv, doppelblind, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: Zeitfenster <3 Std, messbares neurologisches Defizit Ausschlusskriterien: ICB, Schlaganfall oder SHT in den letzten 3 Monaten, RR >185/110mmHg Behandlung: Alteplase 0,9mg/kg KG (max. 90mg) über 1 Std. (10% Bolus) vs. Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 624 Patienten aus 9 Zentren; Alter 67 J. (MW), Männer 58%, NIHSSS 14

(Median); Zeitfenster 1,5 Std.

NINDS - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo rtPA P

Tod (3 Monate) 20,5% 17,3% 0,3 Barthel 0-90 (3 Monate) 55,1% 49,4% NS Barthel 95-100 (3 Monate) 24,4% 33,3% <0,01 mRS 0-1 (3 Monate) 17,0% 27,2% <0,01 Glasgow Outcome Scale 1 ( Seite 248) 19,9% 28,8% <0,05 NIHSSS 0-1 (3 Monate) 13,1% 21,8% <0,01 Symptomatische ICB* (36 Std.) 0,6% 6,4% <0,01

* Verschlechterung um wenigstens einen NIHSS-Punkt und Nachweis von Blut im CCT

Schlussfolgerung: Systemische Thrombolyse innerhalb von 3 Stunden verbessert das klinische Outcome nach 3 Monaten, obwohl es vermehrt symptomatische ICBs gibt.

Kommentar: Grundlage der Zulassung von Alteplase und der Leitlinienempfehlungen.

Version: 18.04.2013 © Neurologische Universitätsklinik Heidelberg 2


ECASS-3

Titel: European Cooperative Acute Stroke Study 3 Referenz: Hacke W for the ECASS3-investigators: N Engl J Med (2008) 359:1317-1329

Bluhmki E et al. Lancet Neurol (2009) 8:1095-1102 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität der intravenösen rtPA Therapie bei Patienten mit

akutem Hirninfarkt im 3-4,5 Std Zeitfenster Studientyp: Randomisiert, prospektiv, doppelblind, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: Alter 18-80 J., Hirninfarkt, Zeitfenster 3-4,5 Std Ausschlusskriterien: Bis auf Zeitfenster identisch zur europäischen Zulassung Behandlung: Alteplase 0,9mg/kg KG (max. 90mg) über 1 Std. (10% Bolus) vs. Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 821 Patienten aus 130 europäischen Zentren; Alter 65 J.(MW), Männer 60%,

NIHSSS 9 vs. 10 (Median), Zeitfenster 3:59Std

ECASS 3 - Ergebnisse: Endpunkt rtPA Plaz. OR (95%CI) P

mRS 0-1 vs. 2-6 (ITT, 3 Monate) 52,4% 45,2% 1,34 (1,02-1,76) 0,04 mRS 0-1 vs. 2-6 (PP, 3 Monate) 1,47 (1,01-1,97) 0,001 mRS 0-1 vs. 2-6 (adjustiert1) 1,42 (1,02-1,98) 0,04 Globales Outcome (siehe NINDS) 1,28 (1,00-1,65) 0,05 Tod (3 Monate) 7,7% 8,4% 0,90 (0,54-1,49) 0,68 Symptomatische ICB (ECASS3-Def)2 2,4% 0,2% 9,85 (1,26-77,3) 0,008 Symptomatische ICB (NINDS-Def) 7,9% 3,5% 2,38 (1,25-4,52) 0,006 1: adjustiert für NIHSSS und Zeitfenster 2: Hirnblutung ursächlich für Verschlechterung um wenigstens 4 NIHSS-Punkte oder Tod

Schlussfolgerung: iv-rtPA im 3-4,5 Stunden Zeitfenster ist sicher und effektiv, wenn die sonstigen Ein- und Ausschluss-kriterien beachtet werden.

Kommentar: Grundlage der Leitlinienänderung 2008. Das Ergebnis gilt in jeder Subgruppe (Lancet 2009).



ECASS

Titel: European Cooperative Acute Stroke Study Referenz: Hacke W et al for the ECASS group: JAMA 1995; 274: 1017-1025 Zielsetzung: Effektivität und Risiko der intravenösen Thrombolysemit rtPAbei Patienten mit

akutem Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, prospektiv, doppelblind, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: Alter 18-80 J., Zeitfenster <6 Std., SSS ≤50 Ausschlusskriterien: ICB, Koma, Ösophagusvarizen, Ulzera, vorbestehende Behinderung,

ausgedehnte Infarktfrühzeichen Behandlung: Alteplase 1,1mg/kg KG max. 100mg über 1 Std (10% Bolus) vs. Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 620 Patienten in 75 Zentren aus 14 europäischen Ländern; Alter 65 J.,

Männer 63%, NIHSSS 13, Zeitfenster 4,4 Std.

ECASS - Ergebnisse: Endpunkt Plazebo rtPA P

Barthel-Index (Median, 3 Monate) 75 85 0,99 mRS (Median, 3 Monate) 3 3 0,41 Barthel und mRS kombiniert 90 97,5 0,003 Tod (30 Tage) 12,7% 17,9% 0,08 Tod (3 Monate) 15,8% 22,4% 0,04 Parenchymale ICB (7 Tage) 19,8% 6,5% <0,001

Schlussfolgerung: Primärer Endpunkt negativ. In der Subgruppe von Patienten ohne relevante Protokollverletzungen (target population) positiver Effekt.

Kommentar: Keine Lysetherapie mit 1,1mg/kg KG, Bedeutung der Infarktfrühzeichen herausgearbeitet.



ECASS-2

Titel: European Cooperative Acute Stroke Study 2 Referenz: Hacke et al for the ECASS Investigators: Lancet 1998; 352: 1245-1251 Zielsetzung: Effektivität und Risiko der intravenösen Thrombolyse mit rtPA bei Patienten

mit akutem Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, prospektiv, doppelblind, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: Alter 18-80 J., klinische Diagnose eines mittelschweren bis schweren

Schlaganfalls, Zeitfenster ≤6 Std, SSS<50 Ausschlusskriterien: ICB, Koma, RR>185/110mmHg Behandlung: Alteplase 0,9mg/kg KG (max. 90mg) über 1 Std. (10% Bolus) vs. Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 800 Patienten aus 108 Zentren; Alter 68 J. (Median), Männer 58%, NIHSSS

11 (Median), Zeitfenster ≤3 Std 19,8%

ECASS 2 - Ergebnisse: Endpunkt Plazebo rtPA P

Tod (3 Monate) 10,5% 10,3% NS mRS 0-1 (3 Monate) 36,6% 40,4% 0,28 mRS 2-5 (3 Monate) 52,9% 49,3% NS Symptomatische ICB (7 Tage) 3,4% 8,8% 0,002 mRS 0-2 (3 Monate) 46,0% 54,3% 0,024

Schlussfolgerung: Ergebnisse bestätigen nicht die Wirksamkeit von Alteplase beim akuten ischämischen Schlaganfall.

Kommentar: Post-hoc Auswertung mit anderer Dichotomisierung und Analyse nach dem NINDS-Endpunkt zeigt Vorteil zugunsten der rtPA-Behandlung.



ATLANTIS

Titel: Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke

Referenz: Clark WM for the ATLANTIS study investigators: JAMA 1999; 282: 2019-2026 Zielsetzung: Effektivität und Risiko von Alteplase (rtPA) im 3-5 Std Zeitfenster bei akuter

zerebraler Ischämie Studientyp: Randomisiert, prospektiv, doppelblind, plazebokontrolliert, CT-basiert Einschlusskriterien: Alter 18-79 J., Zeitfenster 3-5 Std., messbares neurologisches Defizit Ausschlusskriterien: ICB, Koma, NIHSSS <4, Schlaganfall in den letzten 6 Wochen, RR>185/110

mmHg Behandlung: Alteplase 0,9mg/kg KG (max. 90mg) vs. Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 613 Patienten; Alter 65 J. (MW), Männer 60%, NIHSSS 11 (MW), 4:33 Std.

(Median)

ATLANTIS - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo rtPA P

Tod (3 Monate) 6,9% 10,9% 0,08 Barthel >95 (3 Monate) 54,6% 54,1% 0,90 mRS 0-1 (3 Monate) 40,5% 41,7% 0,77 NIHSSS 0-1 (3 Monate) 34,0% 34,5% 0,89 Glasgow Outcome Scale 1 ( Seite 248) 46,1% 46,3% 0,97 Barthel >95 und mRS 0-1 36,6% 37,5% 0,83 Symptomatische ICB (10 Tage) 1,1% 7,0% <0,001

Schlussfolgerung: Kein signifikanter Nutzen von rtPA im 3-5 Std Zeitfenster, Blutungsrisiko erhöht.

Kommentar: Mit Selektion per CCT ist es nach dieser Studie nicht möglich eine Population zu identifizieren, die im 3-5 Stunden Zeitfenster von der systemischen Lyse profitiert.



IST-3

Titel: International Stroke Trial no 3 Referenz: IST-group. (2012). Lancet 379: 2352-2363 Zielsetzung: Überprüfen ob eine größere Patientenpopulation von einer systemischen

Thrombolyse mit rtPA innerhalb von 6 Std profitieren kann Studientyp: Randomisiert, offen Einschlusskriterien: Unsicherheit ob Lyse gut oder schlecht, Zeitfenster < 6 Std, Blutung mit

CT/MR ausgeschlossen Ausschlusskriterien: Klare Lyseindikation oder -kontraindikation Behandlung: rtPA 0,9mg/kgKG oder Plazebo Follow-Up: 6 Monate Studienpopulation: 3035 Patienten in 156 Zentren in 12 Ländern (48% Männer, 54% > 80J.)

IST3 - Ergebnisse:

Endpunkt rtPA Plazebo OR (95%CI) P

OHS 0-2 vs 3-6 37% 35% 1,13 (0,95-1,35) 0,181 OHS 0-1 vs 2-6 24% 21% 0,26 (1,04-1,53) 0,018 OHS Shift-Analyse 1,27 (1,10-1,47) 0,001 sICH 7% 1% 6,94 (4,07-11,8) <0,001 Mortalität 7 Tage 11% 7% 1,60 (1,22-2,08) 0,001 Mortalität 6 Monate 27% 27% 0,96 (0,80-1,15) 0,672

Oxford Handicap Scale sehr ähnlich der mRS

Schlussfolgerung: Obwohl primärer Endpunkt nicht erreicht, kann geschlossen werden, dass die syst. Thrombolyse auch für ein breiteres Patientenspektrum als von der Zulassung abgedeckt ist, sicher ist. In der Subgruppenauswertung zeigt sich, dass auch die über 80-Jährigen profitieren.



TENECTEPLASE

Titel: Referenz: Parsons M, et al. (2012). N Engl J Med 366: 1099-1107 Zielsetzung: Evaluierung von Tenecteplase im Vgl. zu rtPA Studientyp: Phase 2b, dreiarmig, randomisiert, offen, verblindete Outcomebewertung Einschlusskriterien: ≥18J., NIHSS≥4, pRS ≤2, Zeitfenster bis 6 Std., intrakranieller

Gefäßverschluss in CTA und CT-mismatch Ausschlusskriterien: rtPA Kontraindikation Behandlung: rtPA oder 0,1mg/kg oder 0,25mg/kg Tenecteplase Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 75 Patienten in 3 australischen Zentren (Alters-MW 72J., 50% Männer, NIHSS

14)

TENECTEPLASE - Ergebnisse:

Endpunkt rtPA Tenecteplase P

Reperfusion1 nach 24 Std 55,4% 79,3% 0,004 Unterschied NIHSS bis 24 Std 3,0 8,0 <0,001 sICH 12% 4% 0,33 mRS 0-2 (Tag 90) 44% 72% 0,02 mRS 5-6 (Tag 90) 28% 10% 0,09 Tod (Tag 90) 12% 8% 0,68

1: Anteil der Perfusionsstörung, der nach 24 Std. reperfundiert war; 2:

Schlussfolgerung: Tenecteplase scheint schneller und besser zu rekanalisieren als rtPA, was sich auch trotz der geringern Patientenzahl in ein besseres 3-Monats Outcome übersetzt

Kommentar: Phase 3 Studie in Vorbereitung.



SITS-MOST

Titel: Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – MOnitoring STudy Referenz: Wahlgren et al for the SITS-MOST Investigators: Lancet 2007; 369: 275-282 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität von Alteplase (rtPA) zur Behandlung des akuten

ischämischen Hirninfarkts innerhalb von 3 Std nach den europäischen Zulassungskriterien

Studientyp: Phase IV, Register (10% Daten mit Monitoring) Einschlusskriterien: Zulassungskriterien für Alteplase Ausschlusskriterien: Alter <18 oder >80 J., Diabetiker mit früherem Schlaganfall, RR>185/110;

Blutzucker <50mg/dl oder >200mg/dl Behandlung: Alteplase 0,9mg/kgKG max 90mg über 1 Std Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 6483 Patienten in 285 Zentren; Alter 68 J. (Median), Männer 60%, NIHSSS 12

(Median), Zeitfenster 140Min (Median)

SITS-MOST - Ergebnisse:

Endpunkt %

Mortalität (3 Monate) 11,3 mRS 0-2 (3 Monate) 55 mRS 0-1 (3 Monate) 39 Symptomatische ICB (SITS-Def1; 36 Std) 1,7 Symptomatische ICB (NINDS-Def; 36 Std) 7,3 1: PH2 mit Verschlechterung um wenigstens 4 NIHSS-Punkte

Schlussfolgerung: Thrombolyse mit rtPA 0,9mg/kg KG im 3 Stunden-Zeitfenster ist unter Berücksichtigung der Zulassungskriterien sicher und effektiv.

Kommentar: Durchgeführt wegen einer Auflage der EMEA im Rahmen der rtPA-Zulassung. Daten sollten wegen des Registercharakters der Studie vorsichtig interpretiert werden. Zwischen erfahrenen Zentren und solchen, die die ersten Lysen durchführten, bestanden keine relevanten Unterschiede.



CLOTBUST

Titel: Combined Lysis Of Thrombus in Brain Ischemia using transcranial Ultrasound and Systemic T-PA

Referenz: Alexandrov A et al : N Engl J Med 2004; 351: 2170-2178 Zielsetzung: Transkranielles Dopplermonitoring zusätzlich zu systemischer Thrombolysemit

t-PA Studientyp: Phase II, randomisiert, multizentrisch Einschlusskriterien: Akuter Mediaverschluss (im Doppler erfassbar), systemische Lysetherapie Ausschlusskriterien: Behandlung: Standard-Thrombolyse plus randomisiert 2MHz-pw-Doppler oder Dummy-

Behandlung für eine Std. Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 126 Patienten, Alter 69 J. (MW), NIHSSS 16,5 (MW), Zeitfenster 140 Min

(MW)

CLOTBUST - Ergebnisse:

Endpunkt rtPA rtPA plus US P

Rekanalisation oder rasche klinische Besserung 30% 49% 0,03 Komplette Rekanalisation in 2 Std. 18% 46% <0,001 Symptomatische ICB1 (72 Std) 4,8% 4,8% mRS 0-1 (3 Monate) 29% 42% 0,20 1: Intrazerebrale Blutung mit Verschlechterung um wenigstens 4 NIHSS-Punkte

Schlussfolgerung: Kontinuierlicher TCD beschleunigt die Rekanalisation unter rtPA Therapie und führt zu einem nicht signifikanten Trend für ein besseres klinisches Outcome nach 3 Monaten.

Kommentar: Phase III Studie in Kombination mit Ultraschall-Kontrastmittel wegen erhöhter Blutungsrate vorzeitig abgebrochen.



DIAS

Titel: Desmoteplase In Acute Ischemic Stroke Referenz: Hacke et al Stroke 2005; 36: 66-73 Zielsetzung: Dosisfindungsstudie zur Sicherheit und Effektivität von Desmoteplase bei

Patienten mit akutem Hirninfarkt im 3-9 Std Zeitfenster Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, multizentrisch,

Dosisfindungsstudie (Phase IIa) Einschlusskriterien: Alter 18-85 J., NIHSSS 4-20, DWI <1/3 Mediaterritorium, PI-DWI-Mismatch >

20% Ausschlusskriterien: ICB in der Anamnese, Blutzucker <50 oder >200mg/dl, RR >185/110mmHg,

Koma, rasche Symptombesserung, Krampfanfall Behandlung: Teil 1: 25mg, 37,5mg, 50mg Desmoteplase als Bolus iv oder Plazebo

Teil 2: 62,5µg/kg KG, 90µg/kg KG, 125µg/kg KG Desmoteplase als Bolus iv oder Plazebo

Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 47 Patienten Teil 1, 57 Patienten Teil 2: Alter 68 J. (Median), Männer 54%,

NIHSSS 12 (Median), Zeitfenster 325 Min (Median)

DIAS - Ergebnisse: Teil 1 Endpunkt Plazebo Desmoteplase

Symptomatische ICB1 (72 Std) 0% 27% Rekanalisation2 (4-8 Std) 19% 52% Gutes Outcome3 (3 Monate) 25% 36%

Teil 2 Endpunkt Plazebo Desmoteplase

Symptomatische ICB1 (72 Std) 0% 3% Rekanalisation2 (4-8 Std) 20% 47% Gutes Outcome3 (3 Monate) 18% 40% 1: intrakranielle Blutung und Verschlechterung um wenigstens 4 NIHSS-Punkte; 2; nach MRT; 3: Besserung um wenigstens 8 NIHSS-Punkte und mRS 0-2 und Barthel-Index 75-100

Schlussfolgerung: Die gewichtsbezogene iv Gabe von Desmoteplase im 3-9 Stunden Zeitfenster bei Selektion nach MRT-Mismatch-Kriterien ist sicher und verbessert das klinische Outcome.

Kommentar: Basis für die DIAS-2 Studie ( Seite 23). Version: 18.04.2013 © Neurologische Universitätsklinik Heidelberg 20


DEDAS

Titel: Dose Escalation of Desmoteplase for Acute ischemic Stroke Referenz: Furlan AJ et al for the DEDAS Investigators: Stroke 2006; 37: 1227-1231 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität von DesmoteplaseMismatch-basiert nach MRT-

Kriterien im 3-9 Std Zeitfenster nach Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, Dosisfindungsstudie Einschlusskriterien: Alter 18-85 J., NIHSSS 4-20, DWI <1/3 Mediaterritorium, PI-DWI-Mismatch >

20% Ausschlusskriterien: ICB in der Anamnese, Blutzucker <50 oder >200mg/dl, RR >185/110mmHg,

Koma, rasche Symptombesserung, Krampfanfall Behandlung: 90µg/kg KG, 125µg/kg KG oder Plazebo als Bolus Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 37 Patienten; Alter 73 J. (MW); Männer 57%

DEDAS - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo Desmoteplase P

Symptomatische ICB1 (72 Std) 0% 0% Reperfusion (4-8 Std) 37,5% 38,5% 0,48 Mortalität (3 Monate) 12,5% 6,9% 0,52 Gutes Outcome2 (3 Monate) 25% 44,8% 0,16 1: intrakranielle Blutung und Verschlechterung um wenigstens 4 NIHSS-Punkte. 2: Besserung um wenigstens 8 NIHSS-Punkte und mRS 0-2 und Barthel-Index 75-100

Schlussfolgerung: Behandlung mit Desmoteplase im 3-9 Stunden Zeitfenster erscheint sicher. Die 125µg/kg Dosis scheint das klinische Outcome zu verbessern, insbesondere wenn alle MRT-Kriterien beachtet werden.

Kommentar: Bestätigte die Ergebnisse von DIAS ( Seite 19); siehe aber auch DIAS2 ( Seite 23).



DIAS-2

Titel: Desmoteplase In Acute ischemic Stroke, Part 2 Referenz: Hacke et al, Lancet Neurol (2009) 8:141-150 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität von Desmoteplase bei Patienten mit akutem

Hirninfarkt im 3-9 Std Zeitfenster Studientyp: Phase III, randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter 18-85 J., NIHSSS 4-20, Infarkt (in MR oder CT) <1/3 Mediaterritorium,

Mismatch ≥ 20% Ausschlusskriterien: ICB in der Anamnese, Blutzucker <50 oder >200mg/dl, RR >185/110mmHg,

Koma, rasche Symptombesserung, Krampfanfall Behandlung: 90µg/kg KG, 125µg/kg KG oder Plazebo als Bolus Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 186 Patienten in 52 Zentren in 12 Ländern; Alter 70 J. (MW), Männer 50%,

Diabetes 23%, NIHSSS 9 (Median), Zeitfenster ~394 Min (MW)

DIAS2- Ergebnisse: Endpunkt 90µg/kg KG 125µg/kgKG Plazebo P

Gutes klinisches Outcome1 (3 Monate) 47,4% 36,4% 46,0% 0,47 mRS 0-2 (3 Monate) 54,4% 48,5% 57,1% 0,60 Symptomatische ICB2 (72 Std.) 3,5% 4,5% 0% 0,25 Mortalität (3 Monate) 5,3% 6,3% 21,2% 0,006 1: NIHSSS 0-1 oder Besserung um ≥8 Pkt und mRS 0-2 und Barthel-Index 75-100; 2: Intrakranielle Blutung und Verschlechterung um wenigstens 4 NIHSS-Punkte

Schlussfolgerung: Die Wirksamkeit von Desmoteplase im 3-9 Stunden-Zeitfenster nach Selektion von Patienten nach CT/MR-Mismatch konnte nicht gezeigt werden.

Kommentar: Wesentliche Gründe für das negative Ergebnis war eine nicht-therapiebedingte Übersterblichkeit in der 125µg-Dosigruppe und ein sehr gutes klinisches Outcome der Placebo-Gruppen (Stroke Unit Effekt?). Ob mit CT oder MR selektiert wurde, machte keinen Unterschied. Vermutlich waren 20% Mismatch zu wenig und es wurden zu viele Patienten mit leichtem Schlaganfall eingeschlossen. Eine Nachfolgestudie (DIAS-C) mit mehr Gewicht auf den Gefäßverschluss läuft.



PROACT 2

Titel: PROlyse in Acute Cerebral Thromboembolism II Referenz: Furlan A et al JAMA 1999; 282: 2003-2011 Zielsetzung: Effektivität und Sicherheit von intraarteriell applizierter pro-Urokinasebei

Patienten mit akutem Mediaterritorialinfarkt im 6 Std Zeitfenster Studientyp: Phase III, randomisiert, multizentrisch, offen, verblindete Endpunktevaluation Einschlusskriterien: Alter 18-85 J., Mediaterritorialinfarkt mit angiografisch gesichertem M1 oder

M2-Verschluss, Zeitfenster < 6 Std., NIHSSS ≥4 Ausschlusskriterien: NIHSSS >30, rasche Symptombesserung, Schlaganfall in den letzten 6

Wochen, ICB in der Anamnese, RR >180/100mmHg, INR>1,7 Behandlung: Lokal intraarteriell 9mg proUK über 2 Std plus Heparin vs. Heparin allein Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 180 Patienten in 45 Zentren; Alter 64 J. (MW), Männer 60%, NIHSSS 17

(Median)

PROACT 2 - Ergebnisse:

Endpunkt Heparin proUK + Hep P

mRS 0-2 (90 Tage) 25% 40% 0,04 Mortalität (90 Tage) 27% 25% NS Rekanalisation (2 Std) 18% 66% <0,001 Symptomatische ICB1 (24 Std) 2% 10% 0,06 1: intrazerebrale Blutung mit Verschlechterung um wenigstens 4 NIHSS-Punkte oder Vigilanzverschlechterung

Schlussfolgerung: Trotz einer geringen Zunahme symptomatischer Blutungen erhöht die lokale Gabe von proUK die Chance auf ein gutes klinisches Outcome.

Kommentar: proUK nicht im Handel. Ob die Ergebnisse auf verfügbare Thrombolytika übertragen werden können ist unklar. Studie zeigt die Bedeutung der Rekanalisation.



IMS-II

Titel: Interventional Management of Stroke Study, Teil 2 Referenz: Broderick J et al Stroke 2007; 38:2127-2135 Zielsetzung: Risiko und Effektivität eines kombinierten iv/ia Lyseprotokollsbei Patienten mit

Mediaverschluss (M1 oder M2) Studientyp: Pilotstudie, nicht-randomisiert, monozentrisch. Einschlusskriterien: NIHSSS ≥10 Ausschlusskriterien: Die üblichen für eine systemische Lysetherapie Behandlung: rtPA 0,6 mg/kg KG über 30 Min (15% Bolus), möglichst rasch Angiografie mit

anschließender ia-Lyse mit rtPA: 2mg in den Thrombus, dann 10mg/h (max 2 Std.). Maximaldosis 82mg. Einige Patienten wurden additiv noch mit einem Ultraschallkatheter behandelt (EKOS®)

Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 81 Patienten; Alter 64 J. (MW), NIHSSS 19 (Median), Zeitfenster bis iv-Lyse

141 Min. (Median), Zeitfenster bis ia-Lyse 241 Min. (Median)

IMS-II - Ergebnisse: Endpunkt IMS II iv + ia-Lyse NINDS iv rtPA

Tod (3 Monate) 16% 21% mRS 0-2 (3 Monate) 46% 39% Symptomatische ICB (36 Std) 9,9% 6,6% Parenchymale Hämorrhagie Typ 2 (36 Std) 8,8% 3,6% Asymptomatische ICB (36 Std) 32,1% 6,0% Rekanalisierung TIMI 2/3 61% ./.

Schlussfolgerung: Nach Adjustierung für NIHSSS, Alter und Zeitfenster bestand ein nicht-signifikanter Vorteil für das bridging-Konzept im Vergleich zur NINDS-rtPA-Gruppe für den Endpunkt mRS 0-2 nach 3 Monaten (Odds ratio 1,74; 95%CI 0,95 – 3,19).

Kommentar: Basis der randomisierten IMS-III Studie.



IMS-III

Titel: Interventional Management of Stroke Referenz: Int J Stroke. 2008 May;3(2):130-7

Broderick JP, et al. (2013). N Engl J Med 368: 893-903 Zielsetzung: Vergleich von iv mit bridging-Therapie bei akuten Hirninfarktpatienten Studientyp: Randomisiert, offen, verblindete Outcomebewertung (PROBE) Einschlusskriterien: 18-82J., iv-rtPA innerhalb von 3 Std., NIHSS≥10 (im Verlauf ≥ mit CTA-

Nachweis eines Gefäßverschlusses) Ausschlusskriterien: Behandlung: iv-rtPA, Randomisierung innerhalb von 40 Minuten, ia-Behandlung so schnell

als möglich (Beginn ≤ 5 Std nach Symptombeginn, Abschluss ≤7 Std nach Symptombeginn)

Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 656 Patienten in 58 Zentren (Alters-Median 69J, 52% Männer, NIHSS Median

17)

IMS-III - Ergebnisse:

Endpunkt iv iv+ia AD (95%CI) P

mRS 0-2 (90 Tage) 38,7% 40,8% 1,5% (-6,1 - 9,1) Tod 21,6% 19,1% 0,52 sICH 5,9% 6,2% 0,83 Device bezogene Komplikation 16,1% TICI 2-3 75% TICI 2b-3 41%

Fußnote

Schlussfolgerung: Kein Unterschied zwischen iv und bridging, Studie wurde nach ca 2/3 abgebrochen, da ein signifikantes Ergebnis nicht mehr zu erwarten. Bei früher Behandlung (iv-rtPA innerhalb 2 Std) und bei schweren Schlaganfällen NIHSS ≥20 gab es einen Trend zugunsten der bridging-Lyse

Kommentar: Kaum Stent-retriever eingesetz, schlechte Rekanalisationsrate, Zeit zwischen iv und ia ist nicht gezeigt, war aber zu lange. Jede 30Min Verzögerung reduziert Erhohlungschance um 10%.



RECANALISE

Titel: REcanalisation using Combined intravenous Alteplase and Neurointerventional ALgorithm for acute Ischemic StrokE

Referenz: Mazighi M, et al. (2009). Lancet Neurol 8: 802-809 Zielsetzung: Vergleich von Rekanalisierungsrate und neurologischem Status in zwei

Zeiträumen Studientyp: Singel-Center, Register Einschlusskriterien: Thrombolyse Ausschlusskriterien: Behandlung: Bis 2007 iv nach Standard, seit 2007 bridging, wenn NeuroInterventionalist

verfügbar, sonst iv Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 160 Patienten (Alters-MW 66J, 48% Männer, NIHSS 15)

RECANALISE - Ergebnisse:

Endpunkt iv iv+ia P

Rekanalisation 52% 87% <0,0001 Frühe Verbesserung 39% 60% 0,01 Günstiges Outcome (Tag 90) 44% 57% 0,13 Mortalität 17% 17% 0,98 sICH 11% 9% 0,73

Schlussfolgerung: Bridging Ansatz war günstiger als nur iv.

Kommentar: Es konnte auch gezeigt werden, dass eine frühe intraarterielle Therapie günstiger ist.



SWIFT

Titel: Solitaire With the Intention For Thrombectomy Referenz: Saver JL, et al. (2012). Lancet 380: 1241-1249 Zielsetzung: Vergleich von Merci-Device und SOLITAIRE-Stent zur Thrombektomie Studientyp: Multizentrisch, randomisiert, offen, verblindete Endpunktbewertung Einschlusskriterien: Zeitfenster bis 8 Std., 22-85 J., NIHSS 8-30, Versagen und Kontraindikation für

rtPA Ausschlusskriterien: RR >185/105, schwerwiegende KM-Unverträglichkeit, ICB, Infarkt > 1/3 MCA-

Territorium oder >100ml Behandlung: Thrombektomie entweder mit Merci-Device oder Solitaire-Stent (1 :1) Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 143 Patienten in 18 Zentren (Alters-MW 66J., 45% Männer, NIHSS Median 18)

SWIFT - Ergebnisse:

Endpunkt MERCI SOLITAIRE P

Rekanalisation1 ohne sICH 24% 61% 0,0001 Rekanalisation1 30% 69% 0,001 sICH 2 11% 2% 0,057 mRS 0-2 (Tag 90) 33% 58% 0,017 Tod (Tag 90) 38% 17% 0,02

1: TIMI 2 oder 3; 2: nach ECASS2

Schlussfolgerung: SOLITAIRE war deutlich besser als Merci, erstmals auch Mortalitätsreduktion gezeigt.

Kommentar: Rekanalisierung mit nicht mehr üblicher Graduierung bestimmt. Wenn Thrombektomie, dann mit Stent-Retriever (siehe TREVO 2)



TREVO 2

Titel: Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke

Referenz: Nogueira RG, et al. (2012). Lancet 380: 1231-1240 Zielsetzung: Vergleich von Merci und Trevo-Device zur Thrombektomie Studientyp: Randomisiert, offen Einschlusskriterien: 18-85J., akuter Schlaganfall, NIHSS 8-29, angiografischer Gefäßverschluss, 8

Std Zeitfenster, rtPA Versagen oder Kontraindikation Ausschlusskriterien: RR >185/101mmHg, INR >3.0, PTT-Verdopplung, Thrombopenie, KM-Allergie,

Schwangerschaft, Frühzeichen >1/3 MCA-Territorium oder >100ml, ICB, proximale Stenose

Behandlung: Thrombektomie entweder mit Merci-Device oder TREVO-Device (1:1) Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 178 Patienten in 26 Zentren (Alters-MW 67J, 43% Männer, NIHSS-Median 18)

TREVO 2 - Ergebnisse:

Endpunkt MERCI TREVO P

Rekanalisation TICI 2-3 64% 90% <0,0001 Rekanalisation TICI 2b-3 44% 68% 0,0015 sICH (SITS-MOST) 2% 4% 0,4411 mRS 0-2 (Tag 90) 22% 40% 0,0130 Tod (Tag 90) 24% 33% 0,1845

Schlussfolgerung: Das TREVO-Device als Stent-Retriever funktioniert besser als das Merci-Device in Bezug auf Rekanalisation und 3 Monats-Outcome, allerdings hohe Mortalität von 33-34% (widersprüchliche Angaben im Paper)

Kommentar: Rekanalisationsbewertung im Zentrum relevant besser als bei zentraler Auswertung. Wenn Thrombectomie, dann mit Stent-Retriever (siehe SWIFT)



BASICS

Titel: Basilar Artery Stroke International Cooperation Study Referenz: Schonewille WJ et al Lancet Neurol (2009) 8:724-730 Zielsetzung: Internationales Register zur Bestimmung des Outcome nach verschiedenen

Therapieverfahren der Basilaristhrombose Studientyp: Prospektives Register Einschlusskriterien: Alter ≥18J., akuter und radiologische bestätigter Basilarisverschluss Ausschlusskriterien: Behandlung: Je nach Entscheidung der Behandler; Pat wurden in zwei Gruppen geteilt:

schwer betroffen (Koma, Locked-In), Tetraplegie oder minderschwer Follow-Up: 1 Monat Studienpopulation: 592 Patienten; Alter 63J: (MW); Männer 63%, schwer betroffen (59%),

NIHSSS 22 (MW)

BASICS - Ergebnisse: mRS 0-3 (1 Monat) ivTh vs. AT1 iaTh vs. AT iaTh vs. ivTh

Minderschwer unadjudiziert 0,87 (0,57-1,34) 1,34 (1,00-1,78) 1,54 (1,02-2,32) adjudiziert2 0,94 (0,60-1,45) 1,29 (0,97-1,72) 1,49 (1,00-2,23) Schwer unadjudiziert 0,80 (0,68-0,93) 0,89 (0,82-0,98) 1,12 (0,96-1,31) adjudiziert2 0,88 (0,76-1,01) 0,94 (0,86-1,02) 1,06 (0,91-1,22) 1: antithrombotische Therapie; 2: für Alter, NIHSS, Zeitfenster, Prodromi, Verschlusslokalisation, Diabetes mellitus

Schlussfolgerung: Für schwer betroffene Patienten gibt es Hinweise, dass die iv oder ia-Lyse besser ist als die antithrom-botische Therapie alleine. Ein Unterschied zwischen iv- und ia-Therapie konnte nicht festgestellt werden.

Kommentar: Interpretation dadurch erschwert, dass bridging-Therapien mit iv-Lyse als erstem Schritt (30%) der iv-Gruppe zugeordnet wurden.



MAST-E

Titel: Multicenter Acute Stroke Trial - Europe Referenz: MAST-E Study Group: N Engl J Med 1996; 335: 145-150 Zielsetzung: Effektivität und Sicherheit von Streptokinase bei Patienten mit akutem

Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, multizentrisch Einschlusskriterien: Zeitfenster <6 Std., mittelschweres neurologisches Syndrom Ausschlusskriterien: ICB, rasche Symptombesserung Behandlung: 1,5MU Streptokinaseüber 1 Std vs. Plazebo Follow-Up: 6 Monate Studienpopulation: 310 Patienten in 48 Zentren; Alter 69 J. (MW); Männer 56%

MAST-E - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo Streptokinase P

mRS 3-6 (6 Monate) 81,8% 79,5% NS Tod (10 Tage) 18,2% 34,0% 0,002 Tod (6 Monate) 38,3% 46,8% 0,13 Symptomatische ICB 2,6% 21,2% <0,001

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit akutem Hirninfarkt erhöht die Behandlung mit Streptokinase die Mortalität.

Kommentar: Streptokinase kann zur Thrombolysetherapie des akuten Hirninfarktes nicht empfohlen werden.



MAST-I

Titel: Multicentre Acute Stroke Trial - Italy Referenz: MAST-I group: Lancet 1995; 346: 1509-1514 Zielsetzung: Risiko-Nutzen-Abwägung von Streptokinase und/oder ASS bei Patienten mit

akutem Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, offen kontrolliert, multizentrisch, 2x2 faktoriell Einschlusskriterien: Zeitfenster < 6 Std Ausschlusskriterien: ICB, Koma, rasche Symptombesserung Behandlung: Streptokinase 1,5MU über 1 Std vs. Plazebo und

ASS 300mg für 10 Tage vs. Plazebo Follow-Up: 6 Monate Studienpopulation: 622 Patienten in 70 Zentren; Alter >75 J. 33%, Männer 50%

MAST-I - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo ASS SK SK+ASS P

Tod in 10 Tagen 12,8% 10,5% 19,1% 34,0% <0,001 Tod (6 Monate) 28,8% 19,6% 28,0% 43,6% <0,01 mRS 2-6 (6 Monate) 67,9% 64,4% 61,8% 63,5% NS

Schlussfolgerung: Streptokinase erhöht in Kombination mit ASS signifikant und ohne ASS nicht signifikant die Mortalität.

Kommentar: Streptokinase kann zur Thrombolysetherapie des akuten Hirninfarktes nicht empfohlen werden.



AbESTT

Titel: Abciximab in Emergent Stroke Treatment Trial Referenz: AbESTT Investigators: Stroke 2005; 36: 880-890 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität von Abciximab bei Patienten mit akutem Hirninfarkt Studientyp: Phase II Einschlusskriterien: Alter >18 J, NIHSSS 4-22, Zeitfenster bis 6 Std Ausschlusskriterien: Rasche Symptombesserung, ICB, Koma, >50% des Mediaterritoriums

betroffen, rtPA-Behandlung Behandlung: Abciximab 0,25 mg/kg iv Bolus gefolgt von einer 12-stündigen Infusion mit

0,125 µg/kg/min (max. 10 µg/min) vs. Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 400 Patienten in 38 Zentren; Alter 67 J. (MW), Männer 60%, NIHSSS 8

(Median), Zeitfenster 4,5 Std. (MW)

AbESTT - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo Abciximab P

Symptomatische ICB1 (bis Tag 5) 1% 3,6% 0,09 mRS 0-1 (3 Monate) 30% 48,5% NS mRS 0-2 (3 Monate) 43% 58% NS 1: Intrakranielle Blutung mit Verschlechterung um wenigstens 4 NIHSS-Punkte oder Verschlechterung der Vigilianz

Schlussfolgerung: Abciximab könnte das Outcome nach 3 Monaten mit einem guten Sicherheitsprofil verbessern.

Kommentar: Basis der Durchführung von AbESTT 2.



AbESST 2

Titel: Abciximab in Emergent Stroke Treatment Trial, Teil 2 Referenz: Adams HP for the AbESTT2 Investigators: Stroke (2008) 39:87-99 Zielsetzung: Sicherheit und Wirksamkeit der Gabe von Abciximab bei Patienten mit akutem

Hirninfarkt, 3 Kohorten: I: 0-5 Std; II: 5-6Std, III: mit Sympt. erwacht Studientyp: Phase III, plazebokontrolliert, randomisiert, doppelblind, multizentrisch Einschlusskriterien: ≥18J., Hirninfarkt im Zeitfenster bis 6 Std (oder 3 Std nach Erwachen), NIHSS

4-22, Ausschlusskriterien: rtPA Behandlung, Hirnblutung Behandlung: Abciximab (Bolus 0,25mg/kg; 12Std-Infusion 0,125µg/kg/min) vs. Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 808 Patienten in 120 Zentren; Alter 69 J. (MW); Männer 55%, NIHSSS 8

(Median)

AbESST 2- Ergebnisse: Endpunkt Plazebo Abciximab P

Günstiges Outcome1 (3 Monate) 33,0% 32,1% 0,94 mRS 0-1 (3 Monate) 44,5% 42,5% 0,68 Symptomatische ICB2 (bis Tag 5) 0,5% 5,5% 0,002 Tod (3 Monate) 11,3% 14,6% 0,16 1: mRS 0 bei NIHSSS0 4-7; mRS 0-1 bei NIHSSS0 8-14; mRS 0-2 bei NIHSSS0 15-22; 2: Intrakranielle Blutung mit Verschlechterung um wenigstens 4 NIHSS-Punkte oder Verschlechterung der Vigilanz

Schlussfolgerung: Studie musste vorzeitig beendet werden, da nach 808 der ursprünglich geplanten 1800 Patienten ein ungünstiges Verhältnis zwischen Nutzen (keiner) und Risiko (erhöhte Rate sympt. ICB) festzustellen war. Vor allem bei den Patienten mit ‚wake up stroke’ war die Blutungsrate deutlich erhöht.

Kommentar: Seit dieser Studie gibt es keine Indikation mehr zur Behandlung von Hirninfarktpatienten mit Abcixi-mab, wegen der anderen Pharmakokinetik verwenden wir mittlerweile Tirofiban bei der Basilarislyse.



CAST

Titel: Chinese Acute Stroke Trial Referenz: CAST Collaborative Group: Lancet 1997; 349: 1641-1649 Zielsetzung: Effekt der frühen Gabe von ASS auf Mortalität und Morbidität bei Patienten mit

akutem Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: Zeitfenster <48 Std. Ausschlusskriterien: ICB, schwere Komorbidität, gastrointestinale Blutung Behandlung: ASS 160mg/die für 4 Wochen vs. Plazebo Follow-Up: 1 Monat Studienpopulation: 21.106 Patienten aus 413 chinesischen Zentren; 27,9% >70 J., Männer 63,2%,

Zeitfenster ≤12 Std. 26%

CAST - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo ASS P

Tod 3,9% 3,3% 0,04 Tod oder Schlaganfall 5,9% 5,3% 0,03 Schlaganfallrezidiv 3,4% 3,2% NS

Schlussfolgerung: ASS hat einen kleinen aber eindeutigen Effekt in Bezug auf die 1-Monats Morbidität und Mortalität.

Kommentar: NNT ca 200; siehe IST ( Seite 49).



IST

Titel: International Stroke Trial Referenz: IST Collaborative Group: Lancet 1997; 349: 1569-1581 Zielsetzung: Wirksamkeit von ASS und/oder Heparin bei Patienten mit akutem Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, 2x3 faktoriell, offen, geblindete Endpunktauswertung,

multizentrisch Einschlusskriterien: Zeitfenster <48 Std. Ausschlusskriterien: ICB, schwere Vorerkrankung, orale Antikoagulation, gastrointestinale Blutung Behandlung: ASS 300mg/die für 14 Tage,

Heparin 2x5000IE/die oder 2x12.500IE/die s.c. für 14 Tage Follow-Up: 6 Monate Studienpopulation: 19.435 Patienten aus 467 Zentren in 36 Ländern; Alter ≥79 J. 61%, Männer

54%, Zeitfenster ≤12 Std. 38%

IST - Ergebnisse:

Endpunkt Kein Heparin Heparin Kein ASS ASS

Tod (30 Tage) 9,3% 9,0% (NS) 9,4% 9,0% (NS) Tod (6 Monate) 21,5% 22,5 (NS) 22,5% 21,5 (NS) Tod oder abhängig 62,9% 62,9 (NS) 63,5% 61,2 (0,03) Komplette Erholung 17% 17,2 (NS) 16,6% 17,6 (NS) Rezidiv (14 Tage) 3,8% 2,9 (<0,01) 3,9% 2,8 (<0,001) Blutung (14 Tage) 0,4% 1,2% 0,8% 0,9%

Schlussfolgerung: Heparin (weder niedrige noch mittlere Dosis) verbessert das klinische Outcome nach 3 Monaten nicht, ASS verbessert es etwas.

Kommentar: Siehe CAST ( Seite 47), in einer gemeinsamen Analyse robuster Benefit für ASS. Heparin sc verbessert nicht das Outcome, in mittlerer Dosis treten vermehrt symptomatische Blutungen auf. Zusammen mit CAST Basis der Leitlinienempfehlung der frühen ASS-Gabe.



ARTIS

Titel: Antiplatelet therapy in combination with Rt-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke Referenz: Zinkstok SM, et al. (2012). Lancet 380: 731-737 Zielsetzung: Evaluation der frühen Gabe von ASS nach iv-Thrombolyse Studientyp: Multizentrisch, randomisiert, offen, verblindete Endpunktauswertung (PROBE) Einschlusskriterien: ≥18J., iv-Therapie mit rtPA Ausschlusskriterien: Thrombozytenaggregationshemmer in der letzten 5 Tagen, ASS-

Kontraindikationen, orale Antikoagulation Behandlung: 1:1; ASS 300mg iv innerhalb von 90 Min nach rtPA Start oder nichts Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 642 Patienten in 37 niederländischen Zentren (Alters-MW 67J., 50 Männer,

NIHSS-Median 9, Zeitfenster-MW 125 Min)

ARTIS - Ergebnisse:

Endpunkt ASS Kein ASS OR (95%CI) P

mRS 0-2 (90 Tage) 54,0% 57,2% 0,88 (0,64-1,22)0,91 (0,66-1,26) 1

0,42 0,591

NIHSS (Tag 7-10) 2 3 0,11 Mortalität 11,2% 9,7% 0,54 sICH (ECASS2 def) 4,3% 1,4% 0,04 1: nach Adjustierung für Geschlecht, Alter, Zeitfenster, Zentrumstyp, Hypertonus, Diabetes, früherer Schlaganfall

Schlussfolgerung: Die frühzeitige Gabe von ASS bei Thrombozytenaggregationshemmer-naiven Lysepatienten erhöhte das Risiko einer symptomatischen intrakraniellen Blutung ohne positiven Effekt

Kommentar: Wenn vorher kein ASS, dann erst nach 24 Stunden anfangen



PAIS

Titel: Paracetamol (Acetaminophen) In Stroke trial Referenz: den Hertog HM et al. Lancet Neurol (2009) 8:434-440 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität der Gabe von Paracetamol (6g pro Tag) in der

Akutphase nach Schlaganfall (Hirninfarkt oder Hirnblutung) Studientyp: Multizentrisch, randomisiert, doppelblind Einschlusskriterien: Alter ≥18J., klinische Schlaganfalldiagnose, Zeitfenster bis 12 Std. Ausschlusskriterien: Körpertemp. <36°C oder >39°C, Lebererkrankung, Alkoholabusus, erhöhte

Transaminasen, prämorbider mRS>2 Behandlung: 3 Tage 6x1g Paracetamol oder Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 1400 Patienten aus 29 niederländischen Zentren, Alter 70J (MW), Männer

56%, Hirninfarkt 88%, additive Lysetherapie 22%. NIHSSS 6 (Median), Körpertemperatur 36,9° (MW)

PAIS - Ergebnisse: Endpunkt Paracetamol Plazebo OR (95%CI)*

Verbesserung (sliding mRS Analyse) 260 (37%) 232 (33%) 1,20 (0,96-1,50) mRS 0-2 (Tag 90) 355 (51%) 344 (50%) 1,02 (0,78-1,32) mRS 0-3 (Tag 90) 463 (66%) 451 (64%) 1,00 ( 0,76-1,32) * adjustiert für Alter, Geschlecht, NIHSS, Schlaganfallart, Infarkttyp, Körpertemperatur, Behandlungslatenz, früherer Schlaganfall, Diabetes, Lysetherapie, Vorhofflimmern

Schlussfolgerung: Diese Studie unterstützt nicht die routinemäßige Anwendung von Paracetamol bei Patienten mit akutem Schlaganfall.

Kommentar: Studie wurde wegen niedriger Rekrutierung vorzeitig abgebrochen. In einer post-hoc durchgeführten Subgruppenauswertung der 661 Patienten mit Körpertemperatur zwischen 37° und 39° ergab einen signifikanten Vorteil für Paracetamol (OR 1,43; 95%CI 1,02-1,97).



CLOTS

Titel: Clots in Legs Or sTockings after Stroke Studie No 1 Referenz: Dennis M et al Lancet (2009) 373:1958-1965 Zielsetzung: Untersuchung der Effektivität von oberschenkellangen Kompressions-

strümpfen zur Vermeidung von Beinvenenthrombosen bei Schlaganfall-patienten

Studientyp: Randomisiert, verblindete Endpunkt-Bewertung Einschlusskriterien: Zeitfenster 1 Woche, nicht alleine gehfähig Ausschlusskriterien: pAVK, PNP, SAB Behandlung: Kompressionsstrümpfe oder keine Follow-Up: 6 Monate Studienpopulation: 2.518 Patienten in 64 Zentren; Alter 76J (MW), Männer 49,4%, Hirninfarkt

85%

CLOTS - Ergebnisse: Primäre Endpunktereignisse (tiefe Beinvenenthrombosen) traten in 10,0% der mit Kompressions-strümpfen im Vergleich zu 10,5% der ohne Strümpfe behandelten Patienten auf. Unadjustiert ergibt sich eine OR von 0,97 (95%CI 0,75-1,26). Nach Adjudizierung für Zeitfenster, Schweregrad und Ausmaß der Beinparese ist die OR 0,98 (95%CI 0,76-1,27).

Schlussfolgerung: Kompressionsstrümpfe helfen bei Schlaganfallpatienten mit Beinparese nicht zur Vorbeugung von Beinvenenthrombosen.



PROTECT

Titel: PROphylaxis of Thromboembolic Events by Certoparin Trial Referenz: Diener HC et al Stroke (2006) 37:139-144 Zielsetzung: Vergleich (non-inferiority) des niedermolekularen Heparinoids Certoparinmit

unfraktioniertem Heparin zur Prävention thrombembolischer Komplikationen nach Schlaganfall

Studientyp: Randomisiert, doppelblind, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter 18 bis 85 Jahre, Hirninfarkt in den letzten 24 Std., NIHSSS 4-30 mit

mind. milder Beinparese Ausschlusskriterien: Thrombolyse, ICB, SAB, Thrombose in den letzten 12 Monaten, Magenulkus,

instabile KHK, Sepsis, Krebs in den letzten 5 Jahren, Thrombos <75.000/µl, Heparinallergie, diabetische Retinopathie, Körpergewicht <55kg

Behandlung: Certoparin (1x 3000IU s.c. + 2x Plazebo s.c.) oder Heparin (3x5000IE s.c.) für 12-16 Tage

Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 545 Patienten in 37 Zentren; Alter 66,8 J. (MW), Männer 57%, Körpergewicht

78kg (MW), NIHSSS 8,4 (MW), Hypertonie 77%, Diabetes 28%

PROTECT - Ergebnisse: Endpunkt Certoparin UFH P

Tiefe Beinvenenthrombose1, Lungenembolie 6,6% 8,8% 0,00082 Tiefe Beinvenenthrombose1 6,6% 8,4% Lungenembolie 0% 0,4% Blutungskomplikationen 3,7% 3,7% NS Mortalität (bis Tag 90) 5,1% 2,9% 1: Nachweis per Duplex; 2: Für Non-inferiority Test Limit 5%

Schlussfolgerung: Certoparin ist mindestens so sicher und effektiv wie unfraktioniertes Heparin zur Prophylaxe von Beinvenenthrombosen bei Patienten mit Parese eines Beines nach Hirninfarkt. Es gibt einen Trend zu weniger Komplikationen (z.B. Thrombopenien).

Kommentar: Standardmäßig erfolgt die Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin (siehe auch PREVAIL, Seite 59).



PREVAIL

Titel: Enoxaparin versus unfractionated heparin for the PREvention of Venous thromboembolism after Acute Ischaemic stroke

Referenz: Sherman DG et al Lancet (2007) 369:1347-1355 Zielsetzung: Vergleich der Sicherheit und Effektivität von Enoxaparin und unfraktioniertem

Heparin zur Verhinderung thrombembolischer Komplikationen nach Schlaganfall

Studientyp: Randomisiert, offen Einschlusskriterien: Alter ≥18J., Hirninfarkt in den letzten 48 Std, nicht fähig alleine zu laufen

wegen einer Beinparese (Wert von ≥2 im entsprechenden NIHSS-item) Ausschlusskriterien: Beinvenenthrombose, akute Blutung, ICB in der Anamnese, Thrombolyse in

den letzten 24 Std, Koma, Aneurysma oder AVM, Thrombozyten <100.000/µl, Kontrastmittelallergie

Behandlung: Enoxaparin 1x40mg s.c. oder Heparin 2x5000IE s.c. für 10 Tage Follow-Up: 14 Tage Studienpopulation: 1.762 Patienten in 200 Zentren in 15 Ländern (weltweit); Alter 66 J. (MW),

Männer 56%, NIHSSS 11,3 (MW), Diabetes 30%, frühere Beinvenenthrom-bose 2%

PREVAIL - Ergebnisse: Endpunkt Enoxaparin UFH RR (95%CI) P

Beinvenenthrombose2, Lungenembolie1 10% 18% 0,57 (0,44-0,76) 0,0001 Lungenembolie1 <1% 1% 0,17 (0,02-1,39) 0,059 Blutungskomplikation 8% 8% 0,98 (0,71-1,35) 0,90 Symptomatische ICB3 1% 1% 0,66 (0,19-2,34) 0,55 1: basierend auf einer on-treatment-Population (n=1335) 2: Nachweis per Phlebographie 3: keine formale Definition angegeben

Schlussfolgerung: Enoxaparin (40mg) ist bei Schlaganfallpatienten mit Beinparese der 2maligen Gabe von 5000IE Heparin überlegen zur Verhinderung von Beinvenenthrombosen. Blutungskomplikationen sind selten. Kein Unterschied zwischen Patienten mit NIHSSS<14 und NIHSSS≥14.

Kommentar: Relativ niedrige Heparindosis verwendet und Pat. schwerer krank; evtl. deshalb höhere Thrombose-Prävalenz als in PROTECT ( Seite 51). Dennoch bestehen wenige Zweifel, dass die Thrombose-prophylaxe von Schlaganfallpatienten mit Beinparese standardmäßig mit niedermolekularem Heparin erfolgen sollte. Zeigt, dass 40mg Enoxaparin auch bei Patienten mit schwerem Schlaganfall sicher sind.



SINUSTHROMBOSE

Titel: Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in cerebral venous sinus thrombosis

Referenz: Misra UK, et al. (2012). Eur J Neurol 19: 1030-1036 Zielsetzung: Vergleich von LMWH und Heparin bei Patienten mit SVT Studientyp: Monozentrisch, randomisiert, offen Einschlusskriterien: SVT (MRT) Ausschlusskriterien: Koagulopathie, große OP innerhalb von 6 Wochen, maligne Erkrankung,

Nieren-/Leberversagen, orale Antikoagulation Behandlung: Delteparin 100IZ/kg 2xtgl sc oder Heparin 80U/kg iv nach PTT (1,5-2,5fach)

für 14 Tage, dann orale Antikogulation Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 66 Patienten (Alters-MR 35J, 38% Männer, 50% Einblutungen)

Sinusthrombose - Ergebnisse: Endpunkt LMWH UFH P

Krankenhaus Mortalität 0% 18,8% 0,01 Barthel Index 100 (3 Monate) 88,2% 62,5% Blutungskomplikation 0 9,3%

Schlussfolgerung: Niedermolekulares Heparin führt zu einer signifikant niedrigeren Krankenhaussterblichkeit.

Kommentar: Kleine, monozentrische, nicht doppel-blinde Studie. Aber auch bei DVT oder LE ist die Gabe von LMWH mittlerweile Standard, warum also nicht bei SVT?



TOAST

Titel: Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial

Referenz: TOAST Investigators: JAMA 1998; 279: 1265-1272 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität eines niedermolekularen Heparins (Danaparoid)

nach Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: Alter 18-85 J., Zeitfenster 1-24 Std, prämorbider Barthel-Index ≥60 Ausschlusskriterien: Hirnblutung, Koma, mildes neurologisches Defizit Behandlung: ORG 10172 7 Tage iv nach Anti-Faktor Xa Aktivität oder Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 1.281 Patienten aus 36 Zentren; Alter 65 J. (MW), Männer 60%, NIHSSS 9

(MW), Zeitfenster 15,7 Std. (MW)

TOAST - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo ORG 10172 P

Tod 6,1% 6,6% NS Gutes Outcome* 73,7% 75,2% 0,49 Barthel >60 73,7% 75,2% 0,49 Barthel 95-100 47,0% 49,5% 0,35

* Glasgow Outcome Scale ≤2 und Barthel >12 (von 20)

Schlussfolgerung: ORG 10172 verbessert das klinische Outcome nach 3 Monaten nicht.

Kommentar: Nach 7 Tagen gab es einen positiven Effekt, in der Subgruppe mit atherothrombotischen Schlagan-fällen auch länger. TOAST definierte die Kriterien, welche heute noch häufig zur ätiologischen Einteilung von Hirninfarkten verwendet werden.



CHHIPS

Titel: Controlling hypertension and hypotension immediately post-stroke Referenz: Potter JF, et al. (2009). Lancet Neurol 8: 48-56 Zielsetzung: Machbarkeit eines standardisierten Blutdruckregimes bei Schlaganfallpatienten Studientyp: Randomisiert (2:1), doppel-blind, Plazebo-kontrolliert Einschlusskriterien: Schlaganfall (IS oder ICB) mit Symptomdauer > 60Min, Zeitfenster 36 Std,

syst. Blutdruck >160mmHg Ausschlusskriterien: Thrombolyse, hypertensive Encephalopathie, RR >200/120mmHg bei ICB, Behandlung: Labetalol, Lisinopril oder Placebo Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 172 (55% Männer, Altersmedian 74J)

CHHIPS - Ergebnisse:

Endpunkt Lab o. Lis. Plaz. RR P

Tod o. Abhängigkeit (mRS 4-6) 61% 59% 1,03 (0,80-1,33) 0,82 Frühe neurologische Verschlechterung 1,22 (0,33-4,54) 0,76 3 Monats Mortalität 9,7% 20,3% 0,40 (0,2-1,0) 0,05

Schlussfolgerung: Labetalol und Lisinopril sind effektiv zur Blutdrucksenkung bei wenigen Nebenwirkungen. Mortalität reduziert, Abhängigkeit aber nicht

Kommentar: Zu klein für eine definite Aussage



GIST-UK

Titel: UK Glucose Insulin in Stroke Trial Referenz: Gray CS et al Lancet Neurol (2007) 6:397-406 Zielsetzung: Untersuchung, ob eine frühe intensivierte Blutzuckernormalisierung mit

Glukose-Insulin-Lösung die Schlaganfallmortalität reduziert Studientyp: Randomisiert, prospektiv, multizentrisch, verblindete Endpunktauswertung Einschlusskriterien: Persistierendes neurologisches Defizit ohne Besserung in 60 Minuten,

Zeitfenster 24 Std, Blutzucker 108-306 mg/dl Ausschlusskriterien: SAB, präexistente Behinderung, insulinpflichtiger Diabetes, Hirnstamminfarkt,

Niereninsuffizienz, Koma Behandlung: Grp 1: GKI Infusion (10% Dextrose, 20mVal Kalium, 16 IU Insulin), Dosis je

nach Blutzucker, Ziel 71 bis 126mg/dl Grp 2: 0,9% NaCl-Lösung, 100ml/h

Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 933 Patienten; Alter 75,3 J. (MW), Männer 45%, früherer Schlaganfall 17%,

nicht-insulinabhängiger Diabetes 17%, mittlere BZ 139mg/dl

GIST-UK - Ergebnisse: Endpunkt GKI Saline OR (CI)

Tod 30,0% 27,3% 1,14 (0,86-1,51) mRS 3-5 42,4% 43,1 0,96 (0,70-1,32) Barthel-Index 0-9 15,7% 18,7% 0,84 (0,59-1,20)

Schlussfolgerung: Studie wurde wegen schlechter Rekrutierung abgebrochen. Die Behandlung mit dem Glukose-Kalium-Insulin Regime führte zu einer signifikant besseren Glukoseeinstellung. Das klinische Outcome war davon nicht positiv beeinflusst.

Kommentar: Ein wesentliches Problem der Studie ist, dass nur wenige Patienten mit wirklich hohen Blutzucker-werten eingeschlossen worden waren. Möglicherweise war eine übermäßige Blutdrucksenkung in der GKI-Gruppe für das Ergebnis verantwortlich. Bisher gibt es keine Studie, die Sicherheit oder Effektivität einer intensivierten Insulintherapie bei Schlaganfallpatienten zeigte.



SAINT 2

Titel: Stroke–Acute Ischemic NXY Treatment Part 2 Referenz: Shuaib A, Lees K et al N Engl J Med (2007) 357:562-571 Zielsetzung: Bestätigung der Ergebnisse von SAINT (Sicherheit und Effektivität des

Neuroprotektivum NXY059 bei akuten Hirninfarktpatienten) Studientyp: Phase III, plazebokontrolliert, randomisiert, doppelblind, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter >18 J., Zeitfenster bis 6 Std, NIHSSS ≥6 mit Parese einer Extremität Ausschlusskriterien: Lebenserwartung <6 Monate, schwere Nierenerkrankung Behandlung: NXY-059 für 72 Std vs. Plazebo Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 3.241 Patienten aus 362 Zentren; Alter 69 J. (MW), Männer 55%, NIHSSS 13

(MW), rtPA Therapie 44%

SAINT 2 - Ergebnisse: Endpunkt Plazebo NXY-059 P

mRS 0 (3 Monate) 10,3% 9,8% mRS 1-2 (3 Monate) 33,1% 31,6% mRS 3-4 (3 Monate) 32,4% 32,5% mRS 5-6 (3 Monate) 24,2% 26,1%

0,731

1: Cochran–Mantel–Haenszel test

Schlussfolgerung: NXY-059 hat keinen positiven Effekt bei der Behandlung von Patienten mit akutem Hirninfarkt. Auch in der Subgruppe der mit rtPA behandelten Patienten gab es keinen Unterschied zwischen Verum und Plazebo (OR 0,90).

Kommentar: Nachdem die größere Studie die positiven Zeichen der kleineren SAINT1 ( Seite Fehler! Textmarke nicht definiert.) nicht bestätigen konnte, wird NXY-059 nicht angewendet.



ICTUS

Titel: International Citicoline Trial on acUte Stroke Referenz: Davalos A, et al. (2012). Lancet 380: 349-357 Zielsetzung: Verbessert das Neuroprotektivum Citicoline die Erholung nach Hirninfarkt Studientyp: Doppelblind, randomisiert, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: ≥18J, Zeitfenster <24 Std, NIHSS≥8, pMRS ≤1, rtPA erlaubt Ausschlusskriterien: Behandlung: 3 Tage 2000mg Citicoline iv, dann 2x1000mg p.o. bis 6 Wochen oder Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 2298 Patienten aus 59 Zentren in drei Ländern (50% Frauen, Alters-MW 73J,

NIHSS 15, rtPA 46%)

ICTUS - Ergebnisse:

Endpunkt Citicoline Plazebo OR

Global Outcome 1,03 (0,86-1,25) Shift analysis mRS 1,02 (0,88-1,19) mRS ≤1 18,4% 18,1% 1,07 (0,85-1,36) NIHSS ≤1 23,0% 22,6% 1,09 (0,87-1,36) Barthel-Index ≥95 26,7% 27,9% 0,95 (0,77-1,17)

Schlussfolgerung: Citicoline (2g/die) hilft nicht zur Verbesserung des klinischen Outcome nach Hirninfarkt. Keine Subgruppe mit Ergebnis - Ausreiser

Kommentar: Obwohl die Metaanalyse nachwie vor für Citicoline spricht, wird es wohl nicht zum Einsatz kommen



DESTINY, DECIMAL, HAMLET

(Ergebnisse der kombinierten Auswertung)

Titel: Decompressive Surgery for the Treatment of Malignant Infarction of the Middle Cerebral Artery

Referenz: Vahedie K, Jüttler E. et al for the DECIMAL, DESTINY, HAMLET investigators: Lancet Neurol 2007; 6: 215-222

Zielsetzung: Vergleich von Hemikraniektomie und optimaler konservativer Therapie bei Patienten mit malignem Mediainfarkt

Studientyp: Randomisiert, offen, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter 18 bis 60 J.; NIHSSS >15, Vigilanzstörung, CT-Zeichen eines Infarktes

>50% Mediaterritorium, Zeitfenster ≤45 Std. Ausschlusskriterien: Prämorbides Rankin ≥2, beidseitig dilatierte Pupillen, kontralaterale Ischämie Behandlung: Ipsilaterale Kraniektomie inkl. Duraplastik oder konservative Intensivtherapie Follow-Up: 1 Jahr Studienpopulation: 91 Patienten aus drei Studien, Alter 45 J. (MW), Männer 48%

DESTINY - Ergebnisse:

Endpunkt OP Konservativ P NNT

Mortalität (1 Jahr) 22% 71% <0,001 2 mRS 0-4 (1 Jahr) 75% 24% <0,001 2

mRS 0-3 (1 Jahr) 43% 21% 0,014 5

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit malignem Mediainfarkt reduziert die Hemikraniektomie innerhalb von 48 Stunden die Mortalität und erhöht die Anzahl von Patienten mit befriedigendem Outcome.

Kommentar: Effekt unabhängig von der betroffenen Hemisphäre, Lebensqualität noch nicht ausgewertet.



NEST2

Titel: NeuroThera Effectiveness and Safety Trial, Teil 2 Referenz: Zivin JA et al Stroke (2009) 40:1359-1364 Zielsetzung: Überprüfung von Effektivität und Sicherheit der transkraniellen Lasertherapie

(TLT) zur Behandlung des akuten Schlaganfalls Studientyp: Doppelblind, randomisiert Einschlusskriterien: Zeitfenster 24 Std, Alter 40-90J., NIHSS 7-22 Ausschlusskriterien: ICB, pre mRS ≥3, Thrombolyse, Hirnstamm- oder Kleinhirninfarkt Behandlung: Schädelrasur, TLT für 2 Std an 20 Stellen für je 2 Minuten vs. eine

Scheinbehandlung Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 660 Patienten (331 TLT), Alter 70J: (MW), Männer 56%, Zeitfenster 15 Std

(Median), NIHSS 13 (MW)

NEST2 - Ergebnisse: Endpunkt TLT Plazebo P

mRS 0-2 (90 Tage) 36,3% 30,9% 0,094 Mortalität 17,5% 17,4% n.s.

Schlussfolgerung: Die transkranielle Nah-Infrarot-Therapie innerhalb von 24 Stunden nach Systembeginn ist sicher und zeigt einen Trend zur Effektivität. Besonders effektiv war sie für Patienten mit einem NIHSS ≤15.

Kommentar: Die auf dieser Subgruppe aufbauende NEST-3 ist abgeschlossen, komplett negativ aber im April 2013 noch nicht publiziert. Protokoll bei Zivin JA, et al. (2012). Int J Stroke



SENTIS

Titel: Safety and Efficacy of NeuroFlo in Acute Ischemic Stroke Referenz: Shuaib A, et al. (2011). Stroke 42: 1680-1690 Zielsetzung: Evaluierung eines intraaortalen Ballons zur Behandlung akuter Schlaganfall-

patienten Studientyp: Randomisiert, offen, verblindete Outcomebewertung (PROBE) Einschlusskriterien: ≥18J., kortikaler Hirninfarkt, Zeitfenster bis 14 Std., NIHSSS 5-18 Ausschlusskriterien: Lakunäres Syndrom, Thrombolyse, RR > 220/140, Aneurysma, AVM, INR

>1,7, Herzinsuffizienz Behandlung: NeuroFlow für 45 Min in der Aorta oder Standard Care Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 515 Patienten aus 68 Zentren in 9 Ländern (Alters-MW 67,5J. 56% Männer,

NIHSS-MW 11)

SENTIS - Ergebnisse:

Endpunkt OR 95%CI P

Globaler Endpunkt 1,23 0,87 – 1,76 0,245 NIHSS 0-1 1,08 0,70 – 1,67 0,720 mRS 0-1 1,17 0,76 – 1,80 0,49 SAE 1,01 0,70 – 1,46 0,973

Schlussfolgerung: Kein Hinweis auf Effektivität. Subgruppenauswertungen zeigen höhere Effektivität bei Älteren, NIHSS 8-14, und Behandlung ≤5 Std

Kommentar: Unwahrscheinlich, dass es eine Folgestudie geben wird



CRAO

Titel: rtPA bei Zentralarterienverschlüssen Referenz: Chen CS, et al. (2011). Stroke 42: 2229-2234 Zielsetzung: Verbesserung des Visus bei Zentralarterienverschlüssen durch rtPA Studientyp: Phase 2, plazebo-kontrolliert Einschlusskriterien: ≥18J., Zentralarterienverschluss, Zeitfenster 24 Std Ausschlusskriterien: Arteriitis temporalis, ICB in der Anamnese, Hirninfarkt < 3 Monate, schweres

Träume < 2 Wochen, LP < 7 Tage, INR >1,6, Thrombos <100.000, RR >185/110mmHg

Behandlung: 1:1; rtPA (übliche 0,9mg/kg Dosis) oder Plazebo Follow-Up: 6 Monate Studienpopulation: 16 Patienten in Australien (Alters-MW 70J., 69% Männer)

CRAO - Ergebnisse: Endpunkt rtPA Plaz.

Snellen VA ≥3 Linien nach 6 Monaten 0 0 Snellen VA ≥3 Linien nach einer Woche 2 0 ICB 1 0

Schlussfolgerung: Im 24 Std Zeitfenster kein Hinweis auf Wirkung, die beiden Pat mit temporärer Besserung wurden innerhalb von 6 Stunden behandelt, eine anschließende direkte Antikoagulation war nicht vorgesehen, was evtl. das Problem der Reoklussion hätte vermeiden können.

Kommentar: Alle Patienten wurden auf einer Stroke Unit behandelt, das sollte auch Standard sein, wenn man diese Therapie anwenden möchte



Primärprophylaxe ACST

Titel: Asymptomatic Carotid Surgery Trial Referenz: ACST Investigators: Lancet 2004; 363: 1491-1502

Halliday A, et al. (2010). Lancet 376: 1074-1084 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität der Carotisendarteriektomie bei Patienten mit

asymptomatischer Carotisstenose Studientyp: Randomisiert, multizentrisch, prospektiv Einschlusskriterien: Carotisstenose ≥60% (nach Ultraschallkriterien) Ausschlusskriterien: Carotisbezogenes zerebrovaskuläres Ereignis in den letzten 6 Monaten,

kardiale Emboliequelle, erhöhtes OP-Risiko Behandlung: Umgehende CEA oder keine/verzögerte CEA Follow-Up: 3,4 Jahre (MW) Studienpopulation: 3.120 Patienten; Alter 68 J. (MW), Männer 66%

ACST - Ergebnisse:

Endpunkt Konservativ OP P

Schlaganfall oder Tod innerhalb 30 Tage 0% 3,1% Schlaganfall (Tag 30 bis 5 Jahre) 10,0% 4,1% <0,0001 Schlaganfälle inkl. OP-Risiko (bis 5 Jahre) 10,9% 6,9% 0,0001 Schwere Schlaganfälle 5,3% 1,6% <0,001

Schlaganfall (Tag 30 bis 10 Jahre) 16,9 10,8 0,0004

Schlaganfälle inkl. OP-Risiko (bis 10 Jahre) 17,9% 13,4% 0,009

Schlussfolgerung: Bei asymptomatischen Patienten mit Carotisstenose ≥60% reduziert eine CEA das 5- und 10-Jahres-Schlaganfallrisiko auf die Hälfte.

Kommentar: Eindeutig positiver, aber kleiner Effekt, hauptsächlich bei Männern. 10-Jahresdaten beruhen noch auf 570 Patienten (18% der Ausgangspopulation). Med. Therapie unzureichend.



ACAS

Titel: Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Referenz: Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study

JAMA 1995; 273: 1421-1428 Zielsetzung: Reduktion des Schlaganfallrisikos bei Patienten mit asymptomatischer

Carotisstenose durch Carotisendarteriektomie Studientyp: Prospektiv, randomisiert, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter 40-79 J., Carotisstenose ≥60%NASCET Ausschlusskriterien: Zerebovaskuläre Ereignisse im Versorgungsgebiet der zu behandelnden A.

carotis interna oder vertebrobasilär, Kontraindikation gegen ASS Behandlung: Endarteriektomie, ASS 325mg/die Follow-Up: 32 Monate (Median) Studienpopulation: 1.662 Patienten in 39 nordamerikanischen Zentren; Alter 67 J. (MW); Männer

66%

ACAS - Ergebnisse:

Endpunkt ASS OP P

Tod 10,7% 10,1% NS Schlaganfall oder Tod 18,6% 15,4% 0,08 Ipsilateraler oder jedweder perioperativer Schlaganfall oder Tod (5 Jahre)

11,0% 5,1% 0,004

Schlussfolgerung: Patienten mit einer asymptomatischen Carotisstenose ≥60% mit Lebenserwartung ≥5 J. profitieren von der CEA, wenn die OP-Komplikation <3%.

Kommentar: Absolute Risikoreduktion ca. 1%/anno, siehe ACST.



ACES

Titel: Asymptomatic Carotid Emboli Study Referenz: Markus HS, et al. (2010). Lancet Neurol 9: 663-671 Zielsetzung: Selektion von Patienten mit erhöhtem Schlaganfallrisiko bei asymptomatischer

Carotisstenose mittels TCD-Emboliedetektion (ED) Studientyp: Prospektive Beobachtungsstudie Einschlusskriterien: Asymptomatische Carotisstenose >70% Ausschlusskriterien: Schlaganfallsymptome im Carotisversorgungsgebiet in den letzten 2 Jahren,

mechanischer Herzklappenersatz Behandlung: ED bei Einschluss, 6, 12 und 18 Monate Follow-Up: 2 Jahre Studienpopulation: 482 Patienten in 26 Zentren (Alters-MW 71,5J., 74% Männer)

ACES - Ergebnisse:

Endpunkt MES+ [/100PersJ]

MES- [/100PersJ]

HR (95%CI) P

Ipsilateraler Hirninfarkt oder TIA 7,40 3,09 2,54 (1,20-5,36) 0,015 Ipsilateraler Hirninfarkt 3,69 0,70 5,57 (1,61-19,3) 0,007 Jedweder Schlaganfall 3,69 1,82 2,19 (0,78-6,15) 0,14 Jedweder Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod

4,43 4,34 1,08 (0,45-2,59) 0,87

Schlussfolgerung: Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose und MES haben ein erhöhtes Schlaganfallrisiko

Kommentar: Die gleiche Autorengruppe konnte zeigen, dass MES Signale unter dualer Plättchenhemmung rasch verschwinden.



LIFE

Titel: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study Referenz: Dahlöf B for the LIFE Investigators: Lancet 2002; 359: 995-1003 Zielsetzung: Reduktion der kardiovaskulären Morbidität durch Angiotensin II Blockade bei

Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie Studientyp: Randomisiert, doppelblind, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter 55 bis 80 J., essentielle Hypertonie (160-200/95-115 mmHg),

Linksventrikuläre Hypertrophie Ausschlusskriterien: Sekundäre Hypertonie, Schlaganfall oder Herzinfarkt in den letzten 6 Monaten,

EF <40% Behandlung: Losartan vs. Atenolol Follow-Up: 4 Jahre Studienpopulation: 9.193 Patienten; Alter 67 J. (MW); Männer 46%, Blutdruck 174,5/97,8mmHg

(MW)

LIFE - Ergebnisse:

Endpunkt Lorsatan Atenolol P

Vaskulärer Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt 11% 13% 0,021 Vaskulärer Tod 4% 5% 0,206 Schlaganfall 5% 7% 0,001 Herzinfarkt 4% 4% 0,491

Schlussfolgerung: Losartan verhindert bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie mehr vaskuläre Ereignisse als Atenolol.

Kommentar: Die übermäßige Reduktion des Schlaganfallrisikos demonstriert erneut, dass ACE-Hemmer und AT2-Blocker einen Effekt über die reine Blutdrucksenkung hinaus haben.



ADVANCE

Titel: Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation

Referenz: Patel A et al N Engl J Med (2008) 358:2560-2572 Zielsetzung: Effektivität einer intensivierten antidiabetischen Therapie zur Verhinderung

schwerwiegender vaskulärer Ereignisse Studientyp: Investigator initiated, 2x2 faktorielles Design, randomisiert, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: Alter ≥55Jahre, Typ 2 Diabetes, wenigstens eine schwerwiegende vaskuläre

Vorerkrankung oder einen Risikofaktor Ausschlusskriterien: Insulintherapie Behandlung: 6 wöchige Wash-out-Phase.

(1) Perindopril + Indapamid oder Plazebo ( PROGRESS, Seite 165) (2) Intensivierte Blutzuckerkontrolle mit Gliclazide retardiert (Diamicron®, 30-120mg/Tag, Ziel HbA1c ≤6,5%) oder Standardbehandlung

Follow-Up: 5 Jahre (Median) Studienpopulation: 11.140 Patienten in 215 Zentren in 20 Ländern (weltweit): Alter 66 J. (MW),

Männer 58%, Diabetesdauer 8 J. (MW), Z.n. Schlaganfall (9%), Z.n. Herzinfarkt (12%), Mikroalbuminurie 27%, HbA1c 7,5 g/dl (MW), Blutdruck 145mmHg (MW)

ADVANCE - Ergebnisse:

Endpunkt1 Intensive Ktrl. (n=5571)

Standard Ktrl.(n=5569)

RRR [%] (95%CI)

P

Schwerwiegende makrovaskuläre und mikrovaskuläre Ereignisse

18,1% 20,0% 10 (2 - 18) 0,01

HbA1c 6,5% 7,3% Nicht-tödlicher Schlaganfall 3,8% 3,8% -2 (-24 - 15) NS Nicht-tödlicher Herzinfarkt 2,7% 2,8% 2 (-23 – 22) NS Vaskulärer Tod 4,5% 5,2% 12 (-4 – 26) NS Neue oder verschlechterte Nephropathie 4,1% 5,2% 21 (7 – 34) 0,01 1: Keine Interaktion zwischen Blutzuckertherapie und der Perindopril/Indapamidarm (p=0,50)

Schlussfolgerung: Eine intensivierte antidiabetische Therapie mit Reduktion des HbA1c reduziert das vaskuläre Risiko um relativ 10% (NNT 51 über 5 Jahre), hauptsächlich durch Reduktion des Risikos einer Nephropathie. Das Schlaganfall- und Herzinfarktrisiko wird ebenso wie die Mortalität nicht beeinflusst.

Kommentar: Hypoglykämien waren selten, aber häufiger in der intensivbehandelten Gruppe (2,7% vs. 1,5%, p<0,001).



SPAF

Titel: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation study Referenz: SPAF Investigators: Circulation 1991; 84: 527-539 Zielsetzung: Wirksamkeit und Sicherheit von Warfarin und ASS vs. Plazebo zur

Vermeidung zerebraler und systemischer Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern

Studientyp: Randomisiert, doppelblind (ASS), offen (Warfarin), multizentrisch Einschlusskriterien: Persistierendes nicht-rheumatisches Vorhofflimmern Ausschlusskriterien: Zerebovaskuläres Ereignis in den letzten 24 Monaten, Herzinfarkt in den

letzten 3 Monaten, ACVB innerhalb 12 Monaten, Mitralstenose, NYHA IV Behandlung: Warfarin (INR 2,0-4,5), ASS 325mg oder Plazebo Follow-Up: 16 Monate Studienpopulation: 1330 Patienten in 15 US Zentren

SPAF - Ergebnisse:

Endpunkt Plaz. ASS P Plaz. Warfarin P

Tod 8,8% 7,1% 0,37 3,8% 2,9% 0,56 Schlaganfall 7,4% 4,3% <0,05 8,1% 3,3% <0,05 Hirninfarkt, syst. Embolie 8,1% 4,7% 0,02 8,5% 2,9% 0,01 Herzinfarkt 2,1% 1,3% 0,29 0,9% 1,0% NS

Schlussfolgerung: ASS und Warfarin reduzieren die Rate von ischämischem Hirninfarkt und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-rheumatischem Vorhofflimmern.

Kommentar: Eine der wesentlichen Studien zu diesem Thema. Grundlage der Leitlinienempfehlung.



SPAF-II

Titel: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study Referenz: SPAF Investigators: Lancet 1994; 343: 687-691 Zielsetzung: Vergleich von ASS und Warfarin bei Patienten mit nicht-rheumatischem

Vorhofflimmern Studientyp: Randomisiert, offen, kontrolliert, multizentrisch Einschlusskriterien: Nicht-rheumatisches Vorhofflimmern Ausschlusskriterien: Zerebrovaskuläre Ereignisse oder Carotis-TEA in den letzten 2 J., künstliche

Herzklappe, Mitralstenose, Alter <60 J. ohne weitere Risikofaktoren Behandlung: Warfarin (INR 2,0-4,5) vs. ASS 325mg Follow-Up: 33 Monate Studienpopulation: 1.100 Patienten aus 16 US Zentren

SPAF II - Ergebnisse:

Alter ≤75 J. Alter ≥75 J. Endpunkt ASS Warfarin P ASS Warfarin P

Tod 11,5% 10,1% NS 12,8% 13,2% NS Schlaganfall und Embolie 5,9% 3,9% 0,24 9,6% 7,1% 0,39 Schlaganfall 5,3% 3,6% NS 9,6% 6,6% NS Herzinfarkt 3,9% 2,8% NS 2,7% 2,5% NS

Schlussfolgerung: Kein eindeutiger Unterschied zwischen ASS und Warfarin.

Kommentar: Studienpopulation zu klein.



RELY

Titel: Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation TherapY. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation

Referenz: Connolly SJ et al N Engl J Med (2009) 361:1139-1151 Alberts MJ, et al. (2012). Lancet Neurol 11: 1066-1081

Zielsetzung: Non-inferiority von Dabigatran im Vergleich zu Warfarin zur Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmernund Schlaganfall-Risikofaktoren

Studientyp: Offen, randomisiert, multizentrisch Einschlusskriterien: Nicht-valvuläres VHF und früherer Schlaganfall/TIA, oder EF<40%, Alter>75J

oder Alter 65-75J und Diabetes mellitus, Hypertonie, KHK Ausschlusskriterien: Klappenerkrankung, Schlaganfall in den letzten 14 Tagen, Krea-Clearence

<30ml/min, Lebererkrankung, Schwangerschaft Behandlung: 110mg oder 150mg Dabigatran 2x tgl in fixer Dosis vs. Warfarin mit Ziel INR

2,0-3,0 Follow-Up: 2 Jahre Studienpopulation: 18.113 Patienten aus 951 Zentren in 44 Ländern (Alters-MW 71J, 64%

Männer, Sekundärpräventiv 20%; CHADS xx)

RELY - Ergebnisse: (1. Zeile Vgl. 110mg mit Warfarin, 2. Zeile Vgl. 150mg mit Warfarin) Endpunkt D 110mg D 150mg W RR (95%CI)

Hirninfarkt, -blutung, syst. Embolie 1,53%/J 1,11%/J 1,69%/J 0,91 (0,41-1,11) 0,66 (0,53-0,82)

Schlaganfall 1,44%/J 1,01%/J 1,57%/J 0,92 (0,74-1,13) 0,64 (0,51-0,81)

Mortalität 3,75%/J 3,64%/J 4,13%/J 0,91 (0,80-1,03) 0,88 (0,77-1,00)

Schwerwiegende Blutung 2,71%/J 3,11%/J 3,36%/J 0,80 (0,69-0,93) 0,93 (0,81-1,07)

Jedwede Blutung 14,6%/J 16,4%/J 18,2%/J 0,78 (0,74-0,83) 0,91 (0,86-0,97)

Schlussfolgerung: 110mg Dabigatran 2xtgl hat eine ähnliche Effektivität wie Warfarin (non-Inf-Test p<0,001) bei niedrigerer Blutungsrate (p=0,003). 150mg Dabigatran 2xtgl ist besser (p<0,001) bei ähnlicher Blutungsrate (p=0,31).

Kommentar: Keine Subgruppe mit gegenläufigem Effekt. Keine Leberfunktionsstörung. Konsistente Ergebnisse in der sekundärpräventiven Gruppe. Einsatz bei künstlichen Herzklappen nicht erlaubt



ROCKET-AF

Titel: Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

Referenzen: Patel MR, et al. (2011). N Engl J Med 365: 883-891 Hankey GJ, et al. (2012). Lancet Neurol 11: 315-322

Zielsetzung: Non-inferiority von Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarinzur Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und Schlaganfall-Risikofaktoren

Studientyp: Multizentrisch, doppelblind, randomisiert Einschlusskriterien: Nicht-valvuläres VHF und früherer Schlaganfall/TIA, oder EF<40%, Alter>75J

oder Alter 65-75J und Diabetes mellitus, Hypertonie, KHK (CHADS ≥2) Ausschlusskriterien: Klappenerkrankung, Schlaganfall in den letzten 14 Tagen, Krea-Clearence

<30ml/min, Lebererkrankung, Schwangerschaft Behandlung: Rivaroxaban 20mg 1xtg (oder 15mg bei Crea-Clearence 30-49) vs Warfarin

(INR 2,0-3,0) Follow-Up: 2 Jahre Studienpopulation: 14264 Patienten in 1178 Zentren in 45 Ländern (Alters-Median 73J, 60%

Männer, sekundärpräventiv 55%, CHADS-MW 3,48)

ROCKET-AF - Ergebnisse: Endpunkt Rivarox. Warfarin HR (95%CI) P-Wert

Hirninfarkt, -blutung, syst. Embolie1 1,7%/J. 2,2%/J 0,79 (0,66-0,96) <0,001* Hirninfarkt, -blutung, syst. Embolie2 2,1%/J. 2,4%/J. 0,88 (0,75-1,03) <0,001*; 0,12# Schlaganfall 1,7%/J. 2,0%/J 0,85 (0,70-1,03) 0,092# Mortalität 1,9%/J. 2,2%/J. 0,85 (0,70-1,02) 0,073# Schwerwiegende Blutung 3,6%/J. 3,4%J. 1,04 (0,90-1,20) 0,58# Intrakranielle Blutung 0,5%/J. 0,7%/J. 0,67 (0,47-0,93) 0,02#

1: per Protokol as treated, 2: Intention to treat; *: non-inferiority; #: superiority

Schlussfolgerung: Rivaroxaban 20mg war genauso gut wie Warfarin, weniger intrakranielle Blutungen

Kommentar: Studie mit der höchsten Zahl sekundärpräventivbehandelter (Ergebnisse in dieser Kohorte konsistent)



AVERROES

Titel: Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment)

Referenz: Connolly SJ, et al. (2011). N Engl J Med 364: 806-817 Zielsetzung: Vergleich von Apixaban (FXa-Antagonist) und Aspirin bei VHF-Patienten, die

kein Warfarin nehmen wollen / können Studientyp: Randomisiert, doppel-blind, double-dummy Einschlusskriterien: >50J, VHF, additiver Risikofaktor (früherer Schlaganfall, Alter>75J, Hypertonie,

Diabetes, NYHA >1, LVEF <35%, pAVK). Keine Vitamin-K-Antagonisten Einnahme

Ausschlusskriterien: Andere Antikoagulationsindikation, erhöhtes Blutungsrisiko, Thrombos <100.000, Hb <10g/dl, Schlaganfall in den letzten 10 Tagen, Alkoholabusus

Behandlung: Apixaban 2x5mg oder ASS (81-324mg) plus je Plazebo Follow-Up: 1,1 Jahre im Mittel Studienpopulation: 5599 Patienten in 522 Zentren in 36 Ländern (AltersMW 70J, 59% Männer)

Averroes - Ergebnisse:

Endpunkt Apixaban ASS HR (95%CI) P

Schlaganfall oder syst. Embolie 1,6%/J. 3,7%/J. 0,45 (0,32-0,62) <0,001 Schlaganfall oder systemische Embolie oder Tod

4,6%/J. 7,2%/J. 0,64 (0,51-0,78) <0,001

Hirnblutung 0,2%/J. 0,3%/J. 0,67 (0,24-1,88) 0,45 Schwerwiegende Blutung 1,4%/J. 1,2%/J. 1,13 (0,74-1,75) 0,57

Schlussfolgerung: Bei VHF-Patienten, die keinen Vit-K-Antagonisten einnehmen können, ist Apixaban ASS deutlich überlegen (weniger Schlaganfälle bei gleichem Blutungsrisiko)

Kommentar: Studie vom DSMB wegen Unterlegenheit von ASS gestoppt. Grundlage der Leitlinienempfehlung kein ASS mehr einzusetzen. Ob es sich hier um einen Klasseneffekt handelt, d.h. die Ergebnisse auf Dabigatran und Rivaroxaban übertragen werden können ist wahrscheinlich, aber nicht bewiesen.



ARISTOTLE

Titel: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation

Referenz: Granger CB, et al. (2011). N Engl J Med 365: 981-992 Easton JD, et al. (2012). Lancet Neurol 11: 503-511

Zielsetzung: Vergleich von Apixaban und Warfarin bei VHF Studientyp: Randomisiert, doppel-blind, double dummy Einschlusskriterien: VHF und mind. ein Risikofaktor (Alter >75J., früherer Schlaganfall,

Herzinsuffizienz, LVEF <40%, Diabetes, Hypertonie Ausschlusskriterien: Mitralstenose, Schlaganfall in den letzten 7 Tagen, ASS-Bedarf >100mg/day,

Crea-Clearence <25ml/min) Behandlung: Apixaban 2x5mg vs. Warfarin nach INR [2,0-3,0] Follow-Up: 1,8 Jahre im Mittel Studienpopulation: 18201 Patienten in 1034 Zentren in 39 Ländern (AltersMedian 70J., 65%

Männer)

Aristotle - Ergebnisse:

Endpunkt Apixaban Warfarin HR (95%CI) P

Schlaganfall oder syst. Embolie 1,27%/J. 1,60%/J. 0,79 (0,66-0,95) 0,01 Hirnblutung 0,24%/J. 0,47%/J. 0,51 (0,35-0,75) <0,001 Schlaganfall, syst. Embolie, Tod 4,49%/J. 5,04%/J. 0,89 (0,81-0,98) 0,02 Herzinfarkt 0,53%/J. 0,61%/J. 0,88 (0,66-1,17) 0,37

Schlussfolgerung: Apixaban verhindert mehr Schlaganfälle und Hirnblutungen bei VHF-Patienten.

Kommentar: Die dritte Substanz, die im Vergleich zu Warfarin besser ist.



PROTECT-AF

Titel: Protection in Patients With AF Referenz: Holmes DR, et al. (2009). Lancet 374: 534-542

Sandset EC, et al. (2011). Lancet 377: 741-750 Zielsetzung: Bewertung des Watchman-Devices zum Verschluss des linken Vorhofohres

bei Patienten mit VHF Studientyp: Randomisiert (2:1), offen Einschlusskriterien: VHF, CHADS2-Score ≥1 Ausschlusskriterien: Kontraindikation für Warfarin, LAA-Thrombus, sympt. Carotisstenose Behandlung: Watchman-Device mit Warfarin für 45 Tage, dann Ass + Clop für 6 Monate,

dann ASS oder Warfarin (INR 2,0-3,0) Follow-Up: 1065 Patientenjahre (1,5 J im Mittel) Studienpopulation: 707 Pat. in 59 Zentren (AltersMW 73J., 70% Männer)

PROTECT-AF - Ergebnisse:

Endpunkt Watchman* Warfarin* RR (95%CI) P

Schlaganfall, syst. Embolie, vask. Tod

3,0 4,9 0,62 (0,35-1,25) <0,0001#

Schlaganfall 2,3 3,2 0,71 (0,35-1,64) 0,007 ICB 0,1 1,6 0,09 (0,00-0,45) <0,0001# Mortalität 3,0 4,8 0,62 (0,34-1,24) <0,0001#

* pro 100 Patientenjahre; # non-inferiority Test

Schlussfolgerung: Das Watchman-Device war in vielen Punkten nicht-unterlegen und in vielen überlegen im Vergleich zu Warfarin.

Kommentar: Daher Alternative zur oralen Antikoagulation, wegen der periprozeduralen Komplikationen aber vorwiegend für Patienten, die eine Kontraindikation für eine OAK-Therapie aufweisen. Anwendung im Rahmen kontrollierter Register.



WATCH

Titel: The Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure trial Referenz: Massie BM et al Circulation (2009) 119:1616-1624 Zielsetzung: Vergleich von Antikoagulation (Warfarin) und antithormbotischer Therapie

(ASS oder Clopidogrel) bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) und Sinusrhythmus

Studientyp: Dreiarmig, prospektiv randomisiert; Warfarin offen, ASS / Clopidogrel doppelblind

Einschlusskriterien: Alter ≥18J., Herzinsuffizienz NYHA II-IV für mind. 3 Monate, LVEF ≤35% Ausschlusskriterien: Vorhofflimmern, behandelbare Ursache der Herzinsuffizienz, reduzierte

Lebenserwartung Behandlung: Warfarin (INR 2,5-3,0), ASS 162mg, oder Clopidogrel 75mg

Alle Patienten sollten mit ACE-Hemmern, Diuretika und ß-Blocker behandelt werden

Follow-Up: 2,1 J (Median); 3.073 Patientenjahre Studienpopulation: 1.587 Patienten aus 142 Zentren in USA, Canada und UK; Alter 63J. (MW);

Männer 85%; ischämische Kardiomyopathie 73%; NYHA II 44%, III 54%, IV 2%; LVEF 25% (MW)

WATCH - Ergebnisse:

Endpunkt Warfarin vs. ASS HR (95%CI)

Clop. vs. ASS HR (95%CI)

Warfarin vs. Clop. HR (95%CI)

Tod, MI, Stroke 0,98 (0,86-1,12); p=0,77 1,08 (0,83-1,40); p=0,57 0,89 (0,68-1,16); p=0,39 Mortalität 0,98 (0,85-1,13); p=0,75 1,04 (0,78-1,38); p=0,80 0,92 (0,69-1,23); p=0,58 Nicht tödl. Stroke 0,2% vs. 1,7%; p=0,01 2,1% vs. 1,7%; p=0,66 0,2% vs. 2,1%; p=0,003 Schwerw. Blutung 5,2% vs. 3,6%; p=0,22 2,1% vs. 3,6%; p=0,24 5,2% vs. 2,1%; p=0,007

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion bei Herzinsuffizienz ist die Antikogualtion einer antithrombotischen Therapie nicht überlegen, nur die Anzahl nicht-tödlicher Schlaganfälle konnte reduziert werden, ist allerdings insges. sehr niedrig . Blutungen waren wie üblich unter AK häufiger.

Kommentar: Unter Abwägung von Nutzen und Risiko sieht es im Moment so aus, dass die optimale Behandlung in der Gabe von Acetylsalicylsäure besteht.



Womens Health Study

Titel: A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women

Referenz: Ridker PM et al N Engl J Med 2005; 352: 1293-1304 Zielsetzung: Evaluation der primärprophylaktischen Gabe von ASS bei Frauen Studientyp: Randomisiert, doppelblind Einschlusskriterien: Alter > 45 J., keine kardio- oder zerebrovaskuläre Vorerkrankung, kein

Malignom Ausschlusskriterien: NSAID, Antikoagulation, Steroide Behandlung: ASS 100mg oder Plazebo Follow-Up: 10 Jahre Studienpopulation: 39.876 Frauen; Alter 54,6 J. (MW), Hypertonie 26%, Raucher 13%, Diabetes

2,5%

Womens Health Studie- Ergebnisse:

Endpunkt ASS Plazebo P

Vaskulärer Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt 2,4% 2,6% 0,13 Vaskulärer Tod 0,6% 0,6% 0,68 Schlaganfall 1,1% 1,3% 0,04 Hirninfarkt 0,9% 1,1% 0,009 Herzinfarkt 1,0% 1,0% 0,83

Schlussfolgerung: Bei Frauen ohne bisherige kardiovaskuläre Erkrankung reduziert die Einnahme von ASS 100mg/die das Schlaganfallrisiko ohne das Herzinfarktrisiko oder die Mortalität zu verändern.

Kommentar: Der Effekt ist so gering, dass eine primärprophylaktische Einnahme von ASS bei Patientinnen ohne Risiko nicht empfohlen werden muss. Bei Männern ist der prophylaktische Effekt eher umgekehrt, d.h. es werden eher die Herzinfarkte verhindert.



National Runners’ Health Study

Titel: Reduction in incident stroke risk with vigorous physical activity Referenz: Williams PT Stroke (2009) 40:1921-1923 Zielsetzung: Festlegung der Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Laufstrecke und der

Schlaganfallhäufigkeit Studientyp: Prospektive Kohortenstudie Einschlusskriterien: Teilnahme an einer Fragebogenaktion zwischen 1991 und 1994 Ausschlusskriterien: ./. Behandlung: ./. Follow-Up: Im Schnitt 7,7 Jahre Studienpopulation: 29.279 Männer (Alter 45J. (MW)) und 12.123 Frauen (Alter 39J. (MW))

National Runners’ Health Study- Ergebnisse:

Relatives Schlaganfallrisiko Männer Männer und Frauen

<2km/Tag (Basis) 1,0 1,0 2-3,9km/Tag 0,76 (0,44-1,37) 0,82 (0,49-1,42) 4-5,9km/Tag 0,48 (0,27-0,90) 0,55 (0,32-0,99) 6-7,9km/Tag 0,59 (0,28-1,21) 0,54 (0,26-1,10) ≥8km/Tag 0,29 (0,13-0,64) 0,40 (0,19-0,79)

Eine Cox-Analyse ergab nach Adjudizierung für Alter, Diabetes, Hypercholesterinämie, BMI und Rauchen, bei Männern pro Kilometer täglicher Laufstrecke eine relative Risikoreduktion von 12%

Schlussfolgerung: Laufen reduziert das Schlaganfallrisiko über die Senkung von Blutdruck und Körpergewicht hinaus.

Kommentar: Es traten so wenige Ereignisse bei Frauen auf, dass keine geschlechtsgetrennte Auswertung möglich war. Daraus folgt auch, dass Frauen nicht alleine laufen sollten. Ähnliches trifft auch auf die Analyse der Mortalität zu, da nur 7 zerebrovaskuläre Todesfälle auftraten.



GetABI

Titel: German Epidemiological Trial on Ankle Brachial Index Referenz: Diehm et al Atherosclerosis 2004; 172: 95-105 Zielsetzung: Epidemiologie, Risikofaktoren und Begleiterkrankungen von Patienten mit

pAVK Studientyp: Beobachtungsstudie Einschlusskriterien: Alter >65 J., Hausarztbesuch; Einwilligung in Nachuntersuchung Ausschlusskriterien: Lebenserwartung <6 Monate Behandlung: Bestimmung des ABI nach standardisierten Kriterien, keine Intervention Follow-Up: Mind. 2 Jahre Studienpopulation: 6880 Patienten in 340 Praxen; Alter 73 J. (MW), Männer 42%

GetABI - Ergebnisse: Die pAVK-Prävalenz (ABI<0,9) betrug 19,8% bei Männern und 16,8% bei Frauen: Pat. mit pAVK waren etwas älter, hatten häufiger einen Diabetes (36,6% vs. 22,6%, Odds-Ratio 1,8), eine Hypertonie (78,8% vs. 61,6%; Odds-Ratio 2,2) und andere vaskuläre Erkrankungen (zerebrovaskuläre 15,0% vs. 7,6%; kardiovaskulär 28,9% vs. 17,0%).

Schlussfolgerung: pAVK hat eine hohe Prävalenz und pAVK-Patienten haben häufig Erkrankungen in anderen Gefäßterritorien.

Kommentar: Eine der wesentlichen epidemiologischen Studien zu diesem Thema.



Sekundärprophylaxe CAPRIE

Titel: Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events Referenz: CAPRIE Steering Committee: Lancet 1996; 348: 1329-1339 Zielsetzung: Benefit von Clopidogrel im Vergleich zu ASS zur Verhinderung vaskulärer

Ereignisse nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder pAVK Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, multizentrisch Einschlusskriterien: Hirninfarkt >1 Woche <6 Monate, Herzinfarkt, symptomatische pAVK Ausschlusskriterien: Alter <21 J., TIA, Demenz, Bettlägerigkeit, Niereninsuffizienz Behandlung: 75 mg/die Clopidogrel vs. 325 mg/die ASS Follow-Up: 23 Monate (MW) Studienpopulation: 19.185 Patienten (6431 Schlaganfallpatienten) in 384 Zentren; Alter 65 J.

(MW), Männer 63%

CAPRIE - Ergebnisse: Gesamtpopulation Endpunkt ASS Clopidogrel P

Vaskuläres Ereignis 5,83% / anno 5,32% / anno 0,043 Vaskulärer Tod 2,06% / anno 1,90% / anno 0,29

Schlaganfallpopulation Endpunkt ASS Clopidogrel P

Vaskuläres Ereignis 14,4% / anno 13,4% / anno 0,26 Schlaganfall 10,6% / anno 9,7% / anno Herzinfarkt 1,6% / anno 1,4% / anno Vaskulärer Tod 2,3% / anno 2,3% / anno

Schlussfolgerung: Die langfristige Gabe von Clopidogrel bei vaskulären Risikofaktoren ist der Gabe von ASS zur Verhinderung weiterer vaskulärer Ereignisse überlegen. In der Schlaganfallsubgruppe kein signifikanter Effekt.

Kommentar: NNT in der Gesamtgruppe 200 pro Jahr.



ESPS-2

Titel: European Stroke Prevention Study No 2 Referenz: Diener et al J Neurol Sci 1996; 143: 1-13 Zielsetzung: Effektivität und Sicherheit von retardiertem Dipyridamol und ASS und deren

Kombination in der Sekundärprophylaxe nach Hirninfarkt Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter > 18 J., TIA oder nicht behindernder Schlaganfall in den letzten 3

Monaten Ausschlusskriterien: Magen-Darm-Ulzera, gastrointestinale Blutung Behandlung: ASS 2x25 mg/die oder retardiertes Dipyridamol 2x200 mg/die oder

Kombination oder Plazebo Follow-Up: 24 Monate Studienpopulation: 6.602 Patienten in 59 Zentren; Alter 67 J., Männer 58%

ESPS-2 - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo ASS DP DP+ASS P

Tod 12,2% 11,0% 11,4% 11,2% NS Schlaganfall 15,2% 12,5% 12,8% 9,5% <0,05 TIA 16,5% 12,6% 13,2% 10,6% <0,05 Herzinfarkt 2,7% 2,4% 2,9% 2,1% NS

Schlussfolgerung: ASS und Dipyridamol waren gleich effektiv, die Kombination besser als die Einzelsubstanzen.

Kommentar: Wohl die letzte plazebokontrollierte Thrombozytenaggregationshemmerstudie, auch Grundlage der Leitlinienempfehlung. Siehe auch ESPRIT ( Seite 117).



ESPRIT (Teil 1)

Titel: European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial Referenz: Halkes PH et al Lancet 2006; 367: 1665-1673 Zielsetzung: Vergleich von ASS und Dipyridamol zur Rezidivprävention nach TIA und nicht

behinderndem Schlaganfall Studientyp: Randomisiert, offen, multizentrisch, verblindete Endpunktanalyse Einschlusskriterien: Amaurosis, TIA oder nicht behindernder Schlaganfall (mRS ≤3) innerhalb der

letzten 6 Monate Ausschlusskriterien: Kardiale Emboliequelle, symptomatische Carotisstenose Behandlung: ASS 30-325mg vs. ASS 30-325mg plus Dipyridamol 2x200mg Follow-Up: 3,5 J. (MW), max. 5 Jahre Studienpopulation: 2.730 Patienten; Alter 63 J. (MW), Männer 66%

ESPRIT - Ergebnisse:

Endpunkt ASS+ER-Dip ASS HR (95%CI)

Schlaganfall, Herzinfarkt, schwerwiegende Blutungskomplikation, vaskulärer Tod

12,7% 15,7% 0,80 (0,66-0,98)

Hirninfarkt 7,0% 8,4% 0,84 (0,64-1,10) Mortalität 6,8% 7,8% 0,88 (0,67-1,17) Schwerwiegende Blutungskomplikation 2,6% 3,9% 0,67 (0,44-1,07)

Schlussfolgerung: Die Kombination aus ASS und Dipyridamol ist effektiver als ASS alleine in der Sekundärprävention nach nicht behinderndem Schlaganfall arterieller Ursache.

Kommentar: Ergänzt die ESPS2-Studie, bestätigt die Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber ASS-Monotherapie. Abbruchquote unter ASS+ER-Dip deutlich höher, zumeist wg. Kopfschmerzen.



PROFESS

Titel: Prevention Regimen for Effectively avoiding Second Strokes Trial Referenz: Sacco RL et al N Engl J Med (2008) 359:1238-1251; Yusuf S et al N Engl J

Med (2008) 359:1225-1237; Diener HC et al Lancet Neurol (2008) 7:875-884; Diener HC et al Cerebrovasc Dis (2007) 23:368-380

Zielsetzung: Untersuchen, ob ASS+ER-Dip im Vergleich zu Clopidogrel und Telmisartan im Vergleich zu Plazebo das Rezidivrisiko von Schlaganfallpatienten reduziert

Studientyp: Multizentrisch, doppelblind, randomisiert, 2x2 faktoriell Einschlusskriterien: Alter ≥55J., Schlaganfall in den letzten 90 Tagen Ausschlusskriterien: ICB, Demenz, Hirntumor, mRS>4, periprozeduraler Schlaganfall,

unkontrollierter Bluthochdruck, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie Behandlung: ASS+ER-Dip (25mg/200mg 2x tgl) oder Clopidogrel (75mg) und Telmisartan

(80mg/die) oder Plazebo Follow-Up: 4 Jahre Studienpopulation: 20.333 Patienten; Alter 66,1 J. (MW), Männer 64%, mRS0-2 76,3%, lakunäre

Infarkte 52%, Diabetes 28%

PROFESS - Ergebnisse: Endpunkt ASS+ER-Dip Clopidogrel HR (CI)

Schlaganfallrezidiv 9,0% 8,8% 1,01 (0,92-1,11) Schlaganfall, Herzinfarkt, vask. Tod 13,1% 13,1% 0,99 (0,92-1,07) Schwerwiegende Blutungen 4,1% 3,6% 1,15 (1,00-1,32) Endpunkt Telmisartan Plazebo HR (CI)

Schlaganfallrezidiv 8,7% 9,2% 0,95 (0,86-1,04) Schlaganfall, Herzinfarkt, vask. Tod, Herzinsuffizienz

13,5% 14,4% 0,94 (0,87-1,01)

Neuer Diabetes mellitus 1,2% 1,5% 0,82 (0,65-1,04)

Schlussfolgerung: Das Ziel, die Non-Inferiority von ASS+ER-Dip im Vgl zu Clopidogrel zu zeigen misslang. Auch kein Vorteil der Gabe Telmisartan.

Kommentar: Überraschend höhere Blutungsrate unter ASS+ER-Dip, für das Sartan zu kurze Beobachtungszeit.



PERFORM

Titel: Prevention of cerebrovascular and cardiovascular Events of ischaemic origin with teRutroban in patients with a history oF ischaemic strOke or tRansient ischaeMic attack

Referenz: Bousser MG, et al. (2011). Lancet 377: 2013-2022 Zielsetzung: Vergleich des Thrombozytenaggregationshemmers Terutroban mit ASS zus

Sekundärprävention nach Hirninfarkt oder TIA Studientyp: Randomisiert, doppel-blind, Plazebo-kontrolliert Einschlusskriterien: IS in den letzten 3 Monaten, TIA in den letzten 8 Tagen; Alter >55J Ausschlusskriterien: Demenz, Antikoagulationsindikation Behandlung: 30mg Terutroban oder 100mg ASS Follow-Up: Im Mittel 28,3 Monate Studienpopulation: 19120 Patienten in 802 Zentren in 46 Ländern (10% TIA, AltersMW 67J., 63%

Männer)

Perform - Ergebnisse:

Endpunkt Terutroban ASS HR (95%CI)

IS, MI; vaskulärer Tod 11% 11% 1,02 (0,94-1,12) Jedweder Schlaganfall 9% 9% 1,01 (0,92-1,12) Herzinfarkt 2% 1% 1,23 (0,98-1,56) Mortalität 6% 6% 1,01 (0,90-1,13) Jedwede Blutung 15% 14% 1,09 (1,01-1,17) Intrakranielle Blutung 2% 1% 1,20 (0,94-1,53) Nicht schwerwiegende Blutung 12% 11% 1,11 (1,02-1,21)

Schlussfolgerung: Nicht-Unterlegenheit von Terutoban konnte nicht gezeigt werden, Hinweise auf leicht erhöhte Blutungsrisiken.

Kommentar: Vom DSMB vorzeitig wegen futility gestoppt. Immerhin de zweitgrößte Sekundärpräventionsstudie bei Schlaganfallpatienten. Danach wurde das Entwicklungsprogramm von Terutroban auch in anderen Indikationen eingestellt



TRA2P

Titel: Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events

Referenz: Morrow DA, et al. (2012). N Engl J Med 366: 1404-1413 Scirica BM, et al. (2012). Lancet 380: 1317-1324

Zielsetzung: Effektivität und Sicherheit von Vorapaxar (PAR-1 Antagonist) zur Reduktion atherothrombotischer Ereignisse

Studientyp: Multizentrisch, randomisiert, doppel-blind, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: MI oder IS 2 Wochen bis 12 Monate, oder pAVK (wie CAPRIE) Ausschlusskriterien: Geplante Revaskularisierung, Blutungshistorie, orale Antikoagulation Behandlung: 1:1; Vorapaxar 2,5mg oder Plazebo on Top auf Standardtherapie Follow-Up: 3 Jahre Studienpopulation: 26449 Patienten (Alters-Median 61J., 76% Männer, 18% IS, ca 90% ASS)

TRA2P - Ergebnisse:

Endpunkt Vorapaxar Plazebo

MI; Schlaganfall, cardiovask. Tod 9,3 10,5 0,84 (0,80-0,94) <0,001 MI 2,7 3,0 0,83 (0,74-0,93) 0,001 Schlaganfall 2,8 2,8 0,97 (0,83-1,14) 0,73 IS 2,2 2,3 0,85 (0,7-1,01) 0,06 Blutung (moderat oder schwer) 4,2 2,5 1,66 (1,43-1,93) <0,001 Blutung (tödlich) 0,3 0,2 1,46 (0,82-2,58) 0,19 ICB 1,0 0,5 1,94 (1,93-2,70) <0,0001

Schlussfolgerung: Weniger atherothrombotische Ereignisse aber mehr – auch schwerwiegende - Blutungen

Kommentar: Nach 2 Jahren Studie gestoppt bei Patienten mit früherem Schlaganfall. TIA oder IS Patienten sollten nicht mit diesem Med. behandelt werden.



MATCH

Titel: Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients Referenz: Diener et al for the MATCH Investigators: Lancet 2004; 364: 331-337 Zielsetzung: Vergleich der dualen Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel und der

alleinigen Einnahme von Clopidogrel bei zerebrovaskulären Risikopatienten Studientyp: Doppelblind, randomisiert, multizentrisch Einschlusskriterien: TIA oder nicht behindernder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten UND mind.

ein Risikofaktor (früherer Schlaganfall, früherer Herzinfarkt, Angina pectoris, Diabetes, symptomatische pAVK)

Ausschlusskriterien: Alter <40 J., erhöhtes Blutungsrisiko, geplante Operation, Unverträglichkeit von ASS oder Clopidogrel

Behandlung: Clopidogrel 75mg offen und randomisiert ASS 75mg vs. Plazebo Follow-Up: 18 Monate Studienpopulation: 7.599 Patienten in 507 Zentren; Alter 66 J. (MW), Männer 63%

MATCH - Ergebnisse:

Endpunkt Clop. Clop. + ASS P

Schlaganfall, Herzinfarkt, vaskulärer Tod oder Rehospitalisierung

17% 16% 0,244

Schlaganfall 8% 8% Herzinfarkt 2% 2% Vaskulärer Tod 2% 2% Schwerwiegende Blutung 1% 2% <0,0001

Schlussfolgerung: Die duale Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel bringt im Vergleich zu Clopidogrel keinen Nutzen, erhöht aber das Blutungsrisiko.

Kommentar: Je länger das qualifizierende Ereignis her war, desto geringer war der Benefit; das Blutungsrisiko steigt nach 3 Monaten signifikant an. Evtl. ist also eine frühzeitige und kurzfristige duale Plättchenhemmung bei Risikopatienten sinnvoll, zugelassen ist sie nicht.



CHARISMA

Titel: Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance

Referenz: Bhatt D et al for the CHARISMA Investigators: N Engl J Med 2006; 354: 1706-1717

Zielsetzung: Vergleich der dualen Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel vs. ASS bei Risikopatienten für atherothrombotische Ereignisse

Studientyp: Doppelblind, randomisiert, multizentrisch, endpunktereignisgetriggert Einschlusskriterien: Alter >45 J.; multiple vaskuläre Risikofaktoren (Primärprävention) ODER

kardiovaskuläre Erkrankung in den letzten 5 Jahren ODER zerebrovaskuläre Erkrankung in den letzten 5 Jahren ODER symptomatische pAVK

Ausschlusskriterien: Kardiale Embolie, dauerhafte NSAID-Einnahme Behandlung: Clopidogrel 75mg vs. Plazebo und offen ASS 75-162mg/die Follow-Up: 28 Monate (Median) Studienpopulation: 15.603 Patienten in 768 Zentren; 21% Primärprophylaxe, 79%

Sekundärprophylaxe; Alter 64 J. (Median), Männer 70%

CHARISMA - Ergebnisse: Gesamtpopulation Endpunkt ASS ASS + Clop P

Vaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall 7,3% 6,8% 0,22 Schlaganfall, nicht tödlich 2,4% 1,9% 0,05 Herzinfarkt, nicht tödlich 2,0% 1,9% 0,48 Schwerwiegende Blutungen 1,3% 1,7% 0,09 Moderate Blutungen 1,3% 2,1% <0,001

Sekundärprophylaxe Endpunkt ASS ASS + Clop P

Vaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall 7,9% 6,9% 0,046 Schwerwiegende Blutung 1,4% 1,6% 0,39 Moderate Blutungen 1,3% 2,1% <0,001

Schlussfolgerung: Über die gesamte Studienpopulation gab es keinen Benefit durch die duale Plättchenhemmung.

Kommentar: Wegen gegensätzlicher Ergebnisse im Primär- bzw. Sekundärpräventionsarm schwierig zu interpretieren. Eine Indikationserweiterung für Clopidogrel wird es nicht geben und die duale Plättchenhemmung bleibt Ausnahmefällen vorbehalten. Deutl. niedrigere Eventrate als in CAPRIE !



CARESS

Titel: Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis

Referenz: Markus HS et al Circulation 2005; 111: 2233-2240 Zielsetzung: Reduktion von Mikroembolien bei symptomatischer Carotisstenose durch

duale Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel Studientyp: Randomisiert, doppelblind, oligozentrisch Einschlusskriterien: Alter >18 J., symptomatische Carotisstenose ≥50%, Symptome in den letzten

3 Monaten Ausschlusskriterien: ICB, Infarkt >33% des Mediaterritoriums, Thrombolyse in den letzten 2

Wochen, insuffizientes TCD-Schallfenster, Vorhofflimmern, Antikoagulation in den letzten 3 Tagen, Clopidogrel in den letzten 3 Wochen

Behandlung: Clopidogrel 300mg an Tag 1, 75mg Tage 2-7 vs. Plazebo PLUS jeweils 75mg ASS

Follow-Up: 7 Tage Studienpopulation: 107 Patienten; Alter 65 J. (MW); Männer 69%

CARESS - Ergebnisse:

Endpunkt Clopidogrel Clop. + ASS P

Mikroemboliesignale an Tag 7 vorhanden 72,7% 43,8% 0,005 TIA oder Hirninfarkt 21,4% 9,8% NS Ipsilaterale TIA oder Hirninfarkt 19,6% 7,8% NS Jedwede Blutung 1,8% 3,9% NS Intrakranielle Blutung 0 0

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit symptomatischer Carotisstenose reduziert die duale Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel mehr asymptomatische Mikroemboliesignale als ASS alleine.

Kommentar: Zu kleine Stichprobe, um einen klinischen Effekt zu zeigen.



SPS3

Titel: Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Referenz: SPS3 Investigators. (2012). N Engl J Med 367: 817-825 Zielsetzung: Verbesserung der Sekundärprävention von lakunären Infarkten durch

langfristige duale Plättchenhemmung und Blutdrucktherapie Studientyp: Multizentrisch, doppel-blind, randomisiert Einschlusskriterien: ≥30J., MR+ lakunärer Schlaganfall 14-180 Tage Ausschlusskriterien: Sympt. Carotisstenose, VHF, mRS 4-5, frühere ICB, kortikaler Schlaganfall Behandlung: 2x2faktoriell; ASS 325mg oder ASS 325mg + Clopidogrel 75mg; Blutdruck

<130mmHg oder 130-149mmHg Follow-Up: 3,4 Jahre im Mittel Studienpopulation: 3020 Patienten in 82 Zentren (Alters-MW 63J, 63% Männer)

SPS3 - Ergebnisse:

Endpunkt ASS [%/J.] ASS+Clop [%/J.] HR (95%CI) P

Schlaganfall 2,7 2,5 0,92 (0,72-1,16) 0,48 Hirninfarkt 2,4 2,0 0,82 (0,63-1,09) 0,13 ICB 0,25 0,42 1,65 (0,83-3,31) 0,15 Stroke, Herzinfarkt; vask. Tod 3,4 3,1 0,89 (0,72-1,11) 0,29 Mortalität 1,4 2,1 1,52 (1,14-2,04) 0,004

Schlussfolgerung: Kein Vorteil der langfristigen dualen Plättchenhemmung, aber mehr Blutungen und mehr Todesfälle

Kommentar: Repliziert Match und Charisma, vermutlich war die Kombinationsdauer zu lange.



EXPRESS

Titel: Early use of EXisting PREventive Strategies for Stroke Referenz: Rothwell P. et al Lancet (2007) 370:1432-1442 Zielsetzung: Effektivität einer frühen strukturierten Behandlung von Patienten mit TIA oder

leichtem Schlaganfall zur Reduktion des Rezidivrisikos Studientyp: Prospektive Beobachtungsstudie als Teil der OXVASC-Studie Einschlusskriterien: Alle Teilnehmer der OXVASC-Studie Ausschlusskriterien: ./. Behandlung: Phase 1: Anmeldung durch GP per Fax, Kontakt von der Klinik mit Patient,

Terminvereinbarung, Diagnostik, Therapieempfehlung an GP Phase 2: Direkte Zuweisung ohne Anmeldung, Behandlung direkt eingeleitet

Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 1.278 Patienten (634 Phase 1; 644 Phase 2). >80J 40%, Männer 47%, TIA

38%

EXPRESS - Ergebnisse: Endpunkt Phase 1 Phase P

Jedweder Schlaganfall bis Tag 90 9,9% 4,2% <0,0001 Schlaganfallquote der Patienten, die in die EXPRESS-Clinic eingewiesen wurden

10,3% 2,0% <0,0001

Schlussfolgerung: Rasche Umsetzung von Leitlinienempfehlungen reduziert das Rezidivrisiko um bis zu 80%.

Kommentar: Inhomogene Population, mehr Patienten der Phase 2 erhielten frühzeitig duale Plättchenhemmung (10 vs. 49%).



FASTER

Titel: Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence

Referenz: Kennedy J et al Lancet Neurol (2007) 6:961-969 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität der Gabe von Clopidogrel plus ASS und Simvastatin

in der Akutphase nach TIA oder leichtem Schlaganfall Studientyp: Plazebokontrolliert, randomisiert, multizentrisch; 2x2 faktorielles Design Einschlusskriterien: Alter ≥70J, Sprachstörung oder Lähmung für mind. 5 Minuten, NIHSSS≤3 Ausschlusskriterien: Lysetherapie, Statintherapie oder -indikation, kardiale Emboliequelle, Behandlung: ASS 81mg; randomisiert Clopidgrel 300mg (Folgetage 75mg) oder Plazebo;

randomisiert 40mg Simvastatin oder Plazebo Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 396 Patienten, Alter 69 J. (MW), Männer 53%, Diabetes 11%,

FASTER - Ergebnisse: Endpunkt - Clop

- Simva - Clop

+ Simva + Clop - Simva

+ Clop + Simva

P

Jedweder Schlaganfall bis Tag 90 9,5% 12,1% 5,1% 9,0% Jedweder Schlaganfall, Herzinfarkt, vaskulärer Tod bis Tag 90

11,6% 12,1% 6,1% 11,0%

Intrakranielle Blutung 0% 1,0% 0,5

Schlussfolgerung: Clopidogrel in Kombination mit ASS in der Frühphase nach TIA und leichtem Schlaganfall reduziert vermutlich das Rezidivrisiko, dieser Effekt wird nicht von einem erhöhten Blutungsrisiko aufgebraucht. Zumindest partiell wurde der Effekt durch die Gabe von Simvastatin aufgehoben.

Kommentar: Ergebnis wegen der gegenläufigen Wirkung schwer zu interpretieren. Vermutlich inhomogenes Patientenkollektiv mit richtigen TIAs und stotternden Lakunen. Wenn es eine Nachfolgestudie geben wird, dann ohne Statin-Arm. NB! In Deutschland ist Clopidogrel erst ab Tag 7 nach Hirninfarkt zugelassen.



EARLY

Titel: Early treatment with aspirin plus extended-release dipyridamole for transient ischaemic attack or ischaemic stroke

Referenz: Dengler R, et al. (2010). Lancet Neurol 9: 159-166 Zielsetzung: Reduktion der Schlaganfallrezidivrate durch die frühe Gabe von ASS+Dip Studientyp: Randomisiert, offen, verblindete Outcome-Analyse (PROBE) Einschlusskriterien: ≥18J, NIHSS≤20, Zeitfenster <24 Std. Ausschlusskriterien: Thrombolysetherapie, Intrakranielle Blutung, Antikoagulationsindikation,

Schwangerschaft, Clopidogrelindikation Behandlung: ASS + Dip oder ASS für 7 Tage, danach ASS+Dip Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 543 Patienten von 46 Stroke Units in Deutschland (Alters-MR 68,5J, Männer

62%, NIHSS 3)

EARLY - Ergebnisse:

Endpunkt ASS+Dip ASS P

mRS 0-1 (Tag 90) 56,4% 52,4% 0,45 Kombinierter Endpunkt* 10% 15% 0,20 Studienabbruch 20% 15% Adverse Event 55% 35% <0,0001 SAE 14% 17% 0,35

*Tod, Schlaganfall, TIA, Herzinfarkt, schwere Blutungskomplikation

Schlussfolgerung: Kein Unterschied ob mit ASS oder Aggrenox begonnen, was das Outcome angeht.

Kommentar: Die Rezidkurven gehen ab Tag 10 etwas auseinander, was schwer erklärbar ist, da die Therapie da schon identisch ist



CLAIR

Titel: Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis

Referenz: Wong KS, et al. (2010). Lancet Neurol 9: 489-497 Zielsetzung: Redkution von Mikroemboliesignalen mit ASS plus Clopidogrel bei Patienten

mit kürzlichem Schlaganfall Studientyp: Randomisiert (1:1), offen, PROBE Einschlusskriterien: Alter ≥18J., TIA oder IS innerhalb von 7 Tagen, Carotisstenose oder

Mediastenose ≥50% Ausschlusskriterien: ICB, NIHSS>8, Antikoagulation, Kontraindikation für ASS oder Clopidogrel, RR

>220/120mmHg, VHF, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz Behandlung: Clopidogrel (300mg an Tag 1, dann 75mg) plus ASS (75-160mg tgl) für 7 Tage

oder ASS (75-160mg) für 7 Tage Follow-Up: 7 Tage Studienpopulation: 98 Patienten in 7 südostasiatischen Zentren (AltersMW 58J., 78% Männer,

93% intrakranielle Stenosen)

CLAIR - Ergebnisse:

Endpunkt Dual Mono RRR (95%CI) P

>1 MES Tag 0 57% 67% 16% (-15 – 39) 0,272 >1 MES Tag 2 31% 54% 42 (5 – 65) 0,025 >1 MES Tag 7 23% 51% 54 (16 – 75) 0,006 ICB 0 0 Minor Bleeding 2 0

Schlussfolgerung: Duale Plättchenhemmung ist effektiver zur Reduktion von Mikroembolisignalen bei Patienten mit sympt. Stenose

Kommentar: Zu klein, um klinischen Effekt zu zeigen. Asiatische Kohorte nicht auf Mitteleuropäer zu übertragen. Siehe SAMMPRIS.



EAFT

Titel: European Atrial Fibrillation Trial Referenz: EAFT study group: Lancet 1993; 342: 1255-1262 Zielsetzung: Präventiver Effekt der oralen Antikoagulation vs. ASS (wenn AK

kontraindiziert) bei Patienten mit nicht-rheumatischem Vorhofflimmern nach TIA oder nicht behinderndem Schlaganfall

Studientyp: Randomisiert, offen, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter >25 J., TIA oder nicht behindernder Schlaganfall in den letzten 3

Monaten, nicht-rheumatisches Vorhofflimmern in den letzten 24 Monaten, mRS ≤3

Ausschlusskriterien: Herzinfarkt in den letzten 3 Monaten, andere kardiale Emboliequellen Behandlung: Warfarin (INR 1,5-4), ASS 300mg, Plazebo Follow-Up: 28 Monate (12-55) Studienpopulation: 1.007 Patienten aus 108 Zentren in 12 europäischen Ländern; Alter 72 J.,

Männer 55%

EAFT - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo Warfarin P Plazebo ASS P

Vaskuläres Ereignis 31,3% 19,1% 0,001 36,3% 32,2% 0,12 Schlaganfall 23,4% 8,9% <0,001 23,8% 21,8% 0,31 Tod 20,6% 18,2% 0,37 26,2% 25,2% 0,48 Herzinfarkt 5,6% 7,1% NS 8,5% 3,7% NS Blutungsrate pro Jahr 2,8% 0,9%

Schlussfolgerung: Eine Antikoagulation reduziert effektiv das Rezidivrisiko nach stattgehabter TIA oder nicht behinderndem Schlaganfall bei Patienten mit nicht-rheumatischem Vorhofflimmern.

Kommentar: Basis der Leitlinienempfehlung.



BAFTA

Titel: Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study Referenz: Mant J for the BAFTA investigators: Lancet (2007) 370:493-503 Zielsetzung: Vergleich von Warfarin und ASS in der Prävention von Hirninfarkt, Hirnblutung

und arterieller Embolie bei Älteren mit Vorhofflimmern Studientyp: Prospektiv, randomisiert, offen, verblindete Endpunktbewertung Einschlusskriterien: Alter ≥75J, Vorhofflimmern in den letzten beiden Jahren, Ausschlusskriterien: Rheumatische Herzerkrankung, größer Blutung in den letzten 5 Jahren,

intrakranielle Blutung, Magenulkus im letzten Jahr, Oesophagusvarizen, Blutdruck >180/110mmHg

Behandlung: ASS 75 mg oder Warfarin mit Ziel-INR 2,0-3,0 Follow-Up: Durchschnittlich 2,7 Jahre Studienpopulation: 973 Patienten; Alter 81,5 J. (MW); Männer 55%, Z.n. TIA oder Schlaganfall

13%,

BAFTA - Ergebnisse: Endpunkt Warfarin ASS P

Hirninfarkt, Hirnblutung, arterielle Embolie 1,8%/Jahr 3,8%/Jahr 0,003 Extrakranielle Blutung 1,4%/Jahr 1,6%/Jahr NS Intrakranielle Blutung 0,7%/Jahr 0,5%/Jahr 0,83 Studienadherence 67% 76% Therapeutische INR 2,0-3,0 67% ./.

Schlussfolgerung: Die Antikoagulation von Patienten mit Vorhofflimmern über 75 Jahren ist sicher und effektiv.

Kommentar: Etwas höhere Adherence über die Studiendauer für ASS. Subgruppenunterschiede waren nicht festzustellen.



WARSS

Titel: Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Referenz: Mohr JP for the WARSS-Group: N Engl J Med 2001; 345: 1444-1451 Zielsetzung: Effektivität der Antikoagulationvs. ASS zur Rezidivprophylaxe nicht-

kardioembolischer Hirninfarkte Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert Einschlusskriterien: Alter 30-85 J.; Hirninfarkt in den letzten 30 Tagen, Glasgow Outcome Scale ≥3 Ausschlusskriterien: Baseline INR >1,4, geplante Carotis-TEA Behandlung: Warfarin Ziel INR 1,4-2,8 vs. ASS, jeweils gematchtes Plazebo Follow-Up: 24 Monate Studienpopulation: 2.206 Patienten aus 48 Zentren; Alter 63 J. (MW), Männer 59%, Diabetes

mellitus 32%, Hypertonus 68%

WARSS - Ergebnisse:

Endpunkt ASS Warfarin P

Tod 4,4% 4,3% 0,61 Schlaganfallrezidiv oder Tod 16,0% 17,8% 0,25 Schlaganfallrezidiv oder Tod oder Blutung 17,8% 20,1% 0,16

Schlussfolgerung: Über einen Zeitraum von 2 Jahren wurden keine Unterschiede in der präventiven Effektivität von ASS und Warfarin gefunden.

Kommentar: Basis der Leitlinienempfehlung, bei nicht-kardioembolischen Schlaganfällen keine Antikoagulation durchzuführen.



ESPRIT (Teil 2)

Titel: European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial Referenz: Algra A for the ESPRIT Study Group: Lancet Neurol 2007; 6: 115-124 Zielsetzung: Orale Antikoagulation mit mittlerer Intensität (INR 2,0-3,0) im Vergleich zu ASS

bei Patienten mit TIA und nicht behinderndem Schlaganfall vermutlich arterieller Genese

Studientyp: Randomisiert, offen, multizentrisch, verblindete Endpunktanalyse Einschlusskriterien: Amaurosis, TIA oder nicht behindernder Schlaganfall (mRS ≤3) innerhalb der

letzten 6 Monate Ausschlusskriterien: Kardiale Emboliequelle, symptomatische Carotisstenose Behandlung: Antikoagulation (INR 2,0-3,0) vs. ASS 30-325mg Follow-Up: 4,6 J. (MW) Studienpopulation: 1.068 Patienten; Alter 61 J. (MW), Männer 68%

ESPRIT - Ergebnisse:

Endpunkt Antikoagulation ASS HR (95% CI)

Schlaganfall, Herzinfarkt, vask. Tod, schwerwiegende Blutung

19% 18% 1,02 (0,77-1,35)

Hirninfarkt 8% 10% 0,76 (0,51 – 1,15) Schwerwiegende Blutung 8% 3% 2,56 (1,48 – 4,43) Mortalität 11% 8% 1,36 (0,92 – 2,01)

Schlussfolgerung: Die orale Antikoagulation (Ziel INR 2,0-3,0) ist nicht effektiver als ASS zur Sekundärprävention nach TIA oder nicht behinderndem Schlaganfall bei atherothrombotischer Ätiologie. Ein möglicher protektiver Effekt wird durch eine deutlich erhöhte Blutungsrate wett gemacht.

Kommentar: Die Studie war abgebrochen worden, nachdem Teil 1 der ESPRIT-Studie eine Überlegenheit von ASS+Dipyridamol gegenüber ASS ergeben hatte. Deutlich höhere Abbruchrate im Antikoagulations-arm nach 5 J. (32% vs. 15%). Bestätigt die WARSS-Ergebnisse.



WARCEF

Titel: Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction Referenz: Homma S, et al. (2012). N Engl J Med 366: 1859-1869 Zielsetzung: Studientyp: Multizentrisch, doppelblind Einschlusskriterien: ≥18J., LVEF ≤35%, Sinusrhythmus Ausschlusskriterien: Eindeutige ASS oder Warfarin Indikation (z.B. VHF, künstliche Herzklappe),

Endokarditis, mRS 5 Behandlung: Warfarin (INR 2,0-3,0) vs ASS (325mg), Follow-Up: 3,5 Jahre im Mittel Studienpopulation: 2305 Patienten in 168 Zentren in 11 Ländern (Alters-MW 61J., 80% Männer)

WARCEF - Ergebnisse:

Endpunkt Warfarin [%/J.] ASS [%/J.] HR (95%CI) P

IS, ICB, Tod 7,5 7,9 0,93 (0,79-1,10) 0,40 IS 0,72 1,36 0,52 (0,33-0,82) 0,005 ICB 0,12 0,05 2,22 (0,43-11,7) 0,35

Tod 6,63 6,52 1,01 (0,85-1,10) 0,44

Schlussfolgerung: Bie Patienten mit Herzinsuffizienz und Sinusrhytmus ist die orale Antikoagualtion der ASS-Gabe nicht überlegen. Ein Vorteil der Verhinderung ischämischer Hirninfarkte wird aufgehoben durch eine erhöhte Blutungsrate inkl. ICBs.

Kommentar: Eine Subgruppenauswertung nach klinischem Maß der Herzinsuffizienz, Alter o.ä. liegt nicht vor.



ACTIVE-A

Titel: Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events

Referenz: Connolly SJ et al N Engl J Med (2009) 360:2066-2078 Zielsetzung: Clopidogrel plus ASS im Vergleich zu ASS alleine zur Vermeidung vaskulärer

Ereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern und Antikoagulationskontraindikation

Studientyp: Randomisiert, multizentrisch, verblindete Endpunktauswertung, Non-inferiority-Design

Einschlusskriterien: Vorhofflimmern und ein Risikofaktor (Alter > 75 J., früherer Schlaganfall, systemische Embolie, linksventrikuläre Dysfunktion, Alter >55 J. UND Diabetes oder KHK)

Ausschlusskriterien: Möglichkeit zur Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, Anamnese einer ICB, Thrombos<50.000/µl, Alkoholabusus

Behandlung: Offen ASS, randomisiert Clopidogrel oder Plazebo Follow-Up: 3,6 Jahre im Mittel Studienpopulation: 7.554 Patienten, Alter 71J (MW), Männer 58%

ACTIVE-A - Ergebnisse:

Endpunkt Clop.+ASS ASS RR (95%)

Schlaganfall, syst. Embolie, Herzinfarkt oder vask. Tod

6,8%/J. 7,6%/J. 0,89 (0,81-0,98); p= 0,01

Hirninfarkt 1,9%/J. 2,8%/J. 0,68 (0,57-0,80)

ICB 0,2%/J. 0,2%/J. 1,37 (0,79-2,37)

Herzinfarkt 0,7%/J. 0,9%/J. 0,78 (0,59-1,03); p=0,08

Schwerwiegende Blutung 2,0%/J 1,3%/J. 1,57 (1,29-1,92); p<0,001

Jedwede Blutung 9,7%/J. 5,7%/J. 1,68 (1,52-1.85); p<0,001

Mortalität 6,4%/J. 6,6%/J. 0,98 (0,89-1,08); p=0,69

Schlussfolgerung: Durch die duale Plättchenhemmung wurden überwiegend Hirninfarkte verhindert. Die Blutungsrate war signifikant höher.

Kommentar: Wenn eine Antikoagulation nicht möglich ist, ist die duale Plättchenhemmung eine Alternative, wenn das Blutungsrisiko kontrollierbar ist ( Active-W, Seite 153).



ACTIVE-W


Referenz: Connolly S for the ACTIVE Investigators Lancet (2006); 367: 1903-1912 Hohnloser SH et al J Am Coll Cardiol (2007); 50: 2156-61

Zielsetzung: Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur oralen Antikoagulation zur Vermeidung vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern

Studientyp: Randomisiert, multizentrisch, verblindete Endpunktauswertung, Non-inferiority-Design

Einschlusskriterien: Vorhofflimmern und ein Risikofaktor (Alter > 75 J., früherer Schlaganfall, systemische Embolie, linksventrikuläre Dysfunktion, Alter >55 J. UND Diabetes oder KHK)

Ausschlusskriterien: Frühere Hirnblutung, peptische Ulzera in den letzten 6 Monaten, Notwendigkeit einer Antikoagulation, Thrombopenie

Behandlung: Orale Antikoagulation (INR 2,0-3,0) vs. Clopidogrel 75mg plus ASS 75-100mg Follow-Up: 18 Monate geplant (15 Monate im Median gemacht) Studienpopulation: 6.706 Patienten in 522 Zentren aus 31 Ländern; Alter 70,2 J. (MW); Männer

66%

ACTIVE-W - Ergebnisse:

Endpunkt Antikoagulation Clop.+ASS P

Schlaganfall, syst. Embolie, Herzinfarkt oder vask. Tod

3,93% / anno 5,60% / anno 0,0003

Hirninfarkt 1,00% / anno 2,15% / anno <0,0001 ICB 0,36% / anno 0,12% / anno 0,036 Mortalität 3,76% / anno 3,80% / anno 0,91

Schlussfolgerung: Die orale Antikoagulation ist der dualen Plättchenhemmung mit Clopidogrel und ASS zur Verhinderung vaskulärer Ereignisse überlegen, vor allem bei Patienten, die bereits antikoaguliert sind. Eine post-hoch Auswertung ergab, dass dies sowohl für Patienten mit permanentem als auch mit intermittieren-dem Vorhofflimmern gilt.

Kommentar: Eindeutiger Nachweis, dass die duale Plättchenhemmung nicht zur Anwendung kommen sollte, wenn eine Antikoagulation indiziert und möglich ist. Der dritte Teil des ACTIVE-Programms (Irbesartan vs. Plazebo) ist noch nicht publiziert. Siehe auch ACTIVE-A ( Seite 149).



ACTIVE-I


Referenz: Active-I Investigators (2011). N Engl J Med 364: 928-938 Zielsetzung: Evaluation ob der Angiotensin-Rezeptor-Blocker Irbesartan das Risiko von

Vorhofflimmerpatienten reduziert Studientyp: Randomisiert, multizentrisch, verblindete Endpunktauswertung, Non-inferiority-

Design Einschlusskriterien: Teilnehmer von ACTIVE-A oder ACTIVE-W: Blutdruck >110mmHg systolisch Ausschlusskriterien: Behandlung: Irbesartan 300mg oder Plazebo Follow-Up: Im Mittel 4,1 Jahre Studienpopulation: 9106 Patienten (Alters-MW 69,5J., 61% Männer; CHADS2-Score 2)

ACTIVE-I - Ergebnisse:

Endpunkt Irbesartan [%/100PatJ.]

Plazebo [%/100PatJ.]

P

Schlaganfall, Herzinfarkt oder vask. Tod 5,4 5,4 0,85 Schlaganfall, Herzinfarkt oder vask. Tod und Hospitalisierung wg. Herzinsuffizienz

7,3 7,7 0,12

Hirninfarkt 1,7 1,8 0,35 Hospitalisierung wg. Herzinsuffizienz 2,7 3,2 0,02 Mortalität 5,1 5,0 0,75

Schlussfolgerung: Nahezu Totalversagen, Sartan nutzt nichts zur Risikoreduktion bei VHF. Nur die Hospitalisierungsrate wg. Herzinsuffizienz wird etwas reduziert (NNT 200).

Kommentar: Nur relativ geringe Blutdrucksenkung um ca 3mm mehr als in der Plazebo-Gruppe (60% ACE-Hemmer in beiden Gruppen), möglicherweise wäre mehr besser gewesen.



OnTarget

Titel: Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial

Referenz: Yusuf S, et al. (2008). N Engl J Med 358: 1547-1559 Zielsetzung: Vergleich von Ramipril, Telmisartan und der Kombination zur Reduktion

vaskulärer Ereignisse Studientyp: Doppel-blind, randomisiert Einschlusskriterien: KHK, pAVK oder Schlaganfall, oder Diabetes mit Endorganschäden Ausschlusskriterien: Behandlung: 80 mgTelmisartan,10mg Ramipril oder beides Follow-Up: Studienpopulation: 25621 Patienten in 733 Zentren in 40 Ländern (AltersMW 66J, 74% Männer)

OnTarget - Ergebnisse:

Endpunkt Telmi vs Rami (RR, 95%CI) Telmi + Rami vs Rami

Kardiovaskl. Tod, MI, Schlaganfall, Hospitalisation wg. Herzinsuffizienz

1,01 (0,94-1,09) 0,99 (0,92-1,07)

Schlaganfall 0,91 (0,79-1,05) 0,93 (0,81-1,07) Herzinfarkt 1,07 (0,94-1,22) 1,08 (0,94-1,23) Mortalität 0,98 (0,90-1,07) 1,07 (0,98-1,16)

Schlussfolgerung: Kein Unterschied in der Wirkung zwischen Ramipril und Telmisartan. Die Kombination hatte mehr Nebenwirkungen ohne mehr Wirkungen.

Kommentar: Grund die Kombination von ACE-Hemmer und Sartan zu unterlassen



SCAST

Titel: Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial Referenz: Sandset EC, et al. (2011). Lancet 377: 741-750 Zielsetzung: Bewertung der Behandlung hypertensiver Schlaganfallpatienten in der

Akutphase mit Candesartan Studientyp: Randomisiert (1:1), doppel-blind, Plazebo-kontrolliert Einschlusskriterien: Schlaganfall <30 Std, systolischer Blutdruck >140mmHg Ausschlusskriterien: pRS 4-5, Sartan-Indikation, Schwangerschaft Behandlung: Follow-Up: Studienpopulation: 2059 Patienten in 146 Zentren in 9 Ländern (AltersMW 71J., 58% Männer)

SCAST - Ergebnisse:

Endpunkt Candesartan Plazebo HR (95%CI) P

Vask. Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall in 6 Monaten

12% 11% 1,09 (0,84-1,41)* 0,52

mRS nach 6 Monaten (Shift) 1,13 (0,97-1,32) 0,12 mRS 3-6 vs 0-2 35% 33% 1,12 (0,90-1,41) 0,32 Mortalität 8% 8% 1,07 (0,81-1,44) 0,65 Niereninsuffizienz 2% 1% 1,38 (0,68-2,80) 0,37

* adjustiert für Alter, Schlaganfallursache, syst. Blutdruck, SSS at baseline

Schlussfolgerung: Ein positiver Effekt einer frühen Candersatan-Gabe konnte nicht gezeigt werden.

Kommentar: Stellen die schwer erklärbaren Ergebnisse der ACCESS-Studie richtig.



ACCESS

Titel: Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors Referenz: Schrader J et al Stroke 2003; 34: 1699-1703 Zielsetzung: Sicherheit einer moderaten Blutdrucksenkung durch den AT1-Rezeptor

Antagonist Candesartan Studientyp: Prospektiv, randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, Phase II Einschlusskriterien: Hypertonie mit RR >200/110mmHg, Schlaganfall mit motorischem Defizit Ausschlusskriterien: Alter >85 J., Carotisstenose >70%, maligne Hypertonie, Herzinsuffizienz,

Aorten- oder Mitralstenose, instabile Angina pectoris Behandlung: Candesartan oder Plazebo für 7 Tage, danach Candesartan Follow-Up: 12 Monate Studienpopulation: 342 Patienten in 53 Zentren (eigentlich 500 geplant); Alter 68 J. (MW), Männer

51%

ACCESS - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo Candesartan P

Barthel Index (3 Monate) 88,9% 87,0% NS Mortalität (12 Monate) 7,2% 2,9% 0,07 Vaskuläre Ereignisse (12 Monate) 18,7% 9,8% 0,026 Schlaganfall (12 Monate) 11,4% 7,5% 0,27

Schlussfolgerung: Candesartan ist in der Frühphase nach einem Schlaganfall sicher und reduziert im Verlauf die Rate vaskulärer Ereignisse.

Kommentar: Es ist schwer zu verstehen, dass eine 7tägige Behandlung in der Frühphase einen Effekt nach 12 Monaten haben soll.



HOPE

Titel: Heart Outcomes Prevention Evaluation Referenz: Hope Study Investigators: N Engl J Med 2000; 342: 145-153

Lancet 2000; 355: 253-259 Zielsetzung: Risikoreduktion für vaskuläre Ereignisse durch den ACE-HemmerRamipril Studientyp: 2x2 faktorielles Design (Ramipril, Vitamin E), randomisiert, doppelblind,

plazebokontrolliert, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter >55 J., Anamnese einer kardio- oder zerebrovaskulären Erkrankung oder

Diabetes mit additivem Risikofaktor, keine reduzierte linksventrikuläre EF Ausschlusskriterien: Diabetische Nephropathie, Herzinfarkt oder Schlaganfall in den letzten 4

Wochen Behandlung: Ramipril 10mg/die vs. Plazebo Follow-Up: 5 Jahre (MW) Studienpopulation: 9.297 Patienten; Alter 66 J. (MW); Männer 64%; RR 132/79 mmHg (MW)

HOPE - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo Ramipril P

Vaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall 17,8% 14,0% <0,001 Vaskulärer Tod 8,1% 6,1% <0,001 Herzinfarkt 12,3% 9,9% <0,001 Schlaganfall 4,9% 3,4% <0,001

Schlussfolgerung: Ramipril reduziert bei einer Vielzahl von Patienten das Risiko für vaskulären Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall.

Kommentar: Unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz oder eines Hypertonus ist Ramipril eine effektive Prävention.



PROGRESS

Titel: Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study Referenz: PROGRESS Collaborative Group: Lancet 2001; 358: 1033-1041 Zielsetzung: Effekt der antihypertensiven Therapie bei hypertensiven und nicht-

hypertensiven Patienten nach Schlaganfall oder TIA Studientyp: Randomisiert, doppelblind, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter >18 J., Schlaganfall >2 Wochen und < 5 Jahre Ausschlusskriterien: Unkontrollierte Hypertonie, Indikation oder Kontraindikation für ACE-Hemmer Behandlung: Perindopril 4mg/die mit oder ohne Indapamid 2,5mg/die vs. Plazebo Follow-Up: 47 Monate Studienpopulation: 6.105 Patienten in 172 Zentren; Alter 64 J. (MW), Männer 70%, Blutdruck

147/86 mmHg (MW)

PROGRESS - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo Perindopril ± Indapamid

P

Tod 10,4% 10,0% NS Schlaganfall 13,8% 10,1% <0,0001 Herzinfarkt 3,1% 2,0% <0,05

Schlussfolgerung: Perindopril mit und ohne Indapamid reduziert das vaskuläre Risiko von normo- und hypertensiven Schlaganfallpatienten.

Kommentar: Grundlage der Empfehlung auch nicht-hypertensive Patienten nach Schlaganfall mit einem ACE-Hemmer zu behandeln.



MOSES

Titel: Morbidity and Mortality after Stroke – Eprosartan vs. Nitrendipin for Secondary Prevention

Referenz: Schrader J et al for the MOSES-Investigators: Stroke 2005; 36: 1218-1226 Zielsetzung: Vergleich des AT2-Antagonisten Eprosartan mit Nitrendipin bei

Schlaganfallpatienten mit Hypertonie Studientyp: Prospektiv, randomisiert, offen, verblindete Endpunktauswertung Einschlusskriterien: Behandlungsbedürftige arterielle Hypertonie, TIA oder Schlaganfall in den

letzten 24 Monaten Ausschlusskriterien: Carotisstenose, Herzinsuffizienz NYHA III – IV, Alter >85 J., kardiale

Emboliequelle, hochgradige Aorten- oder Mitralstenose Behandlung: 600mg Eprosartan vs. 10mg Nitrendipin Follow-Up: 2,5 J. (MW) Studienpopulation: 1.352 Patienten; Alter 68 J. (MW), Männer 54%; Zeit seit Schlaganfall 348

Tage (MW); RR initial 151/87mmHg (MW)

MOSES - Ergebnisse:

Endpunkt Nitrendipin Eprosartan P

RR final 132,7/80,2 133,2/80,4 RR normal (3 Monate) 77,7% 75,5% Schlaganfall, Herzinfarkt, vaskulärer Tod

16,71/100 Patjahre 13,25/100 Patjahre 0,014

Schlaganfall 8,78/100 Patjahre 6,56/100 Patjahre 0,026 Herzinfarkt 6,62/100 Patjahre 4,95/100 Patjahre 0,061

Schlussfolgerung: Eprosartan verhindert bei guter Verträglichkeit mehr vaskuläre Ereignisse als Nitrendipin.

Kommentar: Im Mittel wurden die Patienten erst ein Jahr nach Schlaganfall eingeschlossen. Bisher gibt es keine Studie, die einen AT2-Blocker mit einem ACE-Hemmer zur Schlaganfallsekundärprävention vergleicht.



ECST

Titel: European Carotid Surgery Trial Referenz: ECST Collaborative Group. Lancet 1998; 351: 1379-1387 Zielsetzung: Risiko und Nutzen der Carotisendarteriektomie bei Patienten mit kürzlich

symptomatischer Carotisstenose Studientyp: Randomisiert, multizentrisch Einschlusskriterien: Carotisassoziierte Symptome in den letzten 6 Monaten, keine schwerwiegende

Erkrankung Ausschlusskriterien: Kardiale Emboliequelle Behandlung: Endarteriektomie vs. keine Operation Follow-Up: 73 Monate (max. 166) Studienpopulation: 3.024 Patienten in 97 Zentren; Alter 62 J., Männer 72%

ECST - Ergebnisse:

Endpunkt (Stenose ≥80%ECST) Kontrolle OP P

Tod 10,5% 8,8% 0,05 Schlaganfall 3,4% 2,9% 0,74 Schlaganfall oder chirurgischer Tod 22,4% 8,5% <0,0001 Schlaganfall oder Tod 26,5% 14,9% 0,001

Schlussfolgerung: Die CEA ist indiziert bei der Mehrzahl der Patienten mit symptomatischer Carotisstenose >80%.

Kommentar: Anderes Stenosemaß als in USA (80% ECST = 60% NASCET). Grundlage der Leitlinienempfehlung zur Carotisoperation.



NASCET

Titel: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Referenz: NASCET Collaborators. N Engl J Med 1991; 325: 445-453 Zielsetzung: Risiko und Nutzen der Carotisendarteriektomie bei Patienten mit kürzlich

symptomatischer Carotisstenose Studientyp: Randomisiert, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter <80 J., TIA oder nicht behindernder Schlaganfall in den letzten 4

Monaten, ipsilaterale Carotisstenose 30-99%NASCET Ausschlusskriterien: Schwerwiegender Schlaganfall, nicht atherosklerotische Stenose,

kardioembolischer Schlaganfall Behandlung: Endarteriektomie vs. keine Operation Follow-Up: 18 Monate Studienpopulation: 659 Patienten in 50 nordamerikanischen Zentren; Alter 66 J., Männer 69%

NASCET - Ergebnisse:

Endpunkt Kontrolle Op P

Tod (2 Jahre) 6,3% 4,6% NS Ipsilateraler Schlaganfall (2 Jahre) 26,0% 9,0% <0,001 Schlaganfall (2 Jahre) 27,6% 12,6% <0,001 Schlaganfall oder Tod (2 Jahre) 32,3% 15,8% <0,001

Schlussfolgerung: Die Carotisendarteriektomie ist hocheffektiv zur präventiven Behandlung von Patienten mit symptomatischer Carotisstenose.

Kommentar: Zusammen mit ECST Grundlage der Leitlinienempfehlung zur operativen Behandlung, zahlreiche Subgruppenanalysen (Rothwell PM International Journal of Stroke (2006) 1:140-149).



CAVATAS

Titel: Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study Referenz: CAVATAS Investigators. Lancet 2001; 357: 1729-1737

Ederle J et al. Lancet Neurol (2009); 8: 898-907 Bonati LH et al. Lancet Neurol (2009); 8: 908-917

Zielsetzung: Risiko und Nutzenvergleich der operativen und interventionellen Therapie bei symptomatischer Carotisstenose

Studientyp: Randomisiert, offen, multizentrisch Einschlusskriterien: Stenose der A. carotis communis oder A. carotis interna Ausschlusskriterien: Kürzlicher Herzinfarkt, schlecht behandelte arterielle Hypertonie, Diabetes,

Niereninsuffizienz Behandlung: CEA oder Intervention (26% Stent, 74% PTA) Follow-Up: 24 Monate (12-34) Studienpopulation: 504 Patienten aus 22 Zentren; Alter 67 J. (MW), Männer 69%

CAVATAS - Ergebnisse:

Endpunkt CEA Endovask. P

Tod (30 Tage) 2% 3% NS Schlaganfall (30 Tage) 8,7% 10% NS Tod oder Schlaganfall 10% 10% NS Herzinfarkt 1% 0% NS Schlaganfallrate (3 Jahre) 14,2% 14,3% NS Rate ipsilateraler Schlaganfälle (8 Jahre) 8,6% 11,3% NS Restenoserate (1 Jahr) 4% 14% <0,001 Restenoserate (5 Jahre) 10,5% 30,7% <0,001

Schlussfolgerung: Ähnlich hohes Risiko für Operation und Intervention. In der Langzeitbeobachtung (5 resp. 8J) nicht unterschiedliche Rate ipsilateraler Schlaganfälle aber vor allem bei den nur mit PTA behandelten Patienten erhöhtes Restenoserisiko.

Kommentar: Erste randomisierte Vergleichsstudie, veraltete Technik (nur 26% Stent), hohe Komplikationsraten ungenügend erklärt. Langzeitdaten verdeutlichen, dass PTA alleine schlechter ist als Stenting.



SPACE

Titel: Stent Protected Angioplasty of the Carotid Artery versus Endarterectomy Referenz: SPACE Collaborative Group. Lancet 2006; 368: 1239-1247

Lancet Neurol 2008; 7:893-902 Zielsetzung: Vergleichbarkeit der periprozeduralen Komplikationsrate und Effektivität von

CAS und CEA zur Behandlung symptomatischer Carotisstenosen Studientyp: Non-inferiority design, randomisiert, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter >50 J., Carotisstenose ≥70%ECST, Symptomatik (Amaurosis, TIA, Infarkt)

in den letzten 6 Monaten, mRS ≤3 Ausschlusskriterien: Nicht arteriosklerotische Stenose, Behandlung mit CAS und CEA möglich Behandlung: Stentgeschützte Angioplastie mit oder ohne Protektionssystem oder CEA

innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung Follow-Up: 2 Jahre Studienpopulation: 1.214 Patienten in 35 Zentren; Alter 68 J. (MW), Männer 72%

SPACE - Ergebnisse:

Endpunkt (ITT-Population) CEA CAS P

Ipsilateraler Schlaganfall oder Tod (30 Tage) 6,5% 6,9% NS AD 0,47 (95%CI -2,4% bis +3,4%) Ipsilateraler Hirninfarkt (30 Tage) 5,3% 6,4% NS Tod (30 Tage) 1,0% 1,0% NS Jedweder Schlaganfall (30 Tage) 6,3% 7,2% NS Behindernder ipsilateraler Schlaganfall (30 Tage) 2,9% 4,1% NS

Ipsilateraler Hirninfarkt oder vaskulärer Tod (2 Jahre) 9,7% 10,5% NS

Jedweder Schlaganfall oder Tod bis Tag 30 plus ipsilateraler Hirnfarkt bis 2 Jahre

8,8% 9,5% NS

Schlussfolgerung: Das Konfidenzintervall der absoluten Risikodifferenz übertrifft 2,5%, damit ist die Non-Inferiority nicht gezeigt. Nach Subgruppenauswertung haben Patienten <68J. ein signifikant niedrigeres Risiko, ≥68J. signifikant höheres Risiko nach CAS im Vergleich zu CEA.

Kommentar: Die Äquivalenz der Methoden konnte nicht gezeigt werden. In der mittelfristigen Kontroll-Periode nahezu identische Ereignisraten.



EVA-3S

Titel: Endarterectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis

Referenz: MAS JL für die EVA-3S Investigatoren. N Engl J Med 2006; 355: 1660-1671 Lancet Neurol 2008; 7:885-892

Zielsetzung: Vergleich zwischen CEA und CAS bei Patienten mit symptomatischer Carotisstenose

Studientyp: Multizentrisch, randomisiert, Non-Inferiority Studie Einschlusskriterien: Alter > 18 J., ACI-Stenose ≥60%NASCET, ipsilaterale neurologische Symptome

(Amaurosis, TIA, Infarkt) in den letzten 120 Tagen Ausschlusskriterien: mRS ≥3, nicht arteriosklerotische Stenose, vorangegangene Revaskularisation

des Gefäßes Behandlung: CEA oder CAS (nach Protokolländerung verpflichtend mit Protektionssystem) Follow-Up: Bis 4 Jahre (Median 42 Monate) Studienpopulation: 571 Patienten, Alter 70 J. (MW), Männer 75%

EVA-3S - Ergebnisse:

Endpunkt CEA CAS P

Jedweder Schlaganfall und Tod (30 Tage) 3,9% 9,6% 0,01 Tod (30 Tage) 1,2% 0,8% 0,68 Nicht-tödlicher Schlaganfall (30 Tage) 2,7% 8,8% 0,004 Jedweder Schlaganfall oder Tod bis Tag 30 plus ipsilateraler Schlaganfall bis 4 Jahre

6,2% 11,1% 0,03

Jedweder Schlaganfall oder Tod bis Tag 30 plus jedweder Schlaganfall bis 4 Jahre

9,1% 14,2% 0,04

Schlussfolgerung: In dieser Studie war das Risiko bei der Behandlung einer symptomatischen Carotisstenose signifikant höher bei CAS als bei CEA.

Kommentar: Der Hauptunterschied zu SPACE ist das deutlich niedrigere Risiko in der CEA-Gruppe. Die Erfahrung der Interventionalisten spielt keine besonders große Rolle.



ICSS

Titel: International Carotid Stenting Study Referenz: http://www.ion.ucl.ac.uk/cavatas_icss/downloads/FirstResultsofICSS.pdf

Featherstone RL et al Cerebrovasc Dis (2004) 18:69-74 Zielsetzung: Vergleichbarkeit der periprozeduralen Komplikationsrate und Effektivität von

CAS und CEA zur Behandlung symptomatischer Carotisstenosen Studientyp: Non-inferiority design, randomisiert, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter >40 J., Carotisstenose ≥70%ECST, Symptomatik (Amaurosis, TIA, Infarkt)

in den letzten 6 Monaten, mRS ≤3 Ausschlusskriterien: Nicht arteriosklerotische Stenose, Behandlung mit CAS und CEA möglich Behandlung: Stentgeschützte Angioplastie vorzugsweise mit Protektionssystem oder CEA Follow-Up: 5 Jahre Studienpopulation: 1.713 Patienten, Alter 70,1J (MW), Männer 71%

http://www.ion.ucl.ac.uk/cavatas_icss/downloads/FirstResultsofICSS.pdf

ICSS - Ergebnisse:

Endpunkt (ITT-Population) CEA CAS P

Ipsilateraler Schlaganfall, Tod, oder Herzinfarkt (bis 120 Tage nach Randomisierung)

5,1% 8,3% 0,004

HR 0,58 (95%CI 0,40 bis 0,85) Jedweder Schlaganfall (120 Tage) 4,0% 7,7% 0,001 Tod (120 Tage) 0,8% 2,3% 0,017

Schlussfolgerung: CEA ist sicherer als CAS, Differenz kommt vor allem von nicht-behindernden Schlaganfällen. Herzinfarkte kamen nur sehr selten vor.

Kommentar: Gemeinsame Analyse mit SPACE und EVA3S ongoing.



CREST

Titel: Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stenting Trial Referenz: Brott TG, et al. (2010). N Engl J Med 363: 11-23 Zielsetzung: Vergleich von CAS und CEA bei Carotisstenose Studientyp: Offen, randomisiert Einschlusskriterien: Asymptomatische oder symptomatische Carotisstenose (≥ 70% Ultrasound,

50% Angio NASCET) Ausschlusskriterien: Vorhofflimmern, Herzinfarkt in den letzten 30 Tagen Behandlung: CAS mit Protektion oder CEA Follow-Up: 4 Jahre Studienpopulation: 2502 Patienten (47% asymptomatisch, Alter MW 69J, 65% Männer)

CREST - Ergebnisse:

Endpunkt CAS CEA P

Periprozeduraler Schlaganfall, MI, Tod, oder postproceduraler ipsilateraler Schlaganfall

5,2% 4,5% 0,38

Tod 0,7% 0,3% 0,18 Schlaganfall 4,1% 2,3% 0,01 Herzinfarkt 1,1% 2,3% 0,03 Periprozeduraler Schlaganfall, Tod, oder postproceduraler ipsilateraler Schlaganfall

4,4% 2,3% 0,005

Schlussfolgerung: Kein Unterschied bzgl. primären Endpunktes zwischen CAS und CEA

Kommentar: Symptomatik-Status beeinflusste das Ergebnis nicht. Periprozeduraler Schlaganfall beeinflusste Lebensqualität mehr als periprozeduraler Herzinfarkt



SAPPHIRE

Titel: Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy Trial

Referenz: Yadav JS et al N Engl J Med 2004; 351: 1493-1501 Zielsetzung: Vergleich von CAS und CEA bei Hochrisikopatienten mit Carotisstenose Studientyp: Randomisiert, multizentrisch, non-inferiority design Einschlusskriterien: Symptomatische Carotisstenose ≥50%NASCET oder asymptomatische

Carotisstenose ≥80%NASCET und ein Faktor, der das OP-Risiko erhöht Ausschlusskriterien: Hirninfarkt in den letzten 48 Std, Intraluminaler Thrombus, Gefäßverschluss,

Lebenserwartung <1 Jahr Behandlung: CEA vs. CAS mit Protektionssystem Follow-Up: 2 Jahre Studienpopulation: 334 Patienten; 77% asymptomatisch; Alter 72,5 J. (MW); Männer 67%

SAPPHIRE - Ergebnisse:

Endpunkt CEA CAS P

Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt (30 Tage) 9,8% 4,8% 0,09 Tod (30 Tage) 2,5% 1,2% 0,39 Schlaganfall (30 Tage) 3,1% 3,6% 0,77 Tod (1 Jahr) 13,5% 7,4% 0,08 Schlaganfall (1 Jahr) 7.9% 6,2% 0,60 Jedweder Schlaganfall oder Tod bis Tag 30 und ipsilateraler Schlaganfall und neurologischer Tod bis 1 Jahr

8,4% 5,5% 0,36

Jedweder Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod bis Tag 30 und ipsilateraler Schlaganfall und neurologischer Tod bis 1 Jahr

20,1% 12,2% 0,05

Schlussfolgerung: Bei Hochrisikopatienten mit Carotisstenose ist die CAS der CEA nicht unterlegen.

Kommentar: Sehr hoher Anteil asymptomatischer Patienten in dieser Studie, dafür sehr hohe Komplikationsraten; Frage, ob nicht keine Behandlung die richtige wäre. Differenzierung der Ergebnisse zwischen asymptomatischen und symptomatischen Patienten nicht möglich.



CaRESS

Titel: Carotid Revascularization Using Endarterectomy or Stenting Systems Referenz: CaRESS Steering Committee. J Vasc Surg 2005; 42: 213-219 Zielsetzung: Vergleich von CAS und CEA bei Patienten mit Carotisstenosen Studientyp: Offen, nicht randomisiert, multizentrisch Einschlusskriterien: Asymptomatische Stenose >75%, symptomatische Stenose >50% Ausschlusskriterien: Behandlung: CEA vs. CAS mit Protektionssystem Follow-Up: 1 Jahr Studienpopulation: 397 Patienten; Alter 71 J. (MW); Männer 62%; 68% asymptomatisch

CaRESS - Ergebnisse:

Endpunkt CEA CAS

Schlaganfall / Tod 30 Tage 3,6% 2,1% Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod 30 Tage 4,4% 2,1% Schlaganfall Tod 1 Jahr 13,6% 10,0% Restenose 3,6% 6,3%

Schlussfolgerung: Keine Unterschiede zwischen CEA und CAS bei der Behandlung von Carotisstenosen.

Kommentar: Nicht randomisiert, viele asymptomatische Stenosen, gemischte Ergebnismitteilung; Register-charakter.



COSS

Titel: Carotid Occlusion Surgery Study Randomized Trial Referenz: Powers WJ, et al. (2011). JAMA 306: 1983-1992 Zielsetzung: Wertigkeit des EC-IC-Bypass in Ergänzung zu OMT zur Reduktion weiterer

Ischämien bei Pat. mit kürzlich symptomatischem Carotisverschluss Studientyp: Randomisiert (1:1), offen, PROBE Einschlusskriterien: Carotisverschluss mit Symptomen in den letzten 120 Tagen, reduzierte O2-

Extraktionsfraktion im PET Ausschlusskriterien: Behandlung: Mikrochirurgischer EC-IC-Bypass oder OMT (TAH, RR<130/85mmHg,

LDL<100mg/dl, Triglyceride <150mg/dl, HbA1c<7%) Follow-Up: Bis zu 24 Monate Studienpopulation: 195 von ursprünglich geplanten 354 (AltersMW 58J., Männer 66%)

COSS - Ergebnisse:

Endpunkt Bypass OMT Differenz (95%CI) P

Schlaganfall oder Tod bis Tag 30 plus ipsilateraler Hirnfarkt bis Jahr 2

21,0% 22,7% 1,7 (-10,4 - 13,8) 0,78

Schlaganfall innerhalb 30 Tage 14,4% 2,0% 12,4 (4,9 – 19,9) Jedweder Schlaganfall 23,4% 26,9% 3,5 (-9,2 - 5,2) 0,59 Mortalität 1,0% 5,1% 4,0 (-1,2 - 9,7) 0,13 mRS 0-2 70,1% 75,5% 4,4 (-8,2 - 16,9) 0,70

Schlussfolgerung: Über einen Nachbeobachtungszeitraum von 2 Jahren reduziert der EC-IC-Bypass nicht das Rezidivrisiko bei Pat. mit einen kürzlich symptomatischem Carotisverschluss.

Kommentar: Studie vorzeitig wegen futility beendet. Die Kaplan-Meier Kurven kreuzen sich nach 21 Monaten, d.h. ob langfristig trotz des erhöhten Operationsrisikos ein Vorteil besteht, ist unklar. Schöne Schemazeichnung eines EC-IC-Bypass in der Originalpublikation.



WASID

Titel: Warfarin vs. Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease Referenz: Chimowitz et al for the WASID Investigators. N Engl J Med 2005; 352: 1305-

1316, Circulation 2006; 113:555-563 Zielsetzung: Vergleich der Antikoagulation und ASS-Gabe zur Sekundärprävention bei

intrakraniellen Stenosen Studientyp: Randomisiert, doppelblind, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter > 40J., mRS 0-3, TIA oder nicht behindernder Schlaganfall in den letzten

90 Tagen, angiografisch verifizierte 50-99% intrakranielle Stenose Ausschlusskriterien: Extrakranielle Tandemstenose, nicht atherosklerotische Stenose, kardiale

Emboliequelle, Lebenserwartung < 5 J. Behandlung: Warfarin nach INR (2,0-3,0) vs. ASS 2 x 650mg/die (mind. 325mg) Follow-Up: 1,8 Jahre (MW) Studienpopulation: 569 Patienten in 59 Zentren in Nordamerika; Alter 63 J. (MW), Männer 62%

WASID - Ergebnisse:

Endpunkt ASS Warfarin P

Hirninfarkt, ICB, vaskulärer Tod 22,1% 21,8% 0,83 Hirninfarkt 20,4% 17,0% 0,29 Schwerwiegende Blutung 3,2% 8,3% 0,01

Schlussfolgerung: Warfarin hatte ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko ohne bessere präventive Wirksamkeit.

Kommentar: Studie wurde aus Sicherheitsbedenken abgebrochen. Zu beachten ist die sehr hohe ASS-Dosis. Ein besonders hohes Rezidivrisiko hatten Frauen, Patienten mit Stenose >70% und Patienten mit kürzlich zurückliegendem Ereignis.



SSYLVIA

Titel: Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arteries

Referenz: SSYLVIA Study Investigators. Stroke 2004; 35: 1388-1392 Zielsetzung: Möglichkeit des Neurolink-Stentssystems zur Behandlung intrakranieller

Stenosen Studientyp: Offen, multizentrisch, keine Vergleichsgruppe Einschlusskriterien: Alter 19 bis 80 J., TIA oder nicht behindernder Schlaganfall (mRS ≤3) Ausschlusskriterien: TIA in den letzten 24 Std, Schlaganfall in den letzten 7 Tagen, Hirnblutung in

den letzten 30 Tagen, Hirninfarkt >1/3 des versorgten Territoriums in den letzten 6 Wochen

Behandlung: ASS 100mg und Clopidogrel 75mg 2 Tage vor und 4 Wochen nach der Prozedur, Neurolink-Stent

Follow-Up: 12 Monate Studienpopulation: 61 Patienten, intrakranielle Stenosen (71%), extrakranielle Vertebralisstenosen

(29%); Alter 64 J. (MW), Männer 82%

SSYLVIA - Ergebnisse:

Endpunkt Rate

Technische Erfolgsquote 95% Mortalität (30 Tage) 0% Schlaganfall (30 Tage) 6,6% Re-Stenose >50% (6 Monate) - intrakraniell - extrakraniell

32,4% 43%

Schlaganfall (12 Monate, ohne periprozedurale Ereignisse) 7,3%

Schlussfolgerung: Hohe technische Erfolgsquote, hohe Rezidivquote vor allem in der extrakraniellen A. vertebralis, Rezidivstenosen haben hohes Schlaganfallrisiko.

Kommentar: Siehe Wingspan ( Seite 193).



WINGSPAN

Titel: WingSpan-Studie Referenz: Bose A et al for the WingSpan-Investigators. Stroke 2007; 38:1531-1537 Zielsetzung: Performance und Sicherheit des WingSpan-Stentsystems bei

symptomatischen intrakraniellen Stenosen Studientyp: Prospektiv, einarmig, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter zwischen 18 und 80 J., wiederholter Hirninfarkt/TIA durch eine

intrakranielle Stenose, mRS ≤3, kein zerebrovaskuläres Ereignis in den letzten 7 Tagen. Intrakranielle Stenose ≥50%, Gefäßdurchmesser 2,0-4,5mm, Stenosenlänge ≤14mm

Ausschlusskriterien: Dissektion, starke Verkalkung, Hirntumor, Aneurysma, AVM, Lebenserwartung < 1 J.

Behandlung: WingSpan-Stent nach Vordilatation, ASS und Clopidogrel 3 Tage vor und 30 Tage nach Intervention

Follow-Up: 1 Jahr Studienpopulation: 45 Patienten, 44 behandelt (50% vordere, 50% hintere Zirkulation), von 40

liegen 6-Monats FU Angiografien vor

WINGSPAN - Ergebnisse:

Endpunkt Rate

Technische Erfolgsquote 100% Ipsilateraler Schlaganfall (30 Tage) 4,5% Ipsilateraler Schlaganfall (6 Monate) 7,0% Ipsilateraler Schlaganfall (12 Monate) 9,3% Re-Stenose >50% (6 Monate) 7,5%

Schlussfolgerung: Mit dem Wingspan-Stentsystem war es möglich, sowohl Stenosen der vorderen als auch der hinteren Zirkulation mit hoher Erfolgsquote zu behandeln. Verhältnismäßige niedrige Restenoserate.

Kommentar: Bestätigt die technische Durchführbarkeit, keine Evidenz für bessere Wirksamkeit als konservative Therapie.



WINGSPAN-Registry

Titel: Risk factors associated with major cerebrovascular complications after intracranial stenting

Referenz: Nahab F et al Neurology (2009) 72:2014-2019 Zielsetzung: Multivariate Analyse der Risikofaktoren für periprozedurale Komplikationen

nach intrakraniellen Stenting Studientyp: Prospektives, multizentrisches Register Einschlusskriterien: Patienten, die in 16 US-amerikanischen Zentren wegen einer

symptomatischen intrakraniellen Stenose mit einem WingSpan-Stent behandelt wurden

Ausschlusskriterien: ./. Behandlung: WingSpan-Stent Follow-Up: Mind. 30 Tage Studienpopulation: 160 Patienten, Alter 64. (MW), Männer 56%, Schlaganfall als QE 59%, vordere

Zirkulation 60%

WINGSPAN-Registry - Ergebnisse:

Faktor Raten HR (95%CI) P

Schlaganfall vs. TIA als Qualifying event 16% vs. 5% 3,8 (1,1-13) 0,023 Hintere vs. vordere Zirkulation 20% vs. 6% 3,6 (1,4-9,4) 0,0053 Zeitfenster ≤10d vs. >10d 17% vs. 8% 2,3 (0,9-6,0) 0,082 <10 Pat/Zentrum vs. ≥10Pat/Zentrum 20% vs. 9% 2,3 (0,9-5,8) 0,058

Keinen Einfluss hatten Geschlecht, Alter, Rasse, Stenosemaß

Schlussfolgerung: Diese Registerauswertung erlaubt eine Risikostratifizierung für Patienten, bei denen die Stent-behandlung einer symptomatischen intrakraniellen Stenose geplant wird.

Kommentar: Eine anderes Paper (Fiorella DJ et al Stroke (2009) 40:106-110) beschreibt eine Restenoserate von 33% und niedrigen Komplikationsraten bei re-PTA.



INTRASTENT

Titel: European multicentric registry for stent treatment of intracranial stenoses Referenz: Kurre W, et al. (2010). Stroke 41: 494-498 Zielsetzung: Komplikationsrate von intrakraniellen Stentprozeduren festlegen Studientyp: Register (sowohl retro- als prospektiv) Einschlusskriterien: Intrakranielle Stenose >50% mit geplanter Stentbehandlung Ausschlusskriterien: Behandlung: Stenting wie lokal üblich Follow-Up: 3-6 Monate Studienpopulation: 327 Patienten mit 388 Stenosen in 18 Zentren (47,6% >66J, 76% Männer)

INTRASTENT - Ergebnisse:

Endpunkt Rate 95%CI

Technischer Erfolg 10,2% 7,2% - 14% Tod 2,2% 0,9% - 4,2% Behindernder Schlaganfall 4,8% 2,9% - 7,6% Nichtbehinderner Schlaganfall / TIA 5,4% 3,3% - 8,3% Blutung 3,5% 1,9% - 6,0%

Schlussfolgerung: Die höchsten Komplikationsraten traten bei M1 und BA-Stenosen auf (9,7 bzw 8,6%). Blutungskomplikationen waren bei M1-Stenosen am häufigsten (9,7%)

Kommentar: Vertetbare Komplikationsraten ohne Beeinflussung durch zahlreiche Basisparameter



SAMMPRIS

Titel: Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis

Referenz: Chimowitz MI, et al. (2011). N Engl J Med 365: 993-1003 Zielsetzung: Vergleich des Wingspan-Stent-Systems mit einer optimalen medikamentösen

Therapie bei Patienten mit symptomatischer intrakranieller Stenose Studientyp: Randomisiert, offen Einschlusskriterien: Intrakranielle Stenose 70-99% und TIA/IS innerhalb von 30 Tagen Ausschlusskriterien: Behandlung: OMT (ASS 325mg/day + Clop 75mg für 90 Tage; RR normal, LDL-Chol

<70mg/dl, Rauchen beenden, Bewegung, Gewichtsreduktion) +/- Wingspan-Stent

Follow-Up: 12 Monate im Mittel (ongoing) Studienpopulation: 451 Patienten (AltersMW 60 J., 61% Männer)

SAMMPRIS - Ergebnisse:

Endpunkt OMT Stent RR (95%CI) P

Schlaganfall oder Tod (30 Tage) 5,8% 14,7% 0,002 sICH innerhalb (30 Tage) 0 4,5% Hirninfarkt (Tag 30 bis Jahr 1) 5,7% 5,8%

Schlussfolgerung: Optimale BMT sicherer und genauso effektiv wie Stenting mit Wingspan.

Kommentar: Studie vom DSMB wegen Futility gestoppt. Ereignisraten des Wingspan doppelt so hoch wie zuvor berichtet, unter OMT halb so hoch wie bisher. Langzeitdaten stehen aus. Übetragbarkeit auf andere Stent-Systeme (zB Enterprise) fraglich.



VISP

Titel: Vitamin Intervention for Stroke Prevention Referenz: Toole JF et al JAMA 2004; 291: 565-575 Zielsetzung: Sekundärprävention des Hirninfarktes durch hochdosierte Gabe von Vitamin

B12, B6 und Folsäure Studientyp: Randomisiert, Hochdosis vs. Niedrigdosis; doppelblind Einschlusskriterien: Alter >35 J., nicht behindernder Hirninfarkt (mRS ≤3) in den letzten 120 Tagen,

Homocystein ≥10,5µmol/l (später 9,5µmol/l) Ausschlusskriterien: Kardiale Emboliequelle, Lebenserwartung <2 J., dialysepflichtige

Niereninsuffizienz, RR >185/105mmHg, Gefäßeingriff in den letzten 30 Tagen oder geplant

Behandlung: Hochdosis: 25 mg Pyridoxin, 0,4mg Cobalamin, 2,5mg Folsäure Niedrigdosis: 200µg Pyridoxin, 6µg Cobalamin, 20µg Folsäure

Follow-Up: 2 Jahre Studienpopulation: 3.680 Patienten in 56 Zentren; Alter 66 J. (MW); Männer 73%

VISP - Ergebnisse: Die mittlere Homocysteinsenkung war in der Hochdosisgruppe 2µmol/l höher als in der Niedrigdosisgruppe

Endpunkt (2 Jahresrate) Niedrigdosis Hochdosis P

Schlaganfall, Herzinfarkt, Tod 18,6% 18,0% 0,65 Hirninfarkt 8,8% 9,2% 0,68 Herzinfarkt 7,4 7,0 0,62 Mortalität 6,9 5,9 0,24

Schlussfolgerung: Eine mäßige Reduktion des Homocysteinspiegels nach Schlaganfall reduziert nicht das Rezidivrisiko.

Kommentar: Eine Hyperhomocysteinämie war kein Einschlusskriterium, dennoch ist diese Studie Basis der Leitlinienempfehlung keine Vitamine zu verabreichen.



VITATOPS

Titel: B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke

Referenz: The VITATOPS Trial Study Group (2010). Lancet Neurol 9: 855-865 Zielsetzung: Senkung des Homocysteinspiegels und der Schlaganfallrezidivrate mit

Vitamin-B Studientyp: Randomisiert, doppel-blind, Plazebo-kontrolliert Einschlusskriterien: Schlaganfall (IS oder ICB) oder TIA in den letzten 7 Monaten Ausschlusskriterien: Vitamin B Einnahme, Schwangerschaft, reduzierte Lebenserwartung Behandlung: 1 Tbl B-Vitamine (2mg Folsäure, 25mg Vit B6, 0,5mg Vit B12) oder Plazebo Follow-Up: Im Median 3,4 Jahre Studienpopulation: 8164 Patienten in 123 Zentren in 20 Ländern (AltersMW 63J., 64% Männer,

17% TIA, 9% ICB; Homocystein 14,3 µmol/l)

VITATOPS - Ergebnisse:

Endpunkt Vitamine Plazebo RR (95%CI) P

Schlaganfall, MI, vask. Tod 15% 17% 0,91 (0,82 - 1,00) 0,05 Schlaganfall, MI, vask. Tod bei Patienten mit Aussgangs-Homocystein > 14µmol/l*

0,86 (0,60 - 1,23)

Schlaganfall 9% 10% 0,92 (0,81 - 1,06) 0,25 Herzinfarkt 3% 3% 1,03 (0,80 - 1,33) 0,86 Mortalität 15% 16% 0,97 (0,87 - 1,07) 0,49

*Subgruppenauswertung

Schlussfolgerung: Vitamin B hat keinen Nutzen in der Sekundärprävention des Schlaganfalls, allerdings gab es auch kaum Nebenwirkungen

Kommentar: Es wurde ein breites Patientenspektrum eingeschlossen, nur knapp die Hälfte hatten ein erhöhtes Homocytein [>15]. Allerdings zeigte eine Subgruppenauswertung keinerlei Hinweis auf eine größere Wirkung bei diesen Patienten. Wie es bei Patienten mit sehr hohen Werten aussieht ist unklar.



SPARCL

Titel: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Referenz: SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006; 355: 549-559 Zielsetzung: Sekundärprävention nach Schlaganfall ohne Begleit-KHK mit Atorvastatin Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter >18 J., Schlaganfall (TIA, Infarkt, ICB) vor 1-6 Monaten, mRS 0-3, LDL

100-190mg/dl Ausschlusskriterien: Vorhofflimmern, kardiale Emboliequelle, Subarachnoidalblutung Behandlung: 80mg Atorvastatin vs. Plazebo, cholesterinsenkende Diät Follow-Up: 4,9 J. (Median) Studienpopulation: 4.731 Patienten, Alter 63 J. (MW), Männer 60%

SPARCL - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo Atorvastatin P

LDL (MW) 129mg/dl 73mg/dl Schlaganfall 13,1% 11,2% 0,03 Tödlicher Schlaganfall 1,7% 1,0% 0,03 ICB 1,4% 2,3% ? Schwerwiegende coronare Ereignisse 5,1% 3,4% 0,003 Nicht-tödlicher Herzinfarkt 3,5% 1,8% <0,001 Mortalität 8,9% 9,1% 0,98

Schlussfolgerung: Bei Patienten nach kürzlichem Schlaganfall ohne KHK mit LDL >100mg/dl reduziert 80mg Atorvastatin in der langfristigen Anwendung das Hirninfarkt und kardiovaskuläre Risiko gering aber eindeutig (ARR 2,2% in 5 Jahren).

Kommentar: Es ist unklar, ob es sich um einen Atorvastatin-Effekt handelt oder ob der entscheidende Effekt die Cholesterinsenkung in einen bestimmten Zielbereich oder um einen bestimmten Betrag ist. Beachtenswert langes Follow-Up, bei kürzerem wäre die Studie negativ gewesen.



BRAVO

Titel: Blockade of the GPIIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular Occlusion Referenz: Topol E et al for the BRAVO Investigators. Circulation 2003; 108: 399-406 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität des oralen GPIIb/IIIa Antagonisten Lotrafiban + ASS

im Vergleich zu ASS alleine Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter >18 J., Herzinfarkt in den letzten 14 Tagen, Hirninfarkt vor 5 bis 30

Tagen, TIA in den letzten 30 Tagen, oder Erkrankung in zwei Gefäßterritorien Ausschlusskriterien: Lebenserwartung <2 J., RR >180/110mmHg, gastrointestinale Blutung,

Antikoagulationsindikation Behandlung: Lotrafiban 2x30mg/die oder 2x50mg/die oder Plazebo, dazu ASS 75-325mg Follow-Up: 366 Tage (Median) Studienpopulation: 9.190 Patienten in 690 Zentren; Alter 62 J. (MW); Männer 70%; kardiovaskulär

48%, zerebrovaskulär 36%

BRAVO - Ergebnisse:

Endpunkt Plazebo Lotrafiban P

Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Rehospitalisierung 17,5% 16,4% 0,190 Tod 2,3% 3,0% 0,026 Herzinfarkt 2,0% 1,9% 0,619 Schlaganfall 2,4% 2,1% 0,348 Schwerwiegende Blutung 2,8% 8,0% <0,001

Schlussfolgerung: Lotrafiban erhöht die Mortalität ohne einen besseren präventiven Effekt vor vaskulären Ereignissen zu bieten. Außerdem wurde in dieser Studie gezeigt, dass ASS-Dosen >162mg eine 50% höhere Blutungsrate haben.

Kommentar: Es gibt keine Indikation für orale GpIIb/IIIa Antagonisten zur Verhinderung vaskulärer Ereignisse.



Offenes Foramen Ovale

Titel: Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both

Referenz: Mas JL et al. N Engl J Med 2001; 345: 1740-1746 Zielsetzung: Rezidivrisiko in Abhängigkeit der Ausprägung eines offenen Foramen ovale

oder eines Vorhofseptumaneurysmas Studientyp: Prospektiv, multizentrisch Einschlusskriterien: Alter 18 bis 55 J., Schlaganfall in den letzten 3 Monaten unklarer Ursache Ausschlusskriterien: Kontraindikationen gegen ASS Behandlung: 300mg ASS Follow-Up: 38 Monate (MW) Studienpopulation: 581 Patienten in 30 Zentren; Alter 42 J. (MW), Männer 56%

OFO - Ergebnisse:

N 1-Jahres Schlaganfallrisiko

4-Jahres Schlaganfallrisiko

Keine Septumanomalie 304 2,0% 4,2% OFO 216 1,8% 2,3% Aneurysma 10 0% 0% OFO plus Aneurysma 51 2,0% 15,2%

Schlussfolgerung: Patienten mit OFO und Vorhofseptumaneurysma haben ein hohes Schlaganfallrezidivrisiko, andere Strategien außer ASS sollten erwogen werden.

Kommentar: Grundlage der Leitlinienempfehlung, bei wiederholten Ereignissen die Prophylaxe mit Marcumar® oder einen interventionellen Verschluss in Erwägung zu ziehen.



CODICIA

Titel: Right-to-Left Shunt in Cryptogenic Stroke Study Referenz: Serena J et al Stroke (2008) 39:3131-3136 Zielsetzung: Analyse des Zusammenhanges zwischen Rechts-Links-Shunt (RLS) und

Schlaganfallrezidivrisiko Studientyp: Prospektive Beobachtungsstudie, nicht-randomisiert Einschlusskriterien: Alter ≥18J., Schlaganfall oder TIA unklarer Ursache (gemäß TOAST) innerhalb

der letzten 30 Tage Ausschlusskriterien: Behandlung: RLS wurde per km-TCD diagnostiziert, Einordnung anhand der Bubble-Anzahl,

massiver Shunt (≥25 Bubble) Sekundärprävention erfolgte mit ASS oder Antikoagulation, je nach Entscheidung des behandelnden Arztes

Follow-Up: Im Mittel 730 Tage Studienpopulation: 486 Patienten aus 17 spanischen Zentren; Schlaganfall 80%, TIA 20%; RLS in

61,1%, massiver RLS bei 41,2%;

CODICIA - Ergebnisse:

Faktor Rezidiv n=28 (5,8%)

Kein Rezidiv n=458

p-Wert

Alter 60,7±13,4 55,9±15,3 0,01 Schlaganfall zum Einschluss 57,1% 81,2% 0,006 Hypertonie 50,0% 33,8% 0,06 Massiver RLS (≥25 Bubbles) 35,7% 41,5% 0,83

mRLS mit Vorhofseptumaneurysma 37,5% 28,0% 0,40

Antikoagulation 14,3% 20,9% 0,48

Schlussfolgerung: Rezidivhäufigkeit war nicht vom Ausmaß des Shunts oder Existenz eines ASA abhängig.

Kommentar: Keine randomisierte Therapiestudie, Zurückhaltung bei der Behandlung von OFOs ist geboten.



CLOSURE-I

Titel: Closure or Medical Therapy for Cryptogenic Stroke with Patent Foramen Ovale Referenz: Furlan AJ, et al. (2012). N Engl J Med 366: 991-999

Furlan AJ, et al. (2010). Stroke 41: 2872-2883 Zielsetzung: Bewertung des PFO-Verschlusses mit STARFlex-Device bei Patienten mit

kryptogenem Schlaganfall und PFO Studientyp: Randomisiert (1:1), offen Einschlusskriterien: 18-60J., IS oder TIA innerhalb von 6 Monaten, PFO Ausschlusskriterien: Andere Schlaganfallursache Behandlung: STARFlex plus Clopidogrel für 6 Monate und ASS (81 oder 325mg) für 2 Jahre

im Vergleich zu ASS und/oder Warfarin Follow-Up: 24 Monate Studienpopulation: 909 Patienten in 87 Zentren in USA/Canada (AltersMW 46J., 52% Männer)

Closure I - Ergebnisse:

Endpunkt Closure Med. Th. HR (95%CI) P

Schlaganfall oder TIA über 2 Jahre, Tod innerhalb von 30 Tagen oder neurologischer Tod bis Jahr 2

5,5% 6,8% 0,78 (0,45 - 1,35) 0,37

Schlaganfall 2,9% 3,1% 0,90 (0,40 – 1,98) 0,79 TIA 3,1% 4,1% 0,75 (0,36 – 1,55) 0,44

Schlussfolgerung: PFO-Verschluss mit STARFlex war genauso gut/schlecht wie med. Therapie, keine Subgruppe mit abweichendem Ergebnis (auch nicht die mit Vorhofseptumaneurysma)

Kommentar: Beobachtete Ereignisraten weichen in beiden Gruppen von Registerstudien/Metaanalysen ab (z.B. Kitsios GD, et al. (2012). Stroke 43: 422-431). Weitere Studien mit anderen Devices laufen.



FOOD

Titel: Effect of timing and method of enteral tube feeding for dysphagic stroke patients

Referenz: Dennis MS et al Lancet (2005) 365:764-772 Zielsetzung: (1) Verbessert eine frühzeitige Ernährung per Magensonde das Outcome von

Schlaganfallpatienten mit Dysphagie (2) Vergleich der Ernährung per PEG oder per Magensonde

Studientyp: Randomisiert, multizentrisch, prospektiv Einschlusskriterien: Schlaganfall in den letzten 7 Tagen, Dysphagie, Unsicherheit über die beste

Ernährungsmethode Ausschlusskriterien: SAB Behandlung: Teil 1: Frühe Sondenernährung vs. Infusion i.v. oder s.c. für ≥7Tage

Teil 2: PEG oder Magensonde innerhalb von 3 Tagen nach Randomisierung Follow-Up: 6 Monate Studienpopulation: 859 Patienten (davon 321 auch in Teil 2) in 83 Zentren in 15 Ländern; Alter

76 J. (MW), Männer 45%, Übergewicht bei Randomisierung 19%

FOOD - Ergebnisse: Endpunkt früh verzögert ARR (95%CI) p-Wert

mRS 4-6 79% 80% 1,2% (-4,2%-6,6%) 0,70 mRS 6 42% 48% 5,8% (-0,8%-12,5%) 0,09 Endpunkt PEG Magensonde ARR (95%CI) p-Wert

mRS 4-6 89% 81% 7,8% (0%-15,5%) 0,05 mRS 6 49% 48% 1,0% (-10%-11,9%) 0,90

Schlussfolgerung: Ein Vorteil einer frühzeitigen Sonden-Ernährung konnte nicht gefunden werden. Eine frühzeitige PEG-Ernährung war mit einem nicht-signifikant höheren Risiko für ein schlechtes Outcome verbunden.

Kommentar: Spricht dafür, dass man nicht in den ersten Tagen nach einem Schlaganfall eine PEG anlegen lassen muss.



FLAME

Titel: Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke Referenz: Chollet F, et al. (2011). Lancet Neurol 10: 123-130 Zielsetzung: Verbesserung der motorischen Erholung nach Schlaganfall durch Fluoxetin Studientyp: Randomisiert (1:1), doppel-blind, Plazebo-kontrolliert Einschlusskriterien: Hirninfarkt 5-10 Tage zuvor, Hemipare mit von ≤55 auf der Fugl-Meyer motor

Skala (FMMS) Ausschlusskriterien: NIHSS >20, Depression, Einnahme von Antidepressiva Behandlung: Fluoxetin 20mg oder Plazebo für 90 Tage Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 118 Patienten (AltersMW 65, 61% Männer, NIHSS0 13)

FLAME - Ergebnisse:

Endpunkt Fluoxetin Plazebo Differenz (95%CI) P

Mittlerer Unterschied der FMMS 36,4 21,9 14,5 (7,3 – 21,6) 0,003* NIHSS 5,8 6,9 0,151 mRS 0-2 26% 9% 0,015 MADRS Unterschied 0 3,1 0,032*

*adjustiert für Alter, Schlaganfall-Historie, FMMS bei Einschluss

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit Hirninfarkt und mind. moderater Hemiparese verbessert die Gabe von Fluoxetin die motorische Erholung über 3 Monate.

Kommentar: Ob dies auch für andere SSRI mit weniger Nebenwirkungen (z.B. Citalopram) gilt ist wahrscheinlich, aber nicht bewiesen.



Intrazerebrale Blutung PREDICT

Titel: predicting haematoma growth and outcome in intracerebral haemorrhage using contrast bolus CT

Referenz: Demchuk AM, et al. (2012). Lancet Neurol 11: 307-314 Zielsetzung: Wertigkeit des Spot-sign bei akuter ICB evaluieren Studientyp: Prospektive multizentrische Beobachtungsstudie Einschlusskriterien: ≥18J., ICB bis 100ml, Zeitfenster bis 6 Std Ausschlusskriterien: Niereninsuffizienz, pRS >3, sekundäre ICB, Koma Behandlung: CTA bei Aufnahme, Follow-Up CT. Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 268 Patienten in 12 Zentren in 6 Ländern (Alters-MW 71J., 48% Männer,

Zeitfenster-Median 135min)

PREDICT - Ergebnisse:

Endpunkt Spot-sign pos Spot-sign neg P

Hämatomwachstum1 60,7% 21,6% <0,001 Relatives Hämatomvolumen 37,7% 5,0% <0,001 4Pkt Zunahme auf der NIHSS (24 Std) 32,1% 13,7% 0,006 Mortalität (90 Tage) 43,4% 19,6% 0,001 mRS (90 Tage) 5 3 <0,001

1: entweder 6ml oder 33%

Schlussfolgerung: Bestätigt, dass ein Spot-Sign das Risiko einer Blutungsexpansion und damit eines verschlechterten klinischen Outcome erhöht

Kommentar: Gehört routinemäßig bei der Akutdiagnositk von Hirnblutungspatienten dazu



NOVO7

Titel: Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage Referenz: Mayer SA for the Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage

Trial Investigators: N Engl J Med 2005; 352: 777-785 Zielsetzung: Reduktion des Größenwachstums einer intrakraniellen Blutung durch

rekombinanten aktivierten Faktor VII (rFVIIa) Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, Dosisfindungsstudie (Phase II) Einschlusskriterien: Alter >18 J., primäre ICB, Zeitfenster bis 3 Std Ausschlusskriterien: GCS 3-5, geplante Hämatomevakuation, sekundäre ICB, prämorbid mRS ≥3 Behandlung: Bolus von 40µg/kg KG, 80µg/kg KG, 160µg/kg KG rFVIIa oder Plazebo Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 399 Patienten; Alter 66 J. (MW), Männer 60%; NIHSSS 14 (MW),

Hämatomvolumen 24ml (MW)

NOVO7 - Ergebnisse:

Endpunkt Plaz. 40µg 80µg 160µg P

Hämatomwachstum (24 Std.) 29% 16% 14% 11% 0,01 Hämatomvolumen (24 Std.) 32ml 26ml 28ml 28ml 0,02 Mortalität (90 Tage) 29% 18% 18% 19% 0,02 mRS 4-6 (90 Tage) 69% 55% 49% 54% 0,004

Schlussfolgerung: In dieser Phase-2 Studie reduzierte die Behandlung mit rFVIIa das Hämatomwachstum und verbessert das klinische Outcome nach 3 Monaten.

Kommentar: Grundlage der nicht positiven Phase III-Studie ( FAST Seite 223).



FAST

Titel: Factor VII for Acute Hemorrhagic Stroke Referenz: Mayer, Steiner et al N Engl J Med (2008) 358:2127-2137 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität der Behandlung primärer intrazerebraler Blutungen

mit rekombinatem Faktor VII Studientyp: Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert (Phase 3) Einschlusskriterien: ≥18 J., primäre ICB innerhalb von 3 Std., Ausschlusskriterien: GCS ≤5, Operation innerhalb von 24 Std. geplant, thrombembolisches

Ereignis in den letzten 30 Tagen Behandlung: Plazebo, rFVIIa 20µg/kg KG oder rFVIIa 80µg/kg KG innerhalb von einer Std

nach CT Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 821 Patienten; Alter 65 J. (MW), Männer 61%, NIHSSS 13 (MW),

Blutungsvolumen 23ml (MW), intraventrikuläre Blutung 29-41%

FAST - Ergebnisse: Endpunkt rFVII 20µg rFVII 80µg Plazebo P

mRS 5-6 (3 Monate) 26% 30% 24% NS Tod (3 Monate) 18% 21% 19% NS Thrombembolien 9% 10% 8% NS Blutungsvolumen (24 Std) 28±30ml 25±28ml 28±31ml

Mittlere Zunahme 18% 11% 26% 0,09 (<0,0011) 1: Vergleich zwischen der Kombination beider Verum- und der Plazebogruppe

Schlussfolgerung: rFVIIa reduziert zwar dosisabhängig die Zunahme der Blutungsgröße, dies hat jedoch keinen Einfluss auf das klinische Outcome nach 3 Monaten. Unterschied zu NOVO7 ( Seite 219) war der Anteil von Patienten mit intraventrikulärer Blutung höher.

Kommentar: Derzeit besteht keine Indikation zu einer Anwendung von rFVIIa. In der Subgruppe der früh (≤3 Std.) behandelten Patienten ohne Ventrikeleinbruch könnte es einen Unterschied geben.



STICH

Titel: Surgical Trial in IntraCerebral Haemorrhage Referenz: Mendelow et al : Lancet 2005; 365: 387-397 Zielsetzung: Vergleich von früher Operation mit konservativer Behandlung bei Patienten mit

intrazerebraler Blutung Studientyp: Prospektiv, randomisiert, Unsicherheitsprinzip Einschlusskriterien: CT bewiesene ICB >2cm, GCS ≥5, Zeitfenster bis 72 Std, Neurochirurg

unsicher bezüglich der besten Therapie Ausschlusskriterien: Aneurysma- oder tumorinduzierte Blutung, traumatische Blutung,

Kleinhirnblutung, Hirnstammblutung, OP nicht innerhalb von 24 Std. möglich Behandlung: Operation nach bevorzugter Methode des Neurochirurgen oder best mögliche

konservative Therapie Nachbeobachtung: 6 Monate Studienpopulation: 1.033 Patienten in 83 Zentren; 62 J. (Median); Männer 57%;

Hämatomvolumen 40ml (Median)

STICH - Ergebnisse:

Endpunkt Konservativ Operativ

Gutes Outcome* 24% 26% Mortalität 37% 36%

*abhängig vom initialen Schweregrad, ermittelt mit der Formel ((10xGCS bei Aufnahme) – Alter [J] - (0,64xHämatomgröße[ml]))

Schlussfolgerung: Patienten mit spontaner intrazerebraler Blutung haben von einer frühen operativen Therapie im Vergleich zu einer konservativen Therapie keinen Vorteil.

Kommentar: Patienten mit oberflächennaher Blutung oder sekundärer Verschlechterung profitierten von der OP. Auch bei anderen Patienten darf STICH aber nicht als Beweis einer fehlenden Wirksamkeit der Operation missverstanden werden, da wegen des Unsicherheitsprinzips viele Patienten außerhalb der Studie operiert wurden.



INTERACT

Titel: INTEnsive blood pressure Reduction in Acute Cerebral haemorrhage Trial Referenz: Anderson CS et al Lancet Neurol (2008) 7:391-399 Zielsetzung: Sicherheit und Effektivität einer Blutdrucksenkung in der Akutphase nach

Hirnblutung als Grundlage einer größeren Studie Studientyp: Multizentrisch, randomisiert Einschlusskriterien: ≥18 J., spontane Hirnblutung, Zeitfenster 6 Std, Blutdruck 150-220mmHg Ausschlusskriterien: Indikation für antihypertensive Therapie, sekundäre Hirnblutung, GCS 3-5 Behandlung: Blutdrucksenkung <140mmHg vs. Standardtherapie (Zielblutdruck 180mmHg) Follow-Up: 3 Monate Studienpopulation: 404 Patienten in 44 Zentren; Alter 62 J. (Median), Männer (65%), NIHSSS 9

(Median); Zeitfenster 4:00 Std resp 4:40 Std, Blutungsgröße 14,2ml resp 11,6ml; intraventrikuläre Blutung 26% resp 21%

INTERACT - Ergebnisse: Endpunkt Intensiv Leitlinie P

Blutdruck nach 1 Std 153mmHg 167mmHg <0,0001 Blutungswachstum bis 24 Std 13,7% 36,3% 0,04 Blutungswachstum bis 24 Std, adjustiert1 6,2% 16,2% 0,06 mRS 3-6 (Tag 90) 48% 49% 0,81 SAEs 21% 21% 0,96 1: Adjustiert für initiale Blutungsgröße und Zeitfenster

Schlussfolgerung: Die frühzeitige Senkung erhöhter Blutdruckwerte nach Hirnblutung ist machbar, wird gut toleriert und reduziert das Blutungswachstum. Bei dieser kleinen Stichprobe kein Hinweis auf klinische Effektivität.

Kommentar: Größere Studie notwendig, um den klinischen Nutzen zu bestimmen.



ATACH

Titel: Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage Referenz: Qureshi AI, et al. (2010). Arch Neurol 67: 570-576 Zielsetzung: Analyse des Zusammenhangs zwischen verschiedenen Blutdruckmanage-

ment-Regims und Haematomwachstum sowie klinischem Outcome bei Patienten mit primärer ICB

Studientyp: Post-Hoc Analyse einer Phase 1 Medikations-Eskalationsstudie Einschlusskriterien: Primäre ICB, RRsys >170mmHg, 6 Std-Zeitfenster Ausschlusskriterien: Behandlung: Nicardipin iv nach Blutdruckziel Follow-Up: 90 Tage Studienpopulation: 60 Patienten (Alters-MW 62J, 56% Männer)

Atach - Ergebnisse:

Endpunkt Geringe Senkung Deutliche Senkung P

Hämatomwachstum 32% 17% >0,05 Perihämatom Ödem-Ratio 61% 40% >0,05 Schlechtes Outcome 3 Monate 46% 38% >0,05

Schlussfolgerung: Blutdrucksenkung früh nach ICB ist sicher

Kommentar: Eigentliche eine Sicherheitsstudie, daher keine valide Aussage für Wirksamkeit



Subarachnoidalblutung ISAT

Titel: International Subarachnoid Aneurysm Trial Referenz: Molyneux A et al for the ISAT Collaborative Group: Lancet 2002; 360: 1267-

1274 und Lancet 2005; 366: 809-817 Zielsetzung: Vergleich von Coiling und Clipping bei rupturierten Aneurysmen Studientyp: Randomisiert, offen, multizentrisch Einschlusskriterien: SAB in den letzten 28 Tagen, ursächliches Aneurysma mit beiden Methoden

behandelbar, Unsicherheit über die beste Therapie, Einwilligung Ausschlusskriterien: SAB vor mehr als 28 Tagen, Teilnahme an anderer Studie Behandlung: Coil oder Clip Follow-Up: 1 Jahr Studienpopulation: 2.143 Patienten in 43 Zentren; Alter 52 J. (Median); Männer 37%;

Aneursmagröße ≤5mm 52%

ISAT - Ergebnisse:

Endpunkt Operation Intervention P

mRS 0-2 (1 Jahr) 69,1% 76,5% 0,0001 Mortalität (1 Jahr) 9,9% 8,0% Erneute SAB (1 Jahr) 4,2% 3,6% Aneurysmaverschluss (6 Monate) 66% 82%

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit rupturierten Aneurysmen, bei denen beide Behandlungsmethoden in Betracht kommen, haben interventionell behandelte ein besseres 1-Jahres Outcome.

Kommentar: Langfristige Sicherheit der Intervention ist noch nicht bewiesen. Es gibt aus der Subgruppenanalyse Hinweise, dass der Vorteil bei kleinen Aneurysmen noch größer ist. Keinen Hinweis gibt es auf eine Subgruppe mit besserem Outcome nach Operation.



ISUIA

Titel: International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms Referenz: Wiebers DO et al Lancet (2003) 362:103-110 Zielsetzung: Untersuchung des natürlichen Verlaufs unrupturierter intrakranieller

Aneurysmen und des Einflusses unterschiedlicher Behandlungsstrategien Studientyp: Prospektive Beobachtungsstudie Einschlusskriterien: Mind. ein nicht-rupturiertes intrakranielles Aneurysma, mRS ≤2 Ausschlusskriterien: Fusiformes, traumatisches, mykotisches Aneurysma; Aneurysma <2mm; ICB

unklarer Ursache; SAB mit nur einem Aneurysma; Aneurysma schon behandelt; Patienten pflegeabhängig

Behandlung: Nach Maßgabe des Behandlers entweder abwarten, Clip oder Coil Follow-Up: 4,1 J. (MW) Studienpopulation: 4.060 Patienten in 61 Zentren in USA, Canada und Europa (1692 konservativ

[Grp1], 1917 chirurgisch [Grp 2a], 451 endovaskulär [Grp 2b]): Alter ~53 J. (MW), Männer 24%, multiple Aneurysmen 35%, Aneurysmagröße 7,4mm [Grp1], 9,6mm [Grp2a],13,1mm (MW)

ISUIA - Ergebnisse: Rupturrate (5 Jahre) Cavernöse ACI ACM, ACA;

A. comm. ant Hintere Zirkulation

A. comm. post

<7mm ohne frühere SAB 0% 0% 2,5% <7mm mit früherer SAB 0% 1,5% 3,4% 7-12mm 0% 2,6% 14,5% 13-24mm 3,0% 14,5% 18,4% ≥25mm 6,4% 40% 50%

Schlussfolgerung: Rupturrate abhängig von Aneurysmagröße und -lokalisation. Entscheidung zur Therapie von vielen Faktoren abhängig; Alter und Aneurysmagröße beeinflussen jeweils negativ das chirurgische und endovaskuläre Outcome.

Kommentar: Wesentliche Arbeit zum natürlichen Verlauf intrakranieller Aneurysmen. Methodenvergleich problema-tisch, da keine randomisierte Zuordnung. Bei Älteren (>50 J.) mit kleinem Aneurysma der vorderen Zirkulation bleibt Vorteil einer invasiven Behandlung fraglich.



Laufende Studien IMPACT24: Ganglion sphenopalatinum Stimulation nach Hirninfarkt

SPACE-2: Primärpräventive Behandlung von Carotisstenosen

CLEAR-IVH resp MISTIE: Lyse von intraventrikulären Blutungen

INCH: PPSB vs. FFP bei marcumar-assoziierte Blutung

WAKE-UP: MR_basierte Lyse bei Pat. mit unklarem Zeitfenster

Klinische Schlaganfallskalen

NIH-Stroke Scale Deutsche Fassung nach: Berger et al. (1999) Fortschr Neurol Psychiatr;67(2):81-93.

Wird sehr häufig zur Quantifizierung von Schlaganfallsymp-tomen verwendet. Infos, Schulung und Zertifizierung unter www.nihstrokescale.org.

1a Vigilanz 0 = wach 1 = benommen 2 = somnolent/soporös 3 = komatös

1b Orientierung (Alter, Monat)

0 = beide Fragen richtig beantwortet1 = eine Frage richtig beantwortet 2 = keine Frage richtig beantwortet

1c Befolgen von Aufforder-ungen

0 = beide Aufforderung richtig befolgt 1 = eine Aufforderung richtig befolgt2 = keine Aufforderung richtig befolgt

2 Oculomotorik 0 = normal 1 = partielle Blickparese 2 = forcierte Blickdeviation oder komplette Blickparese

3 Gesichtsfeld 0 = keine Einschränkung 1 = partielle Hemianopsie 2 = komplette Hemianopsie 3 = Blindheit oder corticale Blindheit

4 Fazialisparese 0 = normal 1 = gering 2 = partiell 3 = vollständig auf einer oder beiden Seiten

Version: 18.04.2013 236

Klinische Schlaganfallstudien

5a/b Motorik Arme 0 = kein Absinken (der Arm wird über 10 Sek. in der 90º/45º Position gehalten) 1 = Absinken im Verlauf von 10 Sek.2 = Anheben gegen Schwerkraft 3 = kein (aktives) Anheben gegen Schwerkraft 4 = keine Bewegung

6a/b Motorik Beine 0 = kein Absinken (das Bein wird über 5 Sek. in der 30º Position gehalten) 1 = Absinken im Verlauf von 5 Sek. 2 = Anheben gegen Schwerkraft 3 = kein (aktives) Anheben gegen Schwerkraft 4 = keine Bewegung

7 Ataxie 0 = fehlend 1 = in einer Extremität vorhanden 2 = in zwei Extremitäten vorhanden

8 Sensibilität 0 = normal 1 = leicht bis mittelschwer 2 = schwer bis vollständig

9 Sprache 0 = normal (keine Aphasie) 1 = leichte bis mittelschwere Aphasie 2 = schwere Aphasie 3 = stumm, globale Aphasie

10 Dysarthrie 0 = normal 1 = leicht bis mittelschwer 2 = schwer, anarthrisch

11 Neglect 0 = normal 1 = eine Modalität 2 = mehrere Modalitäten

Version: 18.04.2013 237


NIHSS Deutsche Wort-Liste

• Stuhl

• Kreis

• Dreieck

• Tropfen

• Fünfzehn

• Siebenhundert-einundzwanzig

Version: 18.04.2013 238


NIHSS Deutsche Satz-Liste

• Wissen Sie schon

• Auf die Erde

• Ich ging von der Arbeit nach Hause

• Am Tisch im Esszimmer

• Sie hörten ihn gestern Abend im Radio sprechen

Version: 18.04.2013 239


Version: 18.04.2013 240


Version: 18.04.2013 241


ABCD²-Score Quelle: Johnston SC et al Lancet (2007); 369: 283-92

Dient der Abschätzung des Schlaganfallrisikos nach einer TIA. Basiert auf Kollektiven aus Oxford und Los Angeles.

Pkt.

A = Alter < 60 J. ≥ 60 J.

0 1

B = Blutdruck < 140 syst. u. < 90 diast. ≥ 140 syst. o. ≥ 90 diast.

0 1

C = Clinical features Anderes Sprachstörung ohne Parese Hemiparese

0 1 2

D = Dauer < 10 Min. 10-59 Min. ≥ 60 Min.

0 1 2

D = Diabetes Nein ja

0 1

Interpretation:

Punktsumme Gruppe 2-Tages-Risiko

0-3 niedriges Risiko 1,0% 4-5 mäßiges Risiko 4,1% 6-7 hohes Risiko 8,1% Andere Faktoren, die das Schlaganfallrisiko nach TIA erhöhen und in diesem Score nicht berücksichtigt sind, sind extra- oder intrakranielle Stenosen oder DWI-Läsionen in der MRT.

Version: 18.04.2013 242


Essen Stroke Risk-Score Quelle: Diener HC et al Expert Opin Pharmacother (2005); 6: 755-64

Dient der Risikoabschätzung von Schlaganfallereignissen bei atherothombotischen Erkrankungen. Entwickelt anhand von CAPRIE-Daten ( Seite 113), validiert an ESPS2- ( Seite 115) und REACH-Daten. Vorhofflimmern und Carotisstenosen werden nicht berücksichtigt.

Pkt.

Alter 65-75 J. >75 J.

1 2

Arterielle Hypertonie 1 Diabetes mellitus 1 Früherer Herzinfarkt 1 Andere kardiovaskuläre Erkrankungen1 1 pAVK 1 Raucher 1 Frühere TIA / Schlaganfall 1

1: mit Ausnahme von Herzinfarkt und Vorhofflimmern

Interpretation:

Punktsumme Gruppe Schlaganfallrisiko

0-2 niedriges Risiko <4% / Jahr 3-6 hohes Risiko >4% / Jahr 7-9 sehr hohes Risiko

Version: 18.04.2013 243


CHADS2-Score Nach: ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation

Dient der Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.

Pkt.

C (congestive heart failure) nein ja

0 1

H (hypertonie, arterielle) nein ja

0 1

A (alter) < 75 J. ≥ 75 J.

0 1

D (diabetes) nein ja

0 1

S (chlaganfall oder TIA) nein ja

0 2

Interpretation:

Punktsumme Schlaganfallrate pro 1000 Patientenjahre

0 1,9 1 2,8 2 4,0 3 5,9 4 8,5 5 12,5 6 18,2

Version: 18.04.2013 244


CHA2DS2VASc-Score Nach: Liüp GY et al, Chest 2010; 137(2): 263-72

Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.

Pkt.

C (congestive heart failure) nein ja

0 1

H (hypertonie, arterielle) nein ja

0 1

A (alter) <65J 65-74 J. ≥ 75 J.

0 1 2

D (diabetes) nein ja

0 1

S (chlaganfall oder TIA) nein ja

0 2

Vaskuläre Erkrankung (MI, pAVK, Aortenplaques)

Nein ja

0 1

Geschlecht Männlich weiblich

0 1

Interpretation: Ab CHADSVAC≥2 besteht die Indikation zu einer oralen Antikoagulation

Version: 18.04.2013 245


Glasgow Coma Scale (GCS) Einfache Skala zur Graduierung einer Bewusstseinsstörung

Pkt. Augen öffnen

Verbale Kommunikation

Motorische Reaktion

6 - - befolgt Aufforderungen

5 - konversationsfähig, orientiert

gezielte Schmerzabwehr

4 spontan konversationsfähig, desorientiert

ungezielte Schmerzabwehr

3 auf Auffor-derung

unzusammen-hängende Worte

auf Schmerzreiz Beugeabwehr (abnormale Beugung)

2 auf Schmerz- reiz

unverständliche Laute

auf Schmerzreiz Strecksyn-ergismen

1 keine Reaktion

keine verbale Reaktion

keine Reaktion auf Schmerzreiz

Interpretation: Leicht: 14-15 Pkt. Mittel: 9-13 Pkt. Schwer: 3-8 Pkt.

Version: 18.04.2013 246


Modifizierter Rankin Score Quelle: Berger et al (1999) Fortschr Neurol Psychiatr.;67(2):81-93.

Wird oft zur Bewertung des klinischen Outcomes nach einem Schlaganfall verwendet. In der QS wird er auch verwendet, um den prämorbiden klinischen Zustand zu beschreiben.

0 Keine Symptome 1 Keine wesentliche Funktionseinschränkung trotz

Symptomen (kann alle gewohnten Aufgaben und Aktivitäten verrichten)

2 Geringgradige Funktionseinschränkung (unfähig alle früheren Aktivitäten zu verrichten, ist aber in der Lage, eigene Angelegenheiten ohne Hilfe zu erledigen)

3 Mäßiggradige Funktionseinschränkung (bedarf einiger Unterstützung, ist aber in der Lage, ohne Hilfe zu gehen)

4 Mittelschwere Funktionseinschränkung (unfähig ohne Hilfe zu gehen, ohne Hilfe für die eigenen körperlichen Bedürfnisse zu sorgen)

5 Schwere Funktionseinschränkung (bettlägerig, inkonti-nent, bedarf ständiger Pflege und Aufmerksamkeit)

6 Tod

Version: 18.04.2013 247


Glasgow Outcome Scale (GOS)

1 Tod 2 Persistierender vegetativer Zustand (für Wochen bis

Monate nicht ansprechbar und nicht fähig zu sprechen) 3 Schwere Behinderung (bei Bewusstsein, aber behindert;

auf tägliche Unterstützung angewiesen meist aufgrund körperlicher Behinderung)

4 Mäßige Behinderung (behindert, aber unabhängig, z.B. in der Lage sich mit öffentlichen Verkehrsmitteln fortzubewegen und in gewohnter Umgebung arbeitend)

5 Gute Erholung (Wiedererlangen eines normalen Lebens trotz geringer neurologischer und psychologischer Defizite)

Wird gelegentlich auch mit umgekehrter Skalierung (Tod=5) verwendet

Version: 18.04.2013 248


Index Abciximab............................................................................ 43, 45 ACE-Hemmer.......................................................... 157, 163, 165 Aneurysma ...................................................................... 231, 233 Antidepressiva......................................................................... 217 Antikoagulation91, 93, 95, 97, 101, 143, 145, 147, 149, 153, 189 Apixaban ........................................................................... 99, 101 ASS....47, 49, 51, 91, 93, 99, 105, 107, 113, 115, 117, 125, 127,

141, 143, 145, 147, 149, 189, 207, 209 Basilaristhrombose.................................................................... 37 Calcium-Antagonist ................................................................. 167 Carotisstenose ...81, 83, 129, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181,

183, 185 CAS......................................... 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185 CEA.............81, 83, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185 Clopidogrel ......105, 113, 119, 125, 127, 129, 131, 135, 151, 153 CTA ......................................................................................... 219 Dabigatran................................................................................. 95 Desmoteplase ............................................................... 19, 21, 23 Diabetes .................................................................................... 89 Dipyridamol ..................................................... 115, 117, 119, 137 Doppler...................................................................................... 17 duale Plättchenhemmung125, 127, 129, 131, 135, 139, 153, 199 Dysphagie ............................................................................... 215 EC-IC-Bypass ......................................................................... 187 Emboliedetektion............................................................... 85, 139 Faktor VIIa....................................................................... 221, 223 GpIIb/IIIa Antagonist ............................................................... 207 Heparin.............................................................. 49, 57, 59, 61, 63 Homocystein ................................................................... 201, 203 Hypertonie................................................... 65, 87, 163, 165, 167

Version: 18.04.2013 249


Insulin........................................................................................ 67 Intraarterielle Lyse................................................... 25, 27, 29, 31 Intrakranielle Stenosen ................... 189, 191, 193, 195, 197, 199 Laufen ..................................................................................... 109 LMWH ..................................................................... 57, 59, 61, 63 Maligner Mediainfarkt................................................................ 73 Merci ................................................................................... 33, 35 Mismatch................................................................. 13, 19, 21, 23 Neuroprotektion....................................................... 69, 71, 75, 77 OFO ........................................................................ 209, 211, 213 pAVK............................................................................... 111, 113 PEG......................................................................................... 215 Rivaroxaban .............................................................................. 97 rtPA ............................................... 1, 3, 5, 7, 9, 11, 15, 17, 27, 79 Sartan................................................ 87, 155, 157, 159, 161, 167 Solitaire ..................................................................................... 33 Spot sign ................................................................................. 219 Statin ............................................................................... 135, 205 Streptokinase ...................................................................... 39, 41 SVT ........................................................................................... 61 Telmisartan ............................................................................. 119 Tenecteplase............................................................................. 13 Thrombektomie ................................................................... 33, 35 Thrombolyse ................................. 1, 3, 5, 7, 9, 11, 15, 17, 51, 79 Thrombose .................................................................... 55, 57, 59 TIA........................................................................... 133, 135, 137 Trepanation ............................................................................... 73 Urokinase .................................................................................. 25 Vitamine .......................................................................... 201, 203 Vorhofflimmern.91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 141, 143, 151, 153,

155

Version: 18.04.2013 250


Warfarin................................................................................... 105 Watchman............................................................................... 103 Zentralarterienverschluss.......................................................... 79

Version: 18.04.2013 251


Alphabetisches Studienverzeichnis AbESTT..................................................................................... 43 AbESST 2 ................................................................................. 45 ACAS ........................................................................................ 83 ACCESS ................................................................................. 161 ACES ........................................................................................ 85 ACST......................................................................................... 81 ACTIVE-A................................................................................ 151 ACTIVE-I ................................................................................. 155 ACTIVE-W............................................................................... 153 ADVANCE................................................................................. 89 ARISTOTLE ............................................................................ 101 ARTIS........................................................................................ 51 ATACH.................................................................................... 229 ATLANTIS ................................................................................... 9 AVERROES .............................................................................. 99 BAFTA..................................................................................... 143 BASICS..................................................................................... 37 BRAVO.................................................................................... 207 CAPRIE................................................................................... 113 CARESS ................................................................................. 129 CaRESS.................................................................................. 185 CAST......................................................................................... 47 CAVATAS ............................................................................... 173 CHARISMA ............................................................................. 127 CHHIPS..................................................................................... 65 CLAIR...................................................................................... 139 CLOSURE-I............................................................................. 213 CLOTBUST............................................................................... 17 CLOTS ...................................................................................... 55

Version: 18.04.2013 252


CODICIA ................................................................................. 211 COSS...................................................................................... 187 CRAO........................................................................................ 79 CREST.................................................................................... 181 DEDAS...................................................................................... 21 DESTINY, DECIMAL, HAMLET................................................ 73 DIAS.......................................................................................... 19 DIAS-2....................................................................................... 23 EAFT ....................................................................................... 141 EARLY .................................................................................... 137 ECASS........................................................................................ 5 ECASS-2..................................................................................... 7 ECASS-3..................................................................................... 3 ECST....................................................................................... 169 ESPRIT (Teil 1) ....................................................................... 117 ESPRIT (Teil 2) ....................................................................... 147 ESPS-2 ................................................................................... 115 EVA-3S ................................................................................... 177 EXPRESS ............................................................................... 133 FAST....................................................................................... 223 FASTER.................................................................................. 135 FLAME .................................................................................... 217 FOOD...................................................................................... 215 GetABI..................................................................................... 111 GIST-UK.................................................................................... 67 HOPE...................................................................................... 163 ICSS........................................................................................ 179 ICTUS ....................................................................................... 71 IMS-II......................................................................................... 27 IMS-III........................................................................................ 29 INTERACT .............................................................................. 227

Version: 18.04.2013 253


INTRASTENT.......................................................................... 197 ISAT ........................................................................................ 231 IST............................................................................................. 49 IST-3 ......................................................................................... 11 ISUIA....................................................................................... 233 LIFE........................................................................................... 87 MAST-E..................................................................................... 39 MAST-I ...................................................................................... 41 MATCH ................................................................................... 125 MOSES ................................................................................... 167 NASCET.................................................................................. 171 National Runners’ Health Study.............................................. 109 NEST2....................................................................................... 75 NINDS......................................................................................... 1 NOVO7.................................................................................... 221 Offenes Foramen Ovale.......................................................... 209 OnTarget ................................................................................. 157 PAIS .......................................................................................... 53 PERFORM .............................................................................. 121 PREDICT ................................................................................ 219 PREVAIL ................................................................................... 59 PROACT 2 ................................................................................ 25 PROFESS............................................................................... 119 PROGRESS............................................................................ 165 PROTECT................................................................................. 57 PROTECT-AF ......................................................................... 103 RECANALISE ........................................................................... 31 RELY......................................................................................... 95 ROCKET-AF ............................................................................. 97 SAINT 2..................................................................................... 69 SAMMPRIS ............................................................................. 199

Version: 18.04.2013 254


SAPPHIRE.............................................................................. 183 SCAST .................................................................................... 159 SENTIS ..................................................................................... 77 SINUSTHROMBOSE................................................................ 61 SITS-MOST............................................................................... 15 SPACE.................................................................................... 175 SPAF......................................................................................... 91 SPAF-II...................................................................................... 93 SPARCL.................................................................................. 205 SPS3....................................................................................... 131 SSYLVIA ................................................................................. 191 STICH ..................................................................................... 225 SWIFT ....................................................................................... 33 TENECTEPLASE...................................................................... 13 TOAST ...................................................................................... 63 TRA2P..................................................................................... 123 TREVO 2................................................................................... 35 VISP........................................................................................ 201 VITATOPS .............................................................................. 203 WARCEF................................................................................. 149 WARSS................................................................................... 145 WASID .................................................................................... 189 WATCH................................................................................... 105 WINGSPAN............................................................................. 193 WINGSPAN-Registry .............................................................. 195 Womens Health Study ............................................................ 107

Version: 18.04.2013 255

Studienübersicht Version 2008 · Einleitung Dieses Skript stellt eine weitere Aktualisierung der...

Documents

Transcript of Studienübersicht Version 2008 · Einleitung Dieses Skript stellt eine weitere Aktualisierung der...