Suchterkrankungeng

D fi iti d S htDefinition der Sucht

Drogensucht ist eine chronisch rezidivierende

Zwanghaftes Verlangen und Einnahme der Droge

Erkrankung

Zwanghaftes Verlangen und Einnahme der DrogeKontrollverlust über den DrogenkonsumIst die Droge nicht zugänglich, erhöht sich dernegative emotionale Statusnegative emotionale Status

DrogenkonsumDrogenkonsum

K t lli t i l KKontrollierter sozialer KonsumDrogenmissbrauch gesundheitsschädlichDrogenabhängigkeit

Suchtmittel bewirken Veränderungen im Gehirn DieseSuchtmittel bewirken Veränderungen im Gehirn. Diesebestehen langzeitig, auch wenn der Drogenkonsum bereitsbeendet wurdebeendet wurde.

SuchtmittelSuchtmittel

P h i l iPsychostimulantienOpioideOpioideAlkoholNikotinCannabis

Drogenkonsum in den USADrogenkonsum in den USA

15,6% der älteren Bevölkerung konsumieren illegale Drogeng51% trinken übermäßig Alkoholo 21% nehmen an Trinkgelagen teil (binge drinking)o 21% nehmen an Trinkgelagen teil (binge drinking)o 7% sind starke Trinker

30% h b i d l t t M t ht30% haben in den letzten Monaten gerauchto 19% rauchen jeden Tago 24,1% sind nikotinabhängig

DSM-IVDSM IVAlkohol- und Drogenmissbrauch

DSM-IV: Abkürzung für die vierte Ausgabe des Diagnostic d St ti ti l M l f M t l Di d (Di ti hand Statistical Manual of Mental Disorders (Diagnostisches

und Statistisches Handbuch Psychischer Störungen)

Diagnostische Kriterien für die Abhängigkeit:AlkoholintoxikationSubstanzmissbrauch (Alkoholmissbrauch)Substanzmissbrauch (Alkoholmissbrauch)Substanzabhängigkeit (Alkoholabhängigkeit)DSM Kriterien für AlkoholentzugDSM-Kriterien für Alkoholentzug

Spiralförmiger SuchtverlaufSpiralförmiger Suchtverlauf

Die Stufen der Abhängigkeit: Beschäftigung/Antizipation -Trinkgelage/Intoxikation - Entzug/Negative Effekteg g g g

Faktoren, die zu Abhängigkeit führen können

Gestörtes emotionales- und Selbstbewusstsein „Drogen nehmen, um klar zu kommen“Drogen als Selbstmedikation

o Opiate: Helfen bei pathologisch erhöhter Wuto Psychostimulantien: Helfen bei Anhedonie, Energielosigkeit, Gefühllosigkeito Alkohol: Stärkt das Selbstbewusstsein

Paradoxon der Selbstmedikation: Die eigentlich behandelten Symptome bleiben erhalten,a ado o de Se bs ed a o e e ge c be a de e Sy p o e b e be e a e ,um weiteren Drogenkonsum zu rechtfertigen

Der Weg in die AbhängigkeitDer Weg in die AbhängigkeitSucht ist ein komplexes Phänomen – Suchtentwicklung ist abhängig vomTemperament, der genetischen Konstitution, Komorbidität und densozialen Kontakten des Individuums.Der Einstieg in eine Drogenkarriere ist stark abhängig von sozialen undDer Einstieg in eine Drogenkarriere ist stark abhängig von sozialen undUmweltfaktoren; der Missbrauch und die Abhängigkeit ist mitneurobiologischen Faktoren assoziiert.gGenetische Faktoren sind zu etwa 40% am Suchtphänotyp beteiligt,starke Gen-Umwelt-Interaktion (auch Schutzfaktoren).

Physiologische Reaktionen auf erhöhten Bl t lk h l i lBlutalkoholspiegel

0 g% NormalNormal

0,05g% AngstlösungÄnderung der PersönlichkeitAngstlösung

0 08g% Enthemmung

EnthemmungErleichterung sozialer BeziehungenEnthemmung

0,08g% EnthemmungSpracheinbußenVerschlechterte WahrnehmungVerschlechterte motorische Funktionen

Beruhigung

0,15g% AtaxiaMotorische Einbußen

Hypnotischer Effekt

Verschlechterte motorische Funktionen

0,30g% Beruhigung/Hypnose

Verminderte Reaktionszeit Bewußtlosigkeit

0 40g% Letal für 50% der Bevölkerung Tod

g g ypGrenze zur BewusstlosigkeitGrenze zum Koma

Koma

0,40g% Letal für 50% der Bevölkerung Tod

AlkoholentzugEntzug ist ein latenter „übererregter“ Status des Gehirns -i Rü k “ h l h lt d d i i t

g

ein „Rücksprung“ nach langanhaltender deprimierterPhase.

Stufen des Entzugs bei einem Konsum von 10-15 Drinks/TagFrühstadium: 36-48 Stunden

AngstAnorexieS hl fl i k itSchlaflosigkeitTremor: kann so stark sein, das der Patient sich nicht mehrernähren kannDesorientierungKrämpfe: in den ersten 24-48 Stunden. Ähnlich einem epileptischenA f llAnfallSympathische Symptome: erhöhter Blutdruck und Körper-temperatur, erhöhte Herzfrequenzp , q

AlkoholentzuggStufen des Entzugs bei einem Konsum von 10-15 Drinks/Tag

Spätstadium: Beginnt nach 2-4 Tagen, kann 2-3 Tage andauern

Delirium Tremenso Starker Tremor, Angst, Schlaflosigkeit

St k P i D i tio Starke Paranoia, Desorientierungo Schwere autonomische Hyperaktivität: Übelkeit, Erbrechen,

Diarrhöe und Fiebero Agitationo Halluzinationeno Krämpfeo Hohes Fieber, kann lebensgefährlich sein

S h k d H th i L b f ho Schock und Hyperthermie - Lebensgefahro Sekundäre Infektion möglich

Alkoholmetabolismus

Alkoholabbau in der Leber:1 Durch die Alkohol Dehydrogenase im Cytosol1. Durch die Alkohol-Dehydrogenase im Cytosol2. „Microsomal Ethanol Oxidizing System“ (MEOS) katalisiert den Alkoholabbau

zusammen mit Cytochrom P4502E1-CYP2E13 Nicht-oxidativer Weg: Katalisation durch fatty acid ethyl ester (FAEE)“3. Nicht-oxidativer Weg: Katalisation durch „fatty acid ethyl ester (FAEE)

AlkoholismusAlkoholismus

Alkoholismus hat eine starke genetische Komponente.Die Erblichkeit liegt bei 50-60%.gEin niedriger 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA,Serotonin-Metabolit) - Spiegel ist mit sozialer IsolationSerotonin Metabolit) Spiegel ist mit sozialer Isolationund mit beeinträchtiger Kontrolle über denAlkoholkonsum assoziiert.Alkoholkonsum ist mit der Aktivität des körpereigenenOpioid-Systems assoziiertOpioid Systems assoziiert.

SensibilisierungSensibilisierung

Psychomotorische Sensibilisierung: Erhöhte motorische Aktivität als Reaktion auf mehrfachen DrogenkonsumG t i t S ibili i b i d dGesteigerte Sensibilisierung bei andauernder DrogeneinnahmeSt b i kt K S ibili i ( tä ktStress bewirkt Kreuz-Sensibilisierung (verstärktealkoholische Effekte)Es gibt keinen kausalen Zusammenhang zwischen demEs gibt keinen kausalen Zusammenhang zwischen dem subjektiven, angenehmen Gefühl nach der Drogeneinnahme (Mögen) und der Motivation DrogenDrogeneinnahme (Mögen) und der Motivation, Drogen unbedingt haben zu wollen (Wollen)

AlkoholtoleranzAlkoholtoleranz

Veranlagung: Chronische Alkoholeinnahme führt zuVeranlagung: Chronische Alkoholeinnahme führt zuerhöhter Kapazität des Metabolismus - durch Aktivierungdes Cytochrom P450 Systemsdes Cytochrom P450 Systems.Funktional: Alkoholintoxikation erst bei stark erhöhtemBl t lk h l L l Di Phä k t f dBlutalkohol-Level. Dieses Phänomen kommt aufgrund vonneuronalen Adaptationen im ZNS zustande.

Funktionale ToleranzFunktionale Toleranz

Das subjektive Gefühlfür die steigendefür die steigendeAlkoholkonzentration imBlut entspricht dergemessenengemessenenKonzentration,umgekehrt (beiabsteigender Konz ) giltabsteigender Konz.) giltdies jedoch nicht.

– Akut: schnelle Ersttoleranz nach einem TrinkgelageChronisch: bei starken Trinkern führt nur eine sehr große Menge– Chronisch: bei starken Trinkern führt nur eine sehr große Menge

Alkohol zur Intoxikation.– Verhalten

AlkoholtoxizitätAlkoholtoxizität

Neurotransmitter bei Alkoholabhängigkeit -Glutamat

Bindet am NMDA-RezeptorVermittelt assoziatives LernenVermittelt assoziatives LernenSpielt eine Rolle bei Gehirnschäden, die durchSchlaganfall oder andere Anfälle/Unfälle verursachtSchlaganfall oder andere Anfälle/Unfälle verursachtwerden.

Alkoholeffekte an NMDA-RezeptorenAlkoholeffekte an NMDA-Rezeptoren

Verringert die Effektivität von Glutamat an NMDA-Verringert die Effektivität von Glutamat an NMDA-Rezeptoren - Verschlechtert die Lernfähigkeit unddas Gedächtnis.Mehrfache Alkoholeinnahme erhöht die Anzahl derNMDA-Rezeptoren (Hippocampus und Zerebralerp ( pp pKortex).Während des Entzugs ist die Glutamat- Freisetzungerhöht.

Die Rolle von NMDA-Rezeptoren bei der Vermittlung von Alkoholeffekten

Gedächtnisverlust verursacht durch Alkoholvergiftung

Erhöhte Aktivität bei langzeitigem AlkoholmissbrauchErhöhte Aktivität bei langzeitigem Alkoholmissbrauch

Gehirnschäden durch chronisches Trinken - erhöhteGlutamat AktivitätGlutamat-Aktivität

GABA und AlkoholGABA und Alkohol

Direkte Beeinflussung der GABA- RezeptorenDirekte Beeinflussung der GABA- RezeptorenAllosterische Modulation des Rezeptor-Komplexes

Hyperpolarisation Inhibition der Zellaktivität

GABA und AlkoholGABA und Alkohol

Erhöhte GABA-Konzentration erhöhter Alkohol-induzierterErhöhte GABA Konzentration erhöhter Alkohol induzierterVerhaltenseffektNiedrige GABA - Aktivität verringert die WahrscheinlichkeitNiedrige GABAA - Aktivität verringert die Wahrscheinlichkeitder AlkoholintoxikationChronischer Alkoholkonsum mindert die GABA induzierteChronischer Alkoholkonsum mindert die GABA-induzierteHyperpolarisation Toleranz

Mögliche Bindungsstellen von Alkohol an zentralen Neuroneng g

GABA-empfindliche Neurone besitzen ebenfalls Glutamat-Rezeptoren Balanzierter EffektRezeptoren Balanzierter Effekt

Alkohol und DopaminAlkohol und Dopamin

Das dopaminerge mesolimbische System spielt eine wichtige Rollebei Motivation und Verstärkungsprozessen.Dieses Netzwerk verbindet emotionale und hormonelle Reaktionen.Das Kerngebiet des Systems ist der Nucleus accumbens - erverbindet den Motivationsstatus mit emotionalen Inhalten undverbindet den Motivationsstatus mit emotionalen Inhalten undmotorischer Antwort.Alkohol erhöht die Dopamin-Freisetzung im Nucleus accumbens.p gDer erniedrigte Dopamin-Spiegel während des Entzugs kann beiAlkoholikern zu Dysphorie führen.

Alkohol und das OpioidsystemAlkohol und das Opioidsystem

Alkohol erhöht die endogene Opioidaktivität Verstärkung desAlkohol erhöht die endogene Opioidaktivität - Verstärkung desAlkoholkonsums

Ch i h Alk h l i h i t d E d hi S i lChronische Alkoholeinnahme verringert den Endorphin-Spiegelim Gehirn - Negativer emotionaler Status

Morphinbehandlung verringert Alkoholkonsum

Genetisch modifizierte TiermodelleGenetisch modifizierte Tiermodelle

Alkohol und SerotoninAlkohol und Serotonin

Serotonin reguliert Stimmung, Essverhalten, Erregung,Schlafverhalten und SchmerzSchlafverhalten und Schmerz

Alkohol erhöht die Serotonin-Freisetzung

Aktivierung verschiedener Serotonin-Rezeptoren führt zuunterschiedlichen Alkoholeffekten:o 5-HT1A: Alkoholkonsum

o 5-HT1B: Alkohol-Intoxikation, Toleranzo 5 HT1B: Alkohol Intoxikation, Toleranz

o 5-HT2: Belohnungseffekt und Vermittlung von Entzugs-symptomen

5 H Alk h lko 5-HT3: Alkoholkonsum

Alkohol-induzierte Serotonin-AusschüttungAlkohol-induzierte Serotonin-Ausschüttung

Beeinflusst GABAerges Transmittersystem Beeinflussung derBeeinflusst GABAerges Transmittersystem - Beeinflussung derEntscheidungsfähigkeit

Weitere Erhöhung der Dopamin Freisetzung verstärkteWeitere Erhöhung der Dopamin-Freisetzung - verstärkteemotionale Antwort

R tt it höht Alk h l äf i i d iRatten mit erhöhter Alkoholpräferenz weisen niedrigeSerotonin-Level auf

Alkoholiker trinken, um das von Serotonin hervorgerufeneGlücksgefühl immer wieder zu erleben

Alkohol und das Stress System“Alkohol und das „Stress-System

Akute und chronische Alkoholeinnahme aktiviert dieHypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHN) -Achse.Durch HHN-Aktivierung wird der Corticotropin-ReleasingHormon (CRH) im Hypothalamus freigesetzt.Abstinente Alkoholiker zeigen eine beeinträchtigte HHN-Achsen Funktion.Chronische Alkoholeinnahme ruft Angstzustände bei Entzughervor.

Alkoholeffekte vermittelt über Neurotransmitter-systeme

ZusammenfassungZusammenfassung

Verhalten: Alkohol hat eine enthemmende Effekt, erleichtert soziale,Kontakte ⇒ IntoxikationNeurobiologie: Akute Verstärkereffekte werden von den gleichenNeurotransmittern vermittelt, die auch bei Psychostimulantien wichtigsind. Zusätzlich beeinflusst Alkohol das opioide und dopaminergeSystem sowie Opioidpeptide Bei den initialen Effekten spielen GABASystem sowie Opioidpeptide. Bei den initialen Effekten spielen GABAund Glutamat eine wichtige Rolle.Systematisch: chronischer Alkoholkonsum (gleichermaßen bei andereny (gDrogen)o stört die belohnenden Neurotransmitter-Funktionen (Dopamin, Opioid-

Peptide GABA)Peptide, GABA),o stellt das zerebrale Stress-System (CRF) eino stört das zerebrale Antistress-System (NPY)o stört das zerebrale Antistress System (NPY)

Zusammenfassungg

Zellulär: Spezifische synaptische Effekte: Erhöhung der GABAergenNeurotransmission, Verringerung der glutamatergenNeurotransmission (erweiterte Amygdala). Aktiviert dopaminerge( yg ) p gNeurone (während des Entzugs ist es umgekehrt (VTA).

Molekular: Bindet nicht an spezifischen Rezeptor - „Alkohol-rezeptivep p „ pElemente“. Alkohol interagiert mit second-messenger Systemen.

Molekulargenetisch: Durch QTL-Analysen wurden spezifischeg y pchromosomale Abschnitte und Gene identifiziert, die mit Alkohol-induziertem Verhalten assoziiert sind.

Behandlung von AlkoholikernBehandlung von Alkoholikern

Disulfiram (Antabuse): Inhibiert Alkohol-abbauendes Enzym (Alkohol-Dehydrogenase) - Wirkt Verstärkung entgegen.y g ) g g g

Naltrexon: Inhibiert Opiat-Rezeptoren (unselektiv).

Acamprosat: Blockiert vermutlich den NMDA Rezeptor gleichzeitigAcamprosat: Blockiert vermutlich den NMDA-Rezeptor, gleichzeitigaktiviert es den GABAA-Rezeptor (wirkt nur in Kombination mitanderen Drogen und in abstinenten Patienten).g )

Tiapride: Beeinflusst das dopaminerge System.

Antidepressiva und Anxiolytika (Angstlöser)Antidepressiva und Anxiolytika (Angstlöser)

NikotinNikotin

P iti Eff kt A lö l i ht E h i höhtPositive Effekte: Auslöser leichter Euphorie, erhöhtAufmerksamkeit und Energie; reduziert Stress, Angst undAppetitppSpannungs- und angstlösend (anxiolytisch)Erhöht den Metabolismus (Fettsäure-Oxidation)Erhöht den Metabolismus (Fettsäure Oxidation)Verbessert die Lernfähigkeit, die Problemlösung und dieReaktionszeit bei NichtrauchernErhöht die Herzfrequenz und den Blutdruck, vorübergehendeAktivierung des autonomen NervensystemsErweiterung der Bronchien und Stimulation der SpeicheldrüseAnfänglich wirkt Nikotin eher aversiv

Pharmakokinetik

Nikotin erreicht das Gehirn 8 Sekunden nach dem Rauchen einer Zigarette.gMinimal akut tödliche Dosis von Nikotin ist 60 mg.Abb i d L b (H lb t itAbbau in der Leber (Halbwert-zeit von Nikotin beträgt 2 St) ⇒o nicotine-1`-N-oxide verlässt

den Körper über den Urino Cotinine (70%) wird weiter

abgebaut (Halbwertzeitabgebaut (Halbwertzeit Cotinine 19 St)

NikotinsuchtNikotinsucht

Beginnt im jugendlichen AlterSoziale Umgebung spielt eine große Rolle (Schule ElternSoziale Umgebung spielt eine große Rolle (Schule, Eltern,ältere Geschwister)Die Sucht nach Nikotin entwickelt sich schnell 4 ZigarettenDie Sucht nach Nikotin entwickelt sich schnell. 4 Zigarettenpro Tag im Jugendalter führen in 94% der Fälle zumregelmäßigen Raucheng g„Chippers“-Raucher - rauchen weniger als 5 Zigaretten proTag, werden nicht abhängig

Akute verstärkende Wirkung von Nikotinute e stä e de u g o ot

Neuroadaptive Veränderungen bei Nik ti bhä i k itNikotinabhängigkeit

NikotinabhängigkeitNikotinabhängigkeit

Somatische MerkmaleMotivationale Merkmale: Stärker als die somatischen Merkmalesomatischen Merkmaleo Heftiges Verlangeno Unwohlseino Reizbarkeito Reizbarkeit

Änderung der Funktion der Neurotransmitter bei gEntzug

Entzugssymptome nach Beendigung des Nikotinkonsums

Die Symptome beginnen nach 6-12 St, sind am stärksten nach 1-3 Tagenund normalisieren sich nach 7-30 Tagenund normalisieren sich nach 7-30 Tagen.

Molekulare neuroadaptive Mechanismen bei Nikotinkonsum

Z fZusammenfassung

Nikotinabhängigkeit ist die häufigste Suchterkrankung unter denGewöhnungsdrogenAuslöser von Euphorie, stimulierende Effekte, kognitiveAktivierung, erhöht Blutdruck und Herzfrequenz, reduziert StressA l ti h Eff kt i d t d A titAnalgetische Effekte, vermindert den AppetitRauchen führt zu hohem Carboxyhämoglobin-Level und bringtviele karzinogene Stoffe in den Körper einviele karzinogene Stoffe in den Körper einWirkt stimmungsaufhellend

ZusammenfassungZusammenfassung

Nikotin bindet an den nikotinischen Acetylcholinrezeptor (nAChR)und aktiviert das mesolimbische dopaminerge System in der VTAund im NA.und im NA.In der VTA sind die nACh-Rezeptoren nicht nur zusammen mitDopamin, sondern auch mit Glutamat und GABA lokalisiert.pNikotin interagiert mit den opioiden Peptiden.Der Ausfall funktionaler Aktivität von Glutamat, Serotonin undDer Ausfall funktionaler Aktivität von Glutamat, Serotonin undopioiden Peptiden ist mit Nikotinentzug assoziiert.Chronischer Nikotinkonsum verändert die Genexpression und

ht l iti d ti V ä dverursacht langzeitige neuroadaptive Veränderungen.

Neurobiologischer Kreislauf der Belohnungseffekte von S ht itt lSuchtmitteln

MesolimbischesMesolimbisches dopaminerges SystemOpioidsystemOpioidsystemGABAerges SystemE d bi idEndocannabinoides System

Neurobiologie des Entzugsg g

Für die negativen Motivationseffekte sind diegleichen neurochemischen Systemeverantwortlich die auch die positivenverantwortlich, die auch die positivenBelohnungseffekte auslösen.Verringerte Funktion des belohnendenNeurotransmitters führt zu negativengMotivationszuständen bei akutem Entzug undruft langzeitige biochemische Reaktionenhervor ⇒ Klinisches SyndromHHN-Achse und das Stress-System desGehirns (CRF) sind während des chronischenDrogenkonsums dysreguliert ⇒ Dysregulationvon ACTH Corticosteron und CRFvon ACTH, Corticosteron und CRF(Amygdala) Antwort auf den Entzug

Neurobiologischer Ablauf und Dauer der DrogenabhängigkeitNeurobiologischer Ablauf und Dauer der Drogenabhängigkeit

Akute Verstärkung: Gesteigerte Funktion dererweiterten Amygdala, der VTA (Dopamin),des Hypothalamus (ß-endorphin), deryp ( p ),Opioide (Enkephalin), der GABAergenNeurone und der CannabinoideEntzug: Verminderte Funktion der

it t A d l V tä k derweiterten Amygdala, Verstärkung desneuronalen Stresskreislaufs (CRF,Norepinephrine, Glucocorticoide)Craving (Verlangen nach der Droge):Craving (Verlangen nach der Droge):Afferente Projektionen zur erweitertenAmygdala und zum Nucleus Accumbens,zum präfrontalen Kortex sowie zurpbasolateralen Amygdala

LiteraturLiteratur

G F K b Mi h l L M lGeorge F. Koob, Michel Le MoalNeurobiology of addictionNeurobiology of addictionElsevier Inc. 2006