Synthese und Anwendung von neuen bifunktionellen ......Die asymmetrische Synthese von Substanzen mit...

Synthese und Anwendung

von neuen bifunktionellen Organokatalysatoren

in asymmetrischen C-C-Verknüpfungsreaktionen:

Henry-, Michael- und Aldol-Reaktionen

Der Naturwissenschaftlichen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

zur

Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.

vorgelegt von

Dipl.-Chem. Matthias Freund

aus Deggendorf

Als Dissertation genehmigt von der Naturwissen-

schaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 25.03.2011

Vorsitzender der

Promotionskommission: Prof. Dr. Rainer Fink

Erstberichterstatter/in: Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva

Zweitberichterstatter/in: Prof. Dr. Jürgen Schatz

iii

Danksagungen

An dieser Stelle möchte ich mich insbesondere bei allen Personen bedanken, die an der

Entstehung dieser Dissertation maßgeblich beteiligt waren und mich in den letzten vier Jahren

dabei begleitet haben.

An erster Stelle möchte ich Frau Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva danken, weil sie mir die Mög-

lichkeit gab, bei ihr zu promovieren. Sie hatte stets ein offenes Ohr für meine Belange wäh-

rend der letzten vier Jahre, und half dem Gelingen dieser Dissertation durch ihre Unterstüt-

zung, ihre wissenschaftlichen Ratschläge und Anregungen. Durch sie wurde meine bisherige

wissenschaftliche Ausbildung mit wesentlichen und wichtigen Fähigkeiten bereichert, und

dadurch eine Basis geschaffen, auf welcher meine weitere berufliche Laufbahn ruhen kann.

Außerdem möchte ich der gesamten Arbeitsgruppe von Frau Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva im

Labor 308 danken, für die gute und interessante Zusammenarbeit der letzten vier Jahre. Im

Einzelnen geht dabei mein Dankeschön an Shengwei Wei, Katharina Weiß, Kerstin Stingl,

Alexandru Zamfir und Sebastian Schenker. In dieser Zeit haben sich viele interessante fachli-

che und menschliche Gespräche in den unterschiedlichsten Situationen entwickelt, an die ich

mich in meinen zukünftigen Lebensjahren gerne erinnern werde.

Des Weiteren sei hiermit auch allen Angestellten des Instituts für organische Chemie gedankt,

die stets bei Problemen jeglicher Art gerne und freundlich behilflich waren.

Zu guter Letzt möchte ich zu meinen Ursprüngen zurückgehen, und daher auch meiner

Familie, insbesondere meinen Eltern danken: Heinrich und Christine Freund. Ohne ihre

finanzielle und moralische Unterstützung - schon seit der Schulzeit - wäre es für mich nicht

möglich gewesen, diesen beruflichen Weg zu verfolgen. Diese beiden Menschen waren es, die

mich stets ermutigt haben, meine beruflichen Ziele und Interessen zu verfolgen. Insbesondere

in Situationen, in welchen mir mein beruflicher Weg nicht einfach war, sind diese mir als

unersetzliche Ratgeber hilfreich zur Seite gestanden.

Von all diesen schönen Eindrücken und Erinnerungen aus dieser Zeit den hier genannten Per-

sonen etwas zurückgeben, das wäre nun mein größter Wunsch. Mir ist aber völlig klar, dass

das so nicht ohne Weiteres möglich ist. Daher möchte ich all diesen Personen diese

Dissertationsschrift widmen.

iv

Zusammenfassung der Dissertation

Aufgrund der Tatsache, dass die jeweiligen Enantiomere einer chiralen, organischen Verbin-

dung oft signifikant unterschiedliche biologische Effekte zeigen, hat sich die asymmetrische

Katalyse als Methode der Wahl zur Synthese von enantiomerenreinen Substanzen entwickelt

und ist bis heute eines der zentralsten und wichtigsten Gebiete in der präparativen organischen

Chemie. Neben den zahlreichen, schon relativ früh etablierten, metallkatalysierten Reaktions-

systemen wurden dabei gerade in den letzten zehn Jahren zunehmend Katalysen ausgearbeitet

und angewendet, die auf rein organischen, metallfreien Katalysatoren beruhen. Solche Orga-

nokatalysatoren stellen eine wertvolle, überaus nützliche Alternative dar und sind des

Weiteren den stark Substrat-beschränkten und strukturell komplizierter gebauten, weil

makromolekularen Biokatalysatoren oft überlegen. Mit Blick auf Mechanismen und Struk-

turmotiven, die solchen Organokatalysatoren zugrunde liegen, werden dabei u. a. eine ganze

Reihe von sog. bifunktionellen Katalysatoren eingesetzt, in denen zwei katalytisch aktive

funktionelle Gruppen in einer chiralen Umgebung kooperieren und dadurch letztendlich die

gewünschte Asymmetrie in einer Reaktion induzieren.

Gegenstand dieser Dissertation sollte sein, neue bifunktionelle Katalysatoren zu synthetisieren

und in asymmetrischen C-C-Verknüpfungsreaktionen (Henry-, Michael- und Aldol-Reaktio-

nen) anzuwenden. Im Einzelnen wurden folgende Bereiche in dieser Arbeit betrachtet:

1 Ein neuer bifunktioneller Guanidin-Thioharnstoff-Katalysator

Im Portfolio der bis dato publizierten, bifunktionellen asymmetrischen Organokatalysatoren

sind Aminothioharnstoffe ein häufig genutztes Katalysatormotiv. Diese haben jedoch den

signifikanten Nachteil, nur eine schwache Base zu sein, wodurch sich natürlich für die

Anwendung als bifunktioneller, Brønsted-basischer Katalysator Einschränkungen bezüglich

der Substratbreite ergeben. Wesentlich attraktiver sind in diesem Fall die stark basischen

Guanidin-Thioharnstoffe, von denen bisher lediglich nur ein strukturell relativ kompliziert

gebautes Beispiel in der Literatur existiert.

Daher wurde in Kapitel 2, basierend auf früheren, erfolgreichen Resultaten mit dem Thio-

harnstoffamin 1, der analoge, bisher nicht publizierte und strukturell einfach gebaute

monosubstituierte Guanidin-Thioharnstoff 2 synthetisiert und in Henry- bzw. Michael-

Additionen als bifunktioneller Katalysator evaluiert. Die betrachteten Reaktionen wurden

durch den Guanidin-Thioharnstoff 2 in bis zu 96 % Ausb. mit bis zu 23 % ee katalysiert,

v

dabei zeigte sich insbesondere in der Michael-Addition von Diethylmalonat an trans-ß-

Nitrostyren eine hohe katalytische Aktivität des Guanidins. Diese Resultate können daher als

wichtiger Ausgangspunkt für die weitere Entwicklung eines hoch enantioselektiven

asymmetrischen bifunktionellen Guanidinothioharnstoff-Katalysators dienen.

2 Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen

auf Wasser

Als eine weitere Klasse von bifunktionellen Organokatalysatoren wurden im Rahmen dieser

Dissertation in Kapitel 3 kleine, auf Prolin basierende, unmodifizierte Peptide wie z. Bsp.

H-L-Pro-L-Phe-OH (3) synthetisiert und zum ersten Mal in der nitro-Michael-Addition von

Carbonylen an trans-ß-Nitrostyrol im Lösungsmittel Wasser ohne ein zusätzliches

organisches Lösungsmittel eingesetzt. Dadurch konnten die entsprechenden nitro-Michael-

Addukte in bis zu 99 % Ausb., 99:1 dr (syn/anti) und 70 % ee erhalten werden. Im Rahmen

dieser Arbeiten wurde generell gezeigt, dass im Reaktionsmedium Wasser ein basisches

Additiv (z. Bsp. NaOH) für die katalytische Aktivität nötig ist, da ohne ein solches bzw. mit

einer Säure (HOAc) als Additiv kein Umsatz beobachtet wurde.

R1

R2

O

+NO2

3 (30 mol%)NaOH (30 mol%)

H2O, RTR1

O

NO2

Ar

Ar

R2

bis zu 99 % Ausb.bis zu 99:1 dr (syn/anti)

bis zu 70 % ee

NH

O

HN

HO

O

Bn

3

Mit diesen Resultaten wurde ein interessanter und wichtiger Ansatz zu einer ressourcen- und

umweltschonenden asymmetrischen Organokatalyse erarbeitet, aus zweierlei Gründen:

• Wasser ist ein sicheres, unschädliches und billiges Reaktionsmedium.

• Die chiralen Bausteine der peptidischen Katalysatoren, die entsprechenden Aminosäuren,

können billig aus dem „chiral pool“ der Natur in großer struktureller Vielfalt beschafft

vi

werden, da unter anderem die 20 proteinogenen Aminosäuren zur Verfügung stehen.

3 Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von

quartären Stereozentren

Die asymmetrische Synthese von Substanzen mit quartären Kohlenstoff-Stereozentren ist

eines der aktuellsten Forschungsgebiete der Organokatalyse. In Kapitel 4 dieser Dissertation

wurden daher drei Beiträge zu dieser Thematik erarbeitet.

Das strukturell sehr einfache und kommerziell erhältliche Katalysensystem L-Prolin/trans-

2,5-Dimethylpiperazin wurde im Rahmen dieser Arbeiten zum ersten Mal in der asymmetri-

schen 1,4-konjugierten Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen (4) an α,β-ungesättigte

Ketone eingesetzt und ermöglichte so den Aufbau von 3,3-disubstituierten

2-Oxindolen (5) mit vicinal angeordneten, quartären und tertiären Kohlenstoff-Stereozentren

in generell hohen Ausbeuten von bis zu 99 %, mit bis zu 91 % ee und 37:63 dr:

Auch die organokatalytische Synthese eines Naturstoffs (Convolutamydin A) wurde in die-

sem Teil der Dissertation betrachtet. In dieser direkten Aldol-Reaktion zwischen Aceton und

4,6-Dibromisatin (6) wurde mit dem in diesem Zusammenhang noch nicht publiziertem

Aminoalkohol 7 eine sehr gute Ausbeute von 98 % mit guter Enantioselektivität von 78 % ee

bezüglich des Naturstoffs erzielt:

vii

Am Ende von Kapitel 4 wurde schließlich noch als eine weitere direkte Aldol-Reaktion die

Umsetzung von α,α,α-Trifluoroacetophenon (8) mit Aceton zum tertiären Alkohol 9 bear-

beitet. In dieser Reaktion wurde bisher lediglich L-Prolin als Organokatalysator publiziert. Es

war daher naheliegend, die kleinen, unmodifizierten Prolin-haltigen Peptide von Kapitel 3

auch an dieser Stelle als potentielle Katalysatoren zu prüfen. Eine Reihe von Screening- und

Optimierungs-Experimenten resultierte schließlich in einer Organokatalyse mit H-L-Pro-L-

Phe-OH (3), welche das Aldol-Produkt in sehr guter Ausbeute von 89 % mit einer guten

Enantioselektivität von 62 % lieferte:

Das stereochemische Resultat dieser Katalyse konnte das mit L-Prolin (98 % Ausb., 64 % ee)

nicht übertreffen, jedoch sind diese Resultate eine gute Grundlage für die weitere Entwick-

lung eines peptidischen Katalysators für diese asymmetrische C-C-Verknüpfungsreaktion.

viii

Abstract of the Thesis

Based on the fact that enantiomers of a given chiral organic compound often show different

biological effects, asymmetric catalysis has become the methodology of choice for the

preparation of enantiopure compounds and is up to now one of the most essential and

important topics of preparative organic chemistry. Besides numerous metal-based catalyses,

which were established quite early, more and more catalytic systems based exclusively on

organic catalysts were elaborated especially in the last decade. These organocatalysts are

valuable and very useful alternatives, which are also often superior to the strongly substrate-

limited and highly molecular biocatalysts. With respect to catalytic mechanism and structural

motifs of such organocatalysts, a group of so-called bifunctional catalysts was established in

which two catalytically active functional groups cooperate in a chiral environment, resulting

in the desired asymmetric reaction at last.

The subject of this thesis was the synthesis of new bifunctional organocatalysts and their

application in asymmetric C-C-bond forming reactions (Henry, Michael and Aldol reactions).

In detail, the following topics were treated in this thesis:

1 A New Bifunctional Guanidine-Thiourea-Catalyst

Aminothioureas are a rather common structural motif in the up to now published set of

bifunctional asymmetric organocatalysts. However, these structures have one significant

drawback: they are only weakly Brønsted-basic. This implies, of course, restrictions regarding

the application of substrates in such a bifunctional catalysis. In contrast to that, the strongly

basic bifunctional guanidine-thioureas would potentially exhibit a much larger substrate-

scope. However, only one structurally rather complicated example of this class of bifunctional

asymmetric organocatalyst is being reported in the literature up to now.

Therefore, based on previous successful results of our group with the primary thiourea amine

1, chapter 2 reports the synthesis of the new and structurally very simple analogue guanidine-

thiourea 2 and its application in Henry reactions and Michael additions. The chosen reactions

were catalyzed by the new guanidin-thiourea 2 in yields up to 96 %, with enantioselectivities

up to 23 % ee. Especially in the Michael addition of diethyl malonate to trans-ß-nitrostyrene,

an extraordinary strong catalytic activity was found. Therefore, these results can serve as an

important starting point for a future development of a highly enantioselective and structurally

simple guanidine-thiourea-catalyst.

ix

2 Small Peptides as Catalysts for Asymmetric nitro-Michael Additions on Water

As another class of bifunctional organocatalysts in the context of this thesis, small proline-

based unmodified peptides like H-L-Pro-L-Phe-OH (3) were synthesized in chapter 3 and

applied for the first time as catalysts for nitro-Michael additions of carbonyls to trans-ß-

nitrostyrenes in water as reaction medium without any additional organic solvent. Thereby,

the respective nitro-Michael adducts were isolated in yields up to 99 %, with

stereoselectivities up to 99:1 dr (syn/anti) and 70 % ee. In the framework of these studies it

was found generally, that a Brønsted-basic additive (e. g. NaOH) is a prerequisite for catalytic

activity, as without such an additive or in the presence of an acid (HOAc) no reactivity in

these catalyses was observed.

R1

R2

O

+NO2

3 (30 mol%)NaOH (30 mol%)

H2O, RTR1

O

NO2

Ar

Ar

R2

up to 99 % yieldup to 99:1 dr (syn/anti)

up to 70 % ee

NH

O

HN

HO

O

Bn

3

The elaboration of these results is an interesting and important contribution for a resource

saving asymmetric catalysis, because of two reasons:

• Water is a save, harmless and cost saving reaction-medium.

• The chiral building-blocks for the peptidic catalysts, the corresponding amino acids, can

be obtained readily in an attractive structural diversity from nature’s chiral pool, which

offers for example the 20 proteinogenic amino acids, among others.

x

3 Organocatalytic Contributions for the Asymmetric Synthesis of Quaternary

Stereocenters

The asymmetric preparation of compounds bearing quaternary stereocenters is one of the

most current topics in organocatalysis. Therefore, chapter 4 of this thesis provides three

contributions to this area of organocatalytic research.

The structurally very simple and commercially available catalytic system L-proline/trans-2,5-

dimethylpiperazine was employed during this thesis fort the first time in the asymmetric 1,4-

conjugate addition of 3-substituted 2-oxindoles (4) to α,β-unsatured ketones, enabling the

construction of 3,3-disubstuted 2-oxindoles (5) with vicinally arranged quaternary and tertiary

stereocenters in generally very good yields up to 99 %, in stereoselectivities up to 91 % ee

and 37:63 dr.

Besides, the organocatalytic synthesis of a natural product (Convolutamydin A) was also

inspected in this part of the thesis. In this direct Aldol reaction of acetone and 4,6-

dibromisatine (6), the amino alcohol 7, which was not published in this context up to now,

produced the natural substance in a very good yield of 98 % with good enantioselectivity of

78 % ee.

Finally, at the end of chapter 4, another direct Aldol reaction, the conversion of α,α,α-

trifluoroacetophenone (8) with acetone to the tertiary alcohol 9 was inspected in detail. Up to

xi

now, only L-proline has been published as organocatalyst in this context. Therefore it was

attractive for the author of this thesis to screen the various proline-based small peptides of

chapter 3 in this Aldol reaction. A series of catalytic experiments resulted in the end in an

organocatalytic system using H-L-Pro-L-Phe-OH (3) for the production of the Aldol adduct in

89 % yield and 62 % ee:

The stereochemical result, which was elaborated in this thesis, was not superior to that

produced by L-proline (98 % yield, 64 % ee), but could serve as a good starting-point for

following further developments of a more enantioselective peptidic catalyst.

Inhaltsverzeichnis

xii

Inhaltsverzeichnis

Zusammenfassung der Dissertation .......................................................................................... iv

Abstract of the Thesis..............................................................................................................viii

Inhaltsverzeichnis.....................................................................................................................xii

Abbildungsverzeichnis ...........................................................................................................xvii

Tabellenverzeichnis................................................................................................................xxii

Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... xxiv

1 Allgemeine Einleitung ..................................................................................................... 1

1.1 Über Chiralität im Allgemeinen und in der Organischen Chemie ........................... 1

1.2 Bedeutung der Enantiomere und Herstellung enantiomerenreiner Substanzen ....... 1

1.3 Die Vorteile von Organokatalyse gegenüber der Metallkatalyse............................. 3

1.4 Die Entwicklung der asymmetrischen Organokatalyse: ein Überblick ................... 4

1.5 Die Einteilung von Organokatalysatoren nach Funktionalität ................................. 7

1.6 Über die verschiedenen Wechselwirkungen in Organokatalysen ............................ 7

1.6.1 Nichtkovalente asymmetrische monofunktionelle Organokatalysen ........... 8

1.6.1.1 Brønsted-Säuren und Wasserstoffbrücken-Donoren als

monofunktionelle Katalysatoren ................................................... 8

1.6.1.2 Brønsted-Basen als monofunktionelle Katalysatoren ................. 11

1.6.2 Kovalente asymmetrische monofunktionelle Organokatalysen................. 12

1.6.3 Bifunktionelle Katalysen: Zwei funktionelle Gruppen kooperieren in einem

chiralen Organokatalysator ........................................................................ 14

1.7 Literaturverzeichis und Anmerkungen................................................................... 16

2 Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff.................................................... 20

2.1 Die Guanidinogruppe - eine attraktive, stark basische Funktionalität ................... 20

2.2 Synthese des Guanidinothioharnstoffs ................................................................... 25

2.3 Anwendung des Guanidinothioharnstoffs in asymmetrischen Reaktionen............ 27

2.4 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate ................................................. 28

2.5 Experimentalteil ..................................................................................................... 29

2.5.1 Allgemeine Bemerkungen.......................................................................... 29

2.5.2 Synthese des Guanidinothioharnstoffs ....................................................... 29

2.5.3 Katalysenexperimente mit dem Guanidinothioharnstoff ........................... 32

Inhaltsverzeichnis

xiii

2.6 Literaturverzeichnis und Anmerkungen................................................................. 34

3 Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf

Wasser ............................................................................................................................ 36

3.1 Allgemeine Vorbemerkungen ................................................................................ 36

3.1.1 Wasser als Reaktionsmedium für asymmetrische Organokatalysen.......... 36

3.1.2 Peptide als Katalysatoren von asymmetrischen Reaktionen ...................... 37

3.1.3 Die asymmetrische nitro-Michael-Reaktion von Carbonylen mit

Nitroalkenen: ein wichtiger Schlüsselschritt für die Synthese einiger

Substanzen.................................................................................................. 42

3.2 Experimentelle Arbeiten ........................................................................................ 43

3.2.1 Synthese der Peptidkatalysatoren............................................................... 43

3.2.2 Synthese von Substraten: aromatische Nitroalkene ................................... 50

3.2.3 Die katalytischen Studien........................................................................... 51

3.2.3.1 Synthese der razemischen Vergleichssubstanzen ....................... 51

3.2.3.2 Screening von verschiedenen Additiven in der Peptid-

katalysierten nitro-Michael-Addition.......................................... 52

3.2.3.3 Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur 54

3.2.3.4 Einfluß der Katalysatorstruktur auf die nitro-Michael-Addition:

Screening von kleinen Peptiden .................................................. 55

3.2.3.5 Verschiedene Substrate in der Peptid-katalysierten

asymmetrischen nitro-Michael-Reaktion.................................... 58

3.2.4 Mechanistische Betrachtung der Katalyse ................................................. 61

3.2.5 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate ..................................... 65

3.3 Experimentalteil ..................................................................................................... 66

3.3.1 Allgemeine Bemerkungen.......................................................................... 66

3.3.2 Synthese der Peptidkatalysatoren............................................................... 67

3.3.2.1 (S)-Prolyl-(S)-phenylalanin ......................................................... 67

3.3.2.2 (R)-Prolyl-(S)-phenylalanin......................................................... 69

3.3.2.3 (S)-Prolyl-(S)-valin...................................................................... 72

3.3.2.4 (S)-Prolyl-(α,α-diphenylglycin)................................................... 74

3.3.2.5 (S)-Prolyl-(S)-phenylalaninamid ................................................. 77

3.3.2.6 [N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalanin...................................... 79

3.3.2.7 [(S)-Prolyl-(S)-phenylalanyl]-(S)-phenylalanin .......................... 83

Inhaltsverzeichnis

xiv

3.3.2.8 [N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-prolin............................. 85

3.3.2.9 N-[(R)-Prolyl-(S)-prolyl]-(S)-3-aminosuccinamsäure................. 87

3.3.2.10 [(R)-Prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-asparagin ......................................... 90

3.3.3 Synthese der Nitroalkene ........................................................................... 93

3.3.3.1 4-Chlor-trans-β-nitrostyrol.......................................................... 93

3.3.3.2 4-Nitro-trans-β-nitrostyrol .......................................................... 93

3.3.3.3 4-Methoxy-trans-β-nitrostyrol .................................................... 94

3.3.3.4 trans-2-(2-Nitrovinyl)-naphthalin ............................................... 94

3.3.3.5 trans-2-(2-Nitrovinyl)-furan........................................................ 95

3.3.3.6 (E)-1-Nitro-2-phenylpropen ........................................................ 95

3.3.4 Katalytische Experimente .......................................................................... 96

3.3.4.1 Synthese der razemischen Vergleichssubstanzen: Allgemeine

Vorschrift .................................................................................... 96

3.3.4.2 Screening von Additiven in der nitro-Michael-Reaktion von

Cyclohexanon mit trans-β-Nitrostyrol: Allgemeine Vorschrift.. 96

3.3.4.3 Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur

auf die Katalyse: Allgemeine Vorschrift..................................... 97


Screening von verschiedenen kleinen Peptiden, allgemeine

Vorschrift .................................................................................... 97

3.3.4.5 Verschieden Substrate in der Peptid-katalysierten nitro-Michael-

Reaktion ...................................................................................... 98

3.3.5 Mechanistische Betrachtung der Katalyse ............................................... 102

3.4 Literaturverzeichnis und Anmerkungen............................................................... 102

4 Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären

Stereozentren ............................................................................................................... 107

4.1 Asymmetrische Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition von 2-Oxindolen an

α,β-ungesättigte Ketone, eine Methode zur Synthese von 2-Oxindolen mit einem

quartären Stereozentrum ...................................................................................... 109

4.1.1 Die Synthese von Substraten: 2-Oxindole ............................................... 111

4.1.1.1 3-Substituierte 2-Oxindole ........................................................ 111

4.1.1.2 N-substituierte 3-Methyl-2-oxindole......................................... 113

4.1.2 Die Synthese von Katalysatoren und Additiven ...................................... 115

Inhaltsverzeichnis

xv

4.1.3 Die katalytischen Studien......................................................................... 117

4.1.3.1 Verschiedene Katalysatoren in der asymmetrischen 1,4-

konjugierten Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte

Ketone ....................................................................................... 117

4.1.3.2 Verschiedene basische Additive in der asymmetrischen 1,4-


Ketone ....................................................................................... 119

4.1.3.3 Der Einfluß von Wasser auf die Katalyse ................................. 122

4.1.3.4 Der Einfluß von Lösungsmitteln auf die Katalyse .................... 123

4.1.3.5 Variierung der Katalysator- und Additivbeladung.................... 125

4.1.3.6 Die Substratkompatibilität der L-Prolin-vermittelten 1,4-

konjugierten Addition ............................................................... 126

4.1.4 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate ................................... 128

4.1.5 Experimentalteil ....................................................................................... 128

4.1.5.1 Allgemeine Bemerkungen......................................................... 128

4.1.5.2 Substratsynthesen: 3-substituierte 2-Oxindole.......................... 129

4.1.5.3 Substratsynthesen: N-substituierte rac 3-Methyl-2-oxindole.... 135

4.1.5.4 Katalysator- und Additivsynthesen ........................................... 140

4.1.5.5 Verschiedene Katalysatoren in der asymmetrischen 1,4-


Ketone ....................................................................................... 147

4.1.5.6 Verschiedene basische Additive in der asymmetrischen 1,4-


Ketone ....................................................................................... 147

4.1.5.7 Der Einfluß von Wasser auf die Katalyse: Allgemeine Vorschrift

................................................................................................... 148

4.1.5.8 Der Einfluß von Lösungsmitteln auf die Katalyse: Allgemeine

Vorschrift .................................................................................. 148

4.1.5.9 Die Substratkompatibilität der L-Prolin-vermittelten 1,4-

konjugierten Addition ............................................................... 148

4.2 Organokatalytische Beiträge zur Asymmetrischen Synthese eines Naturstoffs mit

einem quartären Stereozentrum: Convolutamydin A........................................... 157

4.2.1 Substratsynthese: 4,6-Dibromisatin ......................................................... 158

4.2.2 Die Synthese von Katalysatoren .............................................................. 159

Inhaltsverzeichnis

xvi

4.2.3 Screening von Organokatalysatoren in der asymmetrischen Synthese von

Convolutamydin A ................................................................................... 160



4.2.5.1 Allgemeine Bemerkungen......................................................... 164

4.2.5.2 Substratsynthese: 4,6-Dibromisatin .......................................... 165

4.2.5.3 Die Synthese von Katalysatoren ............................................... 167

4.2.5.4 Screening von Organokatalysatoren in der asymmetrischen

Synthese von Convolutamydin A.............................................. 169

4.3 Kleine Peptide und andere Substanzen als Katalysatoren in der asymmetrischen,

direkten Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon.................. 172

4.3.1 Experimentelle Arbeiten: Screening von verschiedenen Katalysatoren .. 173

4.3.2 H-L-Pro-L-Phe-OH als Katalysator: Einfluss der relativen Konfiguration,

der Beladung, des Lösungsmittels und der Temperatur auf die Katalyse 176



4.4 Literaturverzeichnis und Anmerkungen............................................................... 182

Abbildungsverzeichnis

xvii


Abb. 1.1: Die vier Grundtypen von Chiralität in der organischen Chemie.............................. 1

Abb. 1.2: Ausgewählte Beispiele für unterschiedliche Wirkungen von Enantiomeren........... 2

Abb. 1.3: Zwei frühe Organokatalysen von v. Liebig und Bredig/Fiske ................................. 4

Abb. 1.4: Die Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion .................................................. 5

Abb. 1.5: Grundlegende und wegbereitende, auf Antikörper basierende Organokatalysen .... 5

Abb. 1.6: Grundstrukturen, von denen sich viele Organokatalysatoren ableiten..................... 6

Abb. 1.7: Schematische Darstellung von Katalysezyklen monofunktioneller

Organokatalysatoren................................................................................................. 7

Abb. 1.8: Aktivierung von Substraten mit einer C=X-Bindung durch Koordination .............. 8

Abb. 1.9: Enantioselektive Morita-Baylis-Hillman-Reaktion.................................................. 9

Abb. 1.10: Enantioselektive Mannich-Reaktion ........................................................................ 9

Abb. 1.11: Enantioselektive Hetero-Diels-Alder-Reaktion ....................................................... 9

Abb. 1.12: Enantioselektive Friedel-Crafts-Alkylierung von Indolen durch N-Tosylaldimine. 9

Abb. 1.13: Enantioselektive Aza-Diels-Alder-Reaktion von N-Arylaldiminen mit dem

Brassard-Dien......................................................................................................... 10

Abb. 1.14: Enantioselektive Transferhydrierung von 2-substituierten Chinolinen ................. 10

Abb. 1.15: Ein TADDOL (6) bzw. BAMOL (7) als Katalysator für eine enantioselektive

Hetero-Diels-Alder-Reaktion eines 1-Amino-3-siloxydiens mit Aldehyden......... 10

Abb. 1.16: Zwei Bis-Thioharnstoffe (8, 9) als Katalysatoren für enantioselektive Baylis-

Hillman-Reaktionen von α,β-Enonen mit Aldehyden............................................ 11

Abb. 1.17: Ein Bis-Triflylamid (10) als Katalysator für enantioselektive Hetero-Diels-

Alder-Reaktion von Glyoxylaten mit dem Danishefski-Dien................................ 11

Abb. 1.18: Zwei derivatisierte Cinchona-Alkaloide (11, 12) als Katalysatoren für

enantioselektive Additionen an α,β-ungesättigte Ketone....................................... 12

Abb. 1.19: Enantioselektive Michael-Addition von Malonaten an Nitroalkene bzw. Henry-

Reaktion mit einem axial-chiralem Guanidin als Katalysator ............................... 12

Abb. 1.20: Reaktive Intermediate in kovalenten Organokatalysen.......................................... 13

Abb. 1.21: MacMillans enantioselektive Diels-Alder-Reaktion als Meilenstein für die

Iminium-Katalyse................................................................................................... 13

Abb. 1.22: Das von Jørgensen entwickelte silylierte α,α-Diphenylprolinol (16) in einer

von Enders publizierten organokatalytischen Kaskadenreaktion........................... 14

Abb. 1.23: Intramolekulare Cyclopropanierung durch 2-Ammonium-Enolat-Katalyse.......... 14


xviii

Abb. 1.24: Das fundamentale Prinzip von asymmetrischer bifunktioneller Organokatalyse .. 15

Abb. 1.25: Enantioselektive Prolin-katalysierte direkte Aldol Reaktion von Aceton mit

aromatischen und aliphatischen Aldehyden........................................................... 15

Abb. 1.26: Enamin-katalysierte enantioselektive Michael-Addition von Ketonen an

aromatische Nitroalkene durch bifunktionelle Aminothioharnstoffkatalysatoren . 15

Abb. 1.27: Tertiäre Aminothioharnstoffe in verschiedenen enantioselektiven

1,4-konjugierten Additionen .................................................................................. 16

Abb. 1.28: Intramolekulare enantioselektive Morita-Baylis-Hillman-Reaktion, katalysiert

durch den bifunktionellen Phosphinothioharnstoff 21 ........................................... 16

Abb. 2.1: Amidine und Guanidine als Derivate von Aminen, ausgewählte Beispiele mit

pKB-Werten ............................................................................................................ 20

Abb. 2.2: Resonanzstabilisierung in Amidinium- und Guanidinium-Ionen als Ursache

für die starke Basizität............................................................................................ 21

Abb. 2.3: Guanidin-katalysierte asymmetrische Diels-Alder-Reaktion bzw. 1,4-konjugierte

Addition.................................................................................................................. 21

Abb. 2.4: Guanidin-katalysierte asymmetrische Cyanierung von Aldehyden

und Ketonen ........................................................................................................... 22

Abb. 2.5: Guanidin-katalysierte enantioselektive Henry-Reaktionen.................................... 22

Abb. 2.6: Guanidin-katalysierte enantioselektive 1,4-konjugierte Additionen...................... 23

Abb. 2.7: Guanidinothioharnstoff-katalysierte Henry-Reaktion............................................ 23

Abb. 2.8: Übergangszustände der Guanidinothioharnstoff-katalysierten Henry-Reaktion

von Nagasawa ........................................................................................................ 24

Abb. 2.9: Konzeptionelle Grundlage für den Guanidinothioharnstoff................................... 25

Abb. 2.10: Ausgewählte Guanidinylierungsreagenzien........................................................... 25

Abb. 2.11: Mechanistisches Prinzip der Guanidinylierung, B = Base,

LG = leaving group (engl.)..................................................................................... 26

Abb. 2.12: Synthese des Guanidinothioharnstoffs ................................................................... 26

Abb. 2.13: Der Guanidinothioharnstoff als Katalysator in einer Henry-Reaktion................... 27

Abb. 2.14: Der Guanidinothioharnstoff 18 als Katalysator in Michael-Reaktionen................ 27

Abb. 3.1: Die Cyanierung von Aldehyden durch die zyklischen Dipeptide 1 und 2 ............. 37

Abb. 3.2: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte 1,4-konjugierte Additionen.......... 38

Abb. 3.3: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte Aldol-Reaktionen......................... 38

Abb. 3.4: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte Morita-Baylis-Hillman-

Reaktionen.............................................................................................................. 39


xix

Abb. 3.5: Beispiel für eine Peptid-katalysierte Stetter-Reaktion ........................................... 39

Abb. 3.6: Regioselektive Peptid-katalysierte Acylierungs-Reaktion..................................... 40

Abb. 3.7: Desymmetrisierende Peptid-katalysierte Acylierungs- bzw. Phosphatylierungs-

Reaktionen.............................................................................................................. 40

Abb. 3.8: Beispiel für eine Peptid-katalysierte kinetische Razematspaltung durch Acylierung

von razemischen Alkoholen ................................................................................... 41

Abb. 3.9: Beispiel für eine Peptid-katalysierte kinetische Razematspaltung durch Oxidation

von razemischem 1-Phenylethanol......................................................................... 41

Abb. 3.10: Beispiel für eine Peptid-katalysierte asymmetrische Transferhydrierung ............. 41

Abb. 3.11: Enantiomerenreine γ-Nitrocarbonyle, wertvolle Intermediate

für viele Synthesen ................................................................................................. 43

Abb. 3.12: Kleine Bibliothek von Prolin-haltigen Di- und Tripeptiden .................................. 44

Abb. 3.13: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-OH (21) .................................................................. 44

Abb. 3.14: Synthese von H-D-Pro-L-Phe-OH (24).................................................................. 45

Abb. 3.15: Synthese von H-L-Pro-L-Val-OH (27)................................................................... 45

Abb. 3.16: Synthese von H-L-Pro-Dph-OH (38) ..................................................................... 46

Abb. 3.17: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-NH2 (41) ................................................................. 47

Abb. 3.18: Synthese von Me-L-Pro-L-Phe-OH (45) ................................................................ 47

Abb. 3.19: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH (48)........................................................ 48

Abb. 3.20: Synthese von Cbz-D-Pro-L-Pro-OH (52) als Intermediat...................................... 48

Abb. 3.21: Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (57)...................................................... 49

Abb. 3.22: Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH (62) ....................................................... 50

Abb. 3.23: Kleine Bibliothek von synthetisierten aromatischen Nitroalkenen........................ 50

Abb. 3.24: Synthese der Nitroalkene 63 - 67 durch Henry-Reaktion mit anschließender

Dehydratisierung .................................................................................................... 51

Abb. 3.25: Synthese des Nitroalkens 69 durch Nitrierung eines Styrols ................................. 51

Abb. 3.26: Synthese der razemischen Vergleichsubstanzen für die Katalysen ....................... 51

Abb. 3.27: Für H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH werden zwei Äquivalente NaOH zum

Deprotonieren des N-Terminus benötigt................................................................ 57

Abb. 3.28: Bildung eines Na-Salzes von H-L-Pro-L-Phe-OH zu Beginn der Katalyse........... 62

Abb. 3.29: Durch NaOH katalysiertes Kontrollexperiment der nitro-Michael-Addition ........ 62

Abb. 3.30: Keine Enolatbildung durch eine alkalisch Reaktion bzw. durch einen

Wägefehler in den Katalysen ................................................................................. 63

Abb. 3.31: Postulierter Katalysenzyklus und Übergangszustand ............................................ 63


xx

Abb. 3.32: Moderate Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-NH2...................................................... 64

Abb. 3.33: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-ONa und Anwendung in der Katalyse.................... 65

Abb. 3.34: DMSO- bzw. MeOH-H2O-Gemische bringen negativere Resultate in der

Katalyse.................................................................................................................. 65

Abb. 4.1: Beispiel für eine zu starke sterische Hinderung im organokatalytischen

Aufbau eines quartären Kohlenstoffzentrums...................................................... 107

Abb. 4.2: Ein Charakteristikum in asymmetrischen organokatalytischen Synthesen von

quartären Stereozentren: kleine Substratvariationen haben oft einen

dramatischen Einfluß auf die Enantioselektivität................................................. 108

Abb. 4.3: Einige Beispiele von natürlich vorkommenden 3,3-disubstituierten 2-Oxindolen

mit einem quartären Stereozentrum ..................................................................... 109

Abb. 4.4: 1,4-konjugierte Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen, EWG (engl.) =

electron withdrawing group ................................................................................. 110

Abb. 4.5: L-Prolin/trans-2,5-Dimethylpiperazin als Katalysatorsystem für die

enantioselektive 1,4-konjugierte Addition von Nitroalkanen an zyklische

α,β-ungesättigte Ketone........................................................................................ 110

Abb. 4.6: 2-Oxindol-Substrate für die katalytischen Studien .............................................. 111

Abb. 4.7: Die Problematik einer direkten Alkylierung von 2-Oxindol................................ 111

Abb. 4.8: Synthese eines 3-substituierten 2-Oxindols durch reduktive,

decarboxylierende Zyklisierung eines α,α-disubstituierten Diethylmalonats ...... 112

Abb. 4.9: Synthese der 3-substituierten 2-Oxindole 6 und 8 durch

Oxidation von Indolen.......................................................................................... 112

Abb. 4.10: Synthese der 3-substituierten 2-Oxindole 9 - 12 durch Kondensation mit

Benzaldehyden und anschließende Reduktion durch NaBH4 .............................. 113

Abb. 4.11: Synthese von 3-Phenyl-2-oxindol (14) durch Addition von PhMgBr und

Reduktion durch SnCl2......................................................................................... 113

Abb. 4.12: Synthese des N-methylierten bzw. N-phenylierten 3-Methyl-2-oxindols ............ 114

Abb. 4.13: Synthese des N-Cbz-substituierten 3-Methyl-2-oxindols durch die direkte

Carbamoylierung mittels N-Cbz-imidazol ........................................................... 114

Abb. 4.14: Nicht erfolgreiche Synthesen von rac N-Tosyl-3-methyl-2-oxindol (23) ............ 115

Abb. 4.15: Die kommerziell nicht erhältlichen Katalysatoren 28, 31 und

das chirale Additiv 35 .......................................................................................... 115

Abb. 4.16: Die Synthese des Katalysators 28 aus trans-4-Hydroxy-L-prolin ....................... 116


xxi

Abb. 4.17: Die Synthese des epimeren Katalysators 32 durch eine Mitsunobu-Inversion

von 26 ................................................................................................................... 116

Abb. 4.18: Die Synthese eines chiralen cis-2,5-Dialkylpiperazins (35) durch

Zyklisierung und Reduktion................................................................................. 116

Abb. 4.19: Wasser als zentraler Bestandteil in Iminium-katalysierten 1,4-konjugierten

Additionen an α,β-ungesättigte Ketone................................................................ 122

Abb. 4.20: Ausgewählte Beispiele von aus der Natur isolierten Convolutamydinen ............ 157

Abb. 4.21: Synthese von Convolutamydin A durch asymmetrische Aldol-Reaktion............ 157

Abb. 4.22: Maximal erreichte ee-Werte in Synthesen von Convolutamydin A durch bis dato

publizierte Organokatalysatoren .......................................................................... 158

Abb. 4.23: Synthese von 4,6-Dibromisatin als Substrat für asymmetrische Synthesen von

Convolutamydin A ............................................................................................... 159

Abb. 4.24: Zusätzlich benötigte Katalysatoren für die Screening-Experimente.................... 159

Abb. 4.25: Synthese des Aminoalkohols 57 aus Boc-L-Pro-L-Phe-OMe.............................. 159

Abb. 4.26: Synthese des razemischen, N-phenylierten Aminoalkohols 59 aus cis-Stilben ... 160

Abb. 4.27: Synthese von razemischem Convolutamydin A (60) als Vergleichssubstanz ..... 160

Abb. 4.28: H-L-Pro-L-Phe-OH............................................................................................... 160

Abb. 4.29: Primärer Aminothioharnstoff ............................................................................... 161

Abb. 4.30: Der Aufbau von tertiären, bzw. quartären Stereozentren durch die direkte

Aldol-Reaktion ..................................................................................................... 172

Abb. 4.31: Prolin-katalysierte direkte Aldol-Reaktion von Methylketonen mit

α,α,α-Trifluoracetophenonen................................................................................ 173

Abb. 4.32: Aceton (67) bzw. Cyclohexanon (68) als Nukleophile in der direkten,

durch razemisches Prolin katalysierten Aldol-Reaktion mit

α,α,α-Trifluoracetophenon ................................................................................... 173

Abb. 4.33: Alle Katalysatoren, die in der Modellreaktion nicht aktiv waren ........................ 176

Abb. 4.34: Der Einfluß der relativen Konfiguration im Dipeptid auf die Aldol-Reaktion .... 176

Tabellenverzeichnis

xxii

Tabellenverzeichnis

Tab. 2.1: Die Guanidinothioharnstoff-katalysierte Michael-Addition von

Diethylmalonat an trans-β-Nitrostyrol in verschiedenen Solventien..................... 28

Tab. 3.1: Screening von verschiedenen Additiven in der Peptid-katalysierten

nitro-Michael-Addition .......................................................................................... 52

Tab. 3.2: Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur auf die

enantioselektive nitro-Michael-Addition ............................................................... 54

Tab. 3.3: Einfluß der Katalysator-Struktur auf die enantioselektive nitro-Michael-

Addition.................................................................................................................. 56

Tab. 3.4: Verschiedene aromatische Nitroalkene in der enantioselektiven nitro-Michael-

Addition.................................................................................................................. 59

Tab. 3.5: Verschiedene enolisierbare Ketone in der enantioselektiven nitro-Michael-

Addition.................................................................................................................. 60

Tab. 4.1: Verschiedene Iminium-bildende Katalysatoren in der 1,4-konjugierten

Addition in Kooperation mit der achiralen Base 36............................................. 118

Tab. 4.2: Verschiedene Basen als Additiv für die Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte

Addition................................................................................................................ 120

Tab. 4.3: Der Einfluß von H2O auf die Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition ........ 123

Tab. 4.4: Der Einfluß durch Lösungsmittel in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten

Addition................................................................................................................ 124

Tab. 4.5: Einfluß der Katalysator- und Additivbeladung in der Prolin-katalysierten

1,4-konjugierten Addition .................................................................................... 125

Tab. 4.6: Verschiedene Substrate in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten Addition... 127

Tab. 4.7: H-L-Pro-L-Phe-OH als Katalysator in der asymmetrischen Synthese von

Convolutamydin A ............................................................................................... 161

Tab. 4.8: Der primäre Aminothioharnstoff 62 als Katalysator in der asymmetrischen

Synthese von Convolutamydin A......................................................................... 162

Tab. 4.9: Screening von verschieden Aminoalkoholen als Katalysator in der

asymmetrischen Synthese von Convolutamydin A.............................................. 163

Tab. 4.10: L-Prolin als Katalysator in der asymmetrischen direkten Aldol-Reaktion

von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon ......................................................... 174

Tab. 4.11: Kleine, auf L-Prolin basierende Peptide in der asymmetrischen, direkten

Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon................................ 175

Tabellenverzeichnis

xxiii

Tab. 4.12: Verschiedene Katalysatorbeladungen in der Aldol-Reaktion mit dem

Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH................................................................................ 177

Tab. 4.13: Die Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH in verschiedenen Lösungsmitteln......... 177

Tab. 4.14: Die Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH bei niedrigen Temperaturen ................. 178

Abkürzungsverzeichnis

xxiv


Ab: antibody (engl.) = Antikörper

Abb.: Abbildung

abs.: absolutiert

Abschn.: Abschnitt

Ac: Acetylrest

AcCl: Acetylchlorid

AcOH: acetic acid (engl.) = Essigsäure

Alloc: Allyloxycarbonyl

Ar: Aryl, aromatischer Rest

Ausb.: Ausbeute

BAMOL: 1,1’-Biaryl-2,2’-dimethanol

BINOL: 1,1’-Bi-2-naphthol

BMIM: 1-Butyl-3-methylimidazolium

Bn: Benzyl

Boc: t-Butyloxycarbonyl

CAN: Cer(IV)ammoniumnitrat

Cbz: Carbobenzoxy, Benzyloxycarbonyl

CbzCl: Carbobenzoxychlorid, Benzyloxycarbonylchlorid

CDI: N,N’-Carbonyldiimidazol

conv.: conversion (engl.) = Umsatz

DABCO: 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan

DBN: 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en

DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

DC: Dünnschichtchromatographie

DCE: 1,2-Dichlorethan

DCM: Dichlormethan

dctb: trans-2-[3-(4-tertButylphenyl)-2-methyl-2-propenylidene]malononitrile

dhb: 2,5-Dihydroxybenzoesäure

DIAD: N,N-Di(i-propyl)azodicarboxylat

DIPEA: Diisopropylethylamin

DMAP: 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin

DMF: N,N-Dimethylformamid


xxv

DMSO: Dimethylsulfoxid

DNS: Desoxyribonukleinsäure

dr: diastereomeric resolution (engl.) = Diastereomerenverteilung

ee: enantiomeric excess (engl.) = Enantiomerenüberschuß

EI: Elektronenionisation

El: Elektrophil

Et: Ethyl

eq: equivalents (engl.) = Äquivalente

FAB: fast atom bombardement (engl.)

FC: Flashchromatographie

Hex: Hexan

HPLC: high performance liquid chromatography (engl.) = Hochleistungsflüssigkeits-

chromatographie

iBu: i-Butyl

IEP: isoelektrischer Punkt

Kat: Katalysator

konz.: konzentrierte

k. R.: keine Reaktion

Lsgm.: Lösungsmittel

LUMO: lowest unoccupied molecular orbital (engl.) = das energetisch niedrigste, un-

besetzte Molekülorbital

M: molar

MALDI-TOF: matrix assisted laser desorption/ionization - time of flight (engl.) = Matrix-

unterstützte Laser-Desorption/Ionisation - Flugzeit

mCPBA: meta-chloroperoxybenzoic acid (engl.) = meta-Chlorperoxybenzoesäure

Me: Methyl

mXyl: m-Xylyl

NaHMDS: Natriumhexamethyldisilazid

NBS: N-Bromsuccinimid

nBu: n-Butyl

NMP: N-Methyl-2-pyrrolidon

iPr: i-Propyl

nPr: n-Propyl

nPe: n-Pentyl


xxvi

Nu bzw. NuH: Nukleophil

opt. Ausb.: optische Ausbeute

PBS: phosphate buffered saline (engl.) = Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung

PE: Petrolether

Ph: Phenyl

PMB: p-Methoxybenzyl

quart: quartär

rac: racemisch

RT: Raumtemperatur

SC: Säulenchromatographie

Schmp.: Schmelzpunkt

sin: Sinapinsäure

Susp.: Suspension

Su: Succinimidyl

TADDOL: α,α,α’,α’-Tetraaryl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol

TBAC: Tetrabutylammoniumchlorid

TBDPSCl: t-Butyldiphenylsilylchlorid

TBS: t-Butyldimethylsilyl

TBME: t-Butylmethylether

tBu: t-Butyl

TEA: Triethylamin

TEMPO: 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxyl

Tf: Triflyl, α,α,α-Trifluormethylsulfonyl

TFA: α,α,α-Trifluoracetic acid (engl.) = α,α,α-Trifluoressigsäure

Tfa: α,α,α-Trifluoracetyl

THF: Tetrahydrofuran

TIPS: Triisopropylsilyl

TMG: 1,1,3,3-Tetramethylguanidin

Trt: Triphenylmethyl

Ts: Tosyl, 4-Toluolsulfonyl

Allgemeine Einleitung

1

1 Allgemeine Einleitung

1.1 Über Chiralität im Allgemeinen und in der Organischen Chemie

Verhalten sich zwei nicht deckungsgleiche Objekte wie Bild und Spiegelbild, so bezeichnet

man diese als chiral.1 In der uns umgebenden Welt existiert eine Vielzahl von chiralen Objek-

ten, sowohl in makroskopischer, als auch molekularer Größenordnung. Bekannte Beispiele

sind die Hand des Menschen, ein Schneckenhaus, die DNS usw. Die allgemeine Definition

von Chiralität besagt: ein Objekt ist chiral, wenn es keine Drehspiegelachse als Symmetrie-

element aufweist.

Von entscheidender Bedeutung ist dieses Strukturmerkmal in der Chemie, ganz besonders in

der organischen Chemie bzw. den damit verwandten Bereichen Pharmazie und Biochemie.

Hier werden Bild und Spiegelbild von Molekülen als Enantiomere2 bezeichnet. Es gibt im

Wesentlichen vier strukturelle Ursachen, die ein Molekül chiral machen: ein oder mehrere

Chiralitätszentren an asymmetrisch substituierten Atomen (im Wesentlichen Kohlenstoff und

Phosphor); axiale, planare und helikale Chiralität (vgl. Abb. 1.1). Letztere findet man in der

Natur in eindrucksvoller Weise in den Strängen der DNS.

Abb. 1.1: Die vier Grundtypen von Chiralität in der organischen Chemie

1.2 Bedeutung der Enantiomere und Herstellung enantiomerenreiner

Substanzen

In einer achiralen Umgebung sind sich Enantiomere von organischen Substanzen sehr ähnlich

und unterscheiden sich kaum in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften. Werden

Enantiomere allerdings in einer chiralen Umgebung betrachtet, so ändert sich diese Situation

beträchtlich. Eine derartige, asymmetrische Umgebung kann eine physikalische Größe wie

zum Beispiel zirkular polarisiertes Licht sein, oder etwa ein biologisches System mit seinen

ebenfalls chiralen Enzymen, Rezeptoren, Polysacchariden und ähnlichen, auf chiralen Bau-


2

steinen beruhenden Systemen.

Letzterer Aspekt wird besonders wichtig in der Entwicklung und Produktion von chiralen

Arzneistoffen, da die einzelnen Enantiomere eines chiralen Wirkstoffs oft signifikant unter-

schiedliche biologische Aktivität zeigen. Dies kann sogar dazu führen, dass ein Enantiomer

als Medikament eingesetzt wird, während das andere toxisch wirkt. In eindrucksvoller Weise

wird dies deutlich im Fall von Penicillamin, einem Arzneistoff gegen Morbus Wilson (vgl.

Abb. 1.2): während die D-konfigurierte Aminosäure den gewünschten Effekt der Chelatisie-

rung von überschüssigem Kupfer zeigt, kann der menschliche Organismus die L-konfigurierte

Form nicht von den anderen, ebenfalls L-konfigurierten proteinogenen Aminosäuren unter-

scheiden, was letztendlich zu toxischen Effekten führt.3

Diese Tatsache, dass Enantiomere von biologisch aktiven Substanzen unterschiedliche Wirk-

samkeiten haben, beruht letztendlich darauf, dass die entscheidenden Bausteine des Lebens,

die Aminosäuren und Zucker, ebenfalls chiral sind und in der Natur jeweils nur mit einer

Konfiguration vorkommen.4

Neben unterschiedlichen pharmakologischen Effekten vermitteln Enantiomere von chiralen

Substanzen oft auch unterschiedliche sensorische Eindrücke, zum Beispiel riecht (−)-Carvon

nach Minze und (+)-Carvon nach Kümmel (vgl. Abb. 1.2),5 außerdem schmeckt L-Phenylala-

nin säuerlich und D-Phenylalanin süßlich (vgl. Abb. 1.2).6 Auch in diesen Fällen macht sich

der chirale Einfluss durch die entsprechenden Rezeptoren der Sinnesorgane bemerkbar.

Abb. 1.2: Ausgewählte Beispiele für unterschiedliche Wirkungen von Enantiomeren

Aus diesen Gründen ist die Bereitstellung von enantiomerenreinen Substanzen anstelle von

Razematen ein überaus zentraler Bereich in der organischen Chemie. Dieses Forschungsge-

biet hat sich, beginnend mit den Arbeiten von Louis Pasteur, außerordentlich vielschichtig

entwickelt und ist auch heutzutage noch Gegenstand aktueller Forschung. Daher seien im

Folgenden kurz die verschiedenen und wichtigsten Möglichkeiten, enantiomerenreine Sub-

stanzen zu gewinnen, in aller Kürze gezeigt:

• Gewinnung von Enantiomeren aus Razematen: Razematspaltung, kinetische Razemattren-


3

nung durch Enzyme, Derazemisierung

• Gewinnung und Abwandlung von enantiomerenreinen Ausgangsmaterialien aus der Na-

tur, dem sog. „chiral pool“: L-Aminosäuren, D-Zucker, Alkaloide, etc.

• Stereoselektive Synthese von Substanzen unter Zuhilfenahme von chiralen Auxiliaren

• Asymmetrische Synthese von Substanzen mit chiralen Katalysatoren:

• Katalysatoren auf der Basis von Metallen

• Metallfreie, organische Katalysatoren

Nachdem die Razematspaltung und der „chiral pool“ schon relativ früh zur Erzeugung von

enantiomerenreinen Substanzen genutzt wurden, mussten insbesondere asymmetrische

katalytische Synthesemethoden erst noch über einige Jahrzehnte entwickelt werden und

stellen heutzutage einen der besten Wege zu enantiomerenreinen Produkten dar.

Der Bereich der asymmetrischen katalytischen Synthese lässt sich weiter klassifizieren in

metallhaltige und organische Katalysensysteme, solche Katalysatoren werden auch als Orga-

nokatalysatoren bezeichnet. Während in Ersteren metallhaltige Komplexe mit chiralen Ligan-

den Verwendung finden, beruhen Letztere auf den Einsatz von metallfreien,7 rein organischen

chiralen und enantiomerenreinen Substanzen.

1.3 Die Vorteile von Organokatalyse gegenüber der Metallkatalyse

Metallhaltige Katalysatorsysteme, wenngleich auch heutzutage als effiziente Methodik in

asymmetrischer Synthese sehr etabliert, bringen einige fundamentale Nachteile mit sich. Oft

kommen dabei relativ teure Metallorganokomplexe zum Einsatz, die weder sauerstoff- noch

feuchtigkeitsbeständig sind, so dass unter Schutzgasatmosphäre und mit absolutierten

Lösungsmitteln gearbeitet werden muss. Des Weiteren besteht die Möglichkeit dass die ent-

sprechenden Produkte einer solchen Synthese mit Spuren von schädlichen bzw. allergenen

Metallen verunreinigt sind, die natürlich aufwändig aus den organischen Produkten abgetrennt

werden müssen. Mögen auch diese Nachteile von metallbasierten Katalysensystemen im

relativ kleinen Maßstab der akademischen Forschung noch keine allzu große Hürde dar-

stellen, so werden diese im Hinblick auf eine großtechnische Produktion von pharmazeuti-

schen Substanzen im Kilogramm- bis Tonnenmaßstab viel bedeutsamer und führen zwangs-

läufig zu einer beträchtlichen Steigerung der Produktionskosten. Doch nicht nur die Kosten-

frage spielt in diesem Zusammenhang eine Rolle, auch steht der zeitgemäße organische Che-

miker immer mehr in der Verantwortung, schonend mit den Ressourcen der Erde umzugehen

und unsere Umwelt zu schonen. Oft gilt: das Arbeiten mit schädlichen bis toxischen Metallen


4

bringt den Nachteil einer aufwändigen Abfallentsorgung mit sich, was wiederum weitere

chemische Abfälle produziert.

Aus allen diesen Gründen ist es mehr als nur interessant, den metallkatalysierten Methoden

metallfreie Verfahren gegenüber zu stellen, welche in der Lage sind, diese über kurz oder lang

zu ersetzen. Im Zuge der Entwicklung von „green organic chemistry“ kam es daher gerade im

Laufe der letzten beiden Jahrzehnte zu einem erhöhtem Interesse an organokatalytischen Ver-

fahren, sowohl in der akademischen Forschung, als auch in industriellen Anwendungen.

1.4 Die Entwicklung der asymmetrischen Organokatalyse: ein Überblick

Die Organokatalyse ist im Grunde genommen schon sehr lange in der organischen Chemie

etabliert, im Prinzip bereits seit der Synthese von Oxamid ausgehend von Dicyan und Acetal-

dehyd in Wasser durch Justus von Liebig (vgl. linke Seite von Abb. 1.3).8 In seinen Arbeiten

erkannte v. Liebig bereits im Jahre 1860 die katalytische Rolle von Acetaldehyd in dieser

Hydrolyse von Dicyan, Zitat: „ich habe die nämliche Flüssigkeit, aus welcher sich das

Oxamid abgesetzt hatte, dreimal hinter einander mit Cyangas gesättigt, ohne dass die Wir-

kung des Aldehyds im mindesten geschwächt zu sein schien. Mit jeder neuen Portion Cyan,

welche dazu kam, bildete sich eine entsprechende Menge Oxamid, ohne dass die Flüssigkeit

in ihrer Färbung zunahm.“

Eine erste asymmetrische Variante der Organokatalyse wurde bereits rund fünfzig Jahre spä-

ter, im Jahre 1913 durch Bredig und Fiske publiziert, hierbei wurde aus Benzaldehyd das ent-

sprechende Cyanhydrin in Gegenwart eines Alkaloids (Chinin) gebildet und anschließend

durch Hydrolyse in Mandelsäure überführt. Der erreichte Enantiomerenüberschuß von etwa

10 % (R) war allerdings noch moderat, und konnte selbstverständlich nicht mit den damals

etablierten Methoden zur Gewinnung von enantiomerenreinen Substanzen konkurrieren (vgl.

rechte Seite von Abb. 1.3).9

Abb. 1.3: Zwei frühe Organokatalysen von v. Liebig und Bredig/Fiske

Jahrzehnte später, Anfang der achtziger Jahre, konnte allerdings zum ersten Mal eine beacht-


5

liche Steigerung der Enantioselektivität in einer asymmetrischen organokatalytischen Zykli-

sierungsreaktion, der sog. Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion, erzielt werden (vgl.

Abb. 1.4).10 In diesem Zusammenhang wurden u. a. verschiedene natürlich vorkommende

Aminosäuren als organische Katalysatoren eingesetzt und dabei L-Prolin als besonders geeig-

neter Vermittler der Zyklisierungsreaktion bestimmt. Die katalytischen Produkte, in einem

Fall (R1 = Me, R2 = H, n = 2) als Wieland-Miescher-Keton bezeichnet, sind von großem

Interesse sowohl für die pharmazeutische Forschung als auch der Industrie, weil diese ein

zentrales Intermediat für eine Reihe von totalsynthetisch erzeugten Steroiden sind.

Abb. 1.4: Die Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion

Ende der neunziger Jahre wurde die asymmetrische Organokatalyse durch ebenfalls funda-

mentale und wegweisende Arbeiten aus den Arbeitsgruppen von Barbas III, MacMillan, List,

Jørgensen, Jacobsen und anderen erst so richtig in der organisch chemischen Forschung und

auch in der Industrie etabliert. Dadurch wurde das Interesse von weiteren zahlreichen

Arbeitsgruppen an diesem Bereich geweckt, so dass es in den folgenden Jahren und bis heute

andauernd, zu einer außerordentlich rasanten Entwicklung dieses Bereichs kam.11

Abb. 1.5: Grundlegende und wegbereitende, auf Antikörper basierende Organokatalysen

Der Ausgangspunkt dieser Entwicklung wurde durch List und Barbas III Ende der neunziger

Jahre definiert, als diese den Aldolase Antikörper 38C2 für verschiedene asymmetrische Al-

dolreaktionen nutzten (vgl. Abb. 1.5).12


6

In der darauf folgenden Zeit wurden die verschiedensten Klassen von asymmetrischen

Organokatalysatoren entwickelt und mit Erfolg für eine ganze Reihe von asymmetrischen

Reaktionen eingesetzt. Diese große Fülle an Katalysatormotiven lässt sich anhand der ihnen

zugrunde liegenden Leitstrukturen einteilen (vgl. Abb. 1.6), im Wesentlichen wurde diese

Klassifizierung durch die kommerzielle bzw. natürliche Verfügbarkeit der chiralen Bausteine,

die für die Katalysatorsynthese notwendig sind, bestimmt. Die hier vorgestellte Einteilung

erhebt allerdings keinesfalls den Anspruch auf Vollständigkeit, da es noch eine ganze Reihe

weiterer Katalysatorstrukturen gibt, die jedoch den begrenzten Rahmen dieser Ausführungen

überschreiten würden.

R1

NH

R2 O

OHNH

NR3

R4

R2

O

R1

NH

OR

Ar

Ar

N

HO

N

OH

OH

R1

R2

R1

R2

O

O

P

O

OH

NH

NH

X

R2*

R1*

R1

R2

P R3

X = S, O, NR3*

Harnstoffe, Thioharnstoffe,Guanidine

Aminosäuren ImidazolidinoneMacMillan-Kat.

PyrollidineJorgensen-Kat.

Cinchona-Alkaloide

Binaphtole Binaphtholphosphorsäuren(Ester der Phosphorsäure

mit Binaphtholen)

Phosphine

HO2CCO2H

OH

OH

Weinsäure

Abb. 1.6: Grundstrukturen, von denen sich viele Organokatalysatoren ableiten

Häufig wurde der „chiral pool“ genutzt, um an entsprechende enantiomerenreine Vorstufen zu

gelangen. Zum Beispiel wurden die natürlichen Aminosäuren, besonders L-Prolin, als Kataly-

sator genutzt, oder aus diesen die entsprechenden Substanzen synthetisiert, im Fall von Imid-

azolidinonen, Pyrrolidinen, Peptiden und den Derivaten der Kohlensäure (Harnstoffe, Thio-

harnstoffe und Guanidine). Auch wurden bestimmte Alkaloide, hauptsächlich Cinchona-

Alkaloide und deren Derivate zur Entwicklung effizienter Katalysatoren benutzt. Doch nicht

nur in der Natur vorkommende chirale Bausteine wurden herangezogen, sondern auch die

bereits aus den zahlreichen metallbasierten Katalysensystemen als Liganden bekannten

Binaphthyl-haltigen Grundgerüste: Binaphthole, Binaphtholphosphorsäuren und Phosphine.


7

1.5 Die Einteilung von Organokatalysatoren nach Funktionalität

Die gängigen monofunktionellen Organokatalysatoren lassen sich bezüglich ihrer Funktiona-

litäten klassifizieren in Lewis-Basen, Lewis-Säuren, Brønsted-Säuren und Brønsted-Basen

und die dazu gehörenden katalytischen Zyklen in allgemeiner und schematischer Form wie

folgt darstellen (vgl. Abb. 1.7):13

Abb. 1.7: Schematische Darstellung von Katalysezyklen monofunktioneller Organokatalysatoren

Lewis-Basen aktivieren elektrophile Substrate durch Koordination über ihr freies Elektronen-

paar, in einer Folgereaktion entsteht dann das Produkt, welches zum Schluss der Kaskade

abdissoziiert und damit den Katalysator für einen erneuten Reaktionszyklus zur Verfügung

stellt. Ganz analog verlaufen Organokatalysen mit Lewis-Säuren, welche Nukleophile koordi-

nieren. Brønsted-Basen und -Säuren aktivieren die entsprechenden sauer bzw. basisch reagie-

renden Substrate durch Deprotonierung bzw. Protonierung.

Des Weiteren existieren noch eine ganze Reihe von bifunktionellen Organokatalysatoren, die

entsprechend eine Mischung aus den oben erwähnten Klassen von Funktionalitäten darstellen.

Während zum Beispiel eine Lewis-basische Funktionalität das Substrat aktiviert, kann das

zweite Substrat durch eine Lewis-saure Gruppe ebenfalls aktiviert und an den Katalysator

fixiert werden.

Nach dieser allgemeinen und schematischen Betrachtungsweise sollen nun im nächsten

Abschnitt anhand konkreter Beispiele die verschiedenen Varianten, wie Substrate mit

Organokatalysatoren wechselwirken können, dargestellt werden.

1.6 Über die verschiedenen Wechselwirkungen in Organokatalysen

Aus mechanistischer Sicht lassen sich asymmetrische organokatalytische Verfahren aufgrund

der ihnen zugrunde liegenden Wechselwirkungen einteilen:

• nichtkovalente Katalysen, rein auf intermolekularen Wechselwirkungen basierend


8

• kovalente Katalysen, in denen das Substrat im Laufe des katalytischen Zyklus an den

Katalysator reversibel kovalent gebunden wird

• bifunktionelle Katalysen, in denen Substrate durch zwei Funktionalitäten kovalent

bzw. über intermolekulare Wechselwirkungen an den Katalysator gebunden werden

Diese unterschiedlichen Wechselwirkungen mit dem Katalysator dienen immer der Aktivie-

rung von Substraten in einer chiralen Umgebung, wodurch eine enantioselektive Steuerung

von Reaktionen möglich wird. Im Folgenden soll diese Klassifizierung anhand einiger

ausgewählter Beispiele erläutert werden.

1.6.1 Nichtkovalente asymmetrische monofunktionelle Organokatalysen

Nichtkovalente asymmetrische Organokatalysen basieren auf intermolekularen Wechselwir-

kungen zwischen dem chiralen Katalysator und den Substraten. Organokatalysen mit

Brønsted-Säuren, -Basen und Substanzen, die als Wasserstoffbrückenbildner wirken, gehören

in diesen Bereich.

1.6.1.1 Brønsted-Säuren und Wasserstoffbrücken-Donoren als monofunktionelle

Katalysatoren

In den meisten Fällen, in denen Brønsted-Säuren als Katalysator eingesetzt werden, werden

die Substrate meistens nicht direkt protoniert, sondern eher durch Komplexierung mit Was-

serstoffbrückenbindungen am Katalysator fixiert.14 Dabei wird häufig eine C=X-Bindung (X

= O, NR, CR2) im Elektrophil assoziiert, wodurch die energetische Lage des LUMO der Dop-

pelbindung abgesenkt und für den Angriff durch ein Nukleophil aktiviert wird (vgl. Abb. 1.8).

Betrachtet man ein Proton als die kleinstmögliche Lewis-Säure, so wird eine Analogie zu den

metallhaltigen Lewis-Säure-katalysierten Reaktionen deutlich.

Abb. 1.8: Aktivierung von Substraten mit einer C=X-Bindung durch Koordination

Die in Frage kommenden Brønsted-Säuren beschränken sich dabei im Wesentlichen auf die

axial-chiralen Derivate des Binaphthols, und den darauf basierenden Hydrogenphosphaten,


9

den sog. Binolphosphorsäuren (vgl. Abb. 1.8).14

Auf dieser Basis kamen eine ganze Reihe von Binaphtholen zum Einsatz, unter anderem in

Morita-Baylis-Hillman- (vgl. Abb. 1.9),15 Mannich- (vgl. Abb. 1.10)16 und Diels-Alder-

Reaktionen (vgl. Abb. 1.11).17

Abb. 1.9: Enantioselektive Morita-Baylis-Hillman-Reaktion

Abb. 1.10: Enantioselektive Mannich-Reaktion

Abb. 1.11: Enantioselektive Hetero-Diels-Alder-Reaktion

Die axial-chiralen Binolphosphorsäuren sind von besonders herausragender Bedeutung in der

asymmetrischen Organokatalyse und wurden häufig als Katalysator genutzt,18 unter anderem

im Zusammenhang mit nukleophilen Additionen an Aldiminen (vgl. Abb. 1.12), Aza-Diels-

Alder-Reaktionen (vgl. Abb. 1.13) und Transfer-Hydrierungen (vgl. Abb. 1.14).19

Abb. 1.12: Enantioselektive Friedel-Crafts-Alkylierung von Indolen durch N-Tosylaldimine


10

Abb. 1.13: Enantioselektive Aza-Diels-Alder-Reaktion von N-Arylaldiminen mit dem Brassard-Dien

Abb. 1.14: Enantioselektive Transferhydrierung von 2-substituierten Chinolinen

Neben monofunktionellen Brønsted-Säuren wird auch eine ganze Reihe von monofunktio-

nellen Wassorstoffbrückendonoren eingesetzt,20 die keine Brønsted-Säuren sind.21 Auch in

dieser Gruppe von Organokatalysatoren wurden die unterschiedlichsten Strukturmotive ent-

wickelt, so dass in diesem Zusammenhang nur wenige ausgewählte Beispiele solcher Kataly-

satoren gezeigt werden können.22 Neben aliphatischen Diolen (vgl. Abb. 1.15)23 werden auch

bivalente Katalysatoren wie zum Beispiel Bis-Thioharnstoffe (vgl. Abb. 1.16)24 und Bis-

Triflylamide (vgl. Abb. 1.17)25 eingesetzt.

Abb. 1.15: Ein TADDOL (6) bzw. BAMOL (7) als Katalysator für eine enantioselektive Hetero-Diels-Alder-Reaktion eines 1-Amino-3-siloxydiens mit Aldehyden

In allen derartigen, auf intermolekularen Wechselwirkungen beruhenden Katalysen hat das

Lösungsmittel oft einen signifikanten Einfluß sowohl auf die Reaktivität als auch auf die


11

Enantioselektivität: unpolare Lösungsmittel begünstigen in solchen Katalysen die Reaktion,

während polare Solventien diese benachteiligen. Polare Lösungsmittel sind selbst H-Brücken-

Bildner, und schirmen daher den Katalysator gegenüber den Substraten ab. Dadurch können

sich die für die Reaktion lebenswichtigen, intermolekularen Wechselwirkungen nicht mehr

entfalten und es werden in derartigen Lösungsmitteln oft nur geringe Enantioselektivitäten

erzielt.

Abb. 1.16: Zwei Bis-Thioharnstoffe (8, 9) als Katalysatoren für enantioselektive Baylis-Hillman-Reaktionen von α,β-Enonen mit Aldehyden

Abb. 1.17: Ein Bis-Triflylamid (10) als Katalysator für enantioselektive Hetero-Diels-Alder-Reaktion von Glyoxylaten mit dem Danishefski-Dien

1.6.1.2 Brønsted-Basen als monofunktionelle Katalysatoren

In Analogie zu Abschn. 1.6.1.1 können auch Brønsted-Basen bzw.

Wasserstoffbrückenakzeptoren Substrate, in diesem Fall ein Nukleophil, in einer chiralen

Umgebung aktivieren. In diesem Zusammenhang werden besonders häufig tertiäre Amine,

zum Beispiel Derivate der Cinchona-Alkaloide (vgl. Abb. 1.18),26 und die besonders stark

Brønsted-basischen Guanidine (vgl. Abb. 1.19)27 eingesetzt. Auch in solchen Katalysensyste-


12

men gilt häufig der im Abschn. 1.6.1.1 genannte Einfluß des Lösungsmittels, aus den

gleichen, dort erwähnten Gründen.

Abb. 1.18: Zwei derivatisierte Cinchona-Alkaloide (11, 12) als Katalysatoren für enantioselektive Additionen an α,β-ungesättigte Ketone

Abb. 1.19: Enantioselektive Michael-Addition von Malonaten an Nitroalkene bzw. Henry-Reaktion mit einem axial-chiralem Guanidin als Katalysator

1.6.2 Kovalente asymmetrische monofunktionelle Organokatalysen

In kovalenten asymmetrischen Organokatalysen bildet der chirale Katalysator mit dem Sub-

strat ein reaktives chirales Intermediat (Substrat-Katalysator-Assoziat), das in Folgereaktionen

entweder als Elektrophil oder als Nukleophil weiter zu einem kovalent verbundenen Produkt-

Katalysator-Assoziat umgesetzt wird. Im letzten Schritt der Katalyse wird dann dieses Inter-

mediat in das Produkt und den regenerierten Katalysator zerlegt. Da das Substrat-Katalysator-

Assoziat chiral ist, finden Angriffe durch Reaktionspartner asymmetrisch statt, im Idealfall

verläuft eine solche Katalyse daher enantioselektiv. Diese Variante der Organokatalyse ist


13

ebenso ein überaus vielseitiges und umfangreiches Gebiet, alle Lewis-Basen-katalysierten

Reaktionen gehören hierzu (vgl. Abschn. 1.5).13

Abb. 1.20: Reaktive Intermediate in kovalenten Organokatalysen

Zu den typischen reaktiven Intermediaten gehören zum Beispiel Iminium-Ionen, Enamine,

Acyl-Ammonium-Ionen, die verschiedenen regioisomeren Ammonium- und Phosphonium-

Enolate, ferner auch Carbene und Schwefel-Ylide (vgl. Abb. 1.20).13

Im Folgenden sollen nun einige beispielhafte Katalysen gezeigt werden, denen solche reakti-

ven Intermediate zugrunde liegen. Für die monofunktionelle Iminium-Katalyse war die enan-

tioselektive Diels-Alder-Reaktion von MacMillan grundlegend (vgl. Abb. 1.21)28 und ermög-

lichte eine ganze Reihe weiterer, auf Iminium-Katalyse basierender Systeme.29

Abb. 1.21: MacMillans enantioselektive Diels-Alder-Reaktion als Meilenstein für die Iminium-Katalyse

Im Zusammenhang mit monofunktioneller Enamin-Katalyse30 ist das von Jørgensen entwi-

ckelte, trimethylsilylierte α,α-Diphenylprolinol 16 (vgl. Abb. 1.22) ein wichtiger Katalysator,

der in einer ganzen Reihe von asymmetrischen monofunktionellen Katalysen eingesetzt wird

und oft sehr gute Enantioselektivitäten zeigt. Besonders eindrucksvoll ist das Beispiel einer


14

von Enders publizierten organokatalytischen Kaskadenreaktion (vgl. Abb. 1.22), das die

simultane Generierung von vier Stereozentren in einer einzigen Reaktion ermöglicht.31

Abb. 1.22: Das von Jørgensen entwickelte silylierte α,α-Diphenylprolinol (16) in einer von Enders publizierten organokatalytischen Kaskadenreaktion

Das Prinzip der 2-Ammonium-Enolat-Katalyse wurde unter anderem in Verbindung mit ei-

nem Cinchona-Derivat in einer intramolekularen Cyclopropanierung angewendet (vgl. Abb.

1.23).32

Abb. 1.23: Intramolekulare Cyclopropanierung durch 2-Ammonium-Enolat-Katalyse

1.6.3 Bifunktionelle Katalysen: Zwei funktionelle Gruppen kooperieren in einem

chiralen Organokatalysator

Neben den zuvor erwähnten monofunktionellen Katalysatoren gibt es auch Katalysen, in de-

nen zwei Funktionalitäten eines Moleküls im Katalysemechanismus kooperieren. Solche

Systeme werden als bifunktionelle Katalysen bezeichnet.33 Das mechanistische Prinzip

derartiger Organokatalysatoren beruht auf der dualen Aktivierung der Substrate: das Elektro-

phil wird durch eine saure Funktionalität (Brønsted- oder Lewis-Säure), und das Nukleophil

durch eine basische Funktionalität (Brønsted-, oder Lewis-Base) in ein und demselben Kata-

lysatormolekül aktiviert (vgl. Abb. 1.24). Die Chiralität des Linkers, der beide funktionellen

Gruppen miteinander verbindet, gewährleistet dann die asymmetrische Reaktion beider akti-

vierter Reaktionspartner. Die Varianten der Substrataktivierung sind, im Grunde genommen,

die gleichen wie in Abschn. 1.6.1 und 1.6.2 erwähnten. Im Folgenden seien einige Beispiele

von bifunktioneller Organokatalyse gezeigt.


15

Abb. 1.24: Das fundamentale Prinzip von asymmetrischer bifunktioneller Organokatalyse

Ein besonders wichtiges und häufig benutztes Katalysatormotiv in diesem Zusammenhang

sind L-Prolin und verschiedene Derivate davon.34 Dieser direkt aus dem „chiral-pool“ der

Natur zu beziehende Organokatalysator wurde zum Beispiel bereits relativ früh in der Hajos-

Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion (vgl. Abb. 1.4 in Abschn. 1.4),10 oder etwa in einer

intermolekularen Aldol-Reaktion von List (vgl. Abb. 1.25) verwendet.35 In diesen Fällen wird

das Keton als Nukleophil durch Bildung seines Enamins aktiviert, während der Aldehyd als

Elektrophil über eine Wasserstoffbrücke an die Carboxylgruppe assoziiert wird.

Abb. 1.25: Enantioselektive Prolin-katalysierte direkte Aldol Reaktion von Aceton mit aromatischen und aliphatischen Aldehyden

Abb. 1.26: Enamin-katalysierte enantioselektive Michael-Addition von Ketonen an aromatische Nitroalkene durch bifunktionelle Aminothioharnstoffkatalysatoren


16

Auch die Thioharnstoffgruppe, ebenfalls ein guter Donor von Wasserstoffbrücken, wird in

bifunktionellen Organokatalysatoren häufig angewendet, zum Beispiel in Verbindung mit

einer primären (vgl. Abb. 1.26),36 sekundären (vgl. Abb. 1.26)37 oder tertiären Aminogruppe

(vgl. Abb. 1.27),38 des Weiteren auch mit der Imino- und der Phosphinofunktionalität (vgl.

Abb. 1.28).39

Abb. 1.27: Tertiäre Aminothioharnstoffe in verschiedenen enantioselektiven 1,4-konjugierten Additionen

Abb. 1.28: Intramolekulare enantioselektive Morita-Baylis-Hillman-Reaktion, katalysiert durch den bifunktio-nellen Phosphinothioharnstoff 21

1.7 Literaturverzeichis und Anmerkungen

1 cheir (griech.) = Hand 2 enantion (griech.) = Gegenteil, mero bzw. meris (griech.) = Teil, Teilchen 3 W. M. Weigert, H. Offermanns, P. Scherberich, Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 330 - 336. 4 Man spricht dabei von der Homochiralität von Aminosäuren und Zuckern, deren Ursprung

ist aber bis heute noch nicht sicher geklärt. 5 G. F. Russel, J. I. Hills, Science 1971, 172, 1043 - 1044. 6 H.-D. Belitz, W. Grosch, P. Schieberle, Lehrbuch der Lebensmittelchemie, 6. Auflage,

Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2008, Seite 35. 7 Die Bezeichnung metallfrei bezieht sich im Sinne einer allgemeineren Definiton auf das

aktive Zentrum des Katalysators. Das bedeutet, am katalytischen Mechanismus darf kein

Metall beteiligt sein.


17

8 Justus v. Liebig, Liebigs Ann. 1860, 113, 246 - 247. 9 G. Bredig, P. S. Fiske, Biochemische Z. 1913, 46, 7 - 23. 10 (a) U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert, Angew. Chem., Int. Ed. 1971, 10, 496 - 497; (b) Patent:

Z. G. Hajos, D. R. Parrish, DE 2102623, July 29, 1971; (c) Z. G. Hajos, D. R. Parrish, J. Org.

Chem. 1974, 39, 1615 - 1621. 11 Reviews, die einen guten Überblick über die verschiedenen Katalysatoren und Reaktionen

im Zusammenhang mit asymmetrischer Organokatalyse geben: (a) P. I. Dalko, L. Moisan,

Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 5138 -5175; (b) M. J. Gaunt, C. C. C. Johansson, A.

McNally, N. T. Vo, Drug Discovery Today 2007, 12, 8 - 27; (c) 12 (a) D. Shabat, B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1437 -

1440; (b) B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, Org. Lett. 1999, 1, 59 - 61; (c) B. List, D.

Shabat, G. Zhong, J. M. Turner, A. Li, T. Bui, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7283 - 7291. 13 J. Seayad, B. List, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719 - 724. 14 Umfangreicher Review über Brønsted-Säuren als Organokatalysatoren: T. Akiyama, Chem.

Rev. 2007, 107, 5744 - 5758. 15 N. T. McDougal, S. E. Schaus, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12094 - 12095. 16 A. L. Tillman, D. J. Dixon, Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 606 - 609. 17 N. Momiyama, Y. Yamamoto, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1190 - 1195. 18 Ein kürzlich aus unserer Gruppe erschienener Review über Binolphosphorsäuren in der

Organokatalyse: A. Zamfir, S. Schenker, M. Freund, S. B. Tsogoeva, Org. Biomol. Chem.

2010, 8, 5262 - 5276. 19 M. Rueping, A. P. Antonchick, T. Theissmann, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3683-

3686. 20 Review über die doppelte Aktivierung von Carbonylverbindungen durch Wasserstoff-

Brücken: P. M. Pihko, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2062 - 2064. 21 Nach Brønsted reagieren Brønsted-Säuren in Wasser sauer, d. h. bilden Oxonium-Ionen.

Siehe: A. F. Hollemann, E. Wiberg, N. Wiberg, Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 101.

Auflage, Walter de Gruyter - Verlag, Berlin, New York, 1995, Seiten 232 - 233. 22 Umfangreicher Review über Wasserstoffbrückendonoren als Organokatalysatoren: A. G.

Doyle, E. N. Jacobsen, Chem. Rev. 2007, 107, 5713 - 5743. 23 (a) Y. Huang, A. K. Unni, A. N. Thadani, V. H. Rawal, Nature 2003, 424, 146 - 146; (b) A.

K. Unni, N. Takenaka, H. Yamamoto, V. H. Rawal, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1336 -

1337.


18

24 (a) Y. Sohtome, A. Tanatani, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Tetrahedron Lett. 2004, 45,

5589 - 5592; (b) A. Berkessel, K. Roland, J. M. Neudörfl, Org. Lett. 2006, 8, 4195 - 4198. 25 T. Tonoi, K. Mikami, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6355 - 6358. 26 (a) Aktueller Review über Cinchona-basierende Organokatalysatoren: T. Marcelli, H.

Hiemstra, Synthesis 2010, 8, 1229 - 1279; (b) M. Bella, K. A. Jørgensen, J. Am. Chem. Soc.

2004, 126, 5672 - 5673; (c) P. McDaid, Y. Chen, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,

338 -340. 27 (a) Allgemeiner Review über achirale und chirale Guanidine in der organischen Synthese:

T. Ishikawa, T. Kumamoto, Synthesis 2006, 5, 737 - 752; (b) M. Terada, H. Ube, Y. Yaguchi,

J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1454 - 1455; (c) H. Ube, M.Terade, Bioorg. & Med. Chem. Lett.

2009, 19, 3895 - 3898. 28 K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243 -

4244. 29 Umfangreicher Review über asymmetrische Iminium-Katalysen: A. Erkkilä, I. Majander, P.

M. Pihko, Chem. Rev. 2007, 107, 5416 - 5470. 30 Umfangreicher Review über asymmetrische Enamin-Katalysen: S. Mukherjee, J. W. Yang,

S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471 - 5569. 31 D. Enders, M. R. M. Hüttl, C. Grondal, G. Raabe, Nature 2006, 441, 861 - 863. 32 N. Bremeyer, S. C. Smith, S. V. Ley, M. J. Gaunt, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2681 -

2684 33 (a) Review über Cinchona-basierte bifunktionelle Organokatalysatoren: S. J. Connon,

Chem. Commun. 2008, 2499 - 2510; (b) Review über Amid-basierte bifunktionelle

Organokatalysatoren: X. Liu, L. Lin, X. Feng, Chem. Commun. 2009, 6145 - 6158; (c) Zwei

Reviews über Thioharnstoffe als Organokatalysatoren, mit einigen bifunktionellen Beispielen:

S. J. Connon, Chem. Eur. J. 2006, 12, 5418 - 5427; Y. Takemoto, Chem. Pharm. Bull. 2010,

58, 593 - 601. 34 Zwei Reviews über die Anwendung von Prolin und seinen Derivaten in der asymmetrischen

Organokatalyse: (a) H. Kotsuki, H. Ikishima, A. Okuyama, Heterocycles 2008, 75, 493 - 529;

(b) H. Kotsuki, H. Ikishima, A. Okuyama, Heterocycles 2008, 75, 757 - 797. 35 B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395 - 2396. 36 S. B. Tsogoeva, S. Wei, Chem. Commun. 2006, 1451 - 1453. 37 A. Lu, P. Gao, Y. Wu, Y. Wang, Z. Zhou, C. Tang, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 3141 -

3147.


19

38 (a) Y. Hoashi, T. Yabuta, Y. Takemoto, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9185 - 9188; (b) B.

Vakulya, S. Varga, A. Csámpai, T. Soós, Org. Lett. 2005, 7, 1967 -1969. 39 K. Yuan, H.-L. Song. Y. Hu, J.-F. Fang, Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 903 - 908.

Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff

20

2 Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff

2.1 Die Guanidinogruppe - eine attraktive, stark basische Funktionalität

Die in der organischen Chemie zweifelsohne am häufigsten benutzte Klasse von Basen, die

Amine, gehört zu den relativ schwachen Basen (vgl. Abb. 2.1). Daneben existiert aber noch

eine Reihe von weiteren, auf der Aminogruppe begründeten Basen. Wird in der α-Position zur

Aminofunktionalität eine Imin-Gruppe eingeführt, kommt man zur Stoffklasse der Amidine.

Diese sind im Vergleich zu den Aminen deutlich stärker basisch. Wird darüber hinaus noch

ein weiterer Stickstoff in diese Funktionalität durch Insertion integriert, gelangt man schließ-

lich zu den noch stärker basischen Guanidinen, die das zentrale Thema dieses Teils der

Dissertation sind.1

Abb. 2.1: Amidine und Guanidine als Derivate von Aminen, ausgewählte Beispiele mit pKB-Werten1,2

Die Basizität dieser Stoffklasse ist durchaus mit der von Hydroxid vergleichbar, damit gehö-

ren Guanidine mit zu den stärksten, nichtionischen Basen in der organischen Chemie und

werden daher auch als Superbasen bezeichnet.3

Doch, wodurch wird die ausgeprägte Basizität von Amidinen bzw. Guanidinen begründet?

Die durch Protonierung eines Amidins bzw. Guanidins entstehenden konjugierten Säuren,

Amidinium- und Guanidinium-Ionen, sind besonders stabilisiert aufgrund einer delokalisier-

ten positiven Ladung (vgl. Abb. 2.2).4 Im Vergleich zu den Amidinen stehen dafür den

Guanidinen sogar drei Stickstoffatome zur Verfügung, aus diesem Grund sind Guanidine oft

auch etwas stärker basisch als Amidine.


21

Abb. 2.2: Resonanzstabilisierung in Amidinium- und Guanidinium-Ionen als Ursache für die starke Basizität

Wegen dieser nützlichen, stark basischen Eigenschaften von Guanidinen wurden chirale Ver-

treter davon auch als Vermittler von asymmetrischen Reaktionen eingesetzt, hauptsächlich als

monofunktionelle, nichtkovalente Katalysatoren. Das Prinzip derartiger Guanidin-Katalysen

beruht immer darauf, dass die starke Base ein Nukleophil deprotoniert, und in den katalyti-

schen Folgeschritten als chirales Guanidinium-Ion über Wasserstoffbrückenbindungen die

Asymmetrie der Reaktion steuert. Im Folgenden seien einige ausgewählte Beispiele von mo-

nofunktionellen Guanidin-Katalysen gezeigt:

Das bizyklische Guanidin 1 (vgl. Abb. 2.3) wurde für enantioselektive Diels-Alder-Reaktio-

nen von Anthronen (2) mit N-substituierten Maleinimiden (3) eingesetzt.5 Im Spezialfall von

Dithranol (4) als Substrat wurde dabei kein Diels-Alder-Produkt erhalten, sondern das Addukt

einer 1,4-konjugierten Addition (5). Dabei reagierte das Maleinimid nicht als Dienophil, son-

dern als α,β-ungesättigtes Akzeptorsystem. Der Mechanismus beider Katalysen beruht auf der

initialen Deprotonierung des Anthrons durch das Guanidin zum intermediären Anion 6, das

dann in der chiralen Umgebung des Guanidinium-Ions mit dem Maleinimid weiter reagiert.

Abb. 2.3: Guanidin-katalysierte asymmetrische Diels-Alder-Reaktion bzw. 1,4-konjugierte Addition

Ein ebenfalls bizyklisches Guanidin (7) wurde auch in einer asymmetrischen Cyanierung von

Aldehyden bzw. Ketonen durch TMSCN als Katalysator genutzt (vgl. Abb. 2.4).6 Dabei


22

wurde mit einem sterisch stärker gehinderten Keton nur eine moderate Reaktivität und Enan-

tioselektivität beobachtet.

Abb. 2.4: Guanidin-katalysierte asymmetrische Cyanierung von Aldehyden und Ketonen

Die Henry-Reaktion, d. h. die Addition von Nitroalkanen an Carbonyle, ist ein ebenfalls sehr

geeigneter Reaktionstyp für die Guanidin-Katalyse. Insbesondere Nitromethan (pKS = 10.21)7

wird durch Amine nicht vollständig deprotoniert, da dessen pKS in einem ähnlichen Bereich

wie der von protonierten Aminen liegt. Im Gegensatz dazu kann ein Guanidin als wesentlich

stärkere Base diesen Donor effektiver und vollständiger deprotonieren. Schon relativ früh, im

Jahre 1994, wurde das chirale Guanidin 8 (Abb. 2.5) in der Gruppe von Nájera als erster

Guanidin-Katalysator für diesen Reaktionstyp eingesetzt, allerdings noch mit moderaten

Ausbeuten und Enantioselektivitäten.8 Kürzlich wurde jedoch durch die Gruppe von Terada

auch ein axial-chirales Guanidin (9) als Katalysator für diesen Reaktionstyp publiziert (Abb.

2.5), in diesem Fall mit besseren Ausbeuten und Enantioselektivitäten.9

Abb. 2.5: Guanidin-katalysierte enantioselektive Henry-Reaktionen

Solche axial-chirale Guanidine eignen sich außerdem noch als effiziente Katalysatoren in ei-

ner ganzen Reihe von 1,4-konjugierten Additionen, zum Beispiel in der elektrophilen Aminie-


23

rung von 1,3-Dicarbonylen durch Azodicarboxylate,10 oder etwa der Addition von

1,3-Dicarbonylen11 bzw. von Diphenylphosphit12 an Nitroalkene (vgl. Abb. 2.6).

Abb. 2.6: Guanidin-katalysierte enantioselektive 1,4-konjugierte Additionen

Neben diesen, durch monofunktionelle Guanidine vermittelte Katalysen, existieren aber nur

sehr wenige Beispiele von bifunktionellen Guanidin-haltigen Organokatalysatoren. Insbeson-

dere von Guanidinothioharnstoffen wurde bisher lediglich ein Beispiel im Zusammenhang mit

enantioselektiven Henry-Reaktionen durch die Gruppe von Nagasawa veröffentlicht (vgl.

Abb. 2.7).13 Eine interessante Tatsache, bedenkt man doch, wie häufig in der Organokatalyse

zum Beispiel eine Amino-Gruppe mit einer Thioharnstoffgruppe kombiniert wurde!

Abb. 2.7: Guanidinothioharnstoff-katalysierte Henry-Reaktion

In Nagasawas Katalysensystem wurde das Guanidin 13 (vgl. Abb. 2.7), das als Hydrochlorid

eingesetzt wurde, in einem biphasischen System aus Toluol/H2O mit zwei anorganischen Ad-


24

ditiven (KOH und KI) kombiniert. In ihren Arbeiten fanden die Autoren, dass eine lange, hyd-

rophobe Alkylkette (Octadecyl) am Guanidinsystem und ein auf L-Phenylalanin basierender

chiraler Baustein für die Enantioselektivität des Katalysators wichtig sind, der im biphasi-

schen Solvensgemisch als chiraler Phasentransfer-Katalysator wirkt. Unter Anwendung dieses

Katalysensystems konnte eine Reihe von verschiedenen Nitroalkanen mit Aldehyden in Aus-

beuten bis zu 91 % und Enantioselektivitäten bis zu 99 % umgesetzt werden. Im Fall von

Nitroalkanen mit einer prochiralen α-Position wurden dabei Diastereoselektivitäten von bis zu

99:1 (syn) erzielt.

In ihren Ausführungen schlagen Nagasawa und Mitarbeiter einen Katalysenmechanismus vor,

in welchem die Guanidin- und die Thioharnstoff-Gruppe kooperativ zusammen wirken: die

basische Funktionalität (Guanidingruppe) aktiviert und koordiniert das Nitroalkan durch

Deprotonierung, während der Wasserstoffbrückendonor (Thioharnstoffgruppe) den

elektrophilen Aldehyd koordiniert (vgl. Übergangszustände in Abb. 2.8). Die Nitrogruppe und

der organische Rest des Aldehyds ordnen sich dabei bevorzugt anti zueinander an (vgl.

Überganszustände 1 und 2). Im Fall der Nitroalkane mit einer prochiralen α-Position ordnet

sich deren Rest in anti-Stellung zum Aldehyd-Sauerstoff an (vgl. Übergangszustände 1 und

3). Man beachte dabei den ähnlichen geometrischen Bau der Thioharnstoff- und der

Guanidinium-Gruppe, sowie deren ähnliche Eigenschaft als Wasserstoffbrückendonoren.

Abb. 2.8: Übergangszustände der Guanidinothioharnstoff-katalysierten Henry-Reaktion von Nagasawa

Da die Synthese dieses Organokatalysators, ausgehend von L-Phenylalanin in mehreren, auf-

wändigen Syntheseschritten erfolgt,13a sollte im Rahmen dieses Teils der Dissertation ein

neuer, im Vergleich zu Nagasawas Katalysator strukturell wesentlich einfacherer


25

Guanidinothioharnstoff synthetisiert werden, und in seinen katalytischen Eigenschaften

evaluiert werden. Aufgrund der früheren, in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva

erarbeiteten, guten Resultate mit einem Aminothioharnstoff (vgl. Abb. 2.9)14 sollte auf diesem

Strukturmotiv aufbauend, ein neuer Guanidinothioharnstoff als potentieller bifunktioneller

Katalysator untersucht werden.

Abb. 2.9: Konzeptionelle Grundlage für den Guanidinothioharnstoff

2.2 Synthese des Guanidinothioharnstoffs

Die Synthese des benötigten Katalysators ist um den Aufbau der monosubstituierten

Guanidino-Gruppe zentriert. Solche Guanidine können durch eine Guanidinylierung aus den

entsprechenden Amin-Vorstufen erhalten werden. Für diesen Reaktionsschritt wurde in der

Literatur eine Reihe von Guyanidinylierungsreagenzien entwickelt, die die Synthese von

Guanidinen unter milden Bedingungen erlauben (vgl. Abb. 2.10 für eine repräsentative

Auswahl).15

Abb. 2.10: Ausgewählte Guanidinylierungsreagenzien

Der zugrunde liegende Mechanismus all dieser Reagenzien ist eine intermediäre, Basen-

induzierte Eliminierung zu einem Carbodiimid (vgl. Abb. 2.11). Bei genauerer Betrachtung

der einzelnen Guanidinylierungsreagenzien fällt auf, dass in allen Fällen eine Abgangsgruppe

im Molekül vorliegt: zum Beispiel Methanthiolat, Triflylimid, Pyrazolid und Benzotriazolid.


26

Abb. 2.11: Mechanistisches Prinzip der Guanidinylierung, B = Base, LG = leaving group (engl.)

Das in situ gebildete Carbodiimid reagiert dann im Weiteren mit einem primären oder

sekundären Amin zum Guanidin-Produkt unter 1,2-Addition. Zur Gewährleistung einer

ausreichenden Elektrophilie der Carbodiimid-Zwischenstufe ist es dabei wichtig, dass sich an

der Carbodiimid-Gruppe elektronenziehende Substituenten (R = Boc, Cbz, Ts, NO2, etc.)

befinden.

Für die Synthese des Guanidins (18, vgl. Abb. 2.12) wurde zunächst das Thioharnstoffamin

15, ausgehend von (S,S)-1,2-Diaminocyclohexan und (R)-1-Phenylethylamin über das

Isothiocyanat 14 hergestellt.14a Für die dann folgende Guanidinylierung der Aminofunktion in

15 wurde das kommerziell erhältliche, zweifach Boc-geschützte Triflylguanidin (16)

verwendet, das die Darstellung des Boc geschützten Guanidinothioharnstoffs (17) in sehr

guter Ausbeute ermöglichte.16 Zum Schluß der Synthese wurden schließlich beide

Schutzgruppen durch Acidolyse entfernt. Um aus dem Guanidinium-Trifluoroacetat (18•TFA)

die basische Form (18) zu erzeugen, wurde diese durch den stark basischen Ionenaustauscher

Amberlyst A26(OH) aus dem Trifluoroacetat erzeugt.

Abb. 2.12: Synthese des Guanidinothioharnstoffs


27

2.3 Anwendung des Guanidinothioharnstoffs in asymmetrischen

Reaktionen

Der im Abschn. 2.2 synthetisierte Guanidinothioharnstoff wurde anschließend in einer Reihe

von Modellreaktionen (C-C-Verknüpfungsreaktionen) im Hinblick auf eine enantioselektive

Organokatalyse getestet.

Zuerst wurde der Katalysator in der Henry-Reaktion zwischen 3-Phenylpropanal (19) und

Nitromethan eingesetzt (vgl. Abb. 2.13). Als Lsgm. wurde das unpolare Toluol eingesetzt, um

die für die Katalyse so wichtigen Wechselwirkungen zwischen Katalysator und Substraten

nicht zu stören. Doch das Resultat, das mit 18 als Organokatalysator beobachtet wurde, war

überraschend: der Nitroalkohol 20 wurde als perfektes Razemat in 65 % Ausb. isoliert.

Abb. 2.13: Der Guanidinothioharnstoff als Katalysator in einer Henry-Reaktion

Nach diesem Resultat wurde der Guanidinothioharnstoff auch in zwei Michael-Additionen als

Katalysator angewendet, doch auch in diesen Fällen war das experimentelle Resultat nicht

befriedigend im Sinne einer enantioselektiven Katalyse.

Im Fall der Addition von Acetylaceton (21) an trans-β-Nitrostyrol (22) wurde das Michael-

Produkt (23) in 54 % Ausb. und mit einem moderaten ee-Wert von 25 % isoliert (vgl. Abb.

2.14).

Abb. 2.14: Der Guanidinothioharnstoff 18 als Katalysator in Michael-Reaktionen

In einer ähnlichen Modellreaktion, der Addition von Diethylmalonat (24) an trans-β-Nitrosty-

rol (22) wurde die Katalyse durch den Guanidinothioharnstoff in einer Reihe von Lösungs-

mitteln betrachtet (vgl. Tab. 2.1, Nr. 1 - 6). Dabei wurden zwar in einigen Fällen (DCM,

EtOAc und THF) besonders gute Ausbeuten (bis zu 96 %) des Michael-Adduktes 25 erzielt,

eine Enantioselektivität war aber allerdings auch in diesen Experimente nicht zu beobachten.


28

Am Schluß dieser Arbeiten wurde schließlich noch geprüft, ob sich das Absenken der

Reaktionstemperatur auf - 78 °C in THF positiv auf den ee-Wert auswirkt (Nr. 7 in Tab. 2.1).

Doch auch dieses Resultat war negativ, da auch bei - 78 °C lediglich ein Razemat gebildet

wurde.

18 (20 mol%)

Lsgm.EtO OEt

O O

24

+Ph

NO2 MeO OMe

O O

*

PhNO2

2225

Tab. 2.1: Die Guanidinothioharnstoff-katalysierte Michael-Addition von Diethylmalonat an trans-β-Nitrostyrol in verschiedenen Lösungsmitteln

Nr.a Lsgm. T t [h]

Ausb. [%]

eeb [%]

1 Toluol RT 2 66 rac

2 DCM RT 2 81 rac

3 EtOAc RT 2 83 rac

4 Et2O RT 2 42 rac

5 EtOH RT 2 56 rac

6 THF RT 2 96 rac

7 THF - 78 °C 24 78 rac

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 2.5.3. b Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 2.5.3.

2.4 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate

In diesem Teil der Dissertation wurde ein neuer, bisher nicht publizierter bifunktioneller

Guanidinothioharnstoff-Katalysator synthetisiert und in einer Reihe von C-C-Verknüpfungs-

reaktionen (Henry- und Michael-Reaktionen) im Hinblick auf seine Enantioselektivität getes-

tet.

Die Resultate mit diesem Katalysatormotiv waren allerdings enttäuschend. Entgegen der

Erwartungen katalysierte dieser neue Organokatalysator die betrachteten Reaktionen nur in

sehr moderaten bis nicht vorhandenen Enantioselektivitäten. Zusammenfassend muss am

Ende dieser Experimente festgestellt werden, dass die weitergehende Modifikation des in der

Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva etablierten Aminothioharnstoffs 1514b,c,d zu einem

monosubstituierten Guanidin (18) noch nicht zu einem enantioselektiven Katalysator führte.

Das bedeutet, aufbauend auf diesen Resultaten sollten nun weitere Guanidinothioharnstoffe

synthetisiert und als Katalysatoren evaluiert werden.


29

2.5 Experimentalteil

2.5.1 Allgemeine Bemerkungen

Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt, soweit

nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. Lösungsmittel für die

Chromatographie wurden destilliert. DCM wurde durch Refluxieren über P4O10 für 3 h und

anschließender Destillation, Et2O durch Refluxieren über 60 % NaH auf Mineralöl für 2 h und

anschließender Destillation getrocknet.

Optische Drehungen wurden mit PerkinElmer 341 bestimmt. NMR-Spektren wurden mit

Bruker Avance 300 aufgezeichnet. FAB-Massenspektrometrie wurde mit einem Micromass:

ZabSpec-Spektrometer, MALDI-TOF-Massenspektrometrie mit Shimadzu Biotech AXIMA

Confidence-Spektrometer gemessen. Enantiomeren- und Diastereomerenüberschüsse von ka-

talytischen Produkten wurden durch chirale HPLC im Vergleich mit den razemischen Sub-

stanzen bestimmt. Die HPLC-Analysen wurden mit Agilent 1200 Series: Vacuum Degasser

G1322-90010, Quaternary Pump G1311-90010, Thermostated Column Compartment G1316-

90010, Diode Array and Multiple Wavelength Detector SL G1315-90012, Standard and

Preparative Autosampler G1329-90020, Agilent Chemstation for LC software durchgeführt.

2.5.2 Synthese des Guanidinothioharnstoffs

(R)-1-Phenylethylisothiocyanat (14):

Zu einer auf - 10 °C gekühlten Lösung von (R)-1-Phenylethylamin (3.000 g,

3.151 ml, 24.76 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem Et2O (20 ml) wurde CS2

(12.065 g, 9.6 ml, 158.46 mmol, 6.4 eq) und DCC (5.109 g, 24.76 mmol, 1.0 eq) gegeben,

danach auf Raumtemperatur aufgetaut und 15 h gerührt. Der ausgefallene Thioharnstoff

wurde abgesaugt, mit Et2O ausgewaschen und die gesammelten Filtrate evaporiert. Die Reini-

gung wurde durch FC an Kieselgel (PE/DCM 9:1) durchgeführt.

Ausbeute: 3.909 g (23.94 mmol, 97 %) farblose Flüssigkeit.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3):

δ(ppm) = 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.92 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.50 (m, 5H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3):

δ(ppm) = 24.96, 57.00, 125.39, 128.18, 128.88.

N Ph

Me

CS


30

Spezifische Drehung:

25D][α = − 4.3 ° (c = 1, Aceton).

1-[(1S,2S)-2-Amino-cyclohexyl]-3-[(R)-1-phenyl-ethyl]-thioharnstoff (15):

Zu einer Lösung von (S,S)-1,2-Diaminocyclohexan (1.273 g, 11.15 mmol,

1.0 eq) in wasserfreiem DCM (100 ml) wurde bei Raumtemperatur und un-

ter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 14 (1.820 g, 11.15 mmol,

1.0 eq) in wasserfreiem DCM (60 ml) innerhalb von 7 h zugetropft. Anschließend wurde das

Lösungsmittel evaporiert und durch FC an Kieselgel (1. EtOAc, 2. EtOAc/EtOH 8:1)

gereinigt.

Ausbeute: 1.731 g (6.24 mmol, 56 %) farbloser Feststoff.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):

δ(ppm) = 0.90 - 1.30 (m, 4H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 - 1.67 (m, 2H), 1.72 - 1.84 (m,

1H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.40 - 2.46 (m, 1H), 5.34 - 5.52 (m, 1H), 7.14 - 7.42 (m, 5H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):

δ(ppm) = 22.81, 24.71, 24.84, 31.82, 34.69, 52.63, 54.53, 59.73, 126.42, 126.95, 128.59,

144.85, 182.03.

Massenspektrometrie (FAB):

m/z = 181, 262, 278 ([MH]+), 289, 391.


25D][α = − 85.0 ° (c = 1, CHCl3).

1-{(1S,2S)-2-[2,3-Bis(tertbutoxycarbonyl)-guanidin-1-yl]-cyclohexyl}-3-[(R)-1-phenyl-

ethyl]-thioharnstoff (17):

15 (0.100 g, 0.36 mmol, 1.0 eq), 1,3-Bis(tertbutoxycarbonyl)-2-

(trifluoromethylsulfonyl)-guanidin (0.141 g, 0.36 mmol, 1.0 eq) und

TEA (0.036 g, 0.049 ml, 0.36 mmol, 1.0 eq) wurden in DCM (5 ml) für

24 h bei Raumtemperatur gerührt und evaporiert. Der Rückstand wurde

durch FC an Kieselgel (PE/ EtOAc 6:1) gereinigt.


NH2

NH

NH

S

Ph

Me

NH

NH

NH

S

Ph

Me

HN

NBoc

Boc


31


δ(ppm) = 1.17 - 1.36 (m, 4H) 1.41 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.51 - 1.60 (m, 2H),

1.63 - 1.79 (m, 1H), 1.89 - 2.07 (m, 1H), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 3.83 - 3.98 (m, 1H), 4.15 - 4.32

(m, 1H), 7.16 - 7.39 (m, 5H), 7.77 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 9.02 (bs, 1 H), 11.56

(bs, 1 H).


m/z = 193, 199, 205, 225, 260, 287, 320 ([M-2Boc+H]+), 420 ([M-Boc]+), 521 ([MH]+).

{(1S,2S)-2-[3-((R)-1-Phenyl-ethyl)-thioureido]-cyclohexyl}-guanidinium-trifluoroacetat

(18•TFA):

17 (0.160 g, 0.31 mmol, 1.0 eq) wurde in DCM (3 ml) zusammen mit TFA (1.535 g, 1.0 ml,

13.46 mmol, 43.4 eq) für 7 h bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel evaporiert.

Gereinigt wurde durch SC an Kieselgel (DCM/MeOH 95:5).

Ausbeute: 0.112 g (0.26 mmol, 85 %) farbloser, hygroskopischer

Feststoff.


δ(ppm) = 1.05 - 1.35 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.51 - 1.74 (m, 2H), 1.79 - 1.93 (m,

1H), 1.93 - 2.19 (m, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 4.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H),

6.65 - 6.97 (m, 2H), 7.12 - 7.58 (m, 9H), 7.91 - 8.06 (m, 1H).


δ(ppm) = 14.23, 20.74, 22.41, 23.54, 30.92, 31.52, 53.61, 59.74, 115.59, 118.76, 125.47,

126.02, 126.22, 128.27, 144.51, 156.43, 158.39, 170.32.


m/z = 107, 120, 124, 136, 154, 199, 286, 289, 307, 320 ([M-CF3COO-]+), 376, 391.


25D][α = − 13.6 ° (c = 1, EtOH).

1-[(1S,2S)-2-Guanidino-cyclohexyl]-3-[(R)-1-phenyl-ethyl]-thioharnstoff (18):

18•TFA (0.115 g, 0.27 mmol, 1.0 eq) wurde in MeOH (20 ml) für 15

min mit dem stark basischen Ionenaustauscherharz Amberlyst A26(OH)

(1.885 g) behandelt. Danach wurde der Ionenaustauscher über Cellite NH

NH

NH

S

Ph

Me

H2N

NH

NH

NH

NH

S

Ph

Me

H2N

NH2CF3CO2


32

abfiltriert, mit MeOH gewaschen und alle Filtrate evaporiert.

Ausbeute: 0.081 g (0.25 mmol, 93 %) weißer Feststoff.


δ(ppm) = 0.97 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.80 (m, 2H), 1.81 -1.94 (m, 1H),

1.94 - 2.37 (m, 1H), 2.48 - 2.57 (m, 1H), 3.44 - 3.58 (m, 1H), 3.71 - 3.98 (m, 1H), 4.60 (bs,

4H), 7.22 - 7.50 (m, 5H).


m/z = 107, 120, 136, 154, 176, 199, 286, 307, 320 ([MH]+), 376, 391.


25D][α = − 19.9 ° (c = 1.0, MeOH).

2.5.3 Katalysenexperimente mit dem Guanidinothioharnstoff

Henry-Reaktion von 3-Phenylpropanal mit Nitromethan, 1-Nitro-4-phenyl-butan-2-ol

(20):

Eine Lösung von 18 (4.2 mg, 13.1 µmol, 0.1 eq), frisch destilliertes 3-

Phenylpropanal (17.7 mg, 17.5 µl, 131.9 µmol, 1.0 eq) und CH3NO2 (24.2

mg, 21.4 µl, 3.0 eq) in Toluol (1.200 ml) wurde für 2 d bei Raumtemperatur

gerührt. Die organische Phase wurde mit Toluol (10 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässr.

NH4Cl (2 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung

erfolgte durch präparative DC (PE/EtOAc 6:1).

Ausbeute: 16.0 mg (82.0 µmol, 62 %) weißer Feststoff.


δ(ppm) = 1.58 - 1.83 (m, 2H), 2.55 - 2.82 (m, 2H), 4.05 - 4.17 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 9.3 Hz, J

= 12.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 3.0 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.36

(m, 5H).


δ(ppm) = 30.62, 35.36, 67.21, 81.34, 125.56, 128.09, 141.33.


m/z = 107, 120, 124, 137, 149 ([M-NO2-]+), 154, 167, 289, 307, 391.

Chirale HPLC (Daicel Chiralpak AD, 2-PrOH/Hex 10:90, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):

OH

NO2


33

tR = 11.3 min, tR = 13.7 min

Michael-Addition von Acetylaceton an trans-β-Nitrostyrol, 3-(2-Nitro-1-phenyl-ethyl)-

pentan-2,4-dion (23):

Eine Lösung von 18 (9.0 mg, 28.1 µmol, 0.2 eq) und Acetylaceton (140.9 mg,

1407.3 µmol, 10.0 eq) wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zu-

gabe von trans-β-Nitrostyrol (19.0 mg, 140.6 µmol, 1.0 eq) wurde 5 d bei

Raumtemperatur gerührt und mit EtOAc (10 ml) verdünnt. Anschließend wurde mit 20 %

wässr. KHSO4 (3 ml) und mit gesättigtem wässr. NaCl (3 ml) gewaschen, über MgSO4

getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung wurde durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc

2:1) durchgeführt.

Ausbeute: 19.0 mg (76.2 µmol, 54 %) farbloser Feststoff.


δ(ppm) = 1.87 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.12 - 4.23 (m, 1H), 4.30 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.64

(m, 2H), 7.07 - 7.33 (m, 5H).


δ(ppm) = 29.52, 30.39, 42.71, 70.58, 78.10, 127.87, 128.51, 129.33, 136.03, 201.01, 201.46.

Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 15:85, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):

tR = 15.6 min, tR = 20.9 min

Michael-Addition von Diethylmalonat an trans-β-Nitrostyrol in verschiedenen

Lösungsmitteln und bei verschiedenen Temperaturen, Diethyl-α-(2-nitro-1-phenyl-

ethyl)-malonat (25): Allgemeine Vorschrift

Eine Lösung von 18 (20 mol%), Diethylmalonat (5.0 eq) und trans-β-

Nitrostyrol (1.0 eq) wurde im jeweiligen Lösungsmittel (cAlken = 0.1 M) bei

der in Tab. 2.1 angebenen Temperatur gerührt. Anschließend wurde die

Reaktion durch Zugabe von konz. wässr. HCl/MeOH 1:10 gequencht, evaporiert und durch

FC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1) gereinigt.


δ(ppm) = 0.98 (2 x t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (2 x t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (2 x d, J = 9.4 Hz,

1H), 3.94 (2 x q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.24 (m, 3H), 4.73 - 4.92 (m, 2H), 7.11 - 7.33 (m,

Me Me

O O

PhNO2

MeO OMe

O O

PhNO2


34

5H).


δ(ppm) = 13.72, 13.91, 42.89, 54.93, 61.81, 62.14, 77.58, 128.00, 128.28, 128.91, 136.10,

166.83, 167.37.

Chirale HPLC (Daicel Chiralpak AD, 2-PrOH/Hex 10:90, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):

tR = 12.0 min, tR = 26.7 min

2.6 Literaturverzeichnis und Anmerkungen

1 T. Ishikawa, Superbases for Organic Synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and

Related Organocatalysts, John Wiley & Sons, West Sussex, 2009. 2 W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai, Purification of Laboratory Chemicals, 5. Auflage,

Elsevier Science, Amsterdam, Boston, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San

Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo, 2003. 3 B. Kovačević, Z. B. Maksić, Org. Lett. 2001, 3, 1523 - 1526. 4 Y. Yamamoto, S. Kojima, Synthesis and Chemistry of Guanidine Derivatives, in The

Chemistry of Amidines and Imidates, Vol. 2, Ed.: S. Patai, Z. Rappoport, John Wiley &

Sons, Chichester 1991. 5 J. Shen, T. T. Nguyen, Y.-P. Goh, W. Ye, X. Fu, J. Xu, C.-H. Tan, J. Am. Chem. Soc. 2006,

128, 13692 - 13693. 6 Y. Kitani, T. Kumamoto, T. Isobe, K. Fukuda, T. Ishikawa, Adv. Synth. Catal. 2005, 347,

1653 - 1658. 7 W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai, Purification of Laboratory Chemicals, 5. Auflage,

Elsevier Science, Amsterdam, Boston, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San

Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo, 2003, S. 311. 8 R. Chinchilla, C. Nájera, P. Sanchez-Agullo, Tetrahedron: Asymm. 1994, 5, 1393 - 1402. 9 H. Ube, M. Terada, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3895 - 3898. 10 M. Terada, M. Nakano, H. Ube, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16044 - 16045. 11 M. Terada, H. Ube, Y. Yaguchi, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1454 - 1455. 12 M. Terada, H. Ube, Y. Yaguchi, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14112 - 14113. 13 (a) Y. Sohtome, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1643 - 1648;

(b) Y. Sohtome, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2894 - 2897; (c) Y.

Sohtome, N. Takemura, K. Takada, R. Takagi, K. Nagasawa, Chem. Asian J. 2007, 2, 1150 -

1160.


35

14 (a) S. B. Tsogoeva, D. A. Yalalov, M. J. Hateley, C. Weckbecker, K. Huthmacher, Eur. J.

Org. Chem. 2005, 4995 - 5000; (b) D. A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, S. Schmatz, Adv. Synth.

Catal. 2006, 348, 826 - 832; (c) S. B. Tsogoeva, S.-W. Wei, Chem. Commun. 2006, 1451 -

1453; (d) S.-W. Wei, D. A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, S. Schmatz, Catal. Today 2007, 121,

151 - 157. 15 T. Ishikawa, Superbases for Organic Synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and

Related Organocatalysts, John Wiley & Sons, West Sussex, 2009, S. 95 - 97. 16 K. Feichtinger, C. Zapf, H. L. Sings, M. Goodman, J. Org. Chem. 1998, 73, 3804 - 3805.

Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser

36

3 Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-

Michael-Additionen auf Wasser

3.1 Allgemeine Vorbemerkungen

3.1.1 Wasser als Reaktionsmedium für asymmetrische Organokatalysen

Der Einsatz von Wasser als Medium für organische Reaktionen ist normalerweise nicht be-

sonders beliebt in der traditionellen organischen Chemie. Insbesondere die schlechte Löslich-

keit von organischen Substanzen und die Empfindlichkeit vieler funktioneller Gruppen ge-

genüber Wasser sind wesentliche Faktoren, die zu dieser Tatsache beigetragen haben. Im

Gegensatz dazu basieren allerdings alle biologischen Prozesse in Organismen auf wässrigen

Systemen, ohne das äußerst wichtige Medium Wasser wären diese nicht denkbar! Es sei an

dieser Stelle nur am Rande auf die außerordentliche Effizienz und Komplexität von organi-

schen Reaktionen hingewiesen, wie sie durch biologische Organismen mit Enzymen auf der

Basis von Wasser durchgeführt werden.1

In den letzten Jahren jedoch hat sich die Abneigung gegen Wasser als Lösungsmittel in der

organischen Chemie begonnen zu wandeln, hauptsächlich aufgrund des stärkeren Umweltbe-

wusstseins in unserer Gesellschaft und auch aufgrund der besseren Sicherheitsbestimmungen,

sowohl in der akademischen Forschung, als auch in industriellen Anwendungen.1 Wasser ist

weder toxisch, noch brennbar. Außerdem, aus finanzieller Sichtweise, ein sehr billiges Reak-

tionsmedium, da es außerordentlich reichhaltig auf unserem Planeten verfügbar ist. Die Ober-

fläche der Erde ist zu etwa 71 % durch Wasser in Form von Ozeanen bedeckt, außerdem

existieren reichhaltige Vorkommen in den vielen Süßwassergewässern, dem Grundwasser und

auch als Eis auf den beiden Polkappen.2 Ein weiterer wichtiger Aspekt, der für Wasser als ein

besonderes und beachtenswertes Medium in der organischen Chemie spricht, ist die Tatsache,

dass darin viele organische Reaktionen deutlich schneller ablaufen. Dies gilt insbesondere für

C-C-Verknüpfungsreaktionen und deren asymmetrische Varianten. Als es im Laufe des

letzten Jahrzehnts zur rasanten Entwicklung der asymmetrischen Organokatalyse kam (sh.

Abschn. 1.4), wurden in diesem Zusammenhang auch einige Katalysensysteme auf der

Grundlage von Wasser entwickelt, insbesondere in der Aldol-, Mannich-, Diels-Alder- und

Michael-Reaktion.3,4


37

3.1.2 Peptide als Katalysatoren von asymmetrischen Reaktionen

Der Einsatz von Peptiden als Reaktionsvermittler hat sich als vielseitiger und eigenständiger

Bereich in der Organokatalyse etabliert.5 Die enantiomerenreinen Bausteine für solche

Katalysatoren, die L-konfigurierten Aminosäuren, sind leicht und billig aus dem „chiral pool“

zu beschaffen. Deren strukturelle Vielfalt, es stehen unter anderem 20 proteinogene Amino-

säuren zur Verfügung,6 erlaubt dabei die Synthese von maßgeschneiderten, strukturell sehr

vielfältigen, auf die jeweilige Reaktion abgestimmte Organokatalysatoren. Als Vorbild für

solche Katalysatoren dienen die Enzyme von biologischen Systemen. Die ausgesprochene

Substratspezifität dieser sog. Biokatalysatoren ist allerdings von gravierendem Nachteil für

deren Einsatz als Katalysator in der präparativen organischen Chemie.

Die Anwendung von kleinen Peptiden als asymmetrische Organokatalysatoren begann bereits

in den achtziger Jahren, im Zusammenhang mit der Cyanierung von Aldehyden und Iminen.

Ein wichtiger Meilenstein, d. h. die erste publizierte, asymmetrische Organokatalyse durch ein

Peptid, war die von Inoue und seinen Mitarbeitern zu dieser Zeit präsentierte, asymmetrische

Cyanierung von Benzaldehyd (vgl. Abb. 3.1).7 In diesem Zusammenhang wurden die

zyklischen Dipeptide cyclo[(S)-His-(S)-Phe] (1) bzw. cyclo[(S)-His-(S)-Leu] (2) als Cya-

nierungskatalysatoren eingesetzt. Obwohl die beiden Katalysatoren zugrunde liegenden

Aminosäuren L-konfiguriert sind, wurden dabei die gegensätzlichen Konfigurationen im je-

weiligen Cyanhydrin beobachtet.

Abb. 3.1: Die Cyanierung von Aldehyden durch die zyklischen Dipeptide 1 und 2

In den darauf folgenden Jahren wurden dann die verschiedensten Peptide in einer ganzen

Reihe von asymmetrischen Reaktionen angewendet. Einige ausgewählte Beispiele sollen im

nun Folgenden gezeigt werden.

Im Zusammenhang mit asymmetrischen 1,4-konjugierten Additionen8 (vgl. Abb. 3.2) wurden

diese etwa für die Addition von Azid an α,β-ungesättigte Amide durch TMSN3, von enolisier-


38

baren Aldehyden an Nitroalkene und für die Friedel-Crafts-Alkylierung von Indolen durch

α,β-ungesättigte Aldehyde verwendet. Im letzteren Fall wird der Akzeptor durch Bildung ei-

ner Iminium-Spezies aktiviert (vgl. Abschn. 1.6.2, Abb. 1.20).

Abb. 3.2: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte 1,4-konjugierte Additionen

Des Weiteren wurden Peptide aufgrund ihrer Fähigkeit, reaktive chirale Enamine zu bilden,

auch in Aldol-Reaktionen9 eingesetzt (vgl. Abb. 3.3).

NH

CO2Me

O

NH

O

NCO2H

6

O

NH

N

O HN

CO2H

CO2Me

7

Me Me

O

+

H R1

O 6 (20 mol%) oder 7 (20 mol%)

Aceton/H2O 10:1 oder

CHCl3/H2O 10:1, 5 °C - RTMe

O

R1

OH

mit 6:43 - 89 % Ausb.41 - 91 % ee (R)

mit 7:42 - 91 % Ausb.79 - 88 % ee (S)

NH

N

O

HN

OCO2H

NH

O

8: = TentaGelMe Me

O

+

H R

O

8 oder 9 (5 mol%)NMM or Imidazol (5 mol%)

Me

O

R

OH

30 - 94 % Ausb.70 - 80 % ee

NH

N

O

HN

OCO2H

NH

O

OO2

9

RT

Abb. 3.3: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte Aldol-Reaktionen

Für die asymmetrische Katalyse von Morita-Baylis-Hillman-Reaktionen wurden nukleophil

reagierende Imidazole (10) und Pyridine (11) auf der Basis von Peptiden (vgl. Abb. 3.4) mit


39

Erfolg eingesetzt.10 So wurde dabei zum Beispiel in einem Katalysensystem ein duales

mechanistisches Prinzip angewendet: der Akzeptor wird sowohl über Iminium-Bildung durch

L-Prolin, als auch über einen nukleophilen Angriff durch das Imidazol-haltige Peptid (10)

aktiviert. Im Grunde kann dieses Intermediat auch als „push-pull-System“ betrachtet werden.

Abb. 3.4: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte Morita-Baylis-Hillman-Reaktionen

Ein weiteres interessantes Beispiel, das außerdem zeigt, wie vielfältig mittlerweile diese Sub-

stanzklasse als Katalysatoren verwendet werden kann, ist eine asymmetrische Stetter-Reak-

tion, die durch ein L-Thiazolylalanin-basiertes Peptid (12) katalysiert wird (vgl. Abb. 3.5).11

Dabei laufen aus mechanistischer Sicht zwei Prozesse ab: zunächst wird die Aldehyd-Funkti-

onalität durch Carben-Katalyse zu einem Acyl-Anion-Synthon umgepolt, das daraufhin

asymmetrisch in einer intramolekularen 1,4-konjugierten Addition reagiert.

Abb. 3.5: Beispiel für eine Peptid-katalysierte Stetter-Reaktion

N-Methylimidazol-haltige, vom Histidin abgeleitete Peptide wurden neben der oben gezeigten

Morita-Baylis-Hillman-Reaktion auch für eine ganze Reihe von Acylierungen und Phospha-

tylierungen konzipiert. So konnte mit dem Peptid 13 der antibiotisch wirksame Naturstoff

Erythromycin A regioselektiv acyliert werden (vgl. Abb. 3.6).12 Mit den Peptiden 14, 15 und

16 wurden außerdem prochirale Dialkohole durch eine desymmetrisierende Monoacylierung

bzw. -phosphatylierung (vgl. Abb. 3.7) in praktisch enantiomerenreine Monoacetate bzw. -


40

phosphate überführt.13 Die durch 15 und 16 katalysierte Monophosphatylierung einer

geschützten meso-Inosit-Vorstufe konnte dabei zur Synthese von myo-Inositolpolyphosphaten

genutzt werden.13b-d Auch in kinetischen Razematspaltungen von razemischen Alkoholen

wurden solche N-Methylhistidin-haltigen Peptide angewendet (vgl. Abb. 3.8).14 Hier ist das

zugrunde liegende mechanistische Prinzip ebenfalls eine Acylierung in der chiralen

Umgebung des Peptids. Im Idealfall und unter optimalen Reaktionsbedingungen reagiert

dabei nur eines der beiden Enantiomere im Razemat, und kann so nach erfolgter Acylierung

vom anderen Enantiomer leicht abgetrennt werden.

Me

Me

HO

OH

Me

O

Me

OH

Me

OMe

O

Me

O

O

OMe

MeOH

Me

O

O Me

NMe2HO

Erythromycin A

1. 13 (5 mol%)

Ac2O (2 eq)

2. MeOH

Me

Me OAc

Me Me

OH

OMe

O

Me

O

O

OMe

MeOH

Me

O

O Me

NMe2HO

OOH

N

MeN

NHBoc

N

O

HN

O

Me

Me

HNO

O

OMePh

13

Abb. 3.6: Regioselektive Peptid-katalysierte Acylierungs-Reaktion

Abb. 3.7: Desymmetrisierende Peptid-katalysierte Acylierungs- bzw. Phosphatylierungs-Reaktionen

Des Weiteren wurde auch eine Version der Peptid-katalysierten kinetischen Razematspaltung


41

von razemischem 1-Phenylethanol publiziert, in der eines der beiden Enantiomere im Raze-

mat zu Acetophenon oxidiert wird (vgl. Abb. 3.9).15 Das besondere an dieser Variante ist, daß

dabei das Peptid als relativ stabiles, auf TEMPO basierendes Radikal eingesetzt wird und im

Laufe der Reaktion durch das anorganische Oxidationssystem NaOCl/KBr immer wieder re-

generiert wird.

Abb. 3.8: Beispiel für eine Peptid-katalysierte kinetische Razematspaltung durch Acylierung von razemischen Alkoholen

Abb. 3.9: Beispiel für eine Peptid-katalysierte kinetische Razematspaltung durch Oxidation von razemischem 1-Phenylethanol

Abb. 3.10: Beispiel für eine Peptid-katalysierte asymmetrische Transferhydrierung

Neben einer solchen, durch ein Peptid vermittelten Oxidationsreaktion, wurden Peptide auch

in einer katalytischen asymmetrischen Reduktion verwendet, nämlich im Zusammenhang mit

der Transferhydrierung von α,β-ungesättigten β-Methylaldehyden (vgl. Abb. 3.10).16 Mecha-

nistisch betrachtet wird dabei das zu hydrierende Substrat durch den Prolyl-Rest im Polymer-


42

gebundenen Katalysator (18) über die Bildung einer Iminium-Spezies aktiviert. In der durch

das Peptid induzierten chiralen Umgebung erfolgt anschließend die Übertragung eines

Hydrids durch das Hantzsch-Dihydropyridin, das dadurch in ein Pyridin oxidiert wird.

Anhand dieser repräsentativen Auswahl von asymmetrischen, Peptid-katalysierten Reaktionen

soll verdeutlicht werden, wie gerade in den letzten Jahren diese Gruppe von Katalysatoren auf

immer neue Reaktionstypen angewendet wurde, und dabei nicht selten sehr gute Enan-

tioselektivitäten mit einer großen Bandbreite von Substraten erzielt wurden.

3.1.3 Die asymmetrische nitro-Michael-Reaktion von Carbonylen mit

Nitroalkenen: ein wichtiger Schlüsselschritt für die Synthese einiger

Substanzen

Asymmetrische Michael-Additionen gehören mit zu den wichtigsten C-C-

Verknüpfungsreaktionen, und wurden außerordentlich vielseitig entwickelt, so dass es

mittlerweile eine ganze Reihe von metall- und organokatalysierten Varianten davon gibt.17

Diese nützliche Reaktion zum Aufbau hochfunktionalisierter Substanzen findet häufig

Anwendung in der Synthese von hochkomplexen Naturstoffen und biologisch aktiven

Substanzen.18

Die asymmetrische 1,4-konjugierte Addition von enolisierbaren Carbonylen an Nitroalkene

ist ein Subtyp dieser Reaktionsklasse. Die Nitrogruppe gehört zu den am stärksten elektronen-

ziehenden Gruppen in der organischen Chemie. Daher sind Nitroalkene besonders

elektrophile und reaktive Michael-Akzeptoren, so dass asymmetrische Additionen an diese

Stoffklasse schon bei milden Bedingungen ablaufen können.19,20 Diese Tatsache hat dafür

gesorgt, dass im Zusammenhang mit asymmetrischen organokatalytischen 1,4-konjugierten

Additionen insbesondere Nitroalkene ein häufig benutztes Substrat sind, die mit den

unterschiedlichsten Nukleophilen umgesetzt wurden, insbesondere mit Carbonylen.

Die organokatalytische asymmetrische 1,4-konjugierte Addition von enolisierbaren Carbony-

len an Nitroalkene basiert mechanistisch betrachtet meistens auf Enamin-Katalyse (vgl.

Abschn. 1.6.2, Abb. 1.20), wenn als Katalysator eine chirales, primäres bzw. sekundäres

Amin eingesetzt wird. Die Produkte einer solchen enantioselektiven Reaktion, γ-Nitrocarbo-

nyle (vgl. Abb. 3.11), dienen als wertvolle Intermediate für eine ganze Reihe von

enantiomerenreinen Verbindungen, da sowohl die Nitro- als auch die Carbonylgruppe weiter

modifiziert werden können.19,20


43

R1

O

R2

+R3

NO2 R1

O

R2

NO2

R3

asymmetrischeEnaminkatalyse

R4

NR5

R1

R2

R3

NO2

R1

O

R2

R3

NO

-Nitriloxide

R1

O

R2

CO2H

R3

-Oxocarbonsäure

R1

O

R2

CHO

R3

-Oxoaldehyde

R1

R2

R3

Amine

NH2

R1

R2

R3

-Aminocarbonyle

NH2HN

R3

R2

R1

Pyrrolidine

-Nitrocarbonyle

O

Abb. 3.11: Enantiomerenreine γ-Nitrocarbonyle, wertvolle Intermediate für viele Synthesen

3.2 Experimentelle Arbeiten

Es existieren bislang einige Publikationen von chiralen Pyrrolidinen und anderen Aminen als

Katalysatoren für enantioselektive Michael-Additionen in wässrigen Systemen.21 Allerdings

fehlen bis dato Anwendungen von einfachen, unmodifizierten Peptiden in Michael-

Reaktionen, die auf einem rein wässrigen Reaktionsmedium basieren, in dem also kein

zusätzliches organisches Lsgm. verwendet wird. Daher sollte im Zusammenhang mit dieser

Dissertation untersucht werden, ob kleine, auf N-Prolin basierende Peptide ebenfalls

geeignete Katalysatoren für eine enantioselektive nitro-Michael-Reaktion zwischen

Carbonylen und Nitroalkenen in einem wässrigen Reaktionssystem sind.

3.2.1 Synthese der Peptidkatalysatoren

Für die katalytischen Studien in dieser Dissertation wurde eine kleine Bibliothek von Di- und

Tripeptiden (vgl. Abb. 3.12) verwendet, die durch Anwendung von Literaturmethoden

synthetisiert wurden. In diesem Zusammenhang wurden gängige Methoden aus der Peptid-

und der Schutzgruppenchemie angewendet.22,23


44

Abb. 3.12: Kleine Bibliothek von Prolin-haltigen Di- und Tripeptiden

Für die Darstellung des Dipeptids H-L-Pro-L-Phe-OH (21, vgl. Abb. 3.13) wurde

L-Phenylalanin mit SOCl2 in MeOH zum Methylester (19) umgewandelt,24 und durch eine

CDI-vermittelte Kupplungsreaktion25 mit Cbz-L-Pro-OH zum Carboxy- und Amino-

geschütztem Dipeptid (20) umgesetzt. Anschließend wurden dann durch eine

Entschützungssequenz, bestehend aus Verseifung der Estergruppe mit LiOH26 und

Transferhydrogenolyse27 der Cbz- Gruppe mit Ammoniumformiat als H-Donor, die Carboxyl-

und Aminofunktionalität regeneriert.

Abb. 3.13: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-OH (21)

Das Epimer von 21, H-D-Pro-L-Phe-OH (24) wurde analog synthetisiert, diesmal ausgehend

von D-Prolin, das zunächst mit CbzCl an der Aminogruppe zum Cbz-D-Pro-OH (22) ge-

schützt werden musste (vgl. Abb. 3.14). Dieses wurde dann mit CDI und H-L-Phe-OMe•HCl


45

(19) zum geschützten Intermediat 23 umgesetzt, das schließlich an der Carboxy- und

Aminogruppe zum Epimer 24 entschützt wurde.

Für die Synthese von H-L-Pro-L-Val-OH (27, vgl. Abb. 3.15) wurde zunächst L-Valin mit

SOCl2 in MeOH zum Methylester 25 umgesetzt, dann mit CDI an Cbz-L-Pro-OH zum

geschützten Intermediat 26 gekuppelt und schlussendlich zur gewünschten Zielverbindung 27

entschützt. Im letzten Schritt dieser Synthese war die Isolierung des Dipeptids 27 durch

Kristallisation am isoelektrischen Punkt allerdings nicht besonders effektiv, was zu einer eher

geringen Ausbeute von 38 % führte.

Abb. 3.14: Synthese von H-D-Pro-L-Phe-OH (24)

Abb. 3.15: Synthese von H-L-Pro-L-Val-OH (27)

Im Rahmen von Bachelor Arbeiten wurden die drei Dipeptide 28 - 30 (vgl. Abb. 3.12) durch

die Studenten Uwe Göbel, Stefanie Fehler und Kathrin Eder synthetisiert. Hierzu wurden die

gleichen Methoden wie oben gezeigt angewendet.

Neben diesen, aus zwei chiralen Aminosäuren aufgebauten Strukturen, wurde auch ein Di-

peptid hergestellt, das aus L-Prolin und dem achiralen α,α-Diphenylglycin besteht: H-L-Pro-

Dph-OH (38). Um an diese Struktur zu gelangen, musste zunächst die eher teure,28 unnatür-

lich Aminosäure α,α-Diphenylglycin als Methylester (H-Dph-OMe•HCl, 35, vgl. Abb. 3.16)

ausgehend von Diphenylessigsäure (31) synthetisiert werden. Zu diesem Zweck wurde die


46

Carbonsäure 31 zunächst mit SOCl2 in MeOH zum Methylester 32 umgesetzt, der dann in der

α-Position zur Estergruppe durch NBS bromiert wurde.29 Das Bromid 33 wurde nun einer

nukleophilen Substitution durch Azid unterworfen, das daraus resultierende Azid 34 dann

durch katalytische Transferhydrierung mit weniger als 15 min Reaktionszeit zum gewünsch-

ten Methylester von α,α-Diphenylglycin (35) reduziert. In der nun geplanten, CDI-vermittel-

ten Kupplung mit Cbz-L-Pro-OH konnte allerdings kein Umsatz erzielt werden. Durch DC-

Kontrolle konnte lediglich das Entstehen des in situ gebildeten Imidazolids von Cbz-L-Pro-

OH nachgewiesen werden. Offensichtlich ist der Kupplungspartner (35) sterisch zu gehindert,

um zum gewünschten Amid reagieren zu können. Alternativ wurde daher eine andere

Variante zur Aktivierung der Carbonsäure gewählt, und zwar die intermediäre Bildung des

wesentlich elektrophileren Säurechlorids Cbz-L-Pro-Cl (36, vgl. Abb. 3.16).30 Und

tatsächlich, damit gelang die Peptidkupplung zum geschützten Dipeptid 37, das dann durch

die übliche Entschützungssequenz in das gewünschte Dipeptid H-L-Pro-Dph-OH (38)

umgesetzt wurde.

Ph

Ph1.2 eq SOCl2

abs. MeOH, Reflux, 2 h99 %

2.5 eq NBS

abs. CCl4, Reflux, 30 h

99 %

1.3 eq NaN3

DMSO, RT, 6 h96 %

Pd(C) (20 mol%)5.0 eq NH4CHO2

MeOHRT, 15 min94 %

OH

O

31

Ph

Ph

OMe

O

32

Ph

Ph

OMe

O

33

BrPh

Ph

OMe

O 34N3

OMe

O 35

H3N

Cl

Ph PhN

Cbz

O

OH

1.0 eq CDI

abs. THF, RT, 30 minN

Cbz

O

N

N

in situ

1.2 eq 351.2 eq TEA

abs. THF, RTkeine Reaktion

2.0 eq SOCl2abs. Toluol80 °C, 2 h

abs. DCM, RT., 30 min79 % über 2 Stufen

N

Cbz

O

Cl

36

1.2 eq 352.2 eq TEA

N

Cbz

O

HN

37

OMe

O

Ph

Ph

NH

O

HN

38

OH

O

Ph

Ph

2. Pd(C) (20 mol%)

5.0 eq NH4CHO2

MeOH, RT, 2 h

87 % über 2 Stufen

1. 2.0 eq LiOH

EtOH/H2O/THF

RT, 12 h

Abb. 3.16: Synthese von H-L-Pro-Dph-OH (38)

Die beiden letzten Dipeptide, die für diese Arbeiten als Katalysatoren synthetisiert wurden,

waren zwei vom H-L-Pro-L-Phe-OH abgeleitete Strukturen:

Das Erste, H-L-Pro-L-Phe-NH2 (41), weist eine Amidgruppe am C-Terminus auf und wurde

aus dem Intermediat Cbz-L-Pro-L-Phe-OH (39, vgl. Abb. 3.17) hergestellt. Letzteres wurde

im Rahmen der Synthese von H-L-Pro-L-Phe-OH (vgl. Abb. 3.13) synthetisiert. In einer CDI-

vermittelten Amidierung mit NH3 wurde in 39 die Carboxygruppe in ein Amid überführt und

anschließend durch katalytische Transferhydrogenolyse der N-Terminus in 40 zur Zielverbin-

dung 41 entschützt.


47

Das zweite Dipeptid, Me-L-Pro-L-Phe-OH (45, Abb. 3.18), ist am N-Terminus methyliert und

daher ein Dipeptid mit einer tertiären Aminogruppe. Für dessen Synthese wurde zunächst

H-L-Pro-L-Phe-OMe (43) benötigt, das aus Boc-L-Pro-OH und H-L-Phe-OMe•HCl (19) über

eine CDI-vermittelte Kupplung zum Intermediat 42 mit anschließender acidolytischer

Abspaltung der Boc-Gruppe durch TFA31 zugänglich war. Die Methylgruppe wurde in 43

durch eine reduktive Methylierung mit Formaldehyd und NaCNBH3 bei pH 7 eingeführt.32

Als nächstes sollte in 44 der Methylester durch NaOH verseift werden, und die gewünschte

Zielverbindung 45 am isoelektrischen Punkt als Feststoff aus Wasser ausgefällt werden. Dies

gelang jedoch nicht, da hierbei lediglich ein Öl gebildet wurde. Um das Produkt 45 trotzdem

in guter Reinheit zu erhalten, wurde das Öl/H2O-Gemisch evaporiert und direkt weiter zum

Benzylester 46 umgesetzt,33 der dann durch katalytische Transferhydrierung zum

gewünschten, reinen Dipeptid 45 entschützt werden konnte.

Abb. 3.17: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-NH2 (41)

Abb. 3.18: Synthese von Me-L-Pro-L-Phe-OH (45)

Neben den soeben gezeigten Synthesen von Dipeptiden wurden auch drei Tripeptide für die

katalytischen Studien dargestellt:

Das erste davon, H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH (48, vgl. Abb. 3.19) wurde durch eine CDI-


48

vermittelte Peptidkupplung von Cbz-L-Pro-L-Phe-OH (39) mit einer weiteren Einheit

H-L-Phe-OMe zum Intermediat 47 und anschließender Entschützungssequenz zur

Zielverbindung 48 synthetisiert.

Abb. 3.19: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH (48)

Die beiden anderen Tripeptide, H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (57, vgl. Abb. 3.12) und H-D-Pro-

L-Pro-L-Asp-OH (62, vgl. Abb. 3.12) wurden ursprünglich durch die Arbeitsgruppe von

Wennemers im Zusammenhang mit enantioselektiven Aldol-Reaktionen und Michael-Additi-

onen von enolisierbaren Aldehyden an Nitroalkene publiziert.34 In deren Arbeiten wurden

diese Strukturen an einer festen Phase synthetisiert. Im Gegensatz dazu wurde im Rahmen

dieser Dissertation eine Synthese dieser beiden Tripeptide in Lösung entwickelt. Das Aus-

gangsmaterial, das für die Darstellung beider Strukturen benötigt wurde, war Cbz-D-Pro-L-

Pro-OH (52, vgl. Abb. 3.20). Dieses war durch Amidierung von Cbz-D-Pro-OH (22) durch

H-L-Pro-OMe•HCl (50)35 und anschließender Verseifung von 51 zugänglich.

Abb. 3.20: Synthese von Cbz-D-Pro-L-Pro-OH (52) als Intermediat

In diesem Fall wurde erneut festgestellt, dass das Kupplungsreagenz CDI nicht für diese Pep-

tidkupplung geeignet war. Daher wurde abermals auf die Aktivierung der Carbonsäure 22 als

Säurechlorid (49) zurückgegriffen.


49

Um schließlich das Intermediat 52 zu H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (57, vgl. Abb. 3.21)

umzusetzen, wurde des Weiteren noch der Baustein H-L-Asp(OBn)-NH2•TFA (55) benötigt.

Die Synthese dieser Verbindung wurde ausgehend von Boc-L-Asp(OBn)-OH (53) durch CDI-

vermittelte Amidierung mit Ammoniak36 und anschließender Acidolyse der Boc-Gruppe in 54

durch TFA37 bewerkstelligt. In diesem Fall wurde Ammoniumcarbonat als Quelle für Ammo-

niak eingesetzt. Durch eine erneute CDI-vermittelte Kupplungsreaktion wurden dann schließ-

lich die beiden Bausteine Cbz-D-Pro-L-Pro-OH (52) und H-L-Asp(OBn)-NH2•TFA (55) zum

geschützten Tripeptid 56 zusammengefügt und durch katalytische Transferhydrogenolyse

sowohl der Carboxy-, als auch der Aminogruppe zur gewünschten Zielverbindung H-D-Pro-

L-Pro-L-Asp-NH2 (57) entschützt. Allerdings konnte 57 leider nicht am isoelektrischen Punkt

aus Wasser kristallisiert werden, um das überschüssige Ammoniumformiat zu entfernen. Des

Weiteren ist eine chromatographische Reinigung auf einer Normalphase von Peptiden auf-

grund ihrer zwitterionischen Struktur nicht möglich. Daher musste das verunreinigte 57 erneut

am N-Terminus durch Cbz mit einem Überschuß an CbzCl geschützt werden, und schließlich

das Cbz-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (58) durch katalytische Hydrierung in das gewünschte Ziel-

produkt umgewandelt werden.

Abb. 3.21: Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (57)

Diese Methode der Entschützung hat den generellen Vorteil, dass das entschützte Produkt

nicht durch weitere Reagenzien verunreinigt ist, und bei vollständiger Entschützung die Re-


50

aktion sehr sauber abläuft. Trotzdem sei an dieser Stelle auf den Nutzen der katalytischen

Transferhydrierung insbesondere für industrielle Anwendungen hingewiesen, da in diesem

Zusammenhang der Umgang mit H2-Gas und den entsprechenden Risiken umgangen werden

kann.38

Für die Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH (62, vgl. Abb. 3.22) wurde neben dem Bau-

stein Cbz-D-Pro-L-Pro-OH (52) auch noch H-L-Asp(OBn)-OBn•TFA (60) benötigt, der durch

eine milde, CDI-vermittelte Veresterung von H-L-Asp(OBn)-OH (53) mit BnOH zum

Benzylester 59 und anschließender acidolytischer Abspaltung der Boc-Gruppe durch TFA

dargestellt wurde. Die beiden Intermediate 52 und 60 wurden schließlich durch eine CDI-

vermittelte Kupplungsreaktion zum geschützten Tripeptid 61 verknüpft, das dann durch kata-

lytische Hydrogenolyse an den beiden Carboxygruppe und der Aminofunktionalität zum ge-

wünschten Tripeptid 62 entschützt wurde.

Abb. 3.22: Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH (62)

3.2.2 Synthese von Substraten: aromatische Nitroalkene

Neben den Peptid-Katalysatoren mussten auch einige, in den Katalysen eingesetzte aromati-

sche Nitroalkene synthetisiert werden (vgl. Abb. 3.23). Derartige Substanzen waren zum Teil

entweder nicht kommerziell erhältlich, bzw. unverhältnismäßig teuer.39

Cl

NO2

O2N

NO2

MeO

NO2 NO2 NO2O

63 64 65 66 67

Me

NO2

69

Abb. 3.23: Kleine Bibliothek von synthetisierten aromatischen Nitroalkenen


51

In den Synthesen der Nitroalkene 63 - 67 wurde der entsprechende aromatische Aldehyd in

einer Henry-Reaktion zum Nitroaldol-Produkt umgesetzt und anschließend zum jeweiligen

Nitroalken dehydratisiert (vgl. Abb. 3.24). Das Nitroalken 69 hingegen wurde durch eine

Cer(IV)-vermittelte Nitrierungsreaktion einer Styrolvorstufe (68) in Gegenwart von Ultra-

schall synthetisiert (vgl. Abb. 3.25).40

Abb. 3.24: Synthese der Nitroalkene 63 - 67 durch Henry-Reaktion mit anschließender Dehydratisierung

Me

10.0 eq NaNO2

1.0 eq CAN

12.0 eq HOAc

CHCl3, RT, Ultraschall, 100 min

67 %

Me

NO2

68 69

Abb. 3.25: Synthese des Nitroalkens 69 durch Nitrierung eines Styrols

3.2.3 Die katalytischen Studien

3.2.3.1 Synthese der razemischen Vergleichssubstanzen

Im Zusammenhang mit den katalytischen Studien wurde für jedes nitro-Michael-Produkt die

entsprechende razemische Referenzsubstanz benötigt. Diese wurde durch den Katalysator

DL-Prolin in Kombination mit TEA als Additiv in CHCl3 synthetisiert (vgl. Abb. 3.26), in

Analogie zu Arbeiten von Reddy.41

Abb. 3.26: Synthese der razemischen Vergleichsubstanzen für die Katalysen


52

3.2.3.2 Screening von verschiedenen Additiven in der Peptid-katalysierten nitro-

Michael-Addition

Die katalytischen Studien für diesen Teil der Dissertation begannen mit einem wichtigen und

richtungsweisenden Resultat: das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH war in der nitro-Michael-

Addition von Cyclohexanon an trans-β-Nitrostyrol im Lösungsmittel H2O ohne ein zu-

sätzliches Additiv katalytisch nicht aktiv (70, vgl. Nr. 1 Tab. 3.1).

O

+Ph

NO2

70

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)Additiv (30 mol%)

wässriges Medium, RT

O

NO2

Ph

71

Tab. 3.1: Screening von verschiedenen Additiven in der Peptid-katalysierten nitro-Michael-Addition

Nr.a Additiv Medium tb Ausb.c [%]

drd (syn/anti)

eed [%]

1 - H2O 15 d k. R.e - -

2 AcOH H2O 17 d k. R.e - -

3 LiOH H2O 16 h 80 94:6 67

4 NaOH H2O 17 h 99 95:5 68

5 KOH H2O 18 h 75 94:6 44

6 Li2CO3 H2O 16 h 71 93:7 54

7 NMMf H2O 3 d 80 94:6 63

8 NaOH ges. wässr. NaCl 27 h 57 92:8 12

9g - Phosphatpuffer pH 7 13 d 40 94:6 54

10g - Phosphatpuffer pH 8 11 d 66 94:6 60

11 - Phosphatpuffer pH 9 9 d 81 94:6 59

12 - Phosphatpuffer pH 10 4 d 77 94:6 61

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2. e Keine Reaktion. f N-Methylmorpholin. g Kein vollständiger Umsatz.

In diesem Experiment war auffällig, dass der Katalysator nur sehr wenig im wässrigen, bipha-

sischen Reaktionssystem gelöst war. Dipeptidische Substanzen wie H-L-Pro-L-Phe-OH liegen

als Zwitterionen vor, die von außen betrachtet neutral sind und daher von H2O nur mäßig

hydratisiert werden können. Dies ist eine der Hauptursachen für die generelle schlechte Lös-

lichkeit derartiger Substanzen sowohl in unpolaren als auch polaren Lösungsmitteln. Aus

diesem Grund wurden verschiedene protolytisch aktive Additive, d. h. Brønsted-Säuren und -


53

Basen in Kombination mit H-L-Pro-L-Phe-OH eingesetzt, um dadurch ein Salz mit dem

Dipeptid zu bilden und somit die Löslichkeit des Katalysators zu verbessern.

Im Gegensatz zu früheren Resultaten aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva im Zu-

sammenhang mit einem bifunktionellen Thioharnstoffamin als Katalysator für diese Michael-

Addition42 war eine Brønsted-Säure (AcOH, Nr. 2 in Tab. 3.1) in äquivalenter Menge als

Additiv im Fall der Peptid-Katalyse nicht von Vorteil. Obwohl der dipeptidische Katalysator

dadurch praktisch komplett im Reaktionsmedium gelöst war, war auch dieses

Katalysensystem nicht aktiv.

Wesentlich besser eigneten sich hingegen Brønsted-Basen als Additiv, insbesondere eine

äquivalente Menge eines anorganischen Hydroxids (Nr. 3 - 5 in Tab. 3.1). In diesen Fällen

konnte das nitro-Michael-Produkt (71) in Ausbeuten von 75 - 99 %, mit einer Diastereoselek-

tivität von 93:7 - 95:5 (syn/anti) und mit 44 - 68 % ee isoliert werden. In diesen Experimenten

wurde ein gewisser Einfluß durch das Kation des anorganischen Hydroxids auf die Ausbeute

und Enantioselektivität der Katalyse gefunden, NaOH war dabei am besten geeignet (vgl. Nr.

4 in Tab. 3.1). In einem parallelen Kontrollexperiment wurde gefunden, dass NaOH

(30 mol%) alleine, als eine starke Brønsted-Base, diese Michael-Addition ebenfalls katalysiert

(15 h, 43 % Ausb.). Daher könnte unter Umständen ein gewisser Wägefehler beim Einwiegen

des Hydroxids die Enantioselektivität dieser Katalyse verringern. Um dies beurteilen zu

können, wurde in einem weiteren Katalyseexperiment auch die wesentlich mildere

anorganische Brønsted-Base LiCO3 (Nr. 6 in Tab. 3.1) eingesetzt, der daraus resultierende ee-

Wert im Produkt war allerdings mit 54 % signifikant verringert. Der Vergleich mit LiOH als

Additiv (67 % ee, Nr. 3 in Tab. 3.1) zeigte klar, dass ein etwaiger Wägefehler beim

Einwiegen des Hydroxids offensichtlich nicht zu einer Verringerung des ee-Werts führt.

Neben anorganischen Hydroxiden wurde auch ein tertiäres Amin, N-Methylmorpholin, als

Additiv betrachtet, dabei wurde das Produkt mit im Vergleich zu NaOH leicht verringerter

Ausbeute und Enantioselektivität gebildet (Nr. 7 in Tab. 3.1).

Des Weiteren wurde als Reaktionsmedium für die Katalyse durch 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-

OH und 30 mol% NaOH neben reinem H2O auch eine gesättige wässrige Lösung von NaCl

eingesetzt, dabei wurde ein dramatischer Einbruch der Ausbeute (vgl. 99 % mit 57 %) und

Enantioselektivität (vgl. 68 % ee mit 12 % ee) der Katalyse festgestellt. Offensichtlich hat

auch die Ionenstärke des wässrigen Mediums einen Einfluß auf die Katalyse, ein Hinweis auf

die Beteiligung von Wasserstoffbrückenbindungen durch H2O im Katalysenmechanismus.

Als nächstes wurden schließlich noch verschiedene wässrige Phosphat-Puffer als Katalysen-


54

medium eingesetzt (Nr. 9 - 12 in Tab. 3.1), in diesen Experimenten wurde auf den Einsatz

eines Brønsted-basischen Additivs wie NaOH verzichtet. Diese Katalysen zeigten einen

Einfluß des pH im Medium auf die Geschwindigkeit der Katalyse: bei pH 7 und 8 wurde auch

nach einer überaus langen Reaktionszeit (13 d bzw. 11 d) kein vollständiger Umsatz erzielt.

Die Organokatalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH muss offensichtlich im basischen Milieu

durchgeführt werden, um eine vernünftige Reaktivität zu beobachten. Ein Resultat, das sich

auch mit dem Experiment deckt, in welchem AcOH als Additiv eingesetzt wurde (Nr. 2 in

Tab. 3.1). Im Hinblick auf die Enantioselektivität wurden dabei mit den Puffern etwas verrin-

gerte ee-Werte im nitro-Michael-Addukt bestimmt, vermutlich auch aufgrund der Ionenstärke

des Mediums und der dadurch gestörten Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen.

Als Resultat dieser Serie von Experimenten wurde die Kombination von 30 mol% H-L-Pro-L-

Phe-OH und 30 mol% NaOH in H2O als das am besten katalysierende System im Sinne der

Ausbeute und Enantioselektivität bestimmt.

3.2.3.3 Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur

In einer weiteren Serie von Katalyseexperimenten wurde der Einfluß der Katalysator-Additiv-

Beladung und der Temperatur auf die enantioselektive nitro-Michael-Addition von

Cyclohexanon an das Nitrostyrol (70) betrachtet (vgl. Tab. 3.2).

O

+Ph

NO2

70

H-L-Pro-L-Phe-OH (x mol%)NaOH (x mol%)

H2O, RT

O

NO2

Ph

71

Tab. 3.2: Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur auf die enantioselektive nitro-Michael-Addition

Nr.a Beladung H-L-Pro-L-Phe-OH/NaOH [mol%]

T tb Ausb.c [%]

drd (syn/anti)

eed [%]

1 30/30 RT 17 h 99 95:5 68

2 30/30 5 °C 18 h 63 96:4 70

3 10/10 RT 6 d 72 92:8 59

4e 5/5 RT 11 d Spuren n. b.f n. b.f

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.3. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2. e Kein vollständiger Umsatz. f Nicht be-stimmt.

Erwartungsgemäß wurde die Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz mit abnehmender

Katalysator-Additiv-Beladung (vgl. Nr. 1 mit Nr. 3 und 4 in Tab. 3.2) immer größer, bis


55

schließlich mit jeweils 5 mol% von H-L-Pro-L-Phe-OH und NaOH auch nach 11 Tagen das

nitro-Michael-Addukt 71 nur in Spuren gebildet wurde. Des Weiteren wurden mit geringerer

Beladung der Katalyse durch Dipeptid und Additiv mehr Nebenreaktionen registriert, im We-

sentlichen die Polymerisation des Michael-Akzeptors, was zu einer geringeren Ausbeute an

Produkt mit 10 mol% H-L-Pro-L-Phe-OH/NaOH führte (vgl. 72 % mit 99 % Ausb.). Die

Enantioselektivität war dabei ebenfalls etwas geringer im Vergleich zur Katalyse mit

30 mol% Katalysator/Additiv (vgl. 59 % mit 68 %).

In asymmetrischen Organokatalysen führt im Allgemeinen ein Absenken der Reaktionstempe-

ratur zu einer Verbesserung der Enantioselektivität, weil sich bei niedrigeren Temperaturen

die intermolekularen Wechselwirkungen zwischen den Reaktanden besser entfalten, bzw.

unerwünschte Konkurrenzreaktionen stärker unterdrückt werden können. In dieser Katalyse

jedoch war ein positiver Einfluß der Temperatur auf den ee-Wert im nitro-Michael-Produkt

71 praktisch nicht vorhanden (vgl. Nr. 1 und Nr. 2 in Tab. 3.2), im Gegenteil, bei niedrigerer

Temperatur (5 °C) wurde eine signifikant geringere Ausbeute des katalytischen Produktes

erzielt.

Auch nach dieser Serie von Experimenten wurden die ursprünglich eingesetzten Katalysenbe-

dingungen, d. h. jeweils 30 mol% bei Raumtemperatur für die Kombination von H-L-Pro-L-

Phe-OH und NaOH erneut bestätigt und in den weiteren katalytischen Experimenten verwen-

det.


Screening von kleinen Peptiden

Ein weiterer wichtiger Parameter, der in dieser wässrigen nitro-Michael-Addition von Cyclo-

hexanon an das Nitrostyrol 70 die Enantioselektivität der Katalyse steuert, ist die Struktur des

peptidischen Katalysators. In diesem Zusammenhang wurden die in Abschn. 3.2.1

synthetisierten Di- und Tripeptide als Organokatalysatoren untersucht (Tab. 3.3).

Als Basis für diese Arbeiten wurde zunächst ein katalytisches Experiment mit L-Prolin als

Katalysator in Kombination mit NaOH durchgeführt (Nr. 1 in Tab. 3.3). Der Vergleich mit

der H-L-Pro-L-Phe-OH-vermittelten Katalyse (Nr. 2 in Tab. 3.3) bewies eindeutig den positi-

ven Einfluß der zusätzlichen L-Phenylalanin-Einheit im Katalysator auf die Michael-Reak-

tion, da sowohl die Ausbeute, als auch die Diastereo- und Enantioselektivität dadurch verbes-

sert wurde.


56

O

+Ph

NO2

70

Katalysator (30 mol%)NaOH

H2O, RT

O

NO2

Ph

71

Tab. 3.3: Einfluß der Katalysator-Struktur auf die enantioselektive nitro-Michael-Addi-tion

Nr.a Katalysator NaOH [mol%]

tb [h]

Ausb.c [%]

drd (syn/anti)

eed [%]

1 H-L-Pro-OH 30 17 52 86:14 23

2 H-L-Pro-L-Phe-OH 30 17 99 95:5 68

3 H-D-Pro-L-Phe-OH 30 15 84 91:9 - 37

4 H-L-Pro-L-Val-OH 30 15 71 93:7 66

5 H-L-Pro-L-Trp-OH 30 15 89 90:10 39

6e H-L-Pro-L-Leu-OH 30 15 25 93:7 66

7 H-L-Pro-Dph-OH 30 15 92 92:8 53

8 H-L-Pro-L-Asp-NH2 30 15 61 89:11 25

9 H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH 30 15 70 96:4 56

10 H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 30 15 k. R.f - -

11 H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH 30 15 k. R.f - -

12 H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH 60 15 57 82:18 - 3

13 H-L-Pro-L-Phe-NH2 0 24 45 95:5 13

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2. e Kein vollständiger Umsatz. f Keine Reaktion.

Das Epimer von H-L-Pro-L-Phe-OH, H-D-Pro-L-Phe-OH, produzierte in der nitro-Michael-

Reaktion erwartungsgemäß die entgegengesetzte Konfiguration im Addukt 71, aber in deut-

lich geringerer Enantioselektivität (Nr. 3 in Tab. 3.3). Es ist offensichtlich für die Katalysator-

struktur des Dipeptids wichtig, dass die beiden Aminosäuren homochiral sind.

Neben H-L-Pro-L-Phe-OH wurde noch eine ganze Reihe weiterer Dipeptide untersucht (Nr. 4

- 8 in Tab. 3.3), von denen allerdings keines eine bessere Enantioselektivität in der Katalyse

zeigte. Insbesondere mit H-L-Pro-L-Trp-OH (Nr. 5 in Tab. 3.3) und mit dem am C-Terminus

amidierten H-L-Pro-L-Asp-NH2 (Nr. 8 in Tab. 3.3) wurden besonders moderate

Enantioselektivitäten beobachtet. Außerdem war das Experiment mit H-L-Pro-L-Leu-OH (Nr.

6 in Tab. 3.3) auffällig, weil hier eine signifikant langsamere Reaktionsgeschwindigkeit beo-

bachtet wurde: nach einer Reaktionszeit von 15 h wurde das Produkt in lediglich 25 % Aus-

beute isoliert.


57

Die Modifikation der ursprünglichen Katalysatorstruktur H-L-Pro-L-Phe-OH durch Einführen

einer weiteren L-Phenylalanin-Einheit zum Tripeptid H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH brachte

ebenso keine Verbesserung der Enantioselektivität im Michael-Produkt 71, sondern im Ge-

genteil, eine geringfügige Verschlechterung (vgl. 56 % ee mit 68 % ee, Nr. 9 vs. Nr. 2 in Tab.

3.3).

Ein besonders interessantes Resultat wurde mit den beiden Tripeptiden H-D-Pro-L-Pro-L-

Asp-NH2 und H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH gefunden (Nr. 10 und 11 in Tab. 3.3). Beide waren

in Kombination mit einer äquivalenten Menge NaOH in H2O katalytisch nicht aktiv.

Während sich dieses überraschende Resultat im Falle des am C-Terminus amidierten Tripep-

tides (H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2) nicht so ohne Weiteres begründen lässt, so kann zumindest

für den Katalysator H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH Folgendes postuliert werden: das als Zwitte-

rion vorliegende Tripeptid weist noch die zusätzliche Carboxygruppe an der Seitenkette der

Asparaginsäure auf. Eine äquivalente Menge NaOH neutralisiert daher zunächst diese

Funktionalität, da diese im Vergleich zum protonierten N-Terminus acider ist (vgl. Abb.

3.27).43 Das dadurch gebildete Na-Salz von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH liegt aber in einem

derartigen wässrigen System immer noch in einem schwach sauren pH-Bereich (pH 4 - 5).

Die in Abschn. 3.2.3.2 mit den verschiedenen Phosphat-Puffern als Medium erzielten

Resultate zeigen allerdings deutlich, dass erst ab ca. pH 9 eine nützlich Katalysenrate in

einem derartigen Reaktionssystem erreicht wird.

NH2

O

N

O

NH

O

O

H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH

1.0 eq NaOH

OH

O

NH2

O

N

O

NH

O

O

H-D-Pro-L-Pro-L-Asp(ONa)-OH

O

O

Na

- H2O

1.0 eq NaOH

- H2O NH

O

N

O

NH

O

O

H-D-Pro-L-Pro-L-Asp(ONa)-ONa

O

O Na

Na

Abb. 3.27: Für H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH werden zwei Äquivalente NaOH zum Deprotonieren des N-Termi-nus benötigt

Vor diesem sowohl empirischen, als auch theoretischen Hintergrund wurde ein weiteres

Katalysenexperiment mit H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH durchgeführt (Nr. 12 in Tab. 3.3) und

dabei die doppelte äquivalente Menge an NaOH eingesetzt. Zumindest im Hinblick auf die

Reaktivität in der Katalyse konnte dadurch ein Erfolg erzielt werden, obschon das Michael-

Addukt dabei in eher moderater Ausbeute von 57 % isoliert wurde. Allerdings, auch das war

ein überraschendes Resultat, ein Enantiomerenüberschuß war in diesem katalytischen Produkt

mit - 3 % praktisch nicht vorhanden.


58

Zusammenfassend muss über diesen Teil der katalytischen Arbeiten festgestellt werden, dass

H-L-Pro-L-Phe-OH sowohl im Hinblick auf die Ausbeute des Michael-Produktes (99 %), als

auch in der Enantioselektivität der Katalyse (68 %) von den anderen untersuchten peptidi-

schen Katalysatoren nicht übertroffen wurde. Es soll allerdings an dieser Stelle angemerkt

werden, dass es nun besonders nützlich wäre, eine umfangreichere Bibliothek von N-Prolyl-

Peptiden zur Hand zu haben. Denn nur ein umfangreiches Screening von vielen derartigen

potientiellen Katalysatoren kann ein klareres Bild über die Auswirkungen der Katalysator-

struktur auf die Reaktivität und Enantioselektivität dieses Katalysensystems im Zusammen-

hang mit dieser nitro-Michael-Reaktion geben und letztendlich zu einer weiteren Verbesser-

ung der Enantioselektivität von 68 % ee führen.

3.2.3.5 Verschiedene Substrate in der Peptid-katalysierten asymmetrischen

nitro-Michael-Reaktion

Nach diesen, das Katalysensystem betreffende Studien, wurde eine Reihe von Substraten in

der Katalyse durch 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-OH und 30 mol% NaOH betrachtet.

Zunächst wurde eine Serie von aromatischen Nitroalkenen als Michael-Akzeptor mit

Cyclohexanon umgesetzt (Tab. 3.4). Dabei wurden in fast allen Fällen gute Ausbeuten (75 -

99 %, Nr. 1 - 4, Nr. 6 und 7 in Tab. 3.4) des jeweiligen Michael-Produktes erzielt, mit einer

hohen Diastereoselektivität (92:8 - 99:1) zu Gunsten der syn-Konfiguration im Addukt.

In zwei Fällen jedoch wurde kein Umsatz beobachtet. Zum einen mit 4-Benzyloxy-trans-β-

nitrostyrol (Nr. 5 in Tab. 3.4), zum anderen mit (E)-α-Methyl-β-nitrostyrol (Nr. 8 in Tab. 3.4),

vermutlich hatte dies sterische Gründe. Die nitro-Michael-Reaktion von letzterem Substrat,

einem α-substituierten Nitrostyrol, mit Ketonen würde ein quartäres Stereozentrum im

Produkt generieren. Für die enantioselektive organische Synthese stellt der Aufbau von

quartären Stereozentren aber eine besondere Herausforderung dar, da solche Stereozentren

schwieriger in guten Enantioselektivitäten zu synthetisieren sind. Daher wäre dieses Substrat

besonders attraktiv für diese Katalyse gewesen. In diesem Zusammenhang sei auf die

Ausführungen in Abschn. 4 verwiesen.

Im Hinblick auf die Enantioselektivität dieser Katalysen wurden mit nahezu allen

Nitrostyrolen relativ vergleichbare ee-Werte im Michael-Produkt erzielt (58 - 70 % ee, Nr. 1 -

4, Nr. 7 in Tab. 3.4). Mit dem elektronenreicheren, einer Methoxy-Gruppe substituierten

Akzeptor wurde dabei ein etwas geringerer ee-Wert beobachtet (58 %, Nr. 4 in Tab. 3.4).


59

O

+ NO2

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)NaOH (30 mol%)

H2O, RT, 15 h∗

O

∗NO2

Ar

Ar

R

R

Tab. 3.4: Verschiedene aromatische Nitroalkene in der enantioselektiven nitro-Michael-Addition

Nr.a Nitroalken Produkt Ausb.b [%]

drc (syn/anti)

eec [%]

1

99 95:5 68

2

78 92:8 70

3

89 92:8 66

4

75 95:5 58

5

Spuren n. b.d n. b.d

6

92 97:3 41

7

96 99:1 64

8

k. R.e - -

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.5. b Isoliertes Produkt. c Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2 und 3.3.4.5. d Nicht bestimmt. e Keine Reaktion.

Im Gegensatz dazu zeigte sich in der Katalyse mit dem heteroaromatischen Nitroalken

2-Furyl-2-nitroethen ein deutlich verringerter Enantiomerenüberschuß im katalytischen

Produkt (41 % ee, Nr. 6 in Tab. 3.4). Vermutlich lässt sich dieses Resultat durch den

geringeren sterischen Raumanspruch einer Furyl- im Vergleich mit einer Phenyl- bzw.

Naphthyl-Gruppe im Katalysemechanismus erklären.


60

R1

R2

O

+ NO2

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)NaOH (30 mol%)

H2O, RTR1

R2

*

O

*NO2

Ph

Ph70

Tab. 3.5: Verschiedene enolisierbare Ketone in der enantioselektiven nitro-Michael-Addition

Nr.a Keton Produkt Ausb.b [%]

drc (syn/anti)

eec [%]

1

99 95:5 68

2

65 94:6 59

3

9 42:58 59

4

k. R.d - -

5

k. R.d - -

6

23 - 20

7

11 >99:1 61

8 7 - 12

9

k. R.d - -

10

k. R.d - -

11

k. R.d - -

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.5. b Isoliertes Produkt. c Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2 und 3.3.4.5. d Keine Reaktion.

Doch nicht nur der Michael-Akzeptor wurde in dieser Katalyse variiert, sondern auch der

Michael-Donor, d. h. das enolisierbare Keton (Tab. 3.5).

So wurden neben Cyclohexanon noch eine ganze Reihe weiterer zyklischer Ketone in diesem

Katalysensystem betrachtet (Nr. 1 - 5 in Tab. 3.5). Das Schwefelanalogon von Cyclohexanon,

Tetrahydrothiopyran-4-on, konnte in vergleichsweise verringerter Ausbeute (65 %) und


61

Enantioselektivität (59 % ee) mit trans-β-Nitrostyrol (70) zum nitro-Michael-Addukt

umgesetzt werden (Nr. 2 in Tab. 3.5). Dieses Experiment war insofern interessant, weil hier

beide Michael-Reaktanden Feststoffe waren, die als Suspension in Wasser gerührt wurden.

Die anderen untersuchten zyklischen Ketone zeigten in dieser Katalysenmethode leider nur

enttäuschende Resultate, weil diese im Fall von Cyclopentanon (Nr. 3 in Tab. 3.5) entweder

nur eine sehr geringe Ausbeute (9 %) lieferten, bzw. komplett inaktiv waren (Nr. 4 und 5 in

Tab. 3.5).

In einer weiteren Serie von Katalysen wurden auch offenkettige Ketone in der Reaktion mit

dem Nitrostyrol 70 eingesetzt (Nr. 6 - 11 in Tab. 3.5). Diese brachten aber in allen

Experimenten leider nur sehr moderate Resultate. Entweder waren die Ketone nicht reaktiv

(Nr. 9 - 11 in Tab. 3.5) oder wurden nur in geringer Ausbeute in das nitro-Michael-Addukt

umgewandelt (Nr. 6 - 8 in Tab. 3.5), wie mit Aceton und 2-Butanon beobachtet. Das letztere

Keton lieferte in dieser Katalyse aufgrund seiner unsymmetrischen Struktur zwei

Regioisomere (Nr. 7 und 8 in Tab. 3.5).

Zusammenfassend muss nach diesen Substratstudien festgestellt werden, dass diese

Katalysenmethode zwar relativ tolerant im Hinblick auf eine Variation des Michael-

Akzeptors, d. h. des aromatischen Nitroalkens ist. Im Gegensatz dazu wurde jedoch auch

gefunden, dass in dieser Katalyse eigentlich nur wenige Ketone, d. h. Cyclohexanon bzw.

Tetrahydrothiopyran-4-on als Michael-Donor eingesetzt werden können.

3.2.4 Mechanistische Betrachtung der Katalyse

Nach den Erläuterungen der katalytischen Studien soll nun an dieser Stelle auch der Mecha-

nismus dieser enantioselektiven, durch H-L-Pro-L-Phe-OH/NaOH katalysierten nitro-

Michael-Reaktion, gestützt auf empirische Resultate, erläutert werden.

Zu Beginn der Katalysen wurde das Dipeptid zusammen mit einer äquivalenten Menge NaOH

für 15 min in H2O äquilibriert. Dabei ging der zunächst unlösliche, zwitterionische Katalysa-

tor durch Bildung seines Na-Salzes komplett in Lösung (vgl. Abb. 3.28). Für diesen

mechanistischen Schritt liegt das Gleichgewicht praktisch vollständig auf der rechten Seite, da

Hydroxid eine sehr starke Brønsted-Base ist.44 Des Weiteren ist es wahrscheinlich, dass in

einem derartigem Na-Salz von H-L-Pro-L-Phe-OH das Na+ durch den zweizähnigen Liganden

H-L-Pro-L-Phe-O- über seinen N- und seinen deprotonierten C-Terminus komplexiert wird.


62

Abb. 3.28: Bildung eines Na-Salzes von H-L-Pro-L-Phe-OH zu Beginn der Katalyse

Der nächste Schritt in dieser Katalyse ist eine weitere Äquilibrierung innerhalb von 15 min

mit dem Keton, in diesem Falle Cyclohexanon. Dabei wird das Keton für die nachfolgende

enantioselektive Michael-Addition aktiviert. Dafür wurden im Laufe der katalytischen

Studien zwei Varianten postuliert. Zum einen könnte das Keton durch Bildung eines Enamins,

zum anderen aber auch durch Bildung eines Enolats aktiviert werden. Letzteres konnte so

nicht ohne weiteres ausgeschlossen werden, da der pH-Wert im wässrigen Reaktionssystem

immerhin bei pH 10 - 11 liegt und daher in einem solchen System signifikante Mengen

Hydroxid-Ionen vorliegen. Des Weiteren wurde durch ein Kontrollexperiment außerdem

gefunden, dass 30 mol% NaOH die nitro-Michael-Addition von Cyclohexanon an trans-β-

Nitrostyrol katalysieren (vgl. Abb. 3.29), in diesem Experiment kann eine Aktivierung des

Ketons nur durch Enolatbildung erfolgt sein.

Abb. 3.29: Durch NaOH katalysiertes Kontrollexperiment der nitro-Michael-Addition

Zur Klärung dieser Frage wurden deshalb zwei weitere katalytische Experimente durchge-

führt (vgl. Abb. 3.30) und in diesem Zusammenhang peptidische Katalysatoren eingesetzt, die

kein Enamin bilden können. Bei diesen Peptiden handelte es sich um Me-L-Pro-L-Phe-OBn

und Me-L-Pro-L-Phe-OH, die beide am N-Terminus als tertiäres Amin vorliegen. Im Zusam-

menhang mit ersterer, am C-Terminus veresterter Struktur (Me-L-Pro-L-Phe-OBn), wurde

kein NaOH als Additiv verwendet. Dieses Experiment kann einen direkten Hinweis darauf

geben, ob eine alkalische Reaktion durch den N-Terminus des Peptids in H2O ausreicht, um

eine nitro-Michael-Addition über Enolatbildung zu initiieren.

Die experimentellen Resultate waren jedoch sehr eindeutig: in beiden Versuchen wurde nicht

der geringste Umsatz beobachtet. Aus diesem Grund kann deshalb mit großer Sicherheit eine

Aktivierung des Ketons durch Enolatbildung ausgeschlossen werden: weder führt eine alkali-

sche Reaktion durch die Aminogruppe des Peptids in Wasser, noch ein Wägefehler beim


63

Einwiegen von NaOH zu einer Bildung von Enolaten in diesem Katalysensystem.

Abb. 3.30: Keine Enolatbildung durch eine alkalisch Reaktion bzw. durch einen Wägefehler in den Katalysen

Daher kann die Aktivierung des Michael-Donors in diesem Reaktionssystem eindeutig der

Bildung eines Enamins zugeschrieben werden, so dass sich auf dieser Grundlage und unter

Einbeziehung der beobachteten Enantioselektivität in den Katalysen folgender katalytischer

Zyklus postulieren lässt (vgl. Abb. 3.31):

Abb. 3.31: Postulierter Katalysenzyklus und Übergangszustand

Vor dem Hintergrund der vorherigen Ausführungen bildet sich also in der chiralen Umgebung

des Dipeptides das Enamin von Cyclohexanon (Intermediat A). Anschließend kommt es dann

zur Koordination des trans-β-Nitrostyrols sowohl an die Peptidbindung, als auch an die

Carboxylatgruppe des Katalysators (vgl. Abb. 3.31). Dabei ist im Übergangszustand vermut-

lich eine ganze Reihe an Wasserstoffbrückenbindungen beteiligt, die eine positive Polarisie-

rung des Amid-Wasserstoffs der Peptidbindung bewirken und letztendlich für eine stärkere

Fixierung des Nitroalkens an den Katalysator über die Nitrogruppe sorgen. Des Weiteren

kann auch die Hydratisierung der Carboxylatgruppe dazu dienen, durch Wasserstoffbrücken-

bindungen den Michael-Akzeptor am Katalysator zu stabilisieren. In einem derartigen

Netzwerk aus Wasserstoffbrückenbindungen findet schließlich die Addition des Enamins an


64

das trans-β-Nitrostyrol von seiner Re-Seite statt. Das Addukt, eine Iminium-Spezies, wird

dabei durch das H2O im Reaktionssystem zum Intermediat B protoniert. Zum Schluß des

katalytischen Zyklus wird diese Zwischenstufe hydrolysiert, dabei wird das Produkt generiert,

und sowohl ein Proton, als auch der Katalysator regeneriert.

Für die Beteiligung von Wasser an den Wasserstoffbrückenbindungen in der Katalyse gibt es

eine Reihe experimenteller Hinweise, die im Folgenden dargestellt werden sollen:

In Abschn. 3.2.3.2 wurde ein Experiment gezeigt, in welchem eine gesättigte wässrige Koch-

salzlösung als Reaktionsmedium für die Katalyse durch 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-OH/NaOH

eingesetzt wurde (vgl. Tab. 3.1, Nr. 8). Dabei wurde das Michael-Produkt in, im Vergleich zu

reinem H2O als Reaktionsmedium, verringerter Ausbeute (vgl. 57 % mit 99 %) und ee-Wert

(vgl. 12 % mit 68 %) isoliert. Während in reinem H2O die Wassermoleküle frei beweglich

vorliegen, und ohne weiteres das benötigte Netzwerk von Wasserstoffbrückenbindungen

bilden können, sind in der gesättigten Salzlösung die Lösungsmittelmoleküle als Dipole stark

durch die Ionen beeinflusst und stehen für die Hydratisierung der Peptid- bzw. der

Carboxylat-Gruppe nicht mehr so frei zur Verfügung.

Des Weiteren wurde in dieser Katalyse auch das am C-Terminus amidierte Dipeptid H-L-Pro-

L-Phe-NH2 als Katalysator betrachtet (vgl. Abb. 3.32), diese Struktur enthält keine Carboxyl-

Gruppe und wurde daher ohne das Additiv NaOH eingesetzt.

Abb. 3.32: Moderate Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-NH2

Das Resultat war überraschend, wurde dabei doch das nitro-Michael-Produkt in stark

verringerter Ausbeute (vgl. 45 % mit 99 %) und Enantiomerenüberschuß (vgl. 13 % ee mit

68 % ee) isoliert. Damit wurde klar gezeigt: die deprotonierte Carboxyl-Gruppe ist sowohl für

die Aktivität, als auch für die Enantioselektivität von entscheidender Bedeutung. Vor diesem

empirischen Hintergrund erscheint die postulierte Beteiligung von Wasser an den

Wasserstoffbrücken zwischen dem trans-β-Nitrostyrol und der Carboxylatgruppe mehr als nur

wahrscheinlich.

Zum Schluß der Arbeiten für diesen Teil der Dissertation wurde außerdem auch das Na-Salz


65

von H-L-Pro-L-Phe-OH (80) in einem separatem Schritt synthetisiert und isoliert, d. h. nicht

wie bisher, in situ gebildet. Dazu wurde das Dipeptid in der benötigten Menge 0.1 M

Natronlauge gelöst und evaporiert (vgl. Abb. 3.33). Aus theoretischer Sichtweise sollte sich

die Katalyse mit 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-ONa nicht besonders von der mit 30 mol% H-L-

Pro-L-Phe-OH/NaOH unterscheiden, das Resultat war jedoch mehr als überraschend: mit dem

Na-Salz von H-L-Pro-L-Phe-OH wurde ein signifikant besserer ee-Wert (vgl. 77 % mit 68 %)

im Michael-Produkt erzielt.

NH

O

HN

Bn

HO

O

1.0 eq NaOH

H2O, 5 min, RT

95 %

NH

O

HN

Bn

NaO

O

O

PhNO2+

H2O, RT, 15 h

O Ph

NO2

78 % Ausb.77 % ee

94:6 dr (syn/anti)

H-L-Pro-L-Phe-ONa (30 mol%)

80

Abb. 3.33: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-ONa und Anwendung in der Katalyse

Das Natrium-Salz 80 wurde schließlich auch noch in zwei wässrigen Lösungsmittelgemischen

als Katalysator betrachtet (vgl. Abb. 3.34). In diesen Fällen wurde jeweils ein schlechteres

Katalysenresultat als im Vergleich mit dem alleinigen Reaktionsmedium H2O erzielt, vermut-

lich ebenfalls aufgrund einem störenden Einfluß von organischen Lösungsmitteln auf das

Wasserstoffbrückenbindungssystem im Übergangszustand.

O

PhNO2+

H2O/DMSO 1:1, RT, 15 h

O Ph

NO2

56 % Ausb.49 % ee

93:7 dr (syn/anti)

H-L-Pro-L-Phe-ONa (30 mol%)

H2O/MeOH 1:1, RT, 15 h

H-L-Pro-L-Phe-ONa (30 mol%)O Ph

NO2

58 % Ausb.56 % ee

94:6 dr (syn/anti)

Abb. 3.34: DMSO- bzw. MeOH-H2O-Gemische bringen negativere Resultate in der Katalyse

3.2.5 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate

Zu Beginn der Arbeiten für diesen Teil der Dissertation wurde festgestellt, dass kleine, auf

Prolin basierende Peptide, in der nitro-Michael-Reaktion von Ketonen mit aromatischen

Nitroalkenen ohne ein Additiv in H2O als Reaktionsmedium katalytisch nicht aktiv sind.

Durch Screening-Experimente mit Säuren und Basen wurde dann zum ersten Mal gefunden,


66

dass basische Additive, wie zum Beispiel tertiäre Amine, anorganische Carbonate und

Hydroxide die Reaktion katalysieren, mit Säuren dagegen eine Reaktion unterblieb. Der

Einsatz von Phosphatpuffern als Reaktionsmedium brachte die wichtige Erkenntnis, dass die

Katalyse erst ab pH 8 - 9 oder höher unter vollständigem Umsatz abläuft. Von den

untersuchten Basen wurde schließlich NaOH als das beste der getesteten Additive bestimmt.

Ein darauf folgendes Screening von verschiedenen kleinen Peptiden zeigte, dass die

Kombination von 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-OH und 30 mol% NaOH die beste Ausbeute und

Enantioselektivität im nitro-Michael-Addukt liefert.

Auf dieser Grundlage wurden schließlich verschiedene aromatische Nitroalkene mit Cyclohe-

xanon in diesem Katalysensystem eingesetzt, dabei wurden Ausbeuten von bis zu 99 %, Dia-

stereoselektivitäten von bis zu 99:1 (syn/anti) und Enantioselektivitäten von bis zu 70 % er-

reicht. Generell war diese Katalysenmethodik ziemlich tolerant gegenüber verschiedenen

Michael-Akzeptoren. Im Gegensatz dazu konnte das Keton jedoch nicht besonders variiert

werden. Lediglich die beiden zyklischen Ketone Cyclohexanon und Tetrahydrothiopyran-4-on

konnten in diesem Reaktionssystem als Nukleophil eingesetzt werden, bei allen anderen un-

tersuchten Carbonylen wurde entweder eine nur sehr mäßige Reaktivität oder komplette Inak-

tivität beobachtet.

Die in diesen Arbeiten erzielten Resultate suggerieren aus mechanistischer Sichtweise eine

auf Enamin-Bildung basierende, bifunktionelle Organokatalyse, die durch Wasserstoffbrü-

ckenbindungen zwischen dem Katalysator und dem Nitroalken unter Beteiligung von H2O

bestimmt wird.

Auf diesen Resultaten basierend sollte nun ein ausgiebiges Screening einer Vielzahl von pep-

tidischen Katalysatoren durchgeführt werden um die Enantioselektivität weiter zu verbessern.

Hier wäre es besonders attraktiv, Zugriff zu einer umfangreich Peptidbibliothek zu haben. Des

Weiteren sollte das Reaktionssystem so verändert werden, dass auch andere Ketone in dieser

Katalyse besser toleriert werden.

3.3 Experimentalteil

3.3.1 Allgemeine Bemerkungen


nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. MeOH wurde durch

Natrium mit anschließender Destillation, THF durch 60 % NaH-Suspension mit


67

anschließender Destillation, DCM durch Refluxieren über P4O10 für 3 h mit anschließender

Destillation getrocknet. Toluol wurde durch azeotrope Destillation getrocknet. Wasserfreies

CCl4, DMSO und DMF wurden kommerziell beschafft.










3.3.2 Synthese der Peptidkatalysatoren

3.3.2.1 (S)-Prolyl-(S)-phenylalanin

Methyl-(S)-phenylalaninat-hydrochlorid (19):

L-Phenylalanin (4.998 g, 30.26 mmol, 1.0 eq) und SOCl2 (3.961 g, 2.4 ml,

33.29 mmol, 1.1 eq) wurden in wasserfreiem MeOH (25 ml) für 2 h refluxiert,

abgekühlt und evaporiert. Der Rückstand wurde in wenig MeOH gelöst und aus

Et2O kristallisiert.



δ(ppm) = 3.11 (dd, J = 7.7 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 5.4 Hz, J = 13.8 Hz, 1H),

3.62 (s, 3H), 4.20 (dd, J = 5.4 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.36 (m, 5H), 8.91 (bs, 3H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO[d6]):

δ(ppm) = 31.07, 52.82, 53.63, 127.56, 128.91, 129.73, 135.16, 169.64.


m/z = 107, 119, 136, 149, 154, 180 ([MH]+), 289, 307, 392.


25D][α = + 16.4 ° (c = 1.0, MeOH).

H3N

Bn

OMe

OCl


68

Methyl-{[N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (20):

Eine Lösung von Cbz-L-Pro-OH (1.356 g, 5.44 mmol, 1.0 eq) und CDI

(0.882 g, 5.44 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem THF (15 ml) wurde 30 min bei

RT gerührt. TEA (0.550 g, 0.758 ml, 5.44 mmol, 1.0 eq) und 19 (1.173 g,

5.44 mmol, 1.0 eq) wurden zugeben und für 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs-

mittel wurde entfernt, der Rückstand in EtOAc (100 ml) aufgenommen, jeweils einmal mit

20 % wässr. KHSO4 (10 ml), H2O (10 ml), 5 % wässr. Na2CO3 (10 ml), H2O (10 ml) und

schließlich mit gesättigtem wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über

MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung erfolgte durch FC (EtOAc) an

Kieselgel.

Ausbeute: 1.798 g (4.38 mmol, 81 %) zähes Öl.


δ(ppm) = 1.60 - 1.87 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.55/3.58 (2 x s, 3H),

4.23 (dd, J = 2.4 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 7.05 - 7.48 (m, 10H),

8.33/8.41 (2 x d, J = 7.7 Hz).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 23.14, 23.99, 30.09, 31.30, 36.77, 46.79, 47.37,

52.14, 53.55, 53.93, 59.60, 59.97, 66.05, 66.24, 126.79, 126.87, 127.30, 127.83, 128.12,

128.48, 128.54, 128.74, 129.32, 129.47, 137.35, 137.50, 137.58, 154.14, 154.42, 172.23,

172.36, 172.52.


m/z = 107, 120, 136, 149, 155, 160, 204, 367, 411 ([MH]+).


25D][α = − 35.3 ° (c = 1.0, MeOH).

(S)-Prolyl-(S)-phenylalanin (21):

20 (0.882 g, 2.15 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.103 g, 4.30 mmol, 2.0 eq) wur-

den in einem Gemisch aus MeOH (10 ml), H2O (5 ml) und THF (10 ml) für

1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde auf 0 °C gekühlt, mit

20 % wässr. KHSO4 auf pH 2 eingestellt und alle organischen Lösungsmittel evaporiert. Die

wässr. Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und dreimal mit DCM (jeweils 30 ml)

extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässr. NaCl

N

Cbz

O

HN

Bn

O

OMe

NH

O

HN

O

OH

Bn


69

(30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand,

Ammoniumformiat (0.678 g, 10.75 mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.460 g,

0.43 mmol, 0.2 eq) wurden in MeOH (30 ml) für 2 h auf 45°C erhitzt. Nach dem Abkühlen

wurde über Cellite filtriert, das Katalysatormaterial und die Filtrierhilfe gut mit MeOH

ausgewaschen, alle Filtrate evaporiert und in 6 M wässr. HCl (20 ml) aufgenommen. Mit

15 % wässr. NaOH wurde pH 5.5 eingestellt, über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, der

ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.


Für die Charakterisierung wurde das Hydrochlorid von 21 verwendet, da dieses besser löslich

ist. Es wurde, wie folgt, erhalten: 21 wurde in MeOH suspendiert, durch Zugabe von 6 M

wässr. HCl wurde pH 1 eingestellt und die klare Lösung evaporiert.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) von 21•HCl:

δ(ppm) = 1.69 - 1.95 (m, 3H), 2.17 - 2.39 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9.4 Hz, J = 13.9 Hz, 1H),

3.12 (dd, J = 4.6 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.01 - 3.31 (m, 2H), 4.46 (ddd, J = 4.6 Hz, J = 7.8 Hz,

J = 9.4 Hz, 1H), 7.16 − 7.34 (m, 5H), 8.47 (bs, 1H), 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H),

12.86 (bs, 1H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) von 21•HCl:δ(ppm) = 23.76, 30 .09, 36.55, 45.86, 54.45,

58.72, 126.90, 128.62, 129.47, 137.78, 168.67, 172.60.

Massenspektrometrie (FAB) von 21•HCl:

m/z = 136, 154, 263 ([M-Cl-]+).

Spezifische Drehung von 21:

25D][α = − 36.1 (c = 1, 1 N wässr. HCl).

3.3.2.2 (R)-Prolyl-(S)-phenylalanin

N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolin (22):

D-Prolin (2.072 g, 18.00 mmol, 1.0 eq) wurde in 2 M wässr. NaOH (9.0 ml, 18.00

mmol, 1.0 eq) auf 0 °C gekühlt. Anschließend wurde gleichzeitig 2 M wässr.

NaOH (9.0 ml, 18.00 mmol, 1.0 eq) und CbzCl (3.071 g, 2.7 ml, 18.00 mmol, 1.0 eq)

zugetropft und die Reaktionsmischung für 3 h bei 0 °C gerührt. Nach dem Erwärmen auf

Raumtemperatur wurde mit H2O (40 ml) verdünnt, dreimal mit Et2O (jeweils 10 ml)

NH

O

OH


70

gewaschen, mit 3 M wässr. HCl auf pH 1 angesäuert und viermal mit DCM (jeweils 20 ml)

extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.

Ausbeute: 4.473 g (17.95 mmol; 100 %) farbloses Öl.


δ(ppm) = 1.70 - 2.32 (m, 4H), 3.31 - 3.61 (m, 2H), 4.25 - 4.41 (m, 1H), 4.97-5.22 (m, 2H),

7.12 - 7.39 (m, 5H), 10.78 (bs, 1H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):

δ(ppm) = 23.37 (−), 24.20 (−), 29.43 (−), 30.81 (−), 46.52 (−), 46.85 (−), 58.56 (+), 59.15 (+),

67.08 (−), 67.37 (−), 127.56 (+), 127.80 (+), 127.85 (+), 128.02 (+), 128.31 (+), 128.42 (+),

136.24 (Cquart), 136.35 (Cquart),154.39 (CCarbonyl), 155.56 (CCarbonyl), 176.80 (CCarbonyl), 178.16

(CCarbonyl).


25D][α = + 23.4 ° (c = 1.0, MeOH)

Methyl-{[N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (23):

22 (1.024 g, 4.11 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.666 g, 4.11 mmol, 1.0 eq) wur-

den in wasserfreiem THF für 60 min bei Raumtemperatur gerührt, dann 19

(1.063 g, 4.93 mmol, 1.2 eq) und TEA (0.499 g, 0.687 ml, 4.93 mmol,

1.2 eq) zugegeben, und der Reaktionsansatz für 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem

Entfernen des THF wurde der Rückstand in EtOAc (150 ml) aufgenommen, einmal mit 20 %

wässr. KHSO4 (20 ml), zweimal mit H2O (jeweils 20 ml), einmal mit 5 % wässr. K2CO3 (20

ml), zweimal mit H2O (jeweils 20 ml) und mit gesättigtem wässr. NaCl (20 ml) gewaschen.

Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.

Ausbeute: 1.591 g (3.88 mmol; 94 %) farbloses Öl, das nach einigen Tagen zu einem weißen

Feststoff kristallisiert.


δ(ppm) = 1.66 - 2.18 (m, 4H), 2.74 - 3.10 (m, 2H), 3.24 - 3.46 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.15 -

4.34 (m, 1H), 4.64 - 4.81 (m, 1H), 4.88 - 5.16 (m, 2H), 6.78 - 7.46 (m, 10H).


δ(ppm) = 23.27 (−), 24.17 (−), 28.71 (−), 30.90 (−), 37.55 (−), 46.77 (−), 47.26 (−), 52.11 (+),

52.43 (+), 52.88 (+), 60.50 (+), 67.08 (−), 126.95 (+), 127.77 (+), 127.96 (+), 128.35 (+),

N

Cbz

O

HN

Bn

O

OMe


71

128.89 (+), 129.15 (+), 135.65 (Cquart), 136.20 (Cquart),154.75 (CCarbonyl), 155.72 (CCarbonyl),

171.23 (CCarbonyl), 171.53 (CCarbonyl).

Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dctb-Matrix):

m/z = 411 ([MH]+), 433 ([MNa]+), 449 ([MK]+).


25D][α = + 15.1 ° (c = 1.0, MeOH).

(R)-Prolyl-(S)-phenylalanin (24):

23 (1.591 g, 3.88 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.186 g, 7.76 mmol, 2.0 eq) wur-

den in einem Gemisch aus EtOH (18 ml), H2O (9 ml) und THF (18 ml) für

1 h Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit 3 M wässr.

HCl auf pH 1 gebracht, alle organischen Solventien evaporiert und die verbleibende wässr.

Phase viermal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über

MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde in EtOH (40 ml), zusammen

mit Ammoniumformiat (1.223 g, 19.40 mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.830 g,

0.78 mmol, 0.2 eq) für 2 h auf 95 °C erhitzt. Das Katalysatormaterial wurde über Cellite filt-

riert, gründlich mit EtOH ausgewaschen und die gesammelten Filtrate evaporiert.

Ausbeute: 0.720 g (2.74 mmol; 71 %) weißer Feststoff.

Falls gewünscht, kann 24 weiter durch Umkristallisation aus H2O/EtOH gereinigt werden.

Analog zu 21 wurde für die Analytik 24•HCl hergestellt, so wie in Abschn. 3.3.2.1

beschrieben.

1H-NMR (300 MHz, D2O) von 24•HCl:

δ(ppm) = 1.44 - 1.58 (m, 1H), 1.61 - 1.77 (m, 1H), 1.84 - 2.00 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H),

2.93 (dd, J = 10.4 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.39 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 6.8 Hz, J = 8.2 Hz,

1H), 4.88 (dd, J = 5.1 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H).

13C-NMR (75 MHz, D2O)/DEPT135 (75 MHz, D2O) von 24•HCl:δ(ppm) = 22.98 (−), 29.37

(−), 36.36 (−), 45.85 (−), 52.61 (+), 53.30 (+), 59.05 (+), 126.65 (+), 128.24 (+), 128.71 (+),

135.82 (Cquart), 168.68 (CCarbonyl), 172.55 (CCarbonyl).

Massenspektrometrie (MALDI-TOF, ohne Matrix)von 24:

m/z = 263 ([MH]+), 285 ([MNa]+), 301 ([MK]+).

Spezifische Drehung von 24•HCl:

NH

O

HN

Bn

O

OH


72

25D][α = + 36.5 ° (c = 1, MeOH).

3.3.2.3 (S)-Prolyl-(S)-valin

Methyl-(S)-valinat-hydrochlorid (25):

L-Valin (3.600 g, 30.73 mmol, 1.0 eq) und SOCl2 (4.021 g, 33.80 mmol, 1.1 eq)

wurden in wasserfreiem MeOH (25 ml) 2 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt

und evaporiert. Der Rückstand wurde in wenig MeOH aufgenommen und aus

Et2O kristallisiert.



δ(ppm) = 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.12 - 2.92 (m, J = 4.9 Hz, J = 7.0

Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.72 (bs, 3H).


δ(ppm) = 17.89, 18.85, 52.85, 57.58, 169.52.

Methyl-{[N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-valinat} (26):

Cbz-L-Pro-OH (2.730 g, 10.95 mmol, 1.0 eq) und CDI (1.776 g, 10.95

mmol, 1.0 eq) wurden in wasserfreiem THF (50 ml) für 30 min bei Raum-

temperatur gerührt. TEA (1.219 g, 1.679 ml, 12.05 mmol, 1.1 eq) und 25

(2.020 g, 12.05 mmol, 1.1 eq) wurden zugegeben und anschließend 17 h bei Raumtemperatur

gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in EtOAc (200 ml) aufgenommen,

jeweils einmal mit 20 % wässr. KHSO4 (20 ml), Wasser (20 ml), 5 % wässr. Na2CO3 (20 ml),

Wasser (20 ml) und gesättigtem wässr. NaCl (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde

über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und evaporiert.

Ausbeute: 3.729 g (10.29 mmol, 94 %) farbloses Öl.


δ(ppm) = 0.79 (2 x d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (2 x d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.67 - 1.91 (m, 3H), 1.92 -

2.26 (m, 2H), 3.27 - 3.51 (m, 2H), 3.62 (2 x s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.38 (2 x dd, J = 6.3 Hz, J =

8.4 Hz, 1H), 4.91 - 5.15 (m, 2H), 7.19 - 7.46 (m, 5H), 8.22 (2 x d, J = 8.4 Hz).


H3NOMe

OCl

MeMe

N

Cbz

O

HN

O

OMe

Me

Me


73

δ(ppm) = 18.04, 18.75, 18.84, 22.85, 23.74, 29.66, 29.78, 29.86, 31.06, 46.40, 47.04, 51.53,

57.24, 58.64, 59.15, 65.67, 126.91, 127.34, 127.39, 127.63, 128.08, 128.27, 136.83, 136.97,

153.64, 153.83, 171.91, 172.12, 172.42.


25D][α = − 60.4 ° (c = 1, MeOH).

(S)-Prolyl-(S)-valin (27):

26 (3.528 g, 9.73 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.466 g, 19.46 mmol, 2.0 eq)

wurden in einem Gemisch aus MeOH (10 ml), H2O (5 ml) und THF (10 ml)

für 1.5 h Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt, mit

20 % wässr. KHSO4 auf pH 1 gebracht, alle organischen Solventien evaporiert und die

verbleibende wässr. Phase mit H2O (30 ml) verdünnt. Es wurde dreimal mit DCM (jeweils 30

ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der

Rückstand wurde in MeOH (50 ml), zusammen mit Ammoniumformiat (3.068 g, 48.65

mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (2.075 g, 1.95 mmol, 0.2 eq) für 2.5 h auf 65 °C

erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über Cellite filtriert, das Katalysatormaterial und die

Filtrierhilfe gut mit MeOH ausgewaschen, alle Filtrate evaporiert, in H2O (20 ml)

aufgenommen und mit 6 M wässr. HCl pH 1 eingestellt. Mit 15 % wässr. NaOH wurde pH 6

eingestellt, über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit

wenig Wasser gewaschen und getrocknet.


Falls gewünscht, kann 27 weiter durch Umkristallisation aus H2O/EtOH gereinigt werden.


beschrieben.


δ(ppm) = 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.74 - 1.93 (m, 3H), 2.02 - 2.18 (m, 1H), 2.22 - 2.41 (m,

1H), 3.07 - 3.28 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.37 (m , 1H), 8.54 (bs,

1H), 8.74 (d, J = 8.1, 1H), 10.33 (bs, 1H), 12.76 (bs, 1H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) von 27•HCl:

δ(ppm) = 17.82, 19.08, 23.41, 29.48, 29.81, 45.51, 57.70, 58.29, 168.55, 172.22.

Massenspektrometrie (FAB) von 27:

NH

O

HN

O

OH

Me

Me


74

m/z = 215 ([MH]+).


25D][α = − 58.5 ° (c = 1, MeOH/konz. wässr. HCl 10:1).

3.3.2.4 (S)-Prolyl-(α,α-diphenylglycin)

Methyl-α,α-diphenylacetat (32):

Eine Lösung von Diphenylessigsäure (3.610 g, 17.01 mmol, 1.0 eq) und SOCl2

(2.428 g, 1.480 ml, 20.41 mmol, 1.2 eq) in wasserfreiem MeOH (30 ml) wurde

unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Anschließend wurde evaporiert, der Rückstand in

EtOAc (70 ml) aufgenommen, mit 5 % wässr. K2CO3 (10 ml) und mit gesättigtem wässr.

NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und

evaporiert.



δ(ppm) = 3.75 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 7.23 - 7.42 (m, 10H).


δ(ppm) = 52.26 (+), 56.94 (+), 127.24 (+), 128.53 (+), 128.56 (+), 138.55 (Cquart), 172.91

(CCarbonyl).

Massenspektrometrie (EI):

m/z = 226 ([M]+), 167 ([M-CO2CH3]+), 91 ([M-CO2CH3-Ph]+).

Methyl-α-brom-α,α-diphenylacetat (33)

Eine Suspension von 32 (3.766 g, 16.64 mmol, 1.0 eq) und NBS (7.404 g,

41.60 mmol, 2.5 eq) in wasserfreiem CCl4 (25 ml) wurde für 30 h unter

Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde evaporiert, der Rückstand in PE (100 ml)

aufgenommen, für 15 min bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde noch

dreimal mit PE (jeweils 30 ml) gewaschen und die gesammelten Filtrate evaporiert.

Ausbeute: 5.049 g (16.54 mmol, 99 %) leicht gelbes Öl.


Ph

Ph

OMe

O

Ph

Ph

OMe

OBr


75

δ(ppm) = 3.84 (s, 3H), 7.23 - 7.52 (m, 10H).


δ(ppm) = 53.83 (+), 69.92 (Cquart), 127.98 (+), 128.38 (+), 129.13 (+), 140.79 (Cquart), 170.67

(CCarbonyl).

Methyl-α-azido-α,α-diphenylacetat (34)

Eine Suspension von 33 (5.049 g, 16.54 mmol, 1.0 eq) und NaN3 (1.370 g, 21.08

mmol, 1.3 eq) in wasserfreiem DMSO (15 ml) wurde für 6 h bei Raumtemperatur

gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O (30 ml) verdünnt und dreimal

mit DCM (zunächst einmal mit 40 ml, dann zweimal mit 10 ml) extrahiert. Die gesammelten

Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Zum Abtrennen von restli-

chem DMSO im Produkt wurde der Rückstand durch eine kurze Schicht aus Kieselgel filtriert

(PE/EtOAc 9:1).



δ(ppm) = 3.84 (s, 3H), 7.25 - 7.46 (m, 10H).



(CCarbonyl).

Methyl-α-amino-α,α-diphenylacetat-hydrochlorid (35)

34 (1.133 g, 4.24 mmol, 1.0 eq) wurde zusammen mit 10 % Pd auf Aktivkohle

(0.900 g, 0.85 mmol, 0.2 eq) und Ammoniumformiat (1.337 g, 21.20 mmol, 5.0

eq) in MeOH (10 ml) für 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator

wurde über Cellite abgesaugt, gründlich mit MeOH ausgewaschen und alle Filtrate evaporiert.

Der Rückstand wurde in H2O (40 ml) aufgenommen, mit 3 N wässr. HCl auf pH 1 eingestellt

und dreimal mit Et2O (jeweils 10 ml) gewaschen. Die wässr. Phase wurde durch Zugabe von

K2CO3 auf pH 11 eingestellt und dreimal mit DCM (jeweils 10 ml) extrahiert. Die

gesammelten Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet, filtriert, auf pH 2 durch Zugabe von 3

N wässr. HCl angesäuert und evaporiert.


Ph

Ph

OMe

ON3

Ph

Ph

OMe

O

NH3

Cl


76

1H-NMR (300 MHz, D2O):

δ(ppm) = 3.85/3.86 (2 x s, 3H), 7.19 - 7.60 (m, 10H).

13C-NMR (75 MHz, D2O)/DEPT135 (75 MHz, D2O):


(CCarbonyl).

Methyl-{[N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-α,α-diphenylglycinat} (37):

Cbz-L-Pro-OH (0.654 g, 2.43 mmol, 1.0 eq) und SOCl2 (0.578 g, 0.352 ml,

4.86 mmol, 2.0 eq) wurden in wasserfreiem Toluol für 2 h auf 80 °C erhitzt.

Das organische Lösungsmittel wurde evaporiert und der Rückstand in

absolutem DCM (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde anschließend zu 35 (0.808 g, 2.91 mmol,

1.2 eq) und TEA (0.541 g, 0.745 ml, 5.35 mmol, 2.2 eq) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) ge-

geben. Nachdem für 30 min bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurde mit DCM (20 ml)

verdünnt, mit H2O (5 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die

Reinigung wurde durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1 bis 1:1) erreicht.



δ(ppm) = 1.76 - 2.00 (m, 3H), 2.02 - 2.27 (m, 1H), 3.37 - 3.69 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.28 -

4.54 (m, 1H), 5.03 - 5.37 (m, 2H), 7.13 - 7.52 (m, 15H), 7.66/8.27 (2 x bs, 1H).


δ(ppm) = 23.47 (−), 24.38 (−), 27.91 (−), 30.59 (−), 46.77 (−), 47.46 (−), 53.10 (+), 60.63 (+),

61.10 (+), 67.23 (−), 69.37 (Cquart), 127.57 (+), 127.80 (+), 127.94 (+), 127.99 (+), 128.38 (+),

136.40 (Cquart), 138.62 (Cquart), 139.14 (Cquart), 139.35 (Cquart), 155.02 (CCarbonyl), 156.03

(CCarbonyl), 170.09 (CCarbonyl), 171.82 (CCarbonyl).

Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):

m/z = 473 ([MH]+), 495 ([MNa]+), 511 ([MK]+).


25D][α = − 81.7 ° (c = 1.0, MeOH).

(S)-Prolyl-α,α-diphenylglycin (38):

37 (0.910 g, 1.93 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.092 g, 3.86 mmol, 2.0 eq) wurden in einem

N

Cbz

O

HN

OMe

O

Ph

Ph


77

Gemisch aus EtOH (10 ml), THF (10 ml) und H2O (5 ml) für 12 h bei

Raumtemperatur gerührt. Es wurde pH 5 durch 3 M wässr. HCl eingestellt

und alle organischen Lösungsmittel evaporiert. Nach dem Verdünnen mit

H2O (50 ml), wurde pH 11 durch K2CO3 eingestellt, die wässr. Phase dreimal mit Et2O

(jeweils 10 ml) gewaschen, auf pH 2 durch 3 N wässr. HCl eingestellt und dreimal mit

CH2Cl2 (jeweils 10 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet,

filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde anschließend bei Raumtemperatur mit

Ammoniumformiat (0.388 g, 6.15 mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.270 g, 0.25

mmol, 0.2 eq) in MeOH (25 ml) für 2 h gerührt und über Cellite filtriert. Nachdem das

Katalysatormaterial gründlich mit MeOH ausgewaschen worden ist, wurden alle Filtrate

evaporiert und der Rückstand aus EtOH umkristallisiert.



beschrieben.

1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) von 38•HCl:

δ(ppm) = 1.77 - 2.12 (m, 3H), 2.34 - 2.50 (m, 1H), 3.14 - 3.29 (m, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 1H),

7.16 - 7.60 (m, 10H), 9.20 (s, 1H).

13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4) von 38•HCl:

δ(ppm) = 24.83 (−), 30.91 (−), 47.33 (−), 61.23 (+), 71.06 (Cquart), 128.68 (+), 128.77 (+),

128.96 (+), 129.04 (+), 129.36 (+), 129.63 (+), 141.11 (Cquart), 141.15 (Cquart), 168.95


Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix) von 38:

m/z = 325 ([MH]+), 347 ([MNa]+).

Spezifische Drehung von 38•HCl:

25D][α = − 14.1 ° (25 °C, c = 1.0, MeOH)

3.3.2.5 (S)-Prolyl-(S)-phenylalaninamid

[N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninamid (40):

Eine Lösung von Cbz-L-Pro-L-Phe-OH (1.017 g, 2.57 mmol, 1.0 eq) und

CDI (0.417 g, 2.57 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem THF (25 ml) wurde 90 N

O

HN

Bn

O

NH2Cbz

NH

O

HN

OH

O

Ph

Ph


78

min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde NH4Cl (0.275 g, 5.14 mmol, 2.0 eq),

TEA (0.520 g, 0.716 ml, 5.14 mmol, 2.0 eq) und wasserfreies DMF (10 ml) zugegeben, und

21 h bei Raumtemperatur gerührt. Das meiste THF wurde evaporiert, der Rückstand in EtOAc

(100 ml) aufgenommen, mit H2O (30 ml) unterschichtet, mit wässr. 20 % KHSO4 pH 1

eingestellt und durch Ausschütteln die organische Phase gewaschen. Danach wurde weiter mit

H2O (10 ml), 5 % wässr. Na2CO3 (20 ml), H2O (10 ml) und gesättigtem wässr. NaCl (10 ml)

gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und evaporiert.



δ(ppm) = 1.30 - 1.83 (m, 3H), 1.85 - 2.15 (m, 1H), 2.69 - 3.17 (m, 2H), 3.23 - 3.55 (m, 2H),

4.05 - 4.28 (m, 1H), 4.36 - 4.64 (m, 1H), 4.80 - 5.19 (m, 2H), 7.00 - 7.50 (m, 12H), 7.90 -

8.30 (m, 1H).


δ(ppm) = 21.88, 22.77, 28.70, 30.10, 35.97, 36.00, 45.61, 46.16, 52.62, 52.74, 58.49, 59.36,

64.78, 65.19, 125.22, 126.11, 126.61, 126.99, 127.28, 127.49, 128.20, 135.86, 136.04, 136.94,

137.19, 152.92, 153.64, 170.59, 170.84, 171.94.

Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):

m/z = 396 ([MH]+).


25D][α = − 60.4 ° (c = 1.0, MeOH)

(S)-Prolyl-(S)-phenylalaninamid (41):

Eine Lösung von 40 (0.712 g, 1.80 mmol, 1.0 eq), NH4CHO2 (0.568 g, 9.00

mmol, 5.0 Äq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.380 g, 0.36 mmol, 0.2 eq) in

MeOH (15 ml) wurde 2 h auf 50 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über

Cellite filtriert und das Katalysatormaterial gründlich mit MeOH ausgewaschen. Die gesam-

melten Filtrate wurden evaporiert, in H2O (60 ml) aufgenommen, mit 6 M wässr. HCl auf pH

1 eingestellt und zweimal mit Et2O (jeweils 20 ml) gewaschen. Die wässr. Phase wurde mit

festem NaOH auf pH 12 eingestellt und sechsmal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die

gesammelten organischen Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet, filtriert und evaporiert.


NH

O

HN

Bn

O

NH2


79


δ(ppm) = 1.26 - 1.61 (m, 3H), 1.73 - 1.91 (m, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.68 - 2.93 (m, 3H),

3.02 (dd, J = 5.0 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 4.4 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 5.0

Hz, J = 8.5 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 - 7.32 (m, 6H), 7.56 (bs, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H).


δ(ppm) = 25.57, 30.13, 38.01, 46.49, 52.39, 59.92, 126.22, 127.85, 129.20, 137.37, 172.71,

173.83.


m/z = 262 ([MH]+), 284 ([MNa]+), 300 ([MK]+).


25D][α = − 20.9 ° (c = 1.0, MeOH)

3.3.2.6 [N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalanin

Methyl-{[N-tertButoxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (42):

Eine Lösung von Boc-L-Pro-OH (2.884 g, 13.40 mmol, 1.0 eq) und CDI

(2.173 g, 13.40 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde 30 min

bei Raumtemperatur gerührt, dann 19 (2.891 g, 13.40 mmol, 1.0 eq) und

TEA (1.356 g, 1.868 ml, 13.40 mmol, 1.0 eq) zugegeben. Nachdem die Suspension 19 h bei

Raumtemperatur gerührt worden ist, wurde evaporiert, der Rückstand in EtOAc (70 ml)

aufgenommen, einmal mit wässr. HCl (10 ml, pH 2 nach dem Ausschütteln), zweimal mit

H2O (jeweils 10 ml), einmal mit 5 % wässr. Na2CO3 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10

ml) und einmal mit gesättigtem wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde

über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.


1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):

δ(ppm) = 1.43 (s, 9H), 1.63-2.39 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 7.0 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J =

5.6 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.12-4.39 (m, 1H), 4.87 (bs, 1H),

6.49 (bs, 1H), 7.05-7.46 (m, 5H).

13C-NMR (CDCl3, 75 MHz)/DEPT135 (CDCl3, 75 MHz):

δ(ppm) = 23.28 (−), 24.29 (−), 28.12 (+), 30.50 (−), 37.93 (−), 46.80 (−), 52.15 (+), 52.50 (+),

53.07 (+), 59.71 (+), 60.82 (+), 80.29 (Cquart), 80.59 (Cquart), 126.99 (+), 128.41 (+), 129.03

N

Boc

O

HN

Bn

O

OMe


80

(+), 135.67 (Cquart), 171.55 (CCarbonyl), 172.04 (CCarbonyl).


25D][α = − 47.6 ° (c = 1.0, MeOH)

Methyl-{[(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (43):

42 (4.517 g, 12.00 mmol, 1.0 eq) wurde in TFA (41.287 g, 27.7 ml, 362.10

mmol, 30.0 eq) und DCM (9.2 ml) für 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde evaporiert, in H2O (70 ml) aufgenommen

und dreimal mit Et2O (jeweils 10 ml) gewaschen. Die wässr. Phase wurde auf pH 11 durch

Zugabe von K2CO3 eingestellt und zehnmal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die gesam-

melten Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet, filtriert und evaporiert.

Ausbeute: 2.752 g (9.96 mmol; 83 %) farbloser Feststoff.

1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):

δ(ppm) = 1.35 - 1.74 (m, 3H), 1.91 (bs, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 2.80 -

2.90 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 7.2 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 5.6 Hz, J = 13.8 Hz, 1H),

3.61 (dd, J = 5.0 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.78 (ddd, J = 5.6 Hz, J = 7.2 Hz, J = 8.5

Hz, 1H), 6.92 - 7.34 (m, 5H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

13C-NMR (CDCl3, 75 MHz)/DEPT135 (CDCl3, 75 MHz):

δ(ppm) = 25.94 (−), 30.57 (−), 38.01 (−), 47.07 (−), 52.14 (+), 52.27 (+), 60.16 (+), 126.86

(+), 128.30 (+), 129.10 (+), 136.52 (Cquart), 172.03 (CCarbonyl), 174.83 (CCarbonyl).

Methyl-{[N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat}-hydrochlorid (44):

Zu einer Lösung von Formaldehyd (37 % wässr., 3.957 g, 3.6 ml, 48.75

mmol, 5.0 eq) and 43 (2.694 g, 9.75 mmol, 1.0 eq) in CH3CN (30 ml)

wurde NaCNBH3 (1.838 g, 29.25 mmol, 3.0 eq) bei Raumtemperatur

gegeben und 15 min gerührt. Anschließend wurde durch periodische Zugabe von AcOH

immer wieder pH 7 eingestellt und dabei die Reaktionsmischung weitere 2 h bei

Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 3 M wässr. HCl pH 2 eingestellt und der

Reaktionsansatz evaporiert (Vorsicht, HCN). Der Rückstand wurde in H2O (20 ml)

aufgenommen, auf pH 10 durch Zugabe von 5 % wässr. K2CO3 eingestellt und dreimal mit

DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet,

filtriert, evaporiert und durch FC an Kieselgel (EtOAc) gereinigt. Durch Zugabe von wässr.

NH

O

HN

Bn

O

OMe

NH

O

HN

Bn

O

OMeMeCl


81

HCl zur methanolischen Lösung des gereinigten Produkts und anschließendem Evaporieren

wurde das Hydrochlorid gebildet.


1H-NMR (D2O, 300 MHz):

δ(ppm) = 1.89 - 2.25 (m, 3H), 2.43 - 2.57 (m, 1H), 2.62/2.66 (2 x s, 3H), 2.95 (dd, J = 10.1

Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 5.2 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.63 - 4.05

(m, 4H), 4.71 - 4.88 (m, 2H), 7.16 - 7.48 (m, 5H).

13C-NMR (D2O, 75 MHz)/DEPT135 (D2O, 75 MHz):

δ(ppm) = 22.69 (−), 29.28 (−), 37.05 (−), 40.18 (+), 52.47 (+), 53.44 (+), 54.69 (+), 56.58 (−),

68.80 (+), 127.60 (+), 129.13 (+), 129.59 (+), 136.75 (Cquart), 168.21 (CCarbonyl), 173.16

(CCarbonyl).


m/z = 291 ([MH]+), 313 ([MNa]+), 329 ([MK]+).


25D][α = − 41.8 ° (c = 1.0, MeOH)

Nicht erfolgreiche Synthese von [N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalanin (45):

44 (2.565 g, 7.85 mmol, 1.0 eq) wurde zusammen mit NaOH (0.942 g, 23.55

mmol, 3.0 eq) in einem Gemisch aus MeOH (35 ml), H2O (18 ml) und THF

(35 ml) für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem mit wässr. 3 M HCl

pH 1 eingestellt worden ist, wurde evaporiert, in H2O (20 ml) gelöst und durch Zugabe von

wässr. NaOH pH 5 - 6 eingestellt. Dadurch konnte leider keine Kristallisation von 45 am

isoelektrischen Punkt erreicht werden, es wurde lediglich ein öliges Produkt erhalten. Daher

wurde erneut alles Lösungsmittel entfernt, und 45 direkt weiter zum Benzylester (46)

umgesetzt.

Benzyl-{[N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (46):

Der Rückstand der nicht erfolgreichen Kristallisation von 45 wurde in BnOH (15 ml)

aufgenommen, SOCl2 (1.028 g, 0.627 ml, 8.64 mmol, 1.1 eq) bei 0 °C zugetropft und die

Mischung für 5 h bei 85 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das meiste BnOH bei

vermindertem Druck über eine Destillationsbrücke abdestilliert, der Rückstand in H2O (10

N

O

HN

Bn

O

OHMe


82

ml) aufgenommen und pH 10 mit K2CO3 eingestellt. Nachdem die wässr.

Phase viermal mit DCM (jeweils 10 ml) extrahiert worden ist, wurden die

gesammelten organischen Extrakte über K2CO3 getrocknet, filtriert und

durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1 eluiert BnOH, PE/EtOAc 1:1 das Produkt) gereinigt.



δ(ppm) = 1.39 - 1.68 (m, 3H), 1.93 - 2.28 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 4.5 Hz, J = 10.4 Hz, 1H),

3.85 - 3.02 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 5.7 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.92 (m, 1H), 5.02 (d, J =

12.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 - 7.35 (m, 10H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H).


δ(ppm) = 24.16 (−), 30.76 (−), 37.93 (−), 41.21 (+), 52.05 (+), 56.35 (−), 66.99 (−), 68.41 (+),

126.81 (+), 128.25 (+), 128.35 (+), 128.41 (+), 128.45 (+), 129.15 (+), 135.06 (Cquart), 135.88

(Cquart), 171.31 (CCarbonyl), 174.07 (CCarbonyl).


m/z = 367 ([MH]+).


25D][α = − 84.1 ° (c = 1.0, MeOH)

[N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalanin (45):

46 (1.205 g, 3.29 mmol, 1.0 eq), NH4CHO2 (1.037 g, 16.45 mmol, 5.0 eq)

und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.702 g, 0.66 mmol, 0.2 eq) wurden in MeOH

(15 ml) für 2 h auf 65 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension

über Cellite filtriert, der Katalysator gründlich ausgewaschen und die gesammelten Filtrate

evaporiert. Der Rückstand wurde durch FC an Kieselgel (DCM/MeOH/H2O 4:1:0.12) gerei-

nigt.



δ(ppm) = 1.81 - 2.09 (m, 3H), 2.30 - 2.52 (m, 4H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 4.7 Hz, J

= 14.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.55 (m, 1H), 7.20 - 7.38

(m, 5H).


N

O

HN

Bn

O

OBnMe

N

O

HN

Bn

O

OHMe


83

δ(ppm) = 22.80 (−), 29.31 (−), 38.20 (−), 40.00 (+), 56.35 (−), 56.93 (+), 68.95 (+), 127.17

(+), 128.95 (+), 129.59 (+), 138.10 (Cquart), 169.42 (CCarbonyl), 177.88 (CCarbonyl).


m/z = 277 ([MH]+), 299 ([MNa]+), 315 ([MK]+).


25D][α = − 29.2 ° (c = 1.0, MeOH)

3.3.2.7 [(S)-Prolyl-(S)-phenylalanyl]-(S)-phenylalanin

Methyl-{[(N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl)-(S)-phenylalanyl]-(S)-phenylalaninat} (47):

Eine Lösung von Cbz-L-Pro-L-Phe-OH (1.110 g, 2.80 mmol, 1.0 eq)

und CDI (0.454 g, 2.80 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem THF (28 ml)

wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 19 (0.725 g, 3.36

mmol, 1.2 eq) und TEA (0.340 g, 3.36 mmol, 1.2 eq) zugegeben

worden sind, wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel evaporiert, und der

Rückstand in EtOAc (100 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde jeweils einmal mit

20 % wässr. KHSO4 (20 ml), mit H2O (20 ml), mit 5 % wässr. Na2CO3 (20 ml), mit H2O (20

ml) und mit gesättigtem wässr. NaCl (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und

evaporiert.



δ(ppm) = 1.53 - 1.74 (m, 3H), 1.89 - 2.06 (m, 1H), 2.71 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 3.11 (m, 3H),

3.25 -3.46 (m, 2H), 3.55/3.57 (2 x s, 3H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 4.44 - 4.68 (m, 2H), 4.80 - 5.15

(m, 2H), 7.03 - 7.39 (m, 15H), 8.00/8.09/8.16 (3 x d, J8.00 = 8.3 Hz, J8.09 = 8.5 Hz, J8.16 = 7.7

Hz, 1H), 8.37/8.49/8.54/8.72 (4 x d, J8.37 = 7.2 Hz, J8.49 = 7.2 Hz, J8.54 = 7.9 Hz, J8.72 = 7.5 Hz,

1H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6:

δ(ppm) = 23.13, 24.02, 29.92, 31.38, 36.99, 37.50, 37.83, 46.83, 47.40, 52.13, 53.66, 53.83,

54.00, 60.11, 60.27, 65.95, 66.35, 126.50, 126.92, 127.24, 127.73, 127.84, 128.24, 128.47,

128.61, 128.74, 129.38, 129.43, 129.55, 137.30, 137.43, 137.98, 154.16, 154.71, 171.56,

171.83, 172.02, 172.08.


N

Cbz

O

HN

Bn

O

NH

Bn OMe

O


84

m/z = 120, 160, 180, 204, 210, 215, 232, 241, 243, 379, 424, 512, 558 ([MH]+), 690.


25D][α = − 48.7 ° (c = 1.0, MeOH)

[(S)-Prolyl-(S)-phenylalanyl]-(S)-phenylalanin (48):


wurden in einem Gemisch aus MeOH (20 ml), THF (20 ml) und H2O

(10 ml) für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde auf 0 °C

gekühlt, durch Zugabe von 20 % wässr. KHSO4 auf pH 2 angesäuert, das meiste THF und

MeOH evaporiert, mit H2O (10 ml) verdünnt und viermal mit EtOAc (jeweils 20 ml)

extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden mit gesättigtem wässr. NaCl (20 ml)

gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde in MeOH

(30 ml) zusammen mit Ammoniumformiat (0.662 g, 10.50 mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf

Aktivkohle (0.450 g, 0.42 mmol, 0.2 Äq) für 2 h bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen

wurde über Cellite filtriert, das Katalysatormaterial gründlich mit MeOH ausgewaschen, die

gesammelten Filtrate evaporiert. Nach dem Aufnehmen in H2O (70 ml) wurde bei 40 °C

evaporiert.



beschrieben.


δ(ppm) = 1.40 - 1.90 (m, 3H), 1.93 - 2.37 (m, 1H), 2.62 - 3.24 (m, 6H) 4.15 - 3.98 (m, 1H),

4.34 - 4.72 (m, 2H), 7.05 - 7.73 (m, 10H), 8.39 (bs, 1H), 8.53−9.12 (m, 2H), 10.32 (bs, 1H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) von 48•HCl:

δ(ppm) = 23.38, 29.78, 36.46, 37.30, 45.47, 53.72, 54.54, 58.34, 126.34, 126.48, 128.05,

128.11, 128.18, 129.15, 129.20, 129.25, 137.15, 137.46, 137.53, 137.56, 167.88, 170.65,

170.79, 171.66, 172.62.

Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix) von 48:

m/z = 410 ([MH]+), 432 ([MNa]+).


25D][α = − 27.6 ° (c = 1.0, MeOH/konz. wässr. HCl 10:1)

NH

O

HN

Bn

O

NH

Bn OH

O


85

3.3.2.8 [N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-prolin

Methyl-(S)-prolinat-hydrochlorid (50):

Eine Suspension von L-Prolin (0.981 g, 8.52 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem

MeOH (10 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und SOCl2 (1.115 g, 0.7 ml, 9.37 mmol,

1.1 eq) langsam zugetropft. Danach wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und evaporiert.

Ausbeute: 1.402 g (8.47 mmol, 99 %) farbloses Öl, das nach einigen Tagen im Gefrierschrank

zu einem hygroskopischen Feststoff kristallisiert.


δ(ppm) = 1.99 - 2.22 (m, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.47 (t, J

= 7.9 Hz, 1H).


δ(ppm) = 23.60 (−), 28.38 (−), 46.57 (−), 54.06 (+), 59.81 (+), 170.74 (CCarbonyl).


m/z = 130 ([MH]+).


25D][α = − 32.6 ° (c = 2.0, MeOH).

Methyl-{[N-benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-prolinat} (51):

Cbz-D-Pro-OH (0.406 g, 1.63 mmol, 1.0 eq) und SOCl2 (0.388 g, 0.237 ml,

3.26 mmol, 2.0 eq) wurden in wasserfreiem Toluol (5 ml) für 2 h auf 80 °C

erhitzt. Nach dem Evaporieren, wurde der Rückstand in wasserfreiem DCM

(10 ml) gelöst, 50 (0.270 g, 1.63 mmol, 1.0 eq) und TEA (0.330 g, 0.455 ml, 3.26 mmol, 2.0

eq) zugegeben, und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit

DCM (20 ml) verdünnt, mit H2O (5 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und evaporiert.

Die Reinigung wurde durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 1:1, 2. EtOAc) durchgeführt.



δ(ppm) = 1.28 - 2.46 (m, 8H), 3.22 - 3.84 (m, 7H), 3.91 - 4.65 (m, 2H), 4.83 - 5.30 (m, 2H),

7.16 - 7.54 (m, 5H).

NH2

O

OMe

Cl

N

Cbz

O

N

O

OMe


86


δ(ppm) = 22.09 (−), 22.47 (−), 23.35 (−), 23.72 (−), 24.11 (−), 24.53 (−), 24.66 (−), 24.73 (−),

28.78 (−), 28.83 (−), 29.35 (−), 29.78 (−), 30.33 (−), 30.57 (−), 30.86 (−), 31.20 (−), 46.47

(−), 46.49 (−), 46.57 (−), 46.62 (−), 46.81 (−), 46.93 (−), 47.35 (−), 51.91 (+), 52.00 (+),

52.34 (+), 57.09 (+), 57.72 (+), 57.73 (+), 58.04 (+), 58.90 (+), 59.07 (+), 59.13 (+), 59.24

(+), 66.69 (−), 66.74 (−), 66.80 (−), 67.29 (−), 127.50 (+), 127.61 (+), 127.64 (+), 127.75 (+),

127.98 (+), 128.14 (+), 128.21 (+), 128.28 (+), 128.41 (+), 128.47 (+), 136.13 (Cquart), 136.43

(Cquart), 136.73 (Cquart), 136.83 (Cquart), 153.68 (CCarbonyl), 154.07 (CCarbonyl), 154.49 (CCarbonyl),

154.78 (CCarbonyl), 171.21 (CCarbonyl), 171.93 (CCarbonyl), 172.01 (CCarbonyl), 172.16 (CCarbonyl),


[N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-prolin (52):


wurden in einem Gemisch aus MeOH (20 ml), THF (20 ml) und H2O (10

ml) für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend durch wässr. 3 M

HCl auf pH 5 eingestellt und alle organischen Lösungsmittel entfernt. Nach dem Verdünnen

mit H2O (50 ml) wurde pH 11 durch Zugabe von K2CO3 eingestellt und die wässr. Phase

dreimal mit Et2O (jeweils 10 ml) gewaschen. Dann wurde durch Zugabe von 3 M wässr. HCl

pH 2 eingestellt und das Produkt fünfmal mit DCM (jeweils 10 ml) extrahiert. Die

gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und evaporiert.

Ausbeute: 2.123 g (6.13 mmol; 93 %) hygroskopischer farbloser Feststoff.


δ(ppm) = 1.22 - 2.44 (m, 8H), 3.18 - 3.70 (m, 4H), 3.90 - 4.62 (m, 2H), 4.81 - 5.24 (m, 2H),

7.19 - 7.49 (m, 5H), 9.29 (bs, 1H).


δ(ppm) = 22.06 (−), 22.33 (−), 22.37 (−), 22.38 (−), 23.64 (−), 23.81 (−), 24.37 (−), 24.42 (−),

24.52 (−), 24.62 (−), 27.59 (−), 28.17 (−), 29.23 (−), 29.90 (−), 30.24 (−), 31.29 (−), 46.63

(−), 46.73 (−), 46.85 (−), 46.95 (−), 47.02 (−), 47.10 (−), 47.24 (−), 47.46 (−), 57.31 (+),

57.70 (+), 57.93 (+), 58.20 (+), 59.04 (+), 59.28 (+), 60.03 (+), 66.98 (−), 67.48 (−), 127.54

(+), 127.78 (+), 127.81 (+), 127.90 (+), 128.03 (+), 128.22 (+), 128.31 (+), 128.33 (+), 128.41

(+), 128.43 (+), 128.46 (+), 128.57 (+), 136.02 (Cquart), 136.05 (Cquart), 136.28 (Cquart), 136.34

(Cquart), 153.90 (CCarbonyl), 154.03 (CCarbonyl), 154.96 (CCarbonyl), 155.03 (CCarbonyl), 172.19

(CCarbonyl), 172.41 (CCarbonyl), 172.91 (CCarbonyl), 172.97 (CCarbonyl), 173.09 (CCarbonyl), 174.39

N

Cbz

O

N

O

OH


87

(CCarbonyl), 174.69 (CCarbonyl).


m/z = 347 ([MH]+), 369 ([MNa]+), 385 ([MK]+).


25D][α = − 42.8 ° (c = 1.0, MeOH).

3.3.2.9 N-[(R)-Prolyl-(S)-prolyl]-(S)-3-aminosuccinamsäure

Benzyl-[(S)-3-tertbutoxycarbonylamino-succinamat] (54):

Boc-L-Asp(OBn)-OH (1.056 g, 3.27 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.530 g, 3.27

mmol, 1.0 eq) wurden in einem Gemisch aus abs. THF (10 ml) und abs. DMF

(5 ml) für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend Ammonium-

carbonat (0.943 g, 9.81 mmol, 3.0 eq) zugegeben. Danach wurde 23 h bei Raumtemperatur

gerührt, das meiste THF evaporiert, der Rückstand in EtOAc (70 ml) aufgenommen und mit

H2O (10 ml) unterschichtet. Das biphasische System wurde solange mit wässr. HCl

angesäuert, bis pH 2 nach dem Ausschütteln in der wässr. Phase erreicht war. Die wässr.

Phase wurde abgetrennt, die organische noch zweimal mit H2O (jeweils 10 ml), einmal mit 5

% wässr. K2CO3 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit gesättigtem wässr.

NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und

evaporiert.



δ(ppm) = 1.37 (s, 9H), 2.66 (dd, J = 5.9 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 4.6 Hz, J = 17.1

Hz, 1H), 4.38 - 4.57 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.93 (bs, 1H), 6.46 (bs,

1H), 7.18 - 7.39 (m, 5H).


δ(ppm) = 26.22 (+), 36.02 (−), 50.23 (+), 66.80 (−), 80.47 (Cquart), 128.19 (+), 128.34 (+),

128.54 (+), 135.25 (Cquart), 155.43 (CCarbonyl), 171.68 (CCarbonyl), 173.26 (CCarbonyl).


m/z = 323 ([MH]+), 345 ([MNa]+), 361 ([MK]+).


BocNH

O

OBn

O

NH2


88

25D][α = + 13.0 ° (c = 0.13, CHCl3).

Benzyl-[(S)-3-amino-succinamat]-hydrotrifluoroacetat (55):

54 (0.808 g, 2.51 mmol, 1.0 eq) und TFA (15.351 g, 10 ml, 134.63 mmol,

53.6 eq) wurde in abs. DCM (10 ml) für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und

evaporiert.



δ(ppm) = 3.07 (dd, J = 7.0 Hz, J = 17.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.3 Hz, J = 17.9 Hz, 1H), 4.37

(dd, J = 5.3 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 5H).


δ(ppm) = 34.36 (−), 48.66 (+), 67.31 (−), 127.92 (+), 128.30 (+), 128.32 (+), 134.45 (Cquart),



25D][α = + 0.4 ° (c = 1.0, MeOH).

Benzyl-{N-[(N-benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-3-amino-succinamat} (56):

52 (0.776 g, 2.24 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.363 g, 2.24 mmol, 1.0 eq)

in abs. DCM (10 ml) wurden für 45 min bei Raumtemperatur gerührt,

danach 55 (0.753 g, 2.24 mmol, 1.0 eq) und TEA (0.277 g, 0.313 ml,

2.24 mmol, 1.0 eq) zugegeben und weiter für 23 h bei Raumtemperatur

gerührt. Die Reaktionsmischung wurde evaporiert, in EtOAc (50 ml) aufgenommen, mit H2O

(5 ml) unterschichtet und solange mit 3 M wässr. HCl angesäuert, bis nach dem Ausschütteln

pH 2 in der wässr. Phase erreicht war. Die wässr. Phase wurde abgetrennt, die organische über

MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung wurde durch SC an Kieselgel

(DCM/MeOH 9:1) durchgeführt.



δ(ppm) = 1.63 - 2.18 (m, 8H), 2.66 - 3.21 (m, 2H), 3.29 - 3.60 (m, 3H), 3.76 - 4.18 (m, 1H),

4.27 - 4.50 (m, 2H), 4.56 - 5.23 (m, 5H), 5.35/5.46 (2 x bs, 1H), 6.77/6.86 (2 x bs, 1H), 7.09 -

7.39 (m, 10H), 7.51/7.69 (2 x d, J7.51 ppm = 9.2 Hz, J7.69 ppm = 7.8 Hz, 1H).

H3N

O

OBn

O

NH2

CF3CO2

N

Cbz

O

N

O

NH

NH2

O

BnO

O


89


δ(ppm) = 24.17 (−), 24.40 (−), 24.70 (−), 24.86 (−), 28.58 (−), 29.06 (−), 29.15 (−), 29.25 (−),

34.76 (−), 36.04 (−), 46.73 (−), 46.80 (−), 47.25 (−), 47.56 (−), 48.75 (+), 49.61 (+), 50.23

(+), 57.85 (+), 58.07 (+), 60.78 (+), 61.27 (+), 64.76 (−), 66.18 (−), 66.22 (−), 66.52 (−),

66.96 (−), 67.07 (−), 67.39 (−), 126.71 (+), 127.15 (+), 127.40 (+), 127.62 (+), 127.95 (+),

127.98 (+), 128.23 (+), 128.29 (+), 128.34 (+), 128.36 (+), 135.70 (Cquart), 135.85 (Cquart),


172.19 (CCarbonyl), 172.64 (CCarbonyl), 172.87 (CCarbonyl), 172.98 (CCarbonyl).

Nicht erfolgreiche Synthese von N-[(R)-Prolyl-(S)-prolyl]-(S)-3-amino-succinam-säure

(57):

56 (1.179 g, 2.14 mmol, 1.0 eq), Ammoniumformiat (0.675 g, 10.70

mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.460 g, 0.43 mmol, 0.2

eq) wurden in MeOH (10 ml) für 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt.

Das Katalysatormaterial wurde über Cellite filtriert, gut mit MeOH

ausgewaschen und alle Filtrate evaporiert. Der Rückstand wurde in H2O (10 ml) aufgenom-

men und mit wässr. HCl bzw. wässr. Na2CO3 pH auf pH 6 eingestellt. Das Produkt konnte

allerdings nicht aus Wasser kristallisiert werden, aufgrund einer zu großen Löslichkeit in

H2O. Daher wurde die wässr. Lösung evaporiert, und in Analogie zur Synthese von Cbz-D-

Pro-OH (22, vgl. Abschn. 3.3.2.2) mit CbzCl in Cbz-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (58) überführt.

N-[(R)-Prolyl-(S)-prolyl]-(S)-3-amino-succinamsäure (57):

Eine Lösung von Cbz-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (0.652 g, 1.42 mmol,

1.0 eq) in MeOH (30 ml) wurde zusammen mit 10 % Pd auf Aktiv-

kohle (0.300 g, 0.28 mmol, 0.2 eq) unter einer Wasserstoffatmosphäre

für 20 h gerührt. Das Katalysatormaterial wurde über Cellite filtriert,

gut mit MeOH ausgewaschen und alle Filtrate evaporiert.

Ausbeute: 0.463 g (1.42 mmol, quantitativ) weißer Feststoff.

1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4):

δ(ppm) = 1.69 - 2.38 (m, 7H), 2.41 - 2.59 (m, 1H), 2.60 - 2.98 (m, 2H), 3.12 - 3.47 (m, 2H),

3.47 - 3.65 (m, 1H), 3.67 - 3.94 (m, 1H), 4.29 - 4.44 (m, 1H), 4.52 - 4.74 (m, 2H).

13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4):

NH

O

N

O

NH

NH2

O

HO

O

NH

O

N

O

NH

NH2

O

HO

O


90

δ(ppm) = 25.26 (−), 25.31 (−), 25.62 (−), 25.93 (−), 29.34 (−), 29.48 (−), 30.50 (−), 30.69 (−),

36.57 (−), 47.71 (−), 48.68 (−), 51.14 (+), 51.43 (+), 60.63 (+), 60.87 (+), 62.36 (+), 62.56

(+), 166.66 (CCarbonyl), 169.23 (CCarbonyl), 174.04 (CCarbonyl), 174.16 (CCarbonyl) 174.31



m/z = 327 ([MH]+), 349 ([MNa]+).


25D][α = − 14.6 ° (c = 1, MeOH).

3.3.2.10 [(R)-Prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-asparagin

Dibenzyl-[N-tertbutoxycarbonyl-(S)-asparginat] (59):

Boc-L-Asp(OBn)-OH (1.534 g, 4.74 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.769 g, 4.74

mmol, 1.0 eq) wurden in abs. DCM (10 ml) für 1 h bei Raumtemperatur ge-

rührt, danach BnOH (0.513 g, 0.493 ml, 4.74 mmol, 1.0 eq) zugegeben und für

weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde evaporiert, in EtOAc

(70 ml) aufgenommen, einmal mit 20 % wässr. KHSO4 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10

ml), einmal mit 5 % wässr. Na2CO3 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit

gesättigtem wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4

getrocknet, filtriert und evaporiert.



δ(ppm) = 1.42 (s, 9H), 2.87 (dd, J = 4.8 Hz, J = 16.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 4.7 Hz, J = 16.9

Hz, 1H), 4.56 - 4.67 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.42

(m, 10H).


δ(ppm) = 28.15 (+), 36.69 (−), 49.98 (+), 66.64 (−), 67.28 (−), 79.99 (Cquart), 128.09 (+),

128.19 (+), 128.28 (+), 128.36 (+), 128.42 (+), 128.47 (+), 135.12 (Cquart), 135.25 (Cquart),

155.26 (CCarbonyl), 170.60 (CCarbonyl), 170.70 (CCarbonyl)


m/z = 414 ([MH]+), 436 ([MNa]+), 452 ([MK]+).


BocNH

O

OBn

O

OBn


91

25D][α = − 4.2 ° (c = 1, MeOH).

Dibenzyl-(S)-asparaginat-hydrotrifluoroacetat (60):

59 (5.038 g, 15.63 mmol, 1.0 eq) und TFA (30.700 g, 20 ml, 95.24 mmol,

6.1 eq) wurden in abs. DCM (20 ml) für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und

die Reaktionsmischung evaporiert.

Ausbeute: 5.922 (13.86 mmol, 89 %) fast farbloses Öl.


δ(ppm) = 2.89 (dd, J = 5.0 Hz, J = 17.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 5.7 Hz, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28

(dd, J = 5.0 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 5.03/5.04 (2 x s, 2H), 7.08 -7.25 (m, 10H).


δ(ppm) = 34.99 (−), 50.39 (+), 68.32 (−), 69.39 (−), 129.51 (+), 129.60 (+), 129.65 (+),

129.74 (+), 136.13 (Cquart), 136.73 (Cquart), 169.11 (CCarbonyl), 170.77 (CCarbonyl).


m/z = 314 ([MH]+), 336 ([MNa]+), 352 ([MK]+).


25D][α = − 0.6 ° (c = 1, MeOH).

Dibenzyl-{[(N-benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-asparaginat} (61):

52 (1.257 g, 3.63 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.589 g, 3.63 mmol, 1.0 eq)

wurden in wasserfreiem DCM (20 ml) für 1 h bei Raumtemperatur

gerührt, dann 60 (1.863 g, 4.36 mmol, 1.2 eq) und TEA (0.441 g, 0.607

ml, 4.36 mmol, 1.2 eq) zugegeben und weiter für 20 h bei Raumtempe-

ratur gerührt. Nach dem Evaporieren wurde in EtOAc (150 ml) aufgenommen, einmal mit 20

% wässr. KHSO4 (30 ml) und mit gesättigtem wässr. NaCl (15 ml) gewaschen. Die

organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung

erfolgte durch FC an Kieselgel (EtOAc).

Ausbeute: 2.095 g (3.26 mmol, 90 %) farbloses hygroskopisches Harz.


δ(ppm) = 1.56 - 2.27 (m, 8H), 2.67 - 3.16 (m, 2H), 3.16 - 3.97 (m, 4H), 3.99 - 4.65 (m, 2H),

H3N

O

OBn

O

OBn

CF3CO2

N

Cbz

O

N

O

NH

OBn

O

BnO

O


92

4.76 - 5.22 (m, 7H), 6.67 - 8.01 (m, 15H).


δ(ppm) = 22.30 (−), 23.74 (−), 23.89 (−), 24.70 (−), 28.76 (−), 28.97 (−), 29.31 (−), 31.19 (−),

35.78 (−), 46.73 (−), 46.86 (−), 48.63 (+), 49.19 (+), 57.77 (+), 60.23 (+), 60.38 (+), 60.82

(+), 61.07 (+), 66.34 (−), 66.43 (−), 66.77 (−), 66.89 (−), 67.14 (−), 67.60 (−), 127.36 (+),

127.53 (+), 127.69 (+), 127.85 (+), 127.93 (+), 128.01 (+), 128.07 (+), 128.11 (+), 128.19

(+), 128.14 (+), 128.54 (+), 135.33 (Cquart), 135.46 (Cquart), 135.51 (Cquart), 136.20 (Cquart),


170.41 (CCarbonyl), 171.28 (CCarbonyl), 171.35 (CCarbonyl).


m/z = 642 ([MH]+).


25D][α = − 44.9 ° (c = 1, MeOH).

[(R)-Prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-asparaginat (62):

61 (2.073 g, 3.23 mmol, 1.0 eq) wurde in MeOH (30 ml) zusammen mit 10 % Pd auf

Aktivkohle (0.692 g, 0.65 mmol, 0.2 eq) bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre

für 24 h gerührt. Das Katalysatormaterial wurde über Cellite filtriert,

gut mit MeOH ausgewaschen und alle Filtrate evaporiert.

Ausbeute: 1.057 g (3.23 mmol, quantitativ) weißer Feststoff.


δ(ppm) = 1.67 - 2.42 (m, 7H), 2.44 - 2.61 (m, 1H), 2.64 - 3.03 (m, 2H), 3.17 - 3.69 (m, 3H),

3.70 - 3.99 (m, 1H), 4.37 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.82 (m, 2H).


δ(ppm) = 25.41 (−), 25.50 (−), 29.49 (−), 30.61 (−), 38.42 (−), 47.41 (−), 47.65 (−), 48.46 (−),

48.85 (−), 51.99 (+), 60.16 (+), 60.52 (+), 61.54 (+), 62.31 (+), 169.03 (CCarbonyl), 169.18



m/z = 328 ([MH]+), 350 ([MNa]+), 366 ([MK]+).


25D][α = − 5.3 ° (c = 1, MeOH).

NH

O

N

O

NH

OH

O

HO

O


93

3.3.3 Synthese der Nitroalkene

3.3.3.1 4-Chlor-trans-β-nitrostyrol45

4-Chlorbenzaldehyd (4.158 g, 29.58 mmol, 1.0 eq), CH3NO2 (12.458 g, 9.8

ml, 204.10 mmol, 6.9 eq) und NH4OAc (5.472 g, 70.99 mmol, 2.4 eq) wur-

den in Essigsäure (40 ml) für 6 h auf 95 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit H2O (20

ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde

abgesaugt, zweimal mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 2.484 g (13.53 mmol, 46 %) hellgrüner Feststoff.


δ(ppm) = 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.25 (d,

J = 13.6 Hz, 1H).


δ(ppm) = 129.60, 129.66, 131.84, 137.06, 138.27, 138.91.

3.3.3.2 4-Nitro-trans-β-nitrostyrol46

Eine Lösung von 4-Nitrobenzaldehyd (1.985 g, 13.14 mmol, 1.0 eq) und

CH3NO2 (2.005 g, 1.790 ml, 32.84 mmol, 2.5 eq) in MeOH (40 ml) wurde

auf 0 °C gekühlt und langsam wässr. NaOH (1 M, 32.84 ml, 32.84 mmol, 2.5 eq) so

zugetropft, dass die Temperatur der Lösung unter 15 °C blieb. Zum Abschluss wurde noch 1

h bei 0 °C gerührt, dann die Reaktionslösung langsam in 6 M wässr. HCl gegossen und

fünfmal mit DCM (jeweils 50 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über MgSO4

getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde dann zusammen mit NaOAc (0.526

g, 6.41 mmol, 0.5 eq) und Essigsäureanhydrid (8.532 g, 7.9 ml, 83.57 mmol, 6.4 eq) für 15

min refluxiert, abgekühlt und auf Eiswasser (50 ml) gegeben. Das Rohprodukt wurde fünfmal

mit DCM (jeweils 50 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet,

filtriert und evaporiert. Zur Reinigung wurde aus 1,4-Dioxan umkristallisiert.

Ausbeute: 1.263 g (6.51 mmol, 46 %) beiger Feststoff.


δ(ppm) = 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.35 (d,

J = 13.7 Hz, 1H).

Cl

NO2

O2N

NO2


94


δ(ppm) = 123.94, 130.75, 136.42, 136.73, 140.85, 148.78.

3.3.3.3 4-Methoxy-trans-β-nitrostyrol47

4-Methoxybenzaldehyd (2.000 g, 1.787 ml, 14.68 mmol, 1.0 eq), NH4Cl

(0.864 g, 16.15 mmol, 1.1 eq) und NaOAc (1.325 g, 16.15 mmol, 1.1 eq)

wurden in CH3NO2 (8.961 g, 8.0 ml, 146.80 mmol, 10.0 eq) für 1 h unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde evaporiert, in EtOAc (50 ml) aufgenommen, zweimal mit H2O

(jeweils 10 ml) und einmal mit gesättigter wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische

Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung erfolgte durch

SC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1).

Ausbeute: 0.911 g (5.08 mmol, 35 %) gelber Feststoff.


δ(ppm) = 3.86 (s, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H),

7.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H).


δ(ppm) = 55.47, 114.85, 122.45, 131.12, 134.93, 138.99, 162.88.

3.3.3.4 trans-2-(2-Nitrovinyl)-naphthalin

2-Naphthaldehyd (1.782 g, 11.41 mmol, 1.0 eq), CH3NO2 (1.741 g, 1.365

ml, 28.53 mmol, 2.5 eq) und NH4Oac (0.967 g, 12.55 mmol, 1.1 eq)

wurden in 2-PrOH für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde evaporiert, in

EtOAc (50 ml) aufgenommen, zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit gesättigter

wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert

und evaporiert. Eine erste Vorreinigung erfolgte durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 17:1), die

Feinreinigung wurde anschließend durch Umkristallisation aus PE/Cyclohexan erzielt.



δ(ppm) = 7.51 - 7.64 (m, 3H), 7.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 3H), 7.98 (s, 1H),

8.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H).


MeO

NO2

NO2


95

δ(ppm) = 123.70, 127.70, 127.92, 128.36, 128.82, 129.26, 129.76, 132.75, 133.52, 135.30,

137.50, 139.65.

3.3.3.5 trans-2-(2-Nitrovinyl)-furan

LiAlH4 (0.118 g, 3.12 mmol, 0.1 eq) wurde in abs. THF (60 ml) bei 0 °C für 30

min gerührt, danach CH3NO2 (9.522 g, 8.5 ml, 156.0 mmol, 5.0 eq) zugegeben

und weitere 30 min bei 0 °C gerührt. Anschließend wurde 2-Furylaldehyd (3.000 g, 2.588 ml,

31.22 mmol, 1.0 eq) zugegeben und 2 h bei 0 °C gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 20 %

wässr. KHSO4 auf pH 6 gebracht, unter Rühren auf H2O (100 ml) gegossen, dreimal mit

DCM (jeweils 50 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert

und evaporiert. Der Rückstand wurde durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 10:1,

2. PE/EtOAc/DCM 5:1:1) grob gereinigt. Das intermediäre Nitroaldol (5.321 g, 33.87 mmol,

1.0 eq) wurde in abs. DCM (40 ml) auf 0 °C gekühlt, Tf2O (7.825 g, 5.3 ml, 37.26 mmol, 1.1

eq) zugegeben und bei 0 °C TEA (7.540 g, 10.4 ml, 74.51 mmol, 2.2 eq) zugetropft. Zum

Abschluss wurde noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit H2O (20 ml) und

gesättigtem wässr. NH4Cl (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und

evaporiert. Gereinigt wurde der Rückstand durch SC an Kieselgel (PE/Et2O 4:1).



δ(ppm) = 6.51 (dd, J = 1.8 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 13.2 Hz,

1 H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H).


δ(ppm) = 113.78 (+), 120.50 (+), 125.87 (+), 135.26 (+), 147.02 (Cquart), 147.28 (+).

3.3.3.6 (E)-1-Nitro-2-phenylpropen

Eine Suspension von α-Methylstyrol (4.545 g, 5.0 ml, 38.46 mmol, 1.0 eq),

NaNO2 (26.537 g, 384.60 mmol, 10.0 eq), CAN (21.085 g, 38.46 mmol, 1.0

eq) und AcOH (27.714 g, 26.4 ml, 461.52 mmol, 12.0 eq) in CHCl3 (380 ml)

wurde für insgesamt 100 min mit Ultraschall behandelt. Während dieser Zeit wurde die Sus-

pension immer wieder geschüttelt. Nach dieser Zeit wurde mit wässr. Na2CO3 (50 ml) gewa-

schen, so daß nach dem Waschen pH 9 - 10 in der wässr. Phase eingestellt war. Abschließend

NO2

O

NO2

Me


96

wurde noch mit H2O (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die

Reinigung erfolgte durch SC an Kieselgel (PE/Et2O 95:5).

Ausbeute: 4.230 g (25.92 mmol, 67 %) gelbe Flüssigkeit.


δ(ppm) = 2.63 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 7.29 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 5H).


δ(ppm) = 18.55 (+), 126.78 (+), 128.98 (+), 130.33 (+), 136.26 (+), 138.21 (Cquart), 149.99

(Cquart).

3.3.4 Katalytische Experimente

3.3.4.1 Synthese der razemischen Vergleichssubstanzen: Allgemeine Vorschrift

DL-Prolin (30 mol%) und TEA (30 mol%) wurden zusammen mit dem jeweiligen Nitroalken

(1.0 eq) und dem jeweiligen Keton (10 eq) in CHCl3 (cNitroalken = 0.2 M) bei Raumtemperatur

bis zum vollständigen Umsatz des Alkens gerührt. Nach dem Evaporieren wurde durch SC

oder FC an Kieselgel gereinigt.

3.3.4.2 Screening von Additiven in der nitro-Michael-Reaktion von Cyclohexanon mit

trans-β-Nitrostyrol: Allgemeine Vorschrift

H-L-Pro-L-Phe-OH (52.4 mg, 199.8 µmol, 0.3 eq) wurde, falls verwendet, mit dem Additiv

(0.3 eq) für 15 min im jeweiligen Reaktionsmedium (2.127 ml) lebhaft gerührt. Anschließend

wurde Cyclohexanon (712.4 mg, 1.042 ml, 7259.4 µmol, 10.9 eq) zugegeben, weitere 15 min

bei Raumtemperatur unter Rühren äquilibriert und schließlich trans-β-Nitrostyrol (70) zuge-

geben. Nach der in Tab. 3.1 angegebenen Zeit wurde mit 1 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht,

dreimal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrock-

net, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2.

PE/EtOAc 6:1) gereinigt.

2-(2-Nitro-1-phenylethyl)-cyclohexanon (71):

Weißer Feststoff.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): Diastereomerengemisch ∗

O

∗

Ph

NO2


97

δ(ppm) = 1.04 - 1.22 (m, 1H), 1.41 - 1.79 (m, 4H), 1.88 - 2.06 (m, 1H), 2.21 - 2.55 (m, 2H),

2.75 - 2.93 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 3.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 10.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7 Hz,

J = 13.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 4.6 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.44 (m, 5H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): Diastereomerengemisch

δ(ppm) = 24.72, 28.29, 32.69, 42.45, 43.76, 51.75, 79.19, 127.59, 128.75, 128.83, 138.74,

211.96.


m/z = 167, 183, 201, 248 ([MH]+), 289, 307, 391, 495.

Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 3:97, 1.000 ml/min, 25 °C):

syn-Konfiguration: tR = 15.9 min (minor), 20.9 min (major)

anti-Konfiguration: tR = 17.4 min, 20.0 min.

3.3.4.3 Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur auf die

Katalyse: Allgemeine Vorschrift

Die benötigte Menge H-L-Pro-L-Phe-OH und NaOH (sh. Tab. 3.2) wurde in H2O (cAlken =

0.31 M) für 15 min bei der jeweiligen Temperatur (sh. Tab. 3.2) lebhaft gerührt, dann

Cyclohexanon (10.9 eq) zugegeben, weitere 15 min äquilibriert und schließlich trans-β-

Nitrostyrol (1.0 eq) zugegeben und für die in Tab. 3.2 angebenen Zeit schnell gerührt.

Anschließend wurde mit 1 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht, dreimal mit DCM extrahiert, die

gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde

durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.

3.3.4.4 Einfluß der Katalysatorstruktur auf die nitro-Michael-Addition: Screening von

verschiedenen kleinen Peptiden, allgemeine Vorschrift

Der jeweilige Katalysator (30 mol%, sh. Tab. 3.3) wurde zusammen mit der eingesetzten

Menge NaOH in H2O (cAlken = 0.31 M) für 15 min bei Raumtemperatur lebhaft gerührt, dann

Cyclohexanon (10.9 eq) zugegeben, abermals 15 min bei Raumtemperatur äquilibriert und

schließlich trans-β-Nitrostyrol (1.0 eq) zugegeben. Nach der in Tab. 3.3 angegebenen Zeit

wurde mit 1 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht, dreimal mit DCM extrahiert, die gesammelten

Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde durch FC an

Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.


98

3.3.4.5 Verschieden Substrate in der Peptid-katalysierten nitro-Michael-Reaktion

Allgemeine Vorschrift:

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%) und NaOH (30 mol%) wurden in H2O (cAlken = 0.31 M) für 15

min bei Raumtemperatur lebhaft gerührt, dann das Keton (10.9 eq) zugegeben, erneut 15 min

unter Rühren äquilibriert und schließlich das Nitroalken (1.0 eq) zugegeben. Nach 15 h wurde

mit 1 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht, dreimal mit DCM extrahiert, die gesammelten

Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die chromatographische Reinigung

erfolgte wie bei den Substanzen 72 - 79 angeben (sh. unten).

2-[2-Nitro-1-(4-nitrophenyl)ethyl]-cyclohexanon (72):

Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc/DCM 4:1:1)

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch

δ(ppm) = 1.16 - 1.37 (m, 1H), 1.49 - 1.87 (m, 4H) 2.00 - 2.19 (m, 1H), 2.27 -

2.55 (m, 2H), 2.65 - 2.82 (m, 1H), 3.94 (ddd, J = 4.3 Hz, J = 4.4 Hz, J = 10.0

Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 10.0 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 4.4 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 7.41

(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch

δ(ppm) = 25.50 (−), 28.73 (−), 33.61 (−), 43.14 (−), 44.13 (+), 52.55 (+), 78.40 (−), 124.50

(+), 129.75 (+), 146.03 (Cquart), 147.80 (Cquart), 211.36 (CCarbonyl).




2-[1-(4-Chlorphenyl)-2-nitro-ethyl]-cyclohexanon (73):

Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc/DCM 8:1:1)


δ(ppm) = 1.06 - 1.23 (m, 1H), 1.40 - 1.77 (m, 4H), 1.95 - 2.07 (m, 1H), 2.22 -

2.45 (m, 2H), 2.51 - 2.64 (m, 1H), 3.69 (ddd, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz, J = 10.1


(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5Hz, 2H).

∗

O

∗NO2

Cl

∗

O

∗NO2

NO2


99


δ(ppm) = 25.46 (−), 28.86 (−), 33.58 (−), 43.15 (−), 43.75 (+), 52.75 (+), 79.01 (−), 129.52

(+), 129.97 (+), 133.97 (Cquart), 136.70 (Cquart), 212.01 (CCarbonyl).




2-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-nitro-ethyl]-cyclohexanon (74):

Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc 4:1)


δ(ppm) = 1.06 - 1.23 (m, 1H), 1.40 - 1.77 (m, 4H), 1.94 - 2.06 (m, 1H), 2.24 -

2.44 (m, 2H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 3.64 (ddd, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz, J = 10.0

Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.50 (dd, J = 10.0 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 4.6

Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H).


δ(ppm) = 24.94 (−), 28.47 (−), 33.08 (−), 42.66 (−), 43.14 (+), 52.95 (+), 55.14 (+), 79.04 (−),

114.21 (+), 129.10 (+), 129.46 (Cquart), 158.92 (Cquart), 212.03 (CCarbonyl).




2-[1-(Furan-2-yl)-2-nitro-ethyl]-cyclohexanon (75):



δ(ppm) = 1.12 - 1.31 (m, 1H), 1.43 - 1.83 (m, 4H), 1.94 - 2.10 (m, 1H), 2.22 -

2.45 (m, 2H), 2.59 - 2.78 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 4.8 Hz, J = 4.8 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 4.59 (dd,

J = 9.3 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 4.8 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 0.6 Hz, J =

3.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 1.9 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.6 Hz, J = 1.9 Hz, 1H).


δ(ppm) = 25.50 (−), 28.62 (−), 32.89 (−), 37.95 (+), 42.97 (−), 51.46 (+), 77.06 (−), 109.39

(+), 110.72 (+), 142.74 (+), 151.31 (Cquart), 211.37 (CCarbonyl).

∗

O

∗NO2

O

∗

O

∗NO2

OMe


100


syn-Konfiguration: tR = 8.4 min (major), 10.0 min (minor)


2-[1-(Naphth-2-yl)-2-nitro-ethyl]-cyclohexanon (76):



δ(ppm) = 1.04 - 1.24 (m, 1H), 1.27 - 1.73 (m, 4H), 1.85 - 2.06 (m, 1H), 2.18 -

2.46 (m, 2H), 2.58 - 2.79 (m, 1H), 3.85 (ddd, J = 4.4 Hz, J = 4.5 Hz, J = 10.2


- 7.24 (m, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.64 - 7.78 (m, 3H).


δ(ppm) = 24.42 (−), 28.93 (−), 33.75 (−), 43.19 (−), 44.51 (+), 52.82 (+), 79.29 (−), 125.67

(+), 126.60 (+), 126.87 (+), 128.10 (+), 128.23(+), 129.29 (+), 133.22 (Cquart), 133.74 (Cquart),

133.55 (Cquart), 212.37 (CCarbonyl).



anti-Konfiguration: tR = 29.2 min, 29.2 min.48

3-(2-Nitro-1-phenylethyl)-tetrahydro-thiopyran-4-one (77):



δ(ppm) = 2.38 (dd, J = 9.4 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 1.5 Hz, J = 4.2

Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 2.64 - 3.03 (m, 5H) 3.91 (ddd, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz, J = 9.7 Hz, 1H),

4.55 (dd, J = 9.7 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 4.6 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.33 (m,

5H).


δ(ppm) = 31.51 (−), 35.03 (−), 43.39 (+), 44.46 (−), 54.87 (+), 78.53 (−), 128.08 (+), 128.19

(+), 129.21 (+), 136.42 (Cquart), 209.44 (CCarbonyl).

∗

O

∗NO2

S

∗

O

∗NO2


101




2-(2-Nitro-1-phenylethyl)-cyclopentanon (78):



δ(ppm) = 1.31 - 1.93 (m, 4H), 1.98 - 2.13 (m, 1H), 2.14 - 2.50 (m, 2H), 3.56 -

3.68/3.72 - 3.81 (2 x m, 1H), 4.60 - 4.69/4.90 - 4.97/5.22 - 5.31 (3 x m, 2H), 6.95 - 7.45 (m,

5H).


δ(ppm) = 20.18 (−), 20.48 (−), 26.93 (−), 28.22 (−), 38.59 (−), 39.21 (−), 43.91 (+), 44.09 (+),

50.39 (+), 51.37 (+), 77.08 (−), 78.17 (−), 127.79 (+), 127.86 (+), 127.91 (+), 128.38 (+),

128.82 (+), 128.87 (+), 137.31 (Cquart), 137.66 (Cquart)




5-Nitro-4-phenyl-pentan-2-on (79):


1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): Diastereomerengemisch

δ(ppm) = 2.03 (s, 3H), 2.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.90 (m, 1H), 4.77 (dd,

J = 9.4 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 6.0 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 7.21 -

7.36 (m, 5H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): Diastereomerengemisch

δ(ppm) = 29.98, 38.78, 45.59, 79.41, 127.13, 127.57, 128.42, 139.84, 205.92.


tR = 16.5 min (major), 17.6 min (minor)

∗

O

∗NO2

∗∗

NO2Me

O


102

3.3.5 Mechanistische Betrachtung der Katalyse

Natrium-(S)-prolyl-(S)-phenylalanin (80):

H-L-Pro-L-Phe-OH (153.9 mg, 586.7 µmol, 1.0 eq) wurde in 0.1 M NaOH

(5.867 ml, 586.7 ) µmol, 1.0 eq) gelöst und die Lösung durch eine kurze

Schicht von Cellite filtriert. Anschließend wurde die Filtrierhilfe noch mit

H2O gewaschen und alle Filtrate evaporiert.

Ausbeute: 158.4 mg (557.2 mmol, 95 %) weißer Feststoff.


δ(ppm) = 1.39 - 1.67 (m, 3H), 1.91 - 2.08 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 1H),

2.91 (dd, J = 8.5 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 4.9 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 5.5

Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 4.9 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.41 (m, 5H).


δ(ppm) = 25.67 (−), 30.56 (−), 38.10 (−), 46.73 (−), 56.03 (+), 60.40 (+), 127.15 (+), 128.87

(+), 129.63 (+), 137.83 (Cquart), 176.93 (CCarbonyl), 178.34 (CCarbonyl).


25D][α = + 21.6 ° (c = 1, D2O).


1 J. B. F. N. Engberts, Organic Chemistry in Water: Green and Fast, in Methods and

Reagents for Green Chemistry, an Introduction, Ed.: P. Tundo, A. Perosa, F. Zecchini, John

Wiley & Sons, 2007, S. 159 - 170. 2 A. F. Hollemann, E. Wiberg, N. Wiberg, Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 101.

Auflage, Walter de Gruyter - Verlag, Berlin, New York, 1995, Seiten 527 - 528. 3 (a) C.-J. Li, T.-H. Chan, Organic Reactions in Aqueous Media, John Wiley & Sons, New

York, 1997; (b) P. A. Grieco, Organic Synthesis in Water, Blackie Academic and

Professional, London, 1998; (c) U. M. Lindstrom, Organic Reactions in Water, Blackwell

Publishing, Oxford, 2007. 4 Reviews über asymmetrische Reaktionen in wäßrigen Systemen: (a) C.-J. Li, Chem. Rev.

1993, 93, 2023 − 2035; (b) C.-J. Li, T. H. Chan, Tetrahedron 1999, 55, 11149 - 11176; (c) C.-

J. Li, Acc. Chem. Res. 2002, 35, 533 - 538; (d) C.-J. Li, Chem. Rev. 2005, 105, 3095 - 3166;

NH

O

HN

Bn

NaO

O


103

(e) C.-J. Li, L. Chen, Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 68 - 82; (f) A. P. Brogan, T. J. Dickerson, K.

D. Janda, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 8100 - 8102; (g) C. I. Herrerías, X. Q. Yao, Z. P.

Li, C.-J. Li, Chem. Rev. 2007, 107, 2546 - 2562; (h) S. Kobayashi, Pure Appl. Chem. 2007,

79, 235 - 245; (i) C. Pan, Z. Wang, Coord. Chem. Rev. 2008, 252, 736 - 750; (j) M.

Gruttadauria, F. Giacalone, R. Noto, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 33 - 57; (k) J. Paradowska,

M. Stodulski, J. Mlynarski, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4288 - 4297; (l) M. Raja, V. K.

Singh, Chem. Commun. 2009, 6687 - 670; (m) N. Mase, C. F. Barbas, III, Org. Biomol.

Chem. 2010, 8, 4043 - 4050. 5 Reviews über Peptid-katalysierte Reaktionen: (a) M. J. Porter, S. M. Roberts, J. Skidmore,

Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2145 - 2156; (b) E. R. Jarvo, S. J. Miller, Tetrahedron 2002, 58,

2481 - 2495; (c) A. Berkessel, Curr. Opin. Chem. Biol. 2003, 7, 409 - 419;

(c) H. Gröger, J. Wilken, A. Berkessel, Organic Synthesis Highlights V, Ed.: H.-G. Schmalz,

T. Wirth, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, 178 - 186. (d) S. J. Miller, Acc. Chem. Res. 2004, 37,

601 - 610; (e) S. B. Tsogoeva, Lett. Org. Chem. 2005, 2, 208 - 213; (f) T. Darbre, J.-L.

Reymond, Acc. Chem. Res. 2006, 39, 925 - 934; (g) J. T. Blank, S. J. Miller, Biopolymers,

2006, 84, 38 - 47; (h) D. R. Kelly, S. M. Roberts, Biopolymers 2006, 84, 74 - 89; (i) J. D.

Revell, H. Wennemers, Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 269 - 278; (j) E. A. C. Davie, S. M.

Mennen, Y. Xu, S. J. Miller, Chem. Rev. 2007, 107, 5759 - 5812. 6 G. Poeggel, Kurzlehrbuch Biologie, Thieme Verlag, 2005. 7 (a) J.-I. Oku, S. Inoue, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 5, 229 - 230; (b) J.-I. Oku, N.

Ito, S. Inoue, Makromol. Chem. 1982, 183, 579 - 586; (c) K. Tanaka, A. Mori, S. Inoue, J.

Org. Chem. 1990, 55, 181 - 185. 8 (a) D. J. Guerin, S. J. Miller, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2134 - 2136; (b) M. Wiesner, J

D. Revell, H. Wennemers, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1871 - 1874; (c) K. Akagawa, T.

Yamashita, S. Sakamoto, K. Kudo, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 5602 - 5604. 9 (a) P. Krattiger, R. Kovasky, J. D. Revell, S. Ivan, H. Wennemers, Org. Lett. 2005, 7, 1101

- 1103; (b) J. D. Revell, D. Gantenbein, P. Krattiger, H. Wennemers, Biopolymers 2006, 84,

105 - 113; (c)V. D’Elia, H. Zwicknagl, O. Reiser, J. Org. Chem. 2008, 73, 3262 - 3265. 10 (a) M. M. Vasbinder, J. E. Imbriglio, S. J. Miller, Tetrahedron 2006, 62, 11450 - 11459; (b)

B. J. Cowen, L. B. Saunders, S. J. Miller, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6105 - 6107. 11 S. M. Mennen, J. T. Blank, M. B. Tran-Dubé, J. E. Imbriglio, S. J. Miller, Chem. Commun.

2005, 195 - 197. 12 C. A. Lewis, S. J. Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5616 - 5619.


104

13 (a) C. A. Lewis, A. Chiu, M. Kubryk, J. Balsells, D. Pollard, C. K. Esser, J. Murry, R. A.

Remer, K. B. Hansen, S. J. Miller, J. Am. Chem. Soc. 2006, 130, 16358 - 16365; (b) Y. Xu, B.

R. Sculimbrene, S. J. Miller, Journal of Organic Chemistry 2006, 71, 4919 - 4928; (c) A. J.

Morgan, S. Komiya, Y. Xu, S. J. Miller, J. Org. Chem. 2006, 71, 6923 - 6931; (d) K. J.

Kayser-Bricker, P. A. Jordan, S. J. Miller, Tetrahedron 2008, 64, 7015 - 7020. 14 M. C. Angione, S. J. Miller, Tetrahedron 2006, 62, 5254 - 5261. 15 G. Maayan, M. D. Ward, K. Kirshenbaum, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009, 106, 13679 -

13684. 16 K. Akagawa, H. Akabane, S. Sakamoto, K. Kudo, Organic Letters 2008, 10, 2035 - 2037. 17 Reviews über asymmetrische, metal- und organokatalytische Michael-Additionen: (a) B. E.

Rossiter, N. M. Swingle, Chem. Rev. 1992, 771 - 806; (b) J. Leonard, E. Díez-Barra, S.

Merino, Eur. J. Org. Chem. 1998, 2051 - 2061; (c) K. Tomioka, Y. Nagaoka, Comprehensive

Asymmetric Catalysis, Ed.: E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Springer-Verlag, Berlin,

1999, Band 3, Seiten 1105 - 1120; (d) M. Yamaguci, Comprehensive Asymmetric Catalysis,

Ed.: E. N. Jacobsen, A Pfaltz, H. Yamamoto, Springer-Verlang, Berlin, 1999, Band 3, S. 1121

- 1139; (e) M. P. Sibi, S. Manyem, Tetrahedron 2000, 56, 8033 - 8061; (f) N. Krause, A.

Hoffmann-Röder, Synthesis 2001, 171 - 196; (g) W. Notz, F. Tanaka, C. F. Barbas, III, Acc.

Chem. Res. 2004, 37, 580 - 591; (h) S. B. Tsogoeva, Eur. J. Org. Chem. 2007, 1701 - 1716;

(i) D. Almaşia, D. A. Alonso, C. Nájera, Tetrahedron: Asymmetry 2007, 299 - 365; (j) D.

Enders, K. Lüttgen, A. Narine, Synthesis 2007, 7, 959 - 980; (k) S. Sulzer-Mossé, A.

Alexakis, Chem. Commun. 2007, 3123 - 3135; (l) J. L. Vicario, D. Badía, L. Carrillo,

Synthesis 2007, 2065 - 2092; (m) Q. Zhu, Y. Lu, Aust. J. Chem. 2009, 62, 951 - 955; (n) P. R.

Krishna, A. Sreeshailam, R. Srinivas, Tetrahedron 2009, 65, 9657 - 9672; (o) D. Enders, C.

Wang, J. X. Liebich, Chem. Eur. J. 2009, 15, 11058 - 11076. 18 Reviews über asymmetrische Michael-Additionen in Verbindung mit Naturstoff- und

Wirkstoffsynthesen: (a) N. Saracoglu, Top. Heterocycl. Chem. 2007, 11, 1 - 61; (b) C. F.

Nising, S. Bräse, Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1218 - 1228; (c) C. Grondal, M. Jeanty, D.

Enders, Nat. Chem. 2010, 2, 167 - 178. 19 N. Ono, The Nitro Group in Organic Synthesis, Wiley-VCH, New York, 2001, Seiten 70 -

125. 20 O. M. Berner, L. Tedeschi, D. Enders, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1877 - 1894. 21 Beispiele von enantioselektiven Michael-Additionen mit Wasser als Reaktionsmedium:

(a) L. Zu, J. Wang, H. Li, W. Wang, Org. Lett. 2006, 3077 - 3079; (b) S. Z. Luo, X. L. Mi, S.

Liu, H. Xu, J.-P. Cheng, Chem. Commun. 2006, 3687 - 3689; (c) Y.-J. Cao, Y.-Y. Lai, X.


105

Wang, Y.-J. Li, W.-J. Xiao, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 21 - 24; (d) V. Maya, V. K. Singh,

Org. Lett. 2007, 9, 1117 - 1119; (e) E. Alza, X. C. Cambeiro, C. Jimeno, M. A. Pericàs, Org.

Lett. 2007, 9, 3717 - 3720; (f) C. Palomo, A. Landa, A. Mielgo, M. Oiarbide, Á. Puente, S.

Vera, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8431 - 8435; (g) S. L. Zhu, S. Y. Yu, D. W. Ma,

Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 545 - 548; (h) A. Ma, S. Zhu, D. Ma, Tetrahedron Lett.

2008, 49, 3075 - 3077; (i) T. Karthikeyan, S. Sankararaman, Tetrahedron: Asymmetry, 2008,

19, 2741 - 2745; (j) Y. Chuan, G. Chen, Y. Peng, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3054 - 3058; (k)

J. Wu, B. Ni, A. D. Headley, Org. Lett. 2009, 11, 3354 - 3356; (l) Z. Zheng, B. L. Perkins, B.

Ni, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 50 - 51; (m) H. W. Moon, D. Y. Kim, Tetrahedron Lett.

2010, 51, 2906 - 2908; (n) J. Xi, Y.-L. Liu, T.-P. Loh, Synlett 2010, 13, 2029 - 2032. 22 Review über Amidsynthesen und Peptidkupplungen: C. A. G. N. Montalbetti, V. Falque,

Tetrahedron 2005, 61, 10827 - 10852. 23 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John

Wiley & Sons, New York, 1999. 24 H. Sakaguchi, H. Tokuyama, T. Fukuyama, Org. Lett. 2007, 9, 1635 - 1638. 25 R. Paul, G. W. Anderson, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4596 - 4600. 26 Z. Tang, Z.-H. Yang, L.-F. Cun, L.-Z. Gong, A.-Q. Mi, Y.-Z. Jiang, Org. Lett. 2004, 6,

2285 - 2287. 27 M. K. Anwer, A. F. Spatola, Synthesis 1980, 11, 929 - 932. 28 Katalogpreis Sigma-Aldrich, Stand 17.11.2010: 5 g für 106.00 €. 29 T. Kametani, W. Taub, D. Ginsberg, Bull. Chem. Soc. Jap. 1958, 31, 860 - 861. 30 S. B. Tsogoeva, S. Wei, Chem. Commun. 2006, 1451 - 1453. 31 K. B. Joshi, S. Verma, J. Pept. Sci. 2008, 14, 118 - 126. 32 R. F. Borch, A. J. Hassid, J. Org. Chem. 1972, 37, 1673 - 1674. 33 R. P. Patel, S. Price, J. Org. Chem. 1965, 30, 3575 - 3576. 34 (a) H. Wennemers, P. Krattiger, R. Kovasy, J. D. Revell, S. Ivan, Org. Lett. 2005, 7, 1101 -

1103; (b) J. D. Revell, D. Gantenbein, P. Krattiger, H. Wennemers, Biopolymers 2006, 84,

105 - 113; (c) M. Wiesner, J. D. Revell, H. Wennemers, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,

1871 - 1874; (d) M. Wiesner, J. D. Revell, S. Tonazzi, H. Wennemers, J. Am. Chem. Soc.

2008, 130, 5610 - 5611; (e) J. D. Revell, H. Wennemers, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1046 -

1052; (f) M. Wiesner, M. Neuburger, H. Wennemers, Chem. Eur. J. 2009, 15, 10103 - 10109. 35 C. Palomo, A. Landa, A. Mielgo, M. Oiarbide, Á. Peunte, S. Vera, Angew. Chem. Int. Ed.

2007, 46, 8431 - 8435. 36 S. Nozaki, I. Muramatsu, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 2647 - 2648.


106

37 J. Eldo, J. P. Cardia, E. M. O’Day, J. Hia, H. Tsuruta, E. R. Kantrowitz, J. Med. Chem.

2006, 49, 5932 - 5938. 38 P. N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press Inc., London, 1985. 39 So kostet 1 g von 4-Chlor-trans-ß-nitrostyren bei ChemCollect GmbH 280,- €. 40 (a) J. R. Hwu, K-L. Chen, S. Ananthan, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 1425 - 1426;

(b) A. Fryszowska, K. Fisher, J. M. Gardiner, G. M. Stephens, J. Org. Chem. 2008, 73, 4295 -

4298. 41 B. M. Choudary, Ch. V. Rajasekhar, G. G. Krishna, K. R. Reddy, Synth. Commun. 2007,

37, 91 - 98. 42 (a) S. B. Tsogoeva, D. A. Yalalov, M. J. Hateley, C. Weckbecker, K. Huthmacher, Eur. J.




151-157. 43 Für L-Asparaginsäure: pKS1 = 1.99; pKS2 = 3.90. Sh. W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai,

Purification of Laboratory Chemicals, 5. Auflage, Elsevier Science, Amsterdam, Boston,

London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo,

2003, S. 116. 44 pKB von NaOH in H2O: - 0.77, sh. W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai, Purification of

Laboratory Chemicals, 5. Auflage, Elsevier Science, Amsterdam, Boston, London, New

York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo, 2003, S. 472. 45 O. Andrey, A. Alexakis, G. Bernardinelli, Org. Lett. 2003, 5, 2559 - 2561. 46 G. Kumaran, G. H. Kulkarni, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9099 - 9100. 47 H. X. Ding, W. Lu, C. X. Zhou, H. B. Li, L. X. Yang, Q. J. Zhang, X. M. Wu, O. Baudoin,

J. C. Cai, F. Guéritte, Y. Zhao, Chin. Chem. Lett. 2005, 16, 1279 - 1282. 48 Für die beiden anti-Stereoisomere wurde mit dieser HPLC-Bedingung keine Trennung

beobachtet.

Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren

107

4 Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese

von quartären Stereozentren

Der enantioselektive Aufbau von chiralen, quartären Kohlenstoffzentren in komplexen Mole-

külen, unter anderem in einer Vielzahl von bioaktiven oder natürlich vorkommenden Sub-

stanzen ist eine der größeren Herausforderungen in der präparativen, asymmetrischen

organischen Chemie. Das gleiche gilt auch für die asymmetrische Organokatalyse in diesem

Zusammenhang. Die zahlreichen, und gut entwickelten organokatalytischen Verfahren zum

asymmetrischen Aufbau von chiralen tertiären Stereozentren sind bereits seit mehr als zehn

Jahren gut etabliert. Im Gegensatz dazu haben sich asymmetrische organokatalytische Metho-

den zum Aufbau von quartären Stereozentren erst im Laufe der letzten Jahre so richtig ent-

wickelt, und dieser Bereich ist nach wie vor von großem Interesse für den organokatalytisch

forschenden Organiker.1

Doch, warum sind quartäre Kohlenstoffzentren so viel schwieriger enantioselektiv aufzu-

bauen, im Vergleich zu tertiären? Ein quartäres Kohlenstoffzentrum ist sterisch gespannter,

wegen des größeren Raumanspruchs der einzelnen Substituenten, im Gegensatz zu einem

tertiären Kohlenstoffzentrum. Diese stärkere sterische Überfrachtung macht sich natürlich

auch beim Aufbau eines solchen Zentrums bemerkbar, insbesondere, wenn am Reaktionsme-

chanismus noch ein weiteres organisches Molekül, nämlich der organische Katalysator, betei-

ligt ist. Im Endeffekt bedeutet dies, dass nur noch eine begrenzte Varietät von Substraten in

solchen C-C-Verknüpfungsreaktionen reagieren kann (vgl. Beispiel in Abb. 4.1).1,2

Abb. 4.1: Beispiel für eine zu starke sterische Hinderung im organokatalytischen Aufbau eines quartären Kohlenstoffzentrums

Diese stärkere sterische Überfrachtung im Fall von quartären Kohlenstoffzentren bedingt auch

oft drastischere Reaktionsbedingungen, zum Beispiel höhere Temperaturen, große Konzent-

rationen der Reaktanden und außergewöhnlich lange Reaktionszeiten für deren Aufbau. Dies

ist wiederum meistens kontraproduktiv im Hinblick auf eine gute Enantioselektivität in einer


108

asymmetrischen Organokatalyse.1 Daneben ist der Einfluß von geringfügigen

Strukturänderungen in den Substraten auf die Enantioselektivitäten in solchen Katalysen

wesentlich markanter, als beim Aufbau von tertiären Kohlenstoffzentren (vgl. Beispiel in

Abb. 4.2).1,3

Abb. 4.2: Ein Charakteristikum in asymmetrischen organokatalytischen Synthesen von quartären Stereozentren: kleine Substratvariationen haben oft einen dramatischen Einfluß auf die Enantioselektivität

Aus diesen Gründen sind organokatalytische Studien in diesem Bereich nach wie vor relevant

und von großer Bedeutung. Der Einsatz von neuen Katalysatoren, die Betrachtung neuer

asymmetrischer Reaktionen und die Anwendung von bereits etablierten Katalysensystemen in

diesem Zusammenhang können wichtige und wegbereitende Erkenntnisse liefern. Vor diesem

Hintergrund wurden im Rahmen dieser Dissertation drei Beiträge zum organokatalytischen

Aufbau von quartären Stereozentren angefertigt (vgl. Abschn. 4.1 bis 4.3).


109

4.1 Asymmetrische Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition von

2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone, eine Methode zur Synthese

von 2-Oxindolen mit einem quartären Stereozentrum

Im überaus vielfältigen Angebot von Naturstoffen sind Alkaloide mit quartären Stereozentren

auf der Basis von 3,3-disubstituierten 2-Oxindolen, insbesondere 3,3-Spiro-2-oxindolen ein

häufig gefundenes Strukturmotiv (vgl. Abb. 4.3).4 Aufgrund der diversen biologischen Akti-

vitäten solcher Substanzen sind derartige Naturstoffe häufig eine interessante Leitstruktur für

die Entwicklung neuer Arzneistoffe und daher von großem Interesse für die Biochemie und

Pharmakologie.

Abb. 4.3: Einige Beispiele von natürlich vorkommenden 3,3-disubstituierten 2-Oxindolen mit einem quartären Stereozentrum

Für die pharmakologische Untersuchung von solchen Naturstoffen und deren synthetischen

Derivaten ist in vielen Fällen die präparative, asymmetrische Synthesechemie gefragt. Daher

wurden gerade in den letzten Jahren eine Reihe enantioselektiver Synthesen von 3,3-di-

substituierten 2-Oxindolen mit einem quartären Stereozentrum an der Position 3 entwickelt.

Neben metallkatalysierten asymmetrischen Syntheseverfahren5 hat auch die asymmetrische

Organokatalyse in diesem Zusammenhang gerade in den letzten beiden Jahren einige Beiträge

geliefert.6

Aus organisch-präparativer Sichtweise ist die asymmetrische 1,4-konjugierte Addition von

3-substituierten 2-Oxindolen an elektrophile Alkene, sog. Michael-Akzeptoren, eine sehr

nützliche Möglichkeit zum Aufbau eines quartären Stereozentrums, je nach eingesetztem

Akzeptor kann dabei auch in vicinaler Nachbarschaft ein weiteres Stereozentrum gebildet

werden (vgl. Abb. 4.4). Gerade in den letzten Monaten sind eine ganze Reihe von solchen


110

asymmetrischen organokatalytischen Michael-Additionen publiziert worden,7 die alle auf

bifunktionellen Katalysen basieren und als Michael-Akzeptoren Nitroolefine, α,β-ungesättigte

Ketone und Maleinimide verwenden.

Abb. 4.4: 1,4-konjugierte Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen, EWG (engl.) = electron withdrawing group

In allen diesen Katalysensystemen müssen allerdings die benötigten Katalysatoren in mehr-

stufigen, aufwändigen Synthesen hergestellt werden. Das bedeutet in der Laborpraxis ein er-

höhter zeitlicher Aufwand in Verbindung mit einer größeren Menge zu entsorgendem Abfall.

Aus diesem Grunde wurde im Zusammenhang mit dieser Dissertation untersucht, ob das von

Hanessian entwickelte Katalysatorsystem,8 die Kombination von L-Prolin und der achiralen

Base trans-2,5-Dimethylpiperazin, oder eine Abwandlung davon, auch in der organokatalyti-

schen asymmetrischen 1,4-konjugierten Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen an

α,β-ungesättigte Ketone angewendet werden kann. Diese Methodik wurde ursprünglich in den

frühen Jahren der asymmetrischen Organokatalyse für die Michael-Addition von Nitroalkanen

an zyklische α,β-ungesättigte Ketone publiziert (vgl. Abb. 4.5), und wäre aus Analogiegrün-

den eine interessante Alternative zu den bisher benutzten Katalysatoren in diesem Zusam-

menhang. Der diesem Katalysensystem zugrunde liegende Mechanismus ist eine Aktivierung

des Akzeptors durch Iminium-Bildung, während die Base (3, vgl. Abb. 4.5) als Kokatalysator

den Donor durch Deprotonierung aktiviert.

Abb. 4.5: L-Prolin/trans-2,5-Dimethylpiperazin als Katalysatorsystem für die enantioselektive 1,4-konjugierte Addition von Nitroalkanen an zyklische α,β-ungesättigte Ketone

Der zentrale und wesentliche Vorteil in der Anwendung dieses Katalysensystems ist die gute

kommerzielle Verfügbarkeit von L-Prolin und dem basischen Additiv trans-2,5-Dimethylpi-

perazin.9


111

4.1.1 Die Synthese von Substraten: 2-Oxindole

Für die organokatalytischen Studien wurden in diesem Zusammenhang eine ganze Reihe von

razemischen 2-Oxindolen benötigt (vgl. Abb. 4.6), die gemäß Abschn. 4.1.1.1 und Abschn.

4.1.1.2 synthetisiert wurden.

Abb. 4.6: 2-Oxindol-Substrate für die katalytischen Studien

4.1.1.1 3-Substituierte 2-Oxindole

Razemische 3-substituierte 2-Oxindole sind durch eine ganze Reihe von Synthesewegen zu-

gänglich. Die chemisch intuitivste Möglichkeit, die Einführung eines Substituenten in die

Position 3 von 2-Oxindol durch Alkylierung mit einem organischen Halogenid oder einem

Sulfonat und einer Base durch eine nukleophile Substitution ist in den wenigsten Fällen er-

folgreich, da das deprotonierte 2-Oxindol mehrere reaktive nukleophile Zentren hat (vgl. Abb.

4.7), und dadurch eine ganze Reihe von verschiedenen Produkten durch C-, O- und N-

Abb. 4.7: Die Problematik einer direkten Alkylierung von 2-Oxindol


112

Alkylierung entstehen würde.10 Auch ist ein 3-substituiertes 2-Oxindol an Position 3 stärker

nukleophil als das unsubstituierte 2-Oxindol, so dass dabei auch 3,3-disubstituierte

Nebenprodukte gebildet werden.

Die erste, eher aufwändige Syntheseroute dieser Substanzklasse wurde nur einmal für die

Darstellung von 3-Methyl-2-oxindol (6, vgl. Abb. 4.8) durchgeführt. Diese besteht in der

Arylierung von Natriumdiethylmalonat durch 2-Fluornitrobenzol zum entsprechenden α-

arylierten Diethylmalonat 4,11 das dann durch Iodmethan zum α-Aryl-α-methyl-

diethylmalonat (5) methyliert wurde,12 und durch eine reduktive decarboxylierende

Zyklisierung mit Zinn und konz. Salzsäure schließlich zum gewünschten Substrat 6 umgesetzt

wurde.13

Abb. 4.8: Synthese eines 3-substituierten 2-Oxindols durch reduktive, decarboxylierende Zyklisierung eines α,α-disubstituierten Diethylmalonats

Wesentlich effizienter ist dagegen eine Methode, die in diesem Zusammenhang ebenfalls für

die Synthese von 6 genutzt wurde, nämlich die Oxidation von 3-substituierten Indolen durch

DMSO in Gegenwart von konz. Salzsäure (vgl. Abb. 4.9).14

Abb. 4.9: Synthese der 3-substituierten 2-Oxindole 6 und 8 durch Oxidation von Indolen

In analoger Weise wurde auch der Methylester 8 aus Indol-3-ylessigsäure synthetisiert, die

intermediäre Carbonsäure (7) wurde dabei weder gereinigt noch charakterisiert, sondern


113

direkt weiter in einer CDI-vermittelten Veresterung mit MeOH zur gewünschten

Zielverbindung 8 umgesetzt.

Ein ähnlich eleganter Syntheseweg, um an 3-substituierte 2-Oxindole zu gelangen, ist die Ein-

führung von aliphatischen und aromatischen Aldehyden durch eine Pyrrolidin-katalysierte

Kondensationsreaktion (vgl. Abb. 4.10), das dabei in situ gebildete 3-Alkyliden- bzw. 3-

Benzyliden-2-oxindol kann dann durch NaBH4 zum entsprechenden razemischen 3-substitu-

ierten 2-Oxindol reduziert werden.15 Diese Methode wurde für die Darstellung der vier Ben-

zyl-substituierten 2-Oxindole (9 - 12) genutzt.

Abb. 4.10: Synthese der 3-substituierten 2-Oxindole 9 - 12 durch Kondensation mit Benzaldehyden und anschließende Reduktion durch NaBH4

Für die Synthese des razemischen 3-Phenyl-2-oxindols (14, vgl. Abb. 4.11) wurde Isatin in

einer nukleophilen Addition mit PhMgBr zum Alkohol 13 umgesetzt, der dann direkt ohne

Reinigung und Charakterisierung mit SnCl2•2H2O zum Substrat 14 reduziert wurde.16

Abb. 4.11: Synthese von 3-Phenyl-2-oxindol (14) durch Addition von PhMgBr und Reduktion durch SnCl2

4.1.1.2 N-substituierte 3-Methyl-2-oxindole

Auch in diesem Zusammenhang gilt die gleiche, wie zu Beginn von Abschn. 4.1.1.1 erläuterte

und in Abb. 4.7 gezeigte Problematik der regioisomeren Substitution an 2-Oxindol. Das

bedeutet, eine direkte N-Alkylierung bzw. N-Acylierung würde in den meisten Fällen ein

schwer zu trennendes, aus mehreren möglichen Produkten bestehendes Gemisch liefern. Aus

diesem Grund wurden die Synthesen dieser Substanzen bestimmt durch die jeweilige

beabsichtigte Substitution am Stickstoff.

NH

O

CHO

R

+

0.1 eq Pyrrolidin

MeOH, Ref lux, 3 hNH

O

R

in situ

5.0 eq NaBH4

MeOH, RT, 1 h

NH

O

R

9: R = H, 97 %10: R = Br, 92 %11: R = NO2, 73 %12: R = OMe, 95 %

NH

O

O

Isatin

abs. THF, 0 °C, 3 h

2.0 eq PhMgBr

NH

O

Ph

OH

13

3.0 eq. SnCl2•2H2O

AcOH/ konz. aq. HCl 15:1, 80 °C, 5 h70 % über 2 Stuf en

NH

O

Ph

14


114

Das N-methylierte, razemische 3-Methyl-2-oxindol (17, vgl. Abb. 4.12) wurde ausgehend von

Isatin synthetisiert durch Methylierung mit Iodmethan zum N-Methylisatin (15), das dann

durch eine nukleophile Addition von MeMgBr in den Alkohol 16 und durch Reduktion mit

SnCl2•2H2O in das gewünschte Substrat 17 überführt wurde.

Abb. 4.12: Synthese des N-methylierten bzw. N-phenylierten 3-Methyl-2-oxindols

Das N-phenylierte reazemische 3-Methyl-2-oxindol 19 wurde ausgehend vom kommerziell

erhältlichem N-Phenyl-isatin synthetisiert, wiederum durch eine nukleophile Addition von

MeMgBr zum Alkohol 18 der dann ebenfalls durch eine SnCl2•2H2O vermittelte Reduktion in

das gewünschte Substrat 19 umgewandelt wurde (vgl. Abb. 4.12).

Das N-Cbz-3-methyl-2-oxindol (21, vgl. Abb. 4.13) konnte als einer der seltenen Fälle durch

direkte Acylierung von razemischem 3-Methyl-2-oxindol (6) mit N-Cbz-imidazol (20) herge-

stellt werden.17 Hier beruht die Regioselektivität der Carbamoylierung auf der „Weichheit“

des Elektrophils, dem N-Cbz-imidazol, das offensichtlich bevorzugt nur noch mit dem „wei-

chen“ Stickstoffzentrum im Anion von 6 reagiert.

Abb. 4.13: Synthese des N-Cbz-substituierten 3-Methyl-2-oxindols durch die direkte Carbamoylierung mittels N-Cbz-imidazol

Das N-Tosyl-3-methyl-2-oxindol (23, vgl. Abb. 4.14) konnte jedoch nicht synthetisiert wer-

den. Weder durch eine direkte Sulfonierung mit TsCl/NaH-Susp., noch durch Sulfonierung

NH

O

O

Isatin

1.2 eq NaH-Susp.1.2 eq MeI

abs. DMF, 0 °C bis RT, 35 minquant.

N

O

O

15Me

N

O

16Me

2.0 eq MeMgBr

abs. THF, - 78 °C bis 0 °C, 30 min39 %

3.0 eq SnCl2•2H2O

AcOH/ konz. aq. HCl 15:1, 80 °C, 13 h81 %

N

O

17Me

Me

Me

OH

N

O

O

N

O

18

Ph

MeHO

1.3 eq MeMgBr

abs. THF, - 78 °C, 45 min78 %

3.0 eq SnCl2•2H2O

AcOH/ konz. aq. HCl 15:1, 80 °C, 5 h96 %

N

O

19

Ph

Me

Ph

HNN

1.0 eq CbzCl1.0 eq Imidazol

DCM, 0 °C bis RT, 15 min99 %

NN

Cbz

20

NH

O

Me

1.1 eq NaHMDS

abs. THF, - 20 °C, 30 minN

O

Me

Na

in situ

anh. THF, - 20 °C to 0 °C, 3 h78 %

N

O

Me

Cbz

21

6


115

mit N-Tosyl-imidazol18 (22, vgl. Abb. 4.14), die in Analogie zur Synthese von 21 durchge-

führt wurde, und auch nicht durch Oxidation von N-Tosyl-skatol19 (24) mit DMSO/konz.

wässr. HCl. Im Falle der Sulfonierung mit N-Tosyl-imidazol wurde lediglich ein Tautomer

vom Edukt (25) isoliert.

Abb. 4.14: Nicht erfolgreiche Synthesen von rac N-Tosyl-3-methyl-2-oxindol (23)

4.1.2 Die Synthese von Katalysatoren und Additiven

Die meisten im Zusammenhang mit den katalytischen Studien (vgl. Abschn. 4.1.3) verwende-

ten Katalysatoren und Additive konnten kommerziell beschafft werden, oder standen von den

anderen im Rahmen dieser Dissertation untersuchten Katalysen bereits zur Verfügung. Ledig-

lich zwei silylierte, vom 4-Hydroxy-L-prolin abgeleitete Katalysatoren (28, 32 in Abb. 4.15),

und ein chirales cis-2,5-Dialkylpiperazin (35 in Abb. 4.15) als Additiv waren kommerziell

nicht erhältlich, und mussten daher synthetisiert werden.

Abb. 4.15: Die kommerziell nicht erhältlichen Katalysatoren 28, 31 und das chirale Additiv 35

Für die Synthese von 28 wurden zunächst in trans-4-Hydroxy-L-prolin (H-L-Hyp-OH) so-

wohl die Carboxyl-, als auch die Aminogruppe mit Bn bzw. Cbz geschützt (26, vgl. Abb.

HNN

1.0 eq TsCl1.0 eq Imidazol

DCM, 0 °C bis RT, 15 min98 %

NN

Ts

22

NH

O

Me

1.1 eq NaHMDS

abs. THF, - 20 °C, 30 minN

O

Me

Na

in situ

anh. THF, - 20 °C to 0 °C, 3 h85 % N

H

OH

Me

24

6

1. 1.0 eq NaH-Susp., abs. DMF, RT, 10 min

2. 1.0 eq TsCl, abs. DMF, RT, 4.5 hkomplexes Gemisch

NH

Me 10 mol% TBAC1.0 eq TsCl

DCM /aq. 50 % NaOH 75:15, RT, 1.5 h98 %

N

Me

Ts

10 eq DMSO20 eq konz. aq. HCl

15 h, 70 °Ckein Umsatz

N

Me

Ts23

25


116

4.16), dann mit TBDPSCl die Hydroxyfunktion silyliert (27), und schließlich durch

Hydrogenolyse die Carboxyl- und die Aminogruppe wieder regeneriert.20

Abb. 4.16: Die Synthese des Katalysators 28 aus trans-4-Hydroxy-L-prolin

Das Epimer von 28, der Katalysator 32, wurde ausgehend von 26 wie folgt synthetisiert (vgl.

Abb. 4.17): 26 wurde durch Mitsunobu-Inversion in den 4-Nitrobenzoesäureester 29

überführt, der anschließend durch Azidolyse wieder zerlegt wurde. Neben dem gewünschten

Produkt 30a, wurde dabei auch durch Umesterung mit MeOH der Methylester 30b gebildet,

der allerdings leicht abgetrennt werden konnte. Zum Schluss dieser Synthese wurde in 30a

wiederum die Hydroxyfunktion mit TBDPSCl silyliert, und dann die Carboxyl- und

Aminogruppe durch Hydrogenolyse zur Zielverbindung 32 entschützt.21

Abb. 4.17: Die Synthese des epimeren Katalysators 32 durch eine Mitsunobu-Inversion von 26

Abb. 4.18: Die Synthese eines chiralen cis-2,5-Dialkylpiperazins (35) durch Zyklisierung und Reduktion

NH

O

OH

HO

H-L-Hyp-OH

N

O

OH

HO1.2 eq CbzCl

2.6 eq NaHCO3

1,4-Dioxan/H2O 1:7, RT, 17 h

1.1 eq BnBr2.0 eq NaHCO3

DMF, RT, 20 h66 % über 2 Stuf en

N

O

OBn

HO

Cbz

26

1.2 eq TBDPSCl2.4 eq Imidazol

N

O

OBn

O

Cbz

TBDPS

abs. DMF, 2 d, RT80 %

NH

O

OH

OTBDPS

10 mol% Pd(C)H2 (1 atm)

MeOH, RT, 3 h100 %27 28

Cbz

Cbz

HN

Me

Me

OSu

O 1.2 eq H-L-Leu-OMe•HCl2.2 eq TEA

DCM, RT, 22 h97 %

Cbz

HN

Me

Me

NH

O

OMe

O

Me

Me

34

1. 10 mol% Pd(C)H2 (1 atm)

MeOH, RT, 22 h

2. Toluol, 100 °C, 10 h58 % nach 2 Stufen

NH

HN Me

MeO

O

Me Me

5.0 eq LiAlH4

abs. THF, Reflux, 18 h69 %

35

NH

HN Me

Me

Me Me

33


117

Das chirale Piperazin 35 wurde aus dem Dipeptid Cbz-L-Leu-L-Leu-OMe (33, vgl. Abb.

4.18) synthetisiert. Durch Hydrogenolyse und Zyklisierung wurde das 2,5-Diketopiperazin 34

hergestellt, das dann durch LiAlH4 zum gewünschten 2,5-Dialkylpiperazin 35 reduziert

wurde.22

4.1.3 Die katalytischen Studien

Im Zusammenhang mit dieser 1,4-konjugierten Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte

Ketone wurden zunächst verschiedene Parameter des Katalysensystems variiert und optimiert

(die Katalysator- und Additivstruktur, das Lösungsmittel und die Beladung von Katalysator

bzw. Additiv), und danach verschiedene Substrate in dieser Katalysenmethode eingesetzt.

4.1.3.1 Verschiedene Katalysatoren in der asymmetrischen 1,4-konjugierten Addition

von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone

Die diesen Arbeiten zugrunde liegende Substrataktivierung mit Blick auf den Michael-Ak-

zeptor ist die Iminium-Katalyse, d. h. das α,β-ungesättigte Keton wird durch den Organoka-

talysator in eine Iminium-Spezies umgewandelt, in welcher das LUMO des π-Systems ener-

getisch niedriger als im Falle des Enons angesiedelt ist (vgl. Abschn. 1.6.2, Abb. 1.20).23

Zu Beginn der katalytischen Studien wurden daher verschiedene Katalysatorstrukturen be-

trachtet, die potentiell als Iminium-bildende Substanzen in Frage kommen. Darunter waren

Prolin und Derivate davon, L-Leucin, das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH, ein von MacMillan24

entwickelter Katalysator und ein von Jørgensen25 publiziertes, chirales Pyrrolidin. Als

Modellsystem zum Evaluieren dieser Katalysatorstrukturen wurde dafür die Reaktion zwi-

schen razemischem 3-Methyl-2-oxindol (6) und Cyclohex-2-enon mit der achiralen Base

trans-2,5-Dimethylpiperazin (36) als Additiv gewählt (Tab. 4.1). Letztere dient der Aktivie-

rung des 2-Oxindols durch Deprotonierung.

In Voruntersuchungen (Nr. 1 - 3 in Tab. 4.1) wurde zunächst ein ausgeprägter Synergismus

zwischen dem Katalysator (L-Prolin) und dem basischen Additiv gefunden. Das Additiv

(100 mol%) war in Abwesenheit von L-Prolin komplett inaktiv (Nr. 1 in Tab. 4.1). Ein

Resultat, das die notwendige Iminium-Aktivierung im Akzeptorsubstrat stark unterstreicht.

Des Weiteren katalysierte L-Prolin (30 mol%) alleine die 1,4-konjugierte Addition (Nr. 2 in

Tab. 4.1) lediglich sehr langsam (27 % Ausb. nach 8 d), mit einer relativ moderaten

Eantioselektivität (62 bzw. - 7 % ee). In starkem Gegensatz dazu steht das Katalyse-


118

Experiment, in dem beide Katalysatoren eingesetzt wurden (Nr. 3 in Tab. 4.1): hier konnte

nach einer relativ kurzen Reaktionszeit von 30 h das Produkt in wesentlich besserer

Enantioselektivität (91 bzw. 62 % ee), allerdings mit praktisch nicht vorhandener

Diastereoselektivität isoliert werden. Auf Basis dieser drei experimentellen Befunde wurden

daher alle weiteren Katalysatoren (jeweils 30 mol%) immer zusammen mit dem basischen

Additiv (100 mol%) untersucht (Nr. 4 - 11 in Tab. 4.1).

Von den untersuchten Katalysatorstrukturen ermöglichte ein auf L-Prolin basierendes

Dipeptid (H-L-Pro-L-Phe-OH, Nr. 5 in Tab. 4.1) diese Reaktion nur schlecht (54 % Ausb.

nach 7 d) und in sehr mäßigen Enantioselektivitäten (19 bzw. - 9 % ee), während der

MacMillan- und der Jørgensen-Katalysator absolut inaktiv in diesem Katalysensystem waren

(Nr. 9 und 10 in Tab. 4.1). Die Resultate mit diesen beiden vielversprechenden

Organokatalysatoren waren so nicht erwartet worden. Ähnliches wurde auch für L-Leucin

gefunden (Nr. 11 in Tab. 4.1: 22 % Ausb. nach 7 d, − 14 bzw. 58 % ee).

O

NH

Me

O

+

Katalysator (30 mol%)36 (100 mol%)

CHCl3, RT∗

O

∗

NH

Me

O

NH

HN

6

Me

Me

36

Tab. 4.1: Verschiedene Iminium-bildende Katalysatoren in der 1,4-konjugierten Addition in Kooperation mit der achiralen Base 36

Nr.a Kat. 36 [mol%]

tb Ausb. [%]c

drd,e ee (1. Paar)d [%]

ee (2. Paar)d [%]

1 - 100 7 d Spuren - - -

2

0 8 d 27 36:64 62 - 7

3

100 30 h 99 47:53 91 60

4

100 30 h 99 36:64 - 82 - 53

5f

100 7 d 54 34:66 19 - 9

6

100 30 h 99 40:60 84 66

7

100 30 h 99 52:48 86 11

8

100 48 h 99 48:52 91 35


119

Nr.a Kat. 36 [mol%]

tb Ausb. [%]c


ee (2. Paar)d [%]

9

100 7 d Spuren - - -

10

100 7 d k. R.g - - -

11f

100 7 d 22 13:87 − 14 58

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz oder maximal 7 - 8 d. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5.e Verhältnis 1. Paar/2. Paar f Kein vollständiger Umsatz. g Keine Reaktion.

Deutlich nützlichere Resultate brachten im Gegensatz dazu die anderen untersuchten Derivate

von Prolin. Das entsprechende Tetrazol (Nr. 8 in Tab. 4.1) lieferte eine zu L-Prolin vergleich-

bare Ausbeute (99 % nach 2 d) mit etwas geringerer Enantioselektivität in Bezug auf das 2.

Enantiomerenpaar (91 bzw. 35 % ee). In den beiden silylierten, zueinander diastereomeren 4-

Hydroxyprolinen (Nr. 6 und 7 in Tab. 4.1) hatte die Konfiguration an der Position 4 des

Pyrrolidin-Gerüsts einen signifikanten Einfluß auf die Enantioselektivität im 2.

Enantiomerenpaar, welche aber insgesamt immer etwas geringer als mit L-Prolin war.

Aber auch mit fast allen diesen Katalysatorstrukturen war die Diastereoselektivität immer nur

moderat (52:48 bis 34:66 1.Paar/2.Paar), außer mit L-Leucin (13:87 1.Paar/2.Paar, Nr. 11 in

Tab. 4.2), welches aber leider ein nur mäßig reaktiver und wenig enantioselektiver

Katalysator war.

In der Summe wurde in diesen Experimenten der ursprüngliche, auch von Hanessian in seinen

Arbeiten verwendete Katalysator, das L-Prolin, als die nützlichste der untersuchten Strukturen

bestätigt. Diese wurde daher weiter in den folgenden Studien verwendet. Eine der zentralen

Fragen war nun, ob eine andere Base als Additiv zum einen die bislang moderate Diastereo-

selektivität verbessern würde, und unter Umständen auch die Enantioselektivität weiter stei-

gern könnte.

4.1.3.2 Verschiedene basische Additive in der asymmetrischen 1,4-konjugierten

Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone

Als nächstes wurden in Verbindung mit Prolin verschiedene Brønsted-Basen als Additiv ge-

testet (vgl. Tab. 4.2), unter Reaktionsbedingungen, die zu Abschn. 4.1.3.1 analog waren.


120

Im Vergleich zum achiralen trans-2,5-Dimethylpiperazin (Nr. 1 in Tab. 4.2) war ein chirales

cis-2,5-Dialkylpiperazin ((2S,5S)-2,5-Di-i-butylpiperazin, Nr. 2 und 3 in Tab. 4.2) weniger

gut geeignet im Sinne der Enantioselektivität und Reaktivität, sowohl in Verbindung mit L-

Prolin (Nr. 2 in Tab. 4.2) als auch mit D-Prolin (Nr. 3 in Tab. 4.2). In beiden Fällen wurden

im Produkt ähnliche Enantioselektivitäten mit entgegen gesetzter Konfiguration erhalten,

offensichtlich hat die Chiralität dieses Additivs keinen bedeutenden Einfluß auf die

Asymmetrie der Katalyse.

Tertiäre, achirale Amine wie zum Beispiel N,N’-Dimethylpiperazin (Nr. 4 in Tab. 4.2) und

Tri-n-octylamin (Nr. 5 in Tab. 4.2) waren ebenso signifikant weniger reaktiv und

enantioselektiv in diesem Katalysensystem.

Im Gegensatz dazu waren die beiden bizyklischen, stark basischen Amidine DBU (Nr. 6 in

Tab. 4.2) und DBN (Nr. 7 in Tab. 4.2) zwar erwartungsgemäß sehr aktiv als basisches Addi-

tiv, allerdings wurden in diesen beiden Katalysen nur sehr moderate Enantioselektivitäten

erhalten. Außerdem war auffällig, dass mit solchen starken Basen die Katalysen nicht mehr so

sauber verliefen, es wurden mehr Nebenprodukte durch DC beobachtet.

O

NH

Me

O

+

L- oder D-Prolin (30 mol%)Additiv (100 mol%)

CHCl3, RT∗

O

∗

NH

Me

O6

Tab. 4.2: Verschiedene Basen als Additiv für die Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition

Nr.a Kat. Additiv tb [h]

Ausb. [%]c

drd,e eed (1. Paar)

[%]

eed (2. Paar)

[%]

1 L-Prolin

30 99 47:53 91 60

2 L-Prolin NH

HN Me

MeMe

Me

72 99 38:62 77 48

3 D-Prolin NH

HN Me

MeMe

Me

72 99 43:57 − 79 − 42

4 L-Prolin

164 88 44:56 60 2

5 L-Prolin

95 98 41:59 60 14

6 L-Prolin

25 81 41:59 36 3


121

Nr.a Kat. Additiv tb [h]

Ausb. [%]c

drd,e eed (1. Paar)

[%]

eed (2. Paar)

[%]

7 L-Prolin

18 92 40:60 40 4

8 L-Prolin

N

HO N

H

24 99 48:52 81 10

9 L-Prolin

24 97 40:60 75 6

10 L-Prolin

144 91 41:59 55 18

11 L-Prolin

144 93 27:73 52 − 44

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.6. b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar.

Als weitere Klasse von chiralen Additiven wurden, neben dem oben erwähnten, chiralen cis-

2,5-Dialkylpiperazin, auch tertiäre Amine aus der Reihe der Cinchona-Alkaloide untersucht

(Nr. 8 - 11 in Tab. 4.2). Aber auch diese chiralen Basen waren im Vergleich zum ursprünglich

eingesetzten achiralen trans-2,5-Dimethylpiperazin weniger gut geeignet, da in allen diesen

Fällen die Katalysen weniger enantioselektiv waren, insbesondere im 2. Enantiomerenpaar. In

diesem Zusammenhang war außerdem auffällig, dass die beiden sterisch anspruchsvolleren,

bivalenten Basen (Nr. 10 und 11 in Tab. 4.2) um ein Vielfaches weniger reaktiv waren als die

beiden monovalenten Alkaloide Cinchonidin (Nr. 8 in Tab. 4.2) und Cinchonin (Nr. 9 Tab.

4.2).

Im Hinblick auf die Diastereoselektivität wurde aber auch in diesen Untersuchungen kein

wirklicher Durchbruch erzielt worden, diese lag weiterhin im eher moderaten Bereich zwi-

schen 48:52 und 27:73 (1. Paar/2. Paar). In den Fällen mit besserer Diastereoselektivität war

dagegen die Enantioselektivität jeweils deutlich verringert (Nr. 2 und Nr. 11 in Tab. 4.2).

Weil also auch mit keiner der neuen untersuchten Brønsted-Basen als Additiv in Verbindung

mit Prolin eine Verbesserung der Enantio- und Diastereoselektivität erzielt werden konnte,

wurde das ursprünglich eingesetzte achirale trans-2,5-Dimethylpiperazin weiter in den fol-


122

genden Experimenten verwendet, immer in Kombination mit L-Prolin als Iminium-bildenden

Katalysator.

4.1.3.3 Der Einfluß von Wasser auf die Katalyse

Als nächster Schritt in den katalytischen Studien wurde der Einfluß definierter Mengen von

H2O auf die durch L-Prolin und trans-2,5-Dimethylpiperazin katalysierte asymmetrische

1,4-konjugierte Addition untersucht.

Eine 1,4-konjugierte, Prolin-katalysierte Addition an α,β-ungesättigte Ketone beruht mecha-

nistisch betrachtet auf der Bildung einer Iminium-Zwischenstufe (vgl. Abschn. 1.6.2), die

durch den asymmetrischen Angriff eines Nukleophils in ein Enamin umgewandelt wird (vgl.

Abb. 4.19). Der abschließende, den Katalysator regenerierende Schritt besteht in der Hydro-

lyse dieses Enamins, und ist für die Katalyse ebenso von entscheidender Bedeutung wie alle

anderen Schritte. In vielen, bis dato entwickelten und auf Enaminen bzw. Iminium-

Spezies basierenden Katalysen ist es daher häufig

üblich, H2O in klar definierten Mengen zum Reakti-

onsgemisch zu geben. Oft wurden dadurch positive

Effekte in der Katalyse bezüglich der Reaktions-

geschwindigkeit und der Enantioselektivität erreicht.

Aus diesem Grund war es im Rahmen dieser katalyti-

schen Untersuchungen ebenfalls interessant, den

Einfluß von H2O auch auf diese Iminium-katalysierte

Reaktion zu betrachten (vgl. Tab. 4.3).

Die experimentellen Befunde zeigten allerdings entgegen den Erwartungen deutlich einen

negativen Einfluß durch das Lsgm. H2O. Je mehr davon im Reaktionssystem präsent war,

desto langsamer wurde die Reaktion katalysiert. Auch die Enantioselektivität wurde durch das

zugefügte H2O negativ beeinflusst, mit zunehmender Menge wurde die Katalyse immer weni-

ger enantioselektiv. Einen dazu gegensätzlichen und interessanten Effekt hatte das Wasser

hingegen auf die Diastereoselektivität: eine größere Menge H2O resultierte in einer verbes-

serten Diastereoselektivität.

NH

CO2H

R1

O

N

CO2

R1

R2

R2

H2O

N

CO2H

R1

∗

R2

Nu

NuH

R1

O

∗

R2

Nu

Abb. 4.19: Wasser als zentraler Bestandteil in Iminium-katalysierten 1,4-konjugierten Additionen an α,β-ungesättigte Ketone


123

O

NH

Me

O

+

L-Prolin (30 mol%)36 (100 mol%)H2O (x mol%)

CHCl3, RT

O

NH

Me

O

Tab. 4.3: Der Einfluß von H2O auf die Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition

Nr.a H2O [mol%]

tb [h]

Ausb. [%]c


ee (2. Paar)d [%]

1 0 30 99 47:53 91 60

2 200 51 99 38:62 85 40

3f 500 92 82 34:66 74 35

4f 1000 168 68 29:71 53 17

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.7. b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar. f Kein vollständiger Umsatz.

Die Experimente Nr. 2 - 4 in Tab. 4.3 waren jeweils ein heterogenes, biphasisches System,

bestehend aus einer organischen und wässrigen Phase. Es ist wahrscheinlich, dass in diesen

Katalysensystemen das L-Prolin mit der Base trans-2,5-Dimethylpiperazin ein Salz bildet, das

in der wässrigen Phase besser löslich ist. Die beiden organischen Substrate dagegen verblei-

ben zum großen Teil in der organischen Phase. Diese Tatsache würde zumindest den negati-

ven Einfluß von H2O auf die Reaktionsgeschwindigkeit erklären. Des Weiteren kann der

negative Einfluß von H2O auf die Enantioselektivität zumindest teilweise einer alkalischen

Reaktion der Base in H2O zugeschrieben werden. Die dadurch gebildeten Hydroxid-Ionen

könnten eine symmetrische Konkurrenzreaktion katalysieren, die die Enantioselektivität im

Produkt natürlich verringert.

4.1.3.4 Der Einfluß von Lösungsmitteln auf die Katalyse

Alle bisherigen katalytischen Experimente im Zusammenhang mit dieser 1,4-konjugierten

Addition von 2-Oxindolen an Enone wurden in CHCl3 durchgeführt. Da jedoch auch das Lö-

sungsmittel asymmetrische organokatalytische Reaktionen beeinflusst, wurden in diesem Zu-

sammenhang auch verschiedene andere Solventien in der L-Prolin-katalysierten 1,4-konju-

gierten Addition von razemischem 3-Methyl-2-oxindol (6) an Cyclohex-2-enon getestet (Tab.

4.4).


124

O

NH

Me

O

+

L-Prolin (30 mol%)36 (100 mol%)

Lsgm., RT

O

NH

Me

O6

Tab. 4.4: Der Einfluß durch Lösungsmittel in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten Addition

Nr.a Lsgm. tb [h]

Ausb. [%]c


ee (2. Paar)d [%]

1 Toluol 96 99 45:55 84 53

2 1,4-Dioxan 144 99 48:52 83 74

3 THF 144 99 44:56 82 79

4 CCl4 48 97 44:56 75 18

5 CHCl3 30 99 47:53 91 60

6 DCM 24 99 38:62 79 51

7 DCE 48 99 39:61 77 45

8f EtOAc 168 78 41:59 82 72

9 2-PrOH 96 99 34:66 20 7

10 DMF 24 65 36:64 19 32

11 H2O 168 99 24:76 1 7

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.8 b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz oder maximal 7 d. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar. f Kein vollständiger Umsatz.

Bezüglich der Enantioselektivität wurde dabei ein grundsätzlicher Einfluß der Polarität des

Lösungsmittels gefunden: unpolare (Nr. 1 - 8 in Tab. 4.4) waren besser geeignet als polare

(Nr. 9 - 11 in Tab. 4.4). Dieser Einfluß dürfte wohl darauf beruhen, dass in polaren

Lösungsmitteln Wechselwirkungen zwischen den Ladungen und Dipolen der Substrate durch

das Lsgm. gestört werden. Im Spezialfall Wasser gilt außerdem das gleiche wie im Abschn.

4.1.3.3 erwähnte (alkalische Reaktion der Base in Wasser). Außerdem wurde eine stärkere,

nicht wirklich systematische Abhängigkeit des ee im 2. Enantiomerenpaar durch das

verwendete Lösungsmittel gefunden. So wurde zum Beispiel in CCl4 18 % ee (Nr. 4 in Tab.

4.4), in THF 79 % ee (Nr. 3 in Tab. 4.4) und in Toluol 53 % ee (Nr. 1 in Tab. 4.4) für das syn-

konfigurierte Enantiomerenpaar bestimmt.

Der Einfluß des Lösungsmittels auf die Diastereoselektivität war allerdings erneut eher kont-

rär zur Enantioselektivität: in den polareren Medien (Nr. 6 - 11 in Tab. 4.4) wurde eine bes-

sere Diastereoselektivität beobachtet, als in den unpolareren (Nr. 1 - 5).


125

Als Resümee aus diesen Experimente wurde das ursprüngliche Lösungsmittel CHCl3 erneut

bestätigt, wegen dem interessanten Enantiomerenüberschuß von 91 % im 1. Enantiomeren-

paar, daher wurde dieses Reaktionsmedium weiter in den folgenden Katalysen verwendet.

4.1.3.5 Variierung der Katalysator- und Additivbeladung

Zum Schluss der Experimente, welche die Optimierung des Katalysatorsystems für die

asymmetrische 1,4-konjugierte Addition von razemischem 3-Methyl-2-oxindol (6) an

Cyclohex-2-enon betreffen, wurde die prozentuale Beladung sowohl des Katalysators L-

Prolin einerseits, als auch des Additivs trans-2,5-Dimethylpiperazin (36) andererseits, variiert

(vgl. Tab. 4.5).

O

NH

Me

O

+

L-Prolin (x mol%)36 (y mol%)

CHCl3, RT

O

NH

Me

O6

Tab. 4.5: Einfluß der Katalysator- und Additivbeladung in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten Addition

Nr.a L-Prolin [mol%]

36 [mol%]

tb [h]

Ausb. [%]c


ee (2. Paar)d [%]

1 30 100 30 99 47:53 91 60

2 30 75 48 99 39:61 85 46

3 30 60 48 99 38:62 85 45

4 30 45 48 99 35:65 82 43

5 30 30 72 99 37:63 84 47

6 30 15 72 99 35:65 83 46

7 30 100 30 99 47:53 91 60

8 20 100 48 99 39:61 85 49

9 10 100 48 99 39:61 86 50

a Experimentelle Bedingungen analog zu Abschn. 4.1.5.5 b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz oder maximal 7 d. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar.

In der ersten Serie dieser Experimente (Nr. 1- 6 in Tab. 4.5) wurde zunächst der prozentuale

Anteil des basischen Additivs 36 im Bereich zwischen 100 mol% und 15 mol% variiert. Die

Menge an L-Prolin wurde dabei konstant gehalten (30 mol%). Dadurch wurde die

Reaktionsgeschwindigkeit verlangsamt. So wurde, um weiterhin einen vollständigen Umsatz

und eine hohe Ausbeute an Produkt (in allen Fällen 99 %) gewährleisten zu können, eine


126

immer längere Reaktionszeit benötigt (30 h mit 100 mol% 36, 72 h mit 15 mol% 36). Des

Weiteren wurde dadurch auch die Enantio- als auch die Diastereoselektivität beeinflusst. Ein

geringerer prozentualer Anteil von 36 resultierte in einem geringfügig niedrigerem ee in

beiden Enantiomerenpaaren (91 bzw. 60 % ee mit 100 mol% von 36, 83 bzw. 46 % ee mit 15

mol% von 36) und im Gegensatz dazu in einer leichten Verbesserung der dr (47:53

1.Paar/2.Paar mit 100 mol% von 36, 35:65 1.Paar/2.Paar mit 15 mol% von 36).

In der zweiten Serie von Experimenten (Nr. 7 - 9 in Tab. 4.5) wurde dann der prozentuale

Anteil des Katalysators L-Prolin im Bereich zwischen 30 und 10 mol% variiert und die

Menge an Additiv 36 konstant gehalten (100 mol%). Die Resultate dieser Experimente zeig-

ten ebenfalls, dass eine geringere Menge an L-Prolin die Reaktionszeit erhöht (vgl. 30 h mit

30 mol%, 48 h mit 10 mol%), die Enantioselektivität in beiden Paaren verringert (vgl. 91 und

60 % ee mit 30 mol%, 86 und 50 % ee mit 10 mol%), und dagegen die Diastereoselektivität

leicht (vgl. 47:53 1.Paar/2.Paar mit 30 mol%, 39:61 1.Paar/2.Paar mit 10 mol%) verbessert.

Als Konsequenz dieser Experimente wurde erneut die ursprünglich verwendete Katalysator-

und Additivbeladung von 30 mol% L-Prolin und 100 mol% trans-2,5-Dimethylpiperazin bes-

tätigt.

4.1.3.6 Die Substratkompatibilität der L-Prolin-vermittelten

1,4-konjugierten Addition

Nachdem verschiedene Parameter des Katalysatorsystems durch die Arbeiten in Abschn. 4.1.3

betrachtet wurden, ist anschließend die Substratkompatibilität dieser organokatalytischen

Methode untersucht worden. In diesem Zusammenhang kamen unter anderem die in Abschn.

4.1.1 synthetisierten razemischen 3-substituierten 2-Oxindole zum Einsatz, und wurden mit

verschiedenen, kommerziell erhältlichen α,β-ungesättigten Ketonen durch L-Prolin (30 mol%)

und trans-2,5-Dimethylpiperazin (100 mol%) zu den entsprechenden Michael-Addukten um-

gesetzt (vgl. Tab. 4.6). Um die ebenfalls benötigten, razemischen Vergleichsubstanzen zu

bekommen, wurde statt L-Prolin razemisches Prolin eingesetzt.

Die verschiedenen, 3-substituierten 2-Oxindole (Nr. 2 - 8 in Tab. 4.6) ließen sich mit

Cyclohex-2-enon in guten Ausbeuten (76 - 99 %) in die entsprechenden Michael-Addukte

umwandeln. In den meisten Fällen (Nr. 2, 4 - 8 in Tab. 4.6) wurden dabei gute

Enantioselektivitäten, insbesondere im 1. Enantiomerenpaar erzielt (68 - 91 %). Die ee-Werte

des 2. Enantiomerenpaars waren dabei jeweils geringer (19 - 60 %). Eine Ausnahme in dieser

Serie von Experimenten war das 3-phenylierte 2-Oxindol (Nr. 3, Tab. 4.6), hier wurde ein


127

komplett razemisches Produkt isoliert.

Tab. 4.6: Verschiedene Substrate in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten Addition

Nr.a R1, R2 R3 R4 tb [h]

Ausb. [%]c

drd,e eed (1. Paar)

[%]

eed (2. Paar)

[%]

1 -(CH2)3- H- H- 48 63 40:60 33 32

2 -(CH2)3- Me- H- 48 99 47:53 91 60

3 -(CH2)3- Ph- H- 48 76 45:55 - 1 1

4 -(CH2)3- Bn- H- 48 99 39:61 84 37

5 -(CH2)3- 4-BrBn- H- 48 99 38:62 81 30

6 -(CH2)3- 4-NO2Bn- H- 48 99 38:62 72 24

7 -(CH2)3- 4-MeOBn- H- 48 99 39:61 82 40

8 -(CH2)3- MeO2CCH2- H- 48 99 37:63 68 19

9 -(CH2)3- Me- Me- 192 75 50:50 2 66

10 -(CH2)3- Me- Ph- 72 96 49:51 18 43

11 -(CH2)3- Me- Cbz- 24 81 39:61 14 66

12 -(CH2)2- Me- H- 24 96 49:51 55 15

13 Me-, Ph- Me- H- 48 83 52:48 72 70

14 Ph-, Ph- Me- H- 48 k. R. - - -

15 Me-, H- Me- H- 168 Spuren - - -

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.9 b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz oder maximal 7 d. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.9. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar.

Die verschiedenen, N-substituierten 3-Methyl-2-oxindole konnten ebenfalls mit guten

Ausbeuten (76 - 96 %) in dieser Katalyse eingesetzt werden (Nr. 9 - 11, Tab. 4.6), allerdings

mit deutlich verringerter Enantioselektivität (14 - 18 % ee) insbesondere im 1. Enantiomeren-

paar.

Neben Cyclohex-2-enon konnten auch andere Michael-Akzeptoren, zum Beispiel Cyclopent-

2-enon (Nr. 12, Tab. 4.6) und trans-4-Phenylbut-2-enon (Nr. 13, Tab. 4.6) mit guten Ausbeu-

ten in dieser Katalyse eingesetzt werden. Dabei wurde in Fall von Cyclopent-2-enon ein signi-

fikant niedrigerer ee-Wert (55 % ee) als mit Cyclohex-2-enon erzielt. Im Gegensatz dazu

waren trans-Chalkon (Nr. 14, Tab. 4.6) und But-2-enon (Nr. 15, Tab. 4.6) nicht für diese

Katalyse geeignet, da diese mit 3-Methyl-2-oxindol keinen Umsatz zeigten.


128

Die Diastereoselektivität war aber erneut mit allen Substraten lediglich sehr moderat, so wie

in allen anderen katalytischen Experimenten in diesem Zusammenhang. Offensichtlich liegt

dieses Resultat eher in der Katalysator- und Additivstruktur begründet, als in den Substraten.


In einer Reihe von Screening-Experimenten wurde die Kombination von L-Prolin mit dem

basischen achiralen Additiv trans-2,5-Dimethylpiperazin als das effizienteste der untersuchten

Katalysator- und Additivstrukturen bestimmt. Durch die Optimierung des Lösungsmittels und

der Katalysator- bzw. Additivbeladung wurde anschließend dieses Katalysensystem weiter

verfeinert.

Nach diesen Katalysestudien wurden dann verschiedene Substrate, d. h. 3-substituierte

2-Oxindole und N-substituierte 3-Methyl-2-oxindole, mit einer Reihe von α,β-ungesättigten

Ketonen zu den entsprechenden Michael-Addukten in generell sehr guten Ausbeuten von bis

zu 99 % und bis zu 91 % ee umgesetzt. Die Diastereoselektivität jedoch war mit bis zu 38:62

dr (1. Paar/2. Paar) im Fall der gewählten Substrate relativ moderat.

Zusammenfassend muss an dieser Stelle besonders betont werden, dass hier zum ersten Mal

das strukturell sehr einfache Katalysensystem L-Prolin/trans-2,5-Dimethylpiperazin in der

asymmetrischen Synthese von vicinalen quartären und tertiären Kohlenstoff-Stereozentren

durch eine 1,4-konjugierte Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte

Ketone angewendet wurde und als sehr gute Methode zur Synthese von 3,3-disubstituierten

2-Oxindolen dienen kann.

4.1.5 Experimentalteil

4.1.5.1 Allgemeine Bemerkungen


nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. THF wurde durch 60 %

NaH-Suspension mit anschließender Destillation getrocknet. Wasserfreies DMF wurde

kommerziell beschafft.





129







4.1.5.2 Substratsynthesen: 3-substituierte 2-Oxindole

4.1.5.2.1 Rac 3-Methyl-2-Oxindol durch reduktive decarboxylierende Zyklisierung

Diethyl-α-(2-nitrophenyl)-malonat (4):

Eine Suspension von NaH auf Mineralöl (60 %, 3.118 g, 77.97 mmol, 2.2 eq) in

wasserfreiem THF (20 ml) wurde auf 0 °C gekühlt, dann Diethylmalonat

(11.353 g, 10.7 ml, 70.88 mmol, 2.0 eq) in Portionen zugegeben, gefolgt von 2-

Fluornitrobenzol (5.000 g, 3.759 ml, 35.44 mmol, 1.0 eq). Der Ansatz wurde 15 min bei RT

gerührt und anschließend für 20 h auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die

tiefrote Mischung auf eine Lösung von NH4Cl (12.512 g, 233.91 mmol, 6.6 eq) in H2O (50

ml) unter gutem Rühren gegeben. Das Rohprodukt wurde viermal mit DCM extrahiert, (1 x

50 ml, 3 x 30 ml), alle Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert und durch FC an

Kieselgel (PE/EtOAc 9:1 bis 6:1) gereinigt.



δ(ppm) = 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 5.26 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H),

7.58-7.66 (m, 1H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135(75 MHz, CDCl3):

δ(ppm) = 13.90 (+), 54.44 (+), 62.20 (−), 125.14 (+), 128.13 (Cquart), 129.15 (+), 131.19 (+),

133.46 (+), 148.69 (Cquart), 167.17 (CCarbonyl).

Diethyl-α-methyl-α-(2-nitrophenyl)-malonat (5):

Eine Suspension von NaH auf Mineralöl (60 %, 0.326 g, 8.17 mmol, 1.3 eq) in wasserfreiem

THF (20 ml) wurde auf 0 °C gekühlt, 4 (1.766 g, 6.28 mmol, 1.0 eq) zugegeben und die

resultierende tiefrote Mischung gerührt, bis die Gasentwicklung (H2) beendet war. Iodmethan

NO2

EtO O

O

OEt


130

(1.160 g, 0.513 ml, 8.17 mmol, 1.3 eq) wurde zugegeben und, nachdem 30 min

bei RT gerührt wurde, der Ansatz für 20 h auf 70 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen

auf Raumtemperatur, wurde die Mischung auf gesättigtes wässr. NH4Cl (10 ml)

gegeben, das meiste THF evaporiert und die resultierende wässrige Phase mit H2O (20 ml)

verdünnt. Das Rohprodukt wurde dreimal mit DCM extrahiert (jeweils 20 ml), die gesam-

melten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert und durch SC an Kieselgel

(PE/EtOAc 10:1) gereinigt.



δ(ppm) = 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.98 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz,

2H), 7.32 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.5 Hz, J = 7.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H),

7.99 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H).


δ(ppm) = 13.72 (+), 23.46 (+), 59.42 (Cquart), 62.16 (−), 125.84 (+), 128.48 (+), 129.17 (+),

133.15 (+), 134.40 (Cquart), 148.68 (Cquart), 169.55 (CCarbonyl).

Rac 3-Methyl-2-oxindol (6):

Eine Mischung aus 5 (1.689 g, 5.72 mmol, 1.0 eq), Sn (2.172 g, 18.30 mmol, 3.2

eq) and konz. wässr. HCl (c = 12 M, 6.2 ml, 74.40 mmol, 13.0 eq) in EtOH (14

ml) wurde unter Rückfluß 4 h erhitzt und anschließend auf RT abgekühlt. Nach

Verdünnen mit EtOH (20 ml), wurde pH 7 - 8 durch Zugabe von wässr. NaOH eingestellt, die

ausgefallenen Zinnsalze abgesaugt und gründlich mit MeOH ausgewaschen. Die organischen

Solventien wurden evaporiert, die resultierende wässrige Phase viermal mit DCM extrahiert

(jeweils 15 ml), die vereinigten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die

Reinigung erfolgte durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1).



δ(ppm) = 1.51 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.48 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 -

7.07 (m, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 9.49 (bs, 1H).


δ(ppm) = 15.16 (+), 41.11 (+), 109.85 (+), 122.27 (+), 123.68 (+), 127.82 (+), 131.21 (Cquart),

141.34 (Cquart), 181.92 (CCarbonyl).

NH

O

Me

NO2

EtO O

O

OEt

Me


131

4.1.5.2.2 Rac 2-Oxindole durch Oxidation von Indolen mit DMSO/konz. wässr. HCl

Rac 3-Methyl-2-oxindol (6):

Skatol (2.946 g, 22.46 mmol, 1.0 eq) wurde in DMSO (17.548 g, 16.0 ml,

10.0 eq) zusammen mit konz. wässr. HCl (c = 12 M, 33.7 ml, 404.28 mmol, 18

eq) für 15 min bei RT gerührt, anschließend das Rohprodukt neunmal mit DCM

extrahiert (jeweils 30 ml), alle Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.

Gereinigt wurde durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1 bis 3:1).

Ausbeute: 2.314 g (15.72 mmol, 70 %) leicht brauner Feststoff.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): sh. Abschn. 4.1.5.2.1

13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135(75 MHz, CDCl3): ): sh. Abschn. 4.1.5.2.1

Rac Methyl-α-(2-oxindol-3-yl)-acetat (8):

Indol-3-ylessigsäure (2.000 g, 11.42 mmol, 1.0 eq), konz. wässr. HCl (c = 12

M, 19.0 ml, 228.40 mmol, 20.0 eq) und DMSO (8.922 g, 8.1 ml, 114.20 mmol,

10.0 eq) wurden bei RT für 15 min gerührt, mit H2O (50 ml) verdünnt und

zehnmal mit EtOAc extrahiert (jeweils 30 ml). Die vereinigten Extrakte wurden jeweils

einmal mit H2O (20 ml) und mit ges. wässr. NaCl (20 ml) gewaschen, über MgSO4

getrocknet, filtriert und evaporiert.

Der Rückstand wurde in EtOAc (30 ml) und DCM (30 ml) aufgenommen, CDI (3.704 g,

22.84 mmol, 2.0 eq) zugegeben und die Lösung 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde

MeOH (7.318 g, 9.3 ml, 228.40 mmol, 20.0 eq) zugegeben und weitere 20 h bei RT

weitergerührt. Nach Evaporieren der Mischung wurde der Rückstand in EtOAc (70 ml)

aufgenommen, jeweils einmal mit 20 % wässr. KHSO4 (30 ml), mit H2O (10 ml), mit wässr.

NaCO3 (10 ml, nach dem Waschen pH 10 in der wässrigen Phase), mit H2O (10 ml) und mit

ges. wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet,

filtriert und evaporiert. Das Rohprodukt wurde durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1)

gereinigt.

Ausbeute: 1.906 g (9.29 mmol, 81 %) leicht gelber Feststoff.

Falls gewünscht, kann 8 weiter durch Umkristallisation aus MeOH in 70 % Ausb.

umkristallisiert werden.

NH

Me

O

NH

O

OMe

O


132


δ(ppm) = 2.82 (dd, J = 7.0 Hz, 16.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 5.1 Hz, 16.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H),

3.68 (dd, J = 5.1 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 1H), 7.12 - 7.23

(m, 2H), 10.43 (bs, 1H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)/ DEPT135 (75 MHz, DMSO-d6):

δ(ppm) = 33.57 (−), 41.68 (+), 51.55 (+), 109.22 (+), 121.22 (+), 123.62 (+), 127.83 (+),

128.98 (Cquart), 142.88 (Cquart), 171.29 (CCarbonyl), 177.91 (CCarbonyl).


m/z = 206 ([MH]+), 228 ([MNa]+), 244 ([MK]+).

4.1.5.2.3 Rac 3-benzylierte 2-Oxindole durch Kondensation mit Benzaldehyden und

anschließender Reduktionmit NaBH4

Allgemeine Synthesevorschrift:

2-Oxindol (1.0 eq), der jeweilige Benzaldehyd (1.0 eq) und Pyrrolidin (0.1 eq) wurden in

MeOH (30 ml für 1.000 g 2-Oxindol) für 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf

Raumtemperatur wurde NaBH4 (5.0 eq) in kleinen Portionen zugegeben (starke und

zeitverzögerte exotherme Reaktion) und der Ansatz weiter für 1 h bei RT gerührt. Die

Reduktion wurde durch Zugabe von 3 M wässr. HCl bis pH 4 gequencht, dann evaporiert, in

H2O aufgenommen (20 ml für 1.000 g 2-Oxindol) und dreimal mit EtOAc extrahiert (jeweils

20 ml für 1.000 g 2-Oxindol). Die vereinigten Extrakte wurden evaporiert und wie bei den

jeweiligen Produkten beschrieben, gereinigt.

Rac 3-Benzyl-2-oxindol (9):


Ausbeute: 1.753 g (7.85 mmol, 97 %) hellbrauner Feststoff.


δ(ppm) = 2.90 (dd, J = 9.3 Hz, 13.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 4.5 Hz, 13.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J =

4.5 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.92 (m, 2H), 7.06 - 7.28 (m, 6H),

9.31 (bs, 1H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):

δ(ppm) = 36.55 (−), 47.56 (+), 109.82 (+), 121.93 (+), 124.73 (+), 126.61 (+), 127.90 (+),

NH

O


133

128.28 (+), 128.92 (+), 129.36 (+), 137.75 (Cquart), 141.51 (Cquart), 180.08 (CCarbonyl).


m/z = 224 ([MH]+), 246 ([MNa]+), 262 ([MK]+).

Rac 3-(4-Brombenzyl)-2-oxindol (10):

Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)



δ(ppm) = 2.95 (dd, J = 8.6 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 4.6 Hz, J = 13.8

Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 4.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.87 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 7.01

(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.20 (bs, 1H).


δ(ppm) = 35.79 (−), 47.28 (+), 109.92 (+), 120.56 (Cquart), 122.10 (+), 124.55 (+), 128.10 (+),

128.48 (Cquart), 131.10 (+), 131.31 (+), 136.52 (Cquart), 141.48 (Cquart), 179.64 (CCarbonyl).


m/z = 302 ([M]+), 325 ([MNa]+), 341 ([MK]+).

Rac 3-(4-Nitrobenzyl)-2-oxindol (11):

Reinigung: Umkristallisation aus 2-PrOH

Ausbeute: 1.472 g (5.49 mmol, 73 %) gelber Feststoff



Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 5.6 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.90 (m, 1H),

6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz,

2H), 10.37 (bs, 1H).


δ(ppm) = 34.85 (−), 46.01 (+), 109.26 (+), 121.15 (+), 123.10 (+), 124.34 (+), 127.87 (+),

128.33 (Cquart), 130.61 (+), 142.56 (Cquart), 146.19 (Cquart), 146.52 (Cquart), 177.73 (CCarbonyl).

Massenspektrometrie (MALDI-TOF, ohne Matrix):

m/z = 269 ([MH]+), 291 ([MNa]+), 307 ([MK]+).

NH

O

Br

NH

O

O2N


134

Rac 3-(4-Methoxybenzyl)-2-oxindol (12):


Ausbeute: 1.800 g (7.11 mmol, 95 %) hellgelber Feststoff



Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 4.5 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz,

1H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 8.29 (bs, 1H).


δ(ppm) = 35.64 (−), 47.75 (+), 55.07 (+), 109.79 (+), 113.59 (+), 121.89 (+), 124.70 (+),

127.84 (+), 129.02 (Cquart), 129.64 (Cquart), 130.32 (+), 141.54 (Cquart), 158.19 (Cquart), 180.12

(CCarbonyl).


m/z = 254 ([MH]+).

4.1.5.2.4 Rac 3-Phenyl-2-oxindol durch Addition von PhMgBr und

Reduktion mit SnCl2

Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von Isatin (1.000 g, 6.80 mmol, 1.0 eq) in

wasserfreiem THF (50 ml) und in einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung

von PhMgBr in THF (1.0 M, 13.6 ml, 13.60 mmol, 2.0 eq) unter Rühren langsam

zugetropft. Nach der Zugabe wurde 3 h bei 0 °C gerührt, die Reaktion durch gesättigtes wässr.

NH4Cl (10 ml) gequencht, das meiste THF evaporiert, und der Rückstand in H2O (30 ml)

aufgenommen. Das Rohprodukt wurde fünfmal mit DCM (jeweils 45 ml) und dreimal mit

EtOAc (jeweils 45 ml) extrahiert. Alle vereinigten Extrakte wurden evaporiert, in einem 15:1

Gemisch aus Essigsäure/konz. wässr. HCl (27 ml) aufgenommen und zusammen mit

SnCl2•2H2O (4.603 g, 20.40 mmol, 3.0 eq) für 5 h auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf

RT wurde mit H2O (100 ml) verdünnt und das Rohprodukt viermal mit EtOAc (jeweils 50 ml)

extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden evaporiert und durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc

3:1) gereinigt.

Ausbeute: 1.000 g (4.78 mmol, 70 %) leichtgelber Feststoff


δ(ppm) = 4.74 (s, 1H), 6.86 - 6.97 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.38 (m, 6H).

NH

O

MeO

NH

O

Ph


135


δ(ppm) = 51.788 (+), 109.47 (+), 121.66 (+), 124.77 (+), 127.08 (+), 128.11 (+), 128.37 (+),

128.68 (+), 130.06 (Cquart), 137.70 (Cquart), 142.77 (Cquart), 177.18 (Cquart).


m/z = 210 ([MH]+), 232 ([MNa]+), 248 ([MK]+).

4.1.5.3 Substratsynthesen: N-substituierte rac 3-Methyl-2-oxindole

4.1.5.3.1 Rac N-Methyl-3-methyl-2-oxindol (17)

N-Methylisatin (15):

Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von Isatin (5.150 g, 35.00 mmol, 1.0 eq) in

wasserfreiem DMF (60 ml) wurde eine Suspension von NaH auf Mineralöl

(60 %, 1.679 g, 42.00 mmol, 1.2 eq) gegeben und bei 0 °C für 5 min gerührt.

Nachdem Iodmethan (5.961 g, 2.626 ml, 42.00 mmol, 1.2 eq) zugegeben worden ist, wurde

die Mischung bei RT für 30 min weitergerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von ges.

wässr. NH4Cl (100 ml) gequencht und das Produkt dreimal mit EtOAc (jeweils 100 ml)

extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden dreimal mit H2O (jeweils 20 ml) und einmal mit

ges. wässr. NaCl (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.

Ausbeute: 5.707 g (35.41 mmol, quant.) roter Feststoff


δ(ppm) = 3.13 (s, 3H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J

= 1.3 Hz, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H).

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)/DEPT135 (75 MHz, DMSO-d6):

δ(ppm) = 25.99 (+), 110.50 (+), 117.34 (Cquart), 123.17 (+), 124.21 (+), 138.15 (+), 151.33


Rac N-Methyl-3-hydroxy-3-methyl-2-oxindol (16):

Zu einer auf − 78 °C gekühlten Lösung von 15 (2.691 g, 16.70 mmol, 1.0 eq) in

wasserfreiem THF (100 ml) und in einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine Lö-

sung von MeMgBr in THF (3.0 M, 11 ml, 33.40 mmol, 2.0 eq) getropft. Nach der

Zugabe wurde 20 min bei 0 °C gerührt, dann die Reaktion durch ges. wässr. NH4Cl (80 ml)

N

O

O

Me

N

O

Me

Me

OH


136

gequencht und mit EtOAc (80 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O

(30 ml) und mit ges. wässr. NaCl (30 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4,

wurde filtriert und evaporiert. Das Rohprodukt wurde durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)

gereinigt.

Ausbeute: 1.139 g (6.43 mmol, 39 %) leicht roter Feststoff


δ(ppm) = 1.38 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 5.92 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 0.8

Hz, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 2H).


δ(ppm) = 24.44 (+), 25.78 (+), 72.34 (Cquart), 108.46 (+), 122.31 (+), 122.98 (+), 128.91 (+),

132.92 (Cquart), 142.58 (Cquart), 177.77 (CCarbonyl).

Rac N-Methyl-3-methyl-2-oxindol (17):

Ein Lösung von 16 (1.107 g, 6.25 mmol, 1.0 eq) und SnCl2•2H2O (4.231 g, 18.75

mmol, 3.0 eq) in einem 15:1 Gemisch aus Essigsäure und konz. wässr. HCl (25

ml) wurde für 13 h auf 80 °C erhitzt, anschließend auf H2O (100 ml) gegeben

und dreimal mit EtOAc (jeweils 50 ml) extrahiert. Zum Entfernen der Essigsäure aus den

organischen Extrakten wurde folgende Waschprozedur angewendet: H2O (50 ml) wurde unter

gründlichem Schütteln zugegeben, falls der pH der wässrigen Phase < 7 war, wurde NaOH

zugegeben und geschüttelt, solange bis pH ≥ 7 in der wässrigen Phase. Nachdem anschließend

mit ges. wässr. NaCl (30 ml) gewaschen wurde, ist die organische Phase über MgSO4

getrocknet, filtriert, evaporiert und durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1) gereinigt worden.

Ausbeute: 0.820 g (5.09 mmol, 81 %) farbloser Feststoff


δ(ppm) = 1.42 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz,

1H), 7.00 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H).


δ(ppm) = 15.25 (+), 26.07 (+), 40.44 (+), 107.84 (+), 122.28 (+), 123.37 (+), 127.77 (+),

130.54 (Cquart), 143.87 (Cquart), 178.58 (CCarbonyl).

N

O

Me

Me


137

4.1.5.3.2 Rac N-Phenyl-3-methyl-2-oxindol (19)

Rac N-Phenyl-3-hydroxy-3-methyl-2-oxindol (18):

Zu einer auf − 78 °C gekühlten Lösung von N-Phenylisatin (0.537 g, 2.41 mmol,

1.0 eq) in wasserfreiem THF und unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine

Lösung von MeMgBr in THF (3.0 M, 1.04 ml, 3.12 mmol, 1.3 eq) langsam zu-

getropft. Zur Vervollständigung wurde die Reaktion weiter 45 min bei − 78 °C gerührt, dann

bei derselben Temperatur durch Zugabe von ges. wässr. NH4Cl (20 ml) gequencht, und mit

EtOAc (20 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige weitere

zweimal mit EtOAc (jeweils 20 ml) extrahiert. Alle gesammelten Extrakte wurden evaporiert

und durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1) gereinigt.

Ausbeute: 0.447 g (1.87 mmol, 78 %) gelber Feststoff


δ(ppm) = 1.72 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 7.5

Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 1.4 Hz, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 3H),

7.46 - 7.57 (m, 3H).


δ(ppm) = 25.21 (+), 73.76 (Cquart), 109.75 (+), 123.64 (+), 123.76 (+), 126.32 (+), 128.11 (+),

129.37 (+), 129.57 (+), 131.21 (Cquart), 133.93 (Cquart), 142.67 (Cquart), 178.11 (CCarbonyl).

Rac N-Phenyl-3-methyl-2-oxindol (19):

Eine Lösung von 18 (0.444 g, 1.86 mmol, 1.0 eq) und SnCl2•2H2O (1.259 g, 5.58

mmol, 3.0 eq) in einem 15:1 Gemisch aus Essigsäure und konz. wässr. HCl (8

ml) wurde für 5 h auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung

mit H2O (30 ml) verdünnt und dreimal mit EtOAc (jeweils 15 ml) extrahiert. Zum Entfernen

der Essigsäure aus den organischen Extrakten wurde folgende Waschprozedur angewendet:

H2O (10 ml) wurde unter gründlichem Schütteln zugegeben, falls der pH der wässrigen Phase

< 7 war, wurde NaOH zugegeben und geschüttelt, solange bis pH ≥ 7 in der wässrigen Phase.

Die organische Phase wurde mit ges. wässr. NaCl (10 ml) gewaschen, über MgSO4

getrocknet, evaporiert und durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1) gereinigt.

Ausbeute: 0.400 g (1.79 mmol, 96 %) farbloses Öl

N

O

Ph

MeHO

N

O

Ph

Me


138


δ(ppm) = 1.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.62 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08

(ddd, J = 1.0 Hz, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H),

7.35 - 7.44 (m, 3H), 7.47 - 7.56 (m, 2H).


δ(ppm) = 15.65 (+), 40.70 (+), 109.21 (+), 122.79 (+), 123.75 (+), 126.49 (+), 127.71 (+),

127.90 (+), 129.53 (+), 130.39 (Cquart), 134.50 (Cquart), 143.83 (Cquart), 177.95 (CCarbonyl).

4.1.5.3.3 Rac N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-2-oxindol (21)

N-Benzyloxycarbonyl-imidazol (20):

Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von CbzCl (1.000 g, 5.86 mmol, 1.0 eq) in

DCM (50 ml) wurde eine Lösung von Imidazol (0.798 g, 11.72 mmol, 2.0 eq) in

DCM (50 ml) zugetropft und die resultierende Suspension 15 min bei RT gerührt. Danach

wurde evaporiert, der Rückstand in EtOAc (50 ml) aufgenommen, einmal mit 20 % wässr.

KHSO4 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit ges. wässr. NaCl (10 ml)

gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.



δ(ppm) = 5.41 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 0.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.48 (m, 6H), 8.15 (s, 1H).


δ(ppm) = 69.78 (−), 117.07 (+), 118.64 (+), 128.77 (+), 129.09 (+), 130.51 (+), 133.85

(Cquart), 137.04 (Cquart), 148.50 (CCarbonyl).

Rac N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-2-oxindol (21):

Zu einer auf − 20 °C gekühlten Lösung von 6 (1.000 g, 6.79 mmol, 1.0 eq) in

wasserfreiem THF (50 ml) und unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine Lö-

sung von NaHMDS (1.370 g, 7.47 mmol, 1.1 eq) in wasserfreiem THF (15 ml)

gegeben. Nachdem 30 min bei − 20 °C gerührt worden ist, wurde eine Lösung von 20 (1.511

g, 7.47 mmol, 1.1 eq) in wasserfreiem THF (15 ml) zugetropft und die Reaktion bei 0 °C für 3

h weitergerührt. Durch Zugabe von Essigsäure (1.780 g, 1.697 ml, 29.64 mmol, 4.4 eq) in

THF (7 ml) wurde der Ansatz gequencht, die Lösung mit H2O (70 ml) verdünnt und zweimal

NN

Cbz

N

Cbz

O

Me


139

mit EtOAc (jeweils 70 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden mit ges. wässr. NaCl

(30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Gereinigt wurde durch

FC an Kieselgel (PE/EtOAc 7:1).



δ(ppm) = 1.49 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.55 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 7.09 - 7.40 (m, 6H),

7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H).


δ(ppm) = 15.90 (+), 40.35 (+), 68.44 (−), 115.03 (+), 123.36 (+), 124.61 (+), 128.04 (+),

128.16 (+), 128.38 (+), 128.58 (+), 129.29 (Cquart), 134.91 (Cquart), 139.18 (Cquart), 150.78


4.1.5.3.4 Vorstufen für die Syntheseversuche von rac N-Tosyl-3-methyl-2-oxindol (23)

N-Tosyl-imidazol (22):

Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von Imidazol (1.428 g, 20.98 mmol, 2.0 eq)

in DCM (40 ml) wurde eine Lösung von Tosylchlorid (2.000 g, 10.49 mmol, 1.0

eq) in DCM (20 ml) gegeben. Nachdem 1 h bei RT gerührt worden ist, wurde die

Reaktionsmischung evaporiert, in EtOAc (50 ml) aufgenommen, einmal mit 20 % wässr.

KHSO4 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10 ml), einmal mit ges. wässr. NaHCO3 (10 ml),

zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit ges. wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Durch

Evaporieren wurde das reine Produkt erhalten.

Ausbeute: 2.286 g (10.29 mmol, 98 %) weißer Feststoff


δ(ppm) = 2.41 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz,

2H), 7.99 (s, 1H).


δ(ppm) = 21.61 (+), 117.36 (+), 127.25 (+), 130.33 (+), 131.31 (+), 134.79 (Cquart), 136.58

(+), 146.25 (Cquart).

NN

Ts


140

N-Tosyl-skatol (25):

Skatol (2.000 g, 15.25 mmol, 1.0 eq), TBAC (0.453 g, 1.53 mmol, 0.1 eq) und

50 % wässr. NaOH (9 ml) in DCM (50 ml) wurde 5 min bei RT gerührt, dann

Tosylchlorid (2.907 g, 15.25 mmol, 1.0 eq) zugegeben und für 1.5 h lebhaft

gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O (20 ml) verdünnt, die organische Phase

separiert, und die wässrige weitere viermal mit DCM (jeweils 10 ml) extrahiert. Die

gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, evaporiert durch FC an Kieselgel


Ausbeute: 4.285 g (15.02 mmol, 98 %) brauner Feststoff.


δ(ppm) = 2.23 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J = 1.0

Hz, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H),

7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H).


δ(ppm) = 9.62 (+), 21.44 (+), 113.57 (+), 118.54 (Cquart), 119.32 (+), 122.91 (+), 124.49 (+),

126.64 (+), 129.69 (+), 131.70 (Cquart), 135.15 (Cquart), 135.25 (Cquart), 145.59 (Cquart).

4.1.5.4 Katalysator- und Additivsynthesen

4.1.5.4.1 (2S,4R)-4-(tertButyldiphenylsilyloxy)-prolin

Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-trans-4-hydroxy-L-prolinat (26):

Zu einer Lösung von trans-4-Hydroxy-L-prolin (4.313 g, 32.89 mmol, 1.0 eq)

und NaHCO3 (7.184 g, 85.51 mmol, 2.6 eq) in H2O (80 ml) wurde bei RT

CbzCl (6.733 g, 5.6 ml, 39.47 mmol, 1.2 eq) in 1,4-Dioxan (11 ml) zugetropft,

und 17 h bei RT gerührt. Danach wurde der pH durch Zugabe von wässr. NaOH auf pH 10

eingestellt, die Reaktionslösung viermal mit Äther (jeweils 30 ml) gewaschen, durch Zugabe

von 3 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt und fünfmal mit DCM (jeweils 30 ml) extrahiert. Die

gesammelten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert und in

DMF (30 ml), zusammen mit Benzylbromid (5.901 g, 4.127 ml, 34.50 mmol, 1.1 eq),

NaHCO3 (5.276 g, 62.80 mmol, 2.0 eq) und KI (0.515 g, 3.10 mmol, 0.1 eq) für 20 h bei RT

gerührt. Nach dem Verdünnen der Suspension mit H2O (30 ml) wurde dreimal mit DCM (je-

NCbz

O

OBn

HO

N

Me

Ts


141

weils 60 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert

und durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) gereinigt.

Ausbeute: 7.352 g (20.69 mmol, 66 %) hellgelbes Öl.


δ(ppm) = 1.90 - 2.04 (m, 1H), 2.14 - 2.31 (m, 1H), 2.98 (bs, 1H), 3.43 - 3.64 (m, 2H), 4.30 -

4.40 (m, 1H), 4.43 - 4.55 (m, 1H), 4.89 - 5.21 (m, 4H), 7.11 - 7.38 (m, 10H).


δ(ppm) = 38.16 (−), 38.94 (−), 54.49 (−), 55.08 (−), 57.72 (+), 57.96 (+), 66.71 (−), 66.84 (−),

67.13 (−), 67.15 (−), 69.02 (+), 69.74 (+), 127.64 (+), 127.72 (+), 127.88 (+), 127.92 (+),

127.97 (+), 128.02 (+), 128.16 (+), 128.25 (+), 128.29 (+), 128.35 (+), 128.43 (+), 135.18

(Cquart), 135.39 (Cquart), 136.02 (Cquart),136.22 (Cquart), 154.55 (CCarbonyl), 155.02 (CCarbonyl),



m/z = 356 ([MH]+), 378 ([MNa]+), 394 ([MK]+).

Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-(2S,4R)-4-(tertbutyldiphenylsilyloxy)-prolinat (27):

26 (0.666 g, 1.87 mmol, 1.0 eq), TBDPSCl (0.616 g, 0.583 ml, 2.24

mmol, 1.2 eq) und Imidazol (0.306 g, 4.49 mmol, 2.4 eq) in abs. DMF

(15 ml) wurden 2 d bei RT gerührt. Anschließend wurde mit H2O (15 ml)

verdünnt, dreimal mit DCM (jeweils 30 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4

getrocknet, filtriert und evaporiert. Das Rohprodukt wurde durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc

9:1 bis 6:1) gereinigt.



δ(ppm) = 1.00/1.01 (2 x s, 9H), 1.80 - 1.96 (m, 1H), 2.19 - 2.33 (m, 1H), 3.38 - 3.66 (m, 2H),

4.35 - 4.46 (m, 1H), 4.52/4.61 (2 x t, J4.52 = 7.6 Hz, J4.61 = 7.7 Hz, 1H), 4.83 - 5.24 (m, 4H),

7.07 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.50 (m, 15H), 7.51 - 7.68 (m, 4).


δ(ppm) = 18.91 (Cquart), 26.66 (+), 26.69 (+), 38.57 (−), 36.47 (−), 54.47 (−), 54.91 (−), 57.93

(+), 58.15 (+), 66.62 (−), 66.99 (−), 70.57 (+), 71.35 (+), 127.53 (+), 127.70 (+), 127.85 (+),

127.87 (+), 127.99 (+), 128.03 (+), 128.14 (+), 128.22 (+), 128.33 (+), 128.36 (+), 128.43 (+),

129.83 (+), 132.96 (Cquart), 133.13 (Cquart),133.26 (Cquart), 135.22 (Cquart), 135.48 (+), 136.37

N

O

OBn

O

Cbz

TBDPS


142

(Cquart), 136.47 (Cquart), 154.26 (CCarbonyl), 155.01 (CCarbonyl), 172.23 (CCarbonyl), 172.40

(CCarbonyl).


m/z = 595 ([MH]+), 617 ([MNa]+), 633 ([MK]+).

(2S,4R)-4-(tertButyldiphenylsilyloxy)-prolin (28):

27 (0.857 g, 1.44 mmol, 1.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.150 g,

0.14 mmol, 0.1 eq) wurden in MeOH (25 ml) unter einer Wasserstoffat-

mosphäre (1 atm.) 3 h bei RT gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtra-

tion über Cellite abgetrennt, gut mit MeOH ausgewaschen und die gesammelten Filtrate eva-

poriert.



δ(ppm) = 0.96 (s, 9H), 1.75 - 1.88 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 3.07 - 3.26 (m, 2H), 4.13 -

4.24 (m, 1H), 4.42 - 4.49 (m, 1H), 7.19 - 7.42 (m, 6H), 7.49 - 7.64 (m, 4H).

13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/ DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4):

δ(ppm) = 19.81 (Cquart), 27.34 (+), 39.74 (−), 54.47 (−), 61.49 (+), 73.96 (+), 129.05 (+),

131.31 (+), 133.92 (Cquart), 133.97 (Cquart), 136.78 (+).


m/z = 370 ([MH]+), 392 ([MNa]+), 408 ([MK]+).

4.1.5.4.2 (2S,4R)-4-(tertButyldiphenylsilyloxy)-prolin

Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-cis-4-hydroxy-L-prolinat (30a), Methyl-N-benzyloxycar-

bonyl-cis-4-hydroxy-L-prolinat (30b):

Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von 26 (3.018 g, 8.49

mmol, 1.0 eq), 4-Nitrobenzoesäure (2.838 g, 16.98 mmol, 2.0

eq) und PPh3 (4.899 g, 18.68 mmol, 2.2 eq) in wasserfreiem

THF (100 ml) und in einer Stickstoffatmosphäre, wurde DIAD (3.776 g, 3.7 ml, 18.68 mmol,

2.2 eq) zugetropft, worauf die Reaktionsmischung 24 h bei RT gerührt wurde. Anschließend

wurde das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in EtOAc (75 ml) aufgenommen, einmal mit

wässr. K2CO3 (10 ml, pH 10 - 11 nach dem Ausschütteln) und zweimal mit H2O (jeweils 10

NH

O

OH

OTBDPS

NCbz

O

OBn

HO

NCbz

O

OMe

HO


143

ml) gewaschen. Die organische Phase wurde evaporiert und durch FC an Kieselgel

(PE/EtOAc 3:1) gereinigt. Das gereinigte Intermediat wurde in MeOH (100 ml)

aufgenommen, mit NaN3 (2.760 g, 42.45 mmol, 5.0 eq) auf 36 °C für 18 h erhitzt und

evaporiert. Der Rückstand wurde in H2O (20 ml) suspendiert, dreimal mit DCM (jeweils 60

ml) extrahiert, evaporiert und durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) gereinigt. Das

gewünschte Produkt 30a wurde zuerst eluiert, danach das umgeesterte Nebenprodukt 30b.

Ausbeute von 30a: 1.814 g (5.10 mmol, 60 %) farbloses Öl.

Ausbeute von 30b: 0.916 g (3.28 mmol, 39 %) farbloses Öl, das langsam im Gefrierschrank

kristallisiert.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) von 30a:

δ(ppm) = 2.03 - 2.15 (m, 1H), 2.17 - 2.34 (m, 1H), 3.33 (bs, 1H), 3.50 - 3.72 (m, 2H), 4.31

(bs, 1H), 4.42 (dddd, J = 1.7 Hz, J = 1.8 Hz, J = 9.5 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 4.95 - 5.26 (m, 4H),

7.16 - 7.43 (m, 10H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3) von 30a:

δ(ppm) = 37.66 (−), 38.53 (−), 55.39 (−), 55.73 (−), 57.74 (+), 58.11 (+), 67.14 (−), 67.24 (−),

67.32 (−), 69.82 (+), 70.77 (+), 127.72 (+), 127.79 (+), 127.92 (+), 127.96 (+), 128.03 (+),

128.14 (+), 128.24 (+), 128.32 (+), 128.35 (+), 128.37 (+), 128.46 (+), 134.92 (Cquart), 135.10

(Cquart), 136.10 (Cquart),136.22 (Cquart), 154.21 (CCarbonyl), 154.86 (CCarbonyl), 173.87 (CCarbonyl),

173.94 (CCarbonyl).

Massenspektrometrie (MALDI, dhb-Matrix):

m/z = 356 ([MH]+), 378 ([MNa]+), 394 ([MK]+).

Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-(2S,4S)-4-(tertbutyldiphenylsilyloxy)-prolinat (31):

30a (1.653 g, 4.65 mmol, 1.0 eq), TBDPSCl (1.534 g, 1.451 ml, 5.58

mmol, 1.2 eq) und Imidazol (0.760 g, 11.16 mmol, 2.4 eq) in abs. DMF

(20 ml) wurden 2 d bei RT gerührt. Anschließend wurde mit H2O (20 ml)

verdünnt, zweimal mit DCM (jeweils 40 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über

MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Das Rodprodukt wurde durch FC an Kieselgel

(PE/EtOAc 9:1 bis 6:1) gereinigt.



δ(ppm) = 1.02/1.03 (2 x s, 9H), 2.08 - 2.31 (m, 2H), 3.42 - 3.59 (m, 2H), 4.28 - 4.36 (m, 1H),

NCbz

O

OBn

TBDPSO


144

4.41/4.50 (2 x dd, J4.41 = 3.9 Hz, J4.41 = 8.6 Hz, J4.50 = 3.6 Hz, J4.50 = 8.8 Hz, 1H), 4.95 - 5.24

(m, 4H), 7.20 - 7.46 (m, 16H), 7.57 - 7.66 (m, 4H).


δ(ppm) = 18.91 (Cquart), 26.65 (+), 38.29 (−), 39.18 (−), 54.42 (−), 54.82 (−), 57.71 (+), 57.97

(+), 66.76 (−), 66.90 (−), 66.93 (−), 67.01 (−), 70.63 (+), 71.58 (+), 127.65 (+), 127.71 (+),

127.73 (+), 127.76 (+), 127.79 (+), 127.87 (+), 128.00 (+), 128.07 (+), 128.15 (+), 128.30 (+),

128.36 (+), 128.43 (+), 128.46 (+), 129.76 (+), 129.84 (+), 133.00 (Cquart), 133.15

(Cquart),133.45 (Cquart), 135.60 (+), 135.63 (+), 136.34 (Cquart), 154.31 (CCarbonyl), 154.78



m/z = 595 ([MH]+), 617 ([MNa]+), 633 ([MK]+).

(2S,4R)-4-(tertButyldiphenylsilyloxy)-prolin (32):

31 (2.627 g, 4.42 mmol, 1.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.468 g, 0.44

mmol, 0.1 eq) wurden in MeOH (40 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre

(1 atm.) für 3 h bei RT gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration über

Cellite abgetrennt, gut mit MeOH ausgewaschen und die gesammelten Filtrate evaporiert.



δ(ppm) = 1.01 (s, 9H), 2.15 - 2.37 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 4.0 Hz, J = 11.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.29

(m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.0 Hz, J = 9.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.46 (m, 1H), 7.29 - 7.47 (m, 6H), 7.58 -

7.70 (m, 4H).


δ(ppm) = 19.85 (Cquart), 27.28 (+), 39.08 (−), 54.52 (−), 60.94 (+), 72.99 (+), 128.98 (+),

131.20 (+), 134.23 (Cquart), 136.87 (+), 136.95 (+), 173.74 (CCarbonyl).


m/z = ([MH]+), ([MNa]+), ([MK]+).

NH

O

OH

TBDPSO


145

4.1.5.4.3 (2S,5S)-2,5-Di-i-butylpiperazin

Methyl-N-[(S)-N-Benzyloxycarbonyl-leucinyl]-(S)-leucinat (33):

Cbz-L-Leu-OSu (2.860 g, 7.89 mmol, 1.0 eq), H-L-Leu-OMe•HCl

(1.720 g, 9.47 mmol, 1.2 eq) und TEA (1.757 g, 2.407 ml, 17.36 mmol,

2.2 eq) wurden in DCM (50 ml) bei RT für 22 h gerührt. Nach dem Eva-

porieren wurde der Rückstand in EtOAc (70 ml) aufgenommen, einmal

mit 3 M wässr. HCl (10 ml), einmal mit wässr. Na2CO3 (10 ml, pH 9 - 10 nach dem

Ausschütteln) und einmal mit H2O (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abermals

evaporiert und durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1) gereinigt.



δ(ppm) = 0.81 - 0.93 (m, 12H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.54 - 1.71 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 4.19 -

4.31 (m, 1H), 4.50 - 4.61 (m, 1H), 5.00 - 5.14 (m, 2H), 5.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J =

7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.36 (m, 5H).


δ(ppm) = 21.79 (+), 21.97 (+), 22.64 (+), 22.77 (+), 24.46 (+), 24.67 (+), 41.17 (−), 41.36 (−),

50.61 (+), 52.16 (+), 53.23 (+), 66.85 (−), 127.86 (+), 128.04 (+), 128.40 (+), 136.11 (Cquart),

156.11 (Cquart), 172.11 (CCarbonyl), 173.13 (CCarbonyl).


m/z = 393 ([MH]+), 415 ([MNa]+), 431 ([MK]+).

(3S,6S)-3,6-Di-i-butylpiperazin-2,5-dion (34):

33 (2.988 g, 7.62 mmol, 1.0 eq.) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.810 g,

0.76 mmol, 0.1 eq) wurden in MeOH (50 ml) unter einer Wasserstoffat-

mosphäre (1 atm) bei RT für 22 h gerührt. Das Katalysatormaterial wurde

durch Filtration über Cellite abgetrennt, gründlich mit MeOH ausgewa-

schen and die gesammelten Filtrate evaporiert. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) aufge-

nommen, für 10 h auf 100 °C für 10 h erhitzt und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt

wurde mit heißem MeOH in Lösung gebracht, durch Wasser ausgefällt und der pH der

Suspension auf 2 durch 3 M wässr. HCl eingestellt. Nachdem 15 min bei RT gerührt wurde,

ist das reine Produkt abgesaugt und getrocknet worden.

Cbz

HN

Me

Me

NH

O

OMe

O

Me

Me

NH

HN Me

MeO

O

Me Me


146



δ(ppm) = 0.74 - 0.98 (m, 12H), 1.36 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.65 (m, 2H), 1.70 - 1.88 (m, 2H),

3.64 - 3.77 (m, 2H), 8.21 (bs, 2H).


δ(ppm) = 21.69 (+), 23.09 (+), 23.65 (+), 43.69 (−), 52.68 (+), 168.49 (CCarbonyl).


m/z = 227 ([MH]+), 249 ([MNa]+), 265 ([MK]+).

(2S,5S)-2,5-Di-i-butylpiperazin (35):

34 (0.961 g, 4.25 mmol, 1.0 eq.) wurde mit LiAlH4 (0.806 g, 21.25 mmol,

5.0 eq) in wasserfreiem THF (15 ml) unter Reflux 18 h reduziert. Nach

dem Abkühlen auf 0 °C, wurde H2O (1.26 ml), dann 15 % wässr. NaOH

(1.26 ml) and erneut H2O (3.79 ml) zugetropft. Die daraus resultierende Suspension wurde 15

min bei RT gerührt, der weiße Feststoff abgesaugt und gründlich mit THF ausgewaschen. Die

gesammelten Filtrate wurden durch Zugabe von 3 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht und

evaporiert. Der Rückstand wurde in H2O (50 ml) aufgenommen, mit wässr. NaOH auf pH 11

gebracht und neunmal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden

über Na2CO3 getrocknet, filtriert, evaporiert und durch FC an Kieselgel (DCM/MeOH 3:1)

gereinigt.

Ausbeute: 0.584 g (2.94 mmol, 69 %) hellbraunes Öl.


δ(ppm) = 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.16 - 1.27 (m, 2H), 1.38 - 1.51

(m, 2H), 1.53 - 1.68 (m, 2H), 1.81 (bs, 2H), 2.60 - 2.86 (m, 6H).


δ(ppm) = 22.30 (+), 23.04 (+), 24.46 (+), 40.94 (−), 48.37 (−), 51.61 (+).


m/z = 100 ([MH2]2+), 237 ([MK]+).

NH

HN Me

Me

Me Me


147

4.1.5.5 Verschiedene Katalysatoren in der asymmetrischen 1,4-konjugierten Addition

von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone


Zum jeweiligen Katalysator (30 mol%) und 36 (100 mol%) in CHCl3 (c36 = 0.2 M) wurde das

rac 2-Oxindol 6 (1.0 eq) und Cyclohex-2-enon (1.0 eq) gegeben, und bei RT für die in Tab.

4.1 angegeben Zeit gerührt. Anschließend wurde das Produkt 37 direkt durch FC an Kieselgel


3-Methyl-3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (37):



δ(ppm) = 1.24 - 1.62 (m, 5H), 1.71 - 2.54 (m, 7H), 6.85 - 6.95 (m, 1H), 6.95 -

7.05 (m, 1H), 7.05 - 7.27 (m, 4H), 9.26/9.35 (2 x bs, 1H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3) Diastereomerengemisch

δ(ppm) = 20.86 (+), 20.97 (+), 24.73 (−), 24.79 (−), 25.55 (−), 25.69 (−), 40.99 (−), 41.03 (−),

42.54 (−), 42.59 (−), 45.47 (+), 45.52 (+), 51.08 (Cquart), 51.45 (Cquart), 110.05 (+), 110.08 (+),

122.45 (+), 122.49 (+), 123.23 (+), 123.37 (+), 128.05 (+), 128.07 (+), 132.54 (Cquart), 133.03


211.03 (CCarbonyl).


m/z = 244 ([MH]+), 266 ([MNa]+), 282 ([MK]+).

Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 30:70, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):

1. Enantiomerenpaar: tR = 8.9 min (major), tR = 11.3 min (minor)


4.1.5.6 Verschiedene basische Additive in der asymmetrischen 1,4-konjugierten

Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone


Zu L- oder D-Prolin (30 mol%) und der jeweiligen Base (100 mol%) in CHCl3 (cBase = 0.2 M)

O

NH

Me

O


148

wurde das rac 2-Oxindol 6 (1.0 eq) und Cyclohex-2-enon (1.0 eq) gegeben. Nachdem bei RT

für die in Tab. 4.2 angegeben Zeit gerührt worden ist, wurde das Produkt 37 direkt durch FC

an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1) gereinigt.

4.1.5.7 Der Einfluß von Wasser auf die Katalyse: Allgemeine Vorschrift

Zu L-Prolin (30 mol%) und 36 (100 mol%) in CHCl3 (c36 = 0.2 M) wurde die benötigte

Menge Wasser gegeben. Nachdem anschließend das rac 2-Oxindol 6 (1.0 eq) und Cyclohex-

2-enon (1.0 eq) zugegeben wurden, ist bei RT für die in Tab. 4.3 angegeben Zeit bei RT

gerührt worden. Das Produkt 37 wurde direkt durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)

gereinigt.

4.1.5.8 Der Einfluß von Lösungsmitteln auf die Katalyse: Allgemeine Vorschrift

Zu L-Prolin (30 mol%) und 36 (100 mol%) im jeweiligen Lösungsmittel (c36 = 0.2 M) wurde

das rac 2-Oxindol 6 (1.0 eq) und Cyclohex-2-enon (1.0 eq) gegeben. Nachdem für die in Tab.

4.4 angegebenen Zeit gerührt wurde, ist das Reaktionsgemisch in Abhängigkeit vom

verwendeten Lsgm. weiter bearbeitet worden.

Experimente Nr. 1 - 7: Die Reaktionsmischung wurde direkt durch FC an Kieselgel


Experimente Nr. 8, 9: Nach dem Evaporieren der Reaktionsmischung wurde durch FC and

Kieselgel (PE/EtOAc 2:1) gereinigt.

Experiment Nr. 10, 9: Die Reaktionsmischung wurde mit H2O verdünnt, dreimal mit DCM

extrahiert, die gesammelten Extrakte evaporiert und durch FC an


4.1.5.9 Die Substratkompatibilität der L-Prolin-vermittelten 1,4-konjugierten

Addition


Zu L-Prolin (30 mol%) und trans-2,5-Dimethylpiperazin (36, 100 mol%) in CHCl3 (c36 = 0.2

M) wurde das jeweilige rac 2-Oxindol (1.0 eq) und α,β-ungesättigte Keton gegeben. Nach


149

vollständigem Umsatz wurde die Lösung direkt durch Chromatographie, wie bei den

einzelnen Substanzen 38 - 49 (sh. unten) beschrieben, gereinigt.

N-Methyl-3-methyl-3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (38):



δ(ppm) = 1.29 - 1.62 (m, 5H), 1.64 - 1.77 (m, 1H), 1.86 - 2.03 (m, 1H), 2.03 -

2.40 (m, 5H), 3.16/3.17 (2 x s, 3H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 1.0

Hz, J = 3.2 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch

δ(ppm) = 20.83 (+), 20.86 (+), 24.68 (−), 24.71 (−), 25.53 (−), 25.94 (+), 25.98 (+), 40.92 (+),

40.96 (−), 42.42 (−), 42.62 (−), 45.54 (+), 45.65 (+), 50.41 (Cquart), 50.80 (Cquart), 108.05 (+),

122.50 (+), 122.56 (+), 122.87 (+), 122.96 (+), 128.04 (+), 128.06 (+), 132.15 (Cquart), 132.61


210.79 (CCarbonyl).


m/z = 258 ([MH]+).

Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IB, 2-PrOH/Hex 3:97, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):


2. Enantiomerenpaar: tR = 21.5 min (minor), tR = 28.0 min (major)

N-Phenyl-3-methyl-3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (39):



δ(ppm) = 1.34 - 1.66 (m, 5H), 1.73 - 1.91 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.07 -

2.54 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 711 (m, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 2H),

7.30 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.53 (m, 2H).


δ(ppm) = 21.07 (+), 21.14 (+), 24.71 (−), 24.75 (−), 25.51 (−), 25.56 (−), 40.96 (+), 40.97 (−),

42.38 (−), 42.58 (−), 46.04 (+), 46.11 (+), 50.37 (Cquart), 50.80 (Cquart), 109.31 (+), 109.39 (+),

123.00 (+), 123.03 (+), 123.12 (+), 123.26 (+), 126.38 (+), 126.42 (+), 127.94 (+), 127.98 (+),

O

N

Me

OMe

O

N

Me

OPh


150

128.04 (+), 129.54 (+), 131.90 (Cquart), 132.49 (Cquart), 134.11 (Cquart), 134.13 (Cquart), 143.16


(CCarbonyl).


m/z = 320 ([MH]+), 342 ([MNa]+), 358 ([MK]+).

Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 30:70, 1.000 ml/min, 25 °C):

1. Enantiomerenpaar: tR = 12.9 min (major), 18.2 min (minor)


N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (40):



δ(ppm) = 1.33 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.86 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.02 -

2.51 (m, 5H), 5.31 - 5.49 (m, 2H), 7.05 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.41 (m, 4H),

7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H).


δ(ppm) = 21.64 (+), 21.70 (+), 24.57 (−), 24.64 (−), 25.56 (−), 25.61 (−), 40.83 (−), 40.88 (−),

42.29 (−), 42.41 (−), 46.60 (+), 46.63 (+), 50.67 (Cquart), 51.11 (Cquart), 68.62 (−), 115.04 (+),

1115.09 (+), 122.60 (+), 122.89 (+), 124.87 (+), 124.90 (+), 128.07 (+), 128.40 (+), 128.43



210.23 (CCarbonyl).


m/z = 378 ([MH]+), 400 ([MNa]+), 416 ([MK]+).

Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 30:70, 1.000 ml/min, 25 °C):

1. Enantiomerenpaar: tR = 13.7 min (minor), 15.1 min (major)


3-(3-Oxocyclohexyl)-2-oxindol (41):



O

N

Me

OCbz


151

δ(ppm) = 1.45 - 1.88 (m, 3H), 1.91 - 2.10 (m, 1H), 2.11 - 2.65 (m, 5H), 3.37 -

3.49 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 7.06 (m, 1H), 7.12 - 7.29 (m, 2H),

9.47/9.54 (2 x bs, 1H).


Diastereomerengemisch

δ(ppm) = 24.88 (−), 24.92 (−), 27.06 (−), 27.44 (−), 40.70 (+), 40.78 (+), 40.95 (−), 43.94 (−),

44.37 (−), 50.17 (+), 50.45 (+), 109.98 (+), 122.29 (+), 122.34 (+), 124.17 (+), 124.24 (+),

127.10 (Cquart), 127.16 (Cquart), 128.22 (+), 128.25 (+), 141.89 (Cquart), 142.00 (Cquart), 179.10

(CCarbonyl), 179.16 (CCarbonyl), 210.47 (CCarbonyl), 210.80 (CCarbonyl).


m/z = 230 ([MH]+), 252 ([MNa]+), 268 ([MK]+).


1. Enantiomerenpaar: tR = 16.5 min (minor), 26.4 min (major)


3-(3-Oxocyclohexyl)-3-phenyl-2-oxindol (42):

Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1 bis 1:1)


δ(ppm) = 1.41 - 1.78 (m, 3H), 1.82 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.65 (m, 3H), 2.79 -

3.01 (m, 1H), 6.87 - 7.01 (m, 1H), 7.02 - 7.15 (m, 1H), 7.16 - 7.45 (m, 6H),

9.27/9.33 (2 x bs, 1H).


δ(ppm) = 24.56 (−), 24.96 (−), 25.68 (−), 26.11 (−), 40.99 (−), 41.04 (−), 42.66 (−), 42.90 (−),

45.69 (+), 60.15 (Cquart), 60.24 (Cquart), 110.51 (+), 110.58 (+), 122.31 (+), 122.32 (+), 125.88

(+), 125.93 (+), 126.99 (+), 127.19 (+), 127.42 (+), 127.51 (+), 128.54 (+), 128.65 (+), 128.67

(+), 128.74 (+), 129.48 (Cquart), 129.67 (Cquart), 136.89 (Cquart), 137.52 (Cquart), 141.42 (Cquart),



m/z = 306 ([MH]+), 328 ([MNa]+), 344 ([MK]+).


1. Enantiomerenpaar: tR = 6.8 min, 11.2 min

2. Enantiomerenpaar: tR = 29.6 min, 48.3 min

NH

O

O

Ph

NH

O

O


152

3-Benzyl-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (43):



δ(ppm) = 1.25 - 1.65 (m, 2H), 1.74 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 1H), 2.22 -

2.42 (m, 3H), 2.42 - 2.58 (m, 1H), 3.04/3.07 (2 x d, J3.04 = 12.8 Hz, J3.07 = 12.7

Hz, 1H), 3.16/3.17 (2 x d, J3.16 = 12.8 Hz, J3.17 = 12.7 Hz, 1H), 6.62/6.64 (2 x d,

J6.62 = 7.2 Hz, J6.64 = 7.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.81 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 8.49 (bs, 1H).


δ(ppm) = 24.69 (−), 24.79 (−), 25.84 (−), 25.94 (−), 40.59 (−), 40.62 (−), 41.10 (−), 41.13 (−),

42.71 (−), 42.86 (−), 45.32 (+), 45.47 (+), 57.58 (Cquart), 57.96 (Cquart), 109.67 (+), 109.73 (+),

122.11 (+), 122.19 (+), 124.14 (+), 124.21 (+), 126.38 (+), 126.40 (+), 127.53 (+), 128.18 (+),

128.21 (+), 129.77 (+), 135.36 (Cquart), 135.40 (Cquart), 141.12 (Cquart), 141.19 (Cquart), 180.30



m/z = 320 ([MH]+), 342 ([MNa]+), 358 ([MK]+).




3-(4-Brombenzyl)-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (44):



δ(ppm) = 1.40 - 1.74 (m, 2H), 1.76 - 1.94 (m, 1H), 1.99 - 2.10 (m, 1H),

2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.55 (m, 4H), 2.93 - 3.14 (m, 2H), 6.55 - 6.70

(m, 3H), 6.95 - 7.06 (m, 3H), 7.07 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 1H), 8.76 (bs, 1H).


δ(ppm) = 24.63 (−), 24.73 (−), 25.71 (−), 25.91 (−), 39.88 (−), 39.94 (−), 41.00 (−), 41.06 (−),

42.65 (−), 42.71 (−), 45.27 (+), 45.43 (+), 57.43 (Cquart), 57.81 (Cquart), 109.93 (+), 109.99 (+),

120.48 (Cquart), 120.49 (Cquart), 122.23 (+), 122.30 (+), 123.98 (+), 124.07 (+), 128.39 (+),

128.42 (+), 129.27 (Cquart), 129.66 (Cquart), 130.58 (+), 131.44 (+), 131.46 (+), 134.39 (Cquart),

NH

O

O

Br

NH

O

O

Bn


153

134.43 (Cquart), 141.13 (Cquart), 141.18 (Cquart), 180.10 (CCarbonyl), 180.31 (CCarbonyl), 210.35



m/z = 399 ([MH]+), 421 ([MNa]+), 437 ([MK]+).




3-(4-Nitrobenzyl)-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (45):



δ(ppm) = 1.39 - 1.94 (m, 3H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 1H),

2.20 - 2.55 (m, 4H), 2.93 - 3.14 (m, 2H), 6.54 - 6.70 (m, 3H), 6.94 - 7.06

(m, 3H), 7.06 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 1H), 8.76 (bs, 1H).


δ(ppm) = 24.54 (−), 24.64 (−), 25.66 (−), 25.84 (−), 40.25 (−), 40.33 (−), 40.92 (−), 40.99 (−),

42.55 (−), 42.63 (−), 45.39 (+), 45.52 (+), 57.41 (Cquart), 57.73 (Cquart), 110.01 (+), 110.07 (+),

122.51 (+), 122.57 (+), 122.65 (+), 124.03 (+), 124.06 (+), 128.73 (+), 129.00 (Cquart), 130.61

(+), 140.91 (Cquart), 140.99 (Cquart), 143.35 (Cquart), 143.39 (Cquart), 146.53 (Cquart), 179.50



m/z = 365 ([MH]+), 387 ([MNa]+), 403 ([MK]+).




3-(4-Methoxybenzyl)-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (46):



δ(ppm) = 1.38 - 1.62 (m, 2H), 1.67 - 1.91 (m, 1H), 1.95 - 2.22 (m, 2H),

2.22 - 2.56 (m, 4H), 2.93 - 3.14 (m, 2H), 3.53/3.54 (2 x s. 3H), 6.41/6.42

NH

O

O

NO2

NH

O

O

OMe


154

(2 x d, J6.41 = 8.8 Hz, J6.42 = 8.7 Hz, 2H), 6.60 - 6.70 (m, 3H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 7.06 - 7.15

(m, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 1H), 8.67/8.69 (2 x bs, 1H).


δ(ppm) = 24.66 (−), 24.77 (−), 25.78 (−), 25.96 (−), 39.67 (−), 39.71 (−), 41.06 (+), 41.11 (+),

42.73 (−), 42.80 (−), 45.17 (+), 45.34 (+), 54.81 (+), 57.68 (Cquart), 58.06 (Cquart), 109.76 (+),

109.83 (+), 112.86 (+), 122.04 (+), 122.11 (+), 124.07 (+), 124.14 (+), 127.32 (Cquart), 127.36

(Cquart), 128.10 (+), 128.14 (+), 129.87 (Cquart), 130.26 (Cquart), 130.68 (+), 130.71 (+), 141.23


(CCarbonyl).


m/z = 350 ([MH]+), 372 ([MNa]+), 388 ([MK]+).




Methyl-{2-[3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxyindol-3-yl]-acetat (47):



δ(ppm) = 1.42 - 1.82 (m, 3H), 1.85 - 2.52 (m, 6H), 2.94 (d, J = 16.1 Hz, 1H),

3.05 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 - 7.25

(m, 3H), 8.99/9.02 (2 x bs, 1H).


δ(ppm) = 24.44 (−), 24.92 (−), 25.29 (−), 38.63 (+), 40.88 (+), 41.83 (−), 42.38 (−), 45.00 (+),

45.16 (+), 51.67 (+), 52.41 (Cquart), 52.82 (Cquart), 109.94 (+), 110.02 (+), 122.29 (+), 123.18



210.37 (CCarbonyl).


m/z = 302 ([MH]+), 324 ([MNa]+), 340 ([MK]+).




NH

O

O

CO2Me


155

3-Methyl-(3-oxocyclopentyl)-2-oxyindol (48):



δ(ppm) = 1.43/1.45 (2 x s, 3H), 1.50 - 1.72 (m, 1H), 1.94 - 2.36 (m, 5H), 2.57 -

2.70 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 - 7.07 (m, 1H), 7.11 - 7.24 (m, 2H),

9.18 (bs, 1H).

13C-NMR (101 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (101 MHz, CDCl3): Diastereomeren-gemisch

δ(ppm) = 21.13 (+), 23.86 (−), 24.37 (−), 38.38 (−), 38.55 (−), 39.67 (−), 40.13 (−), 44.37 (+),

44.49 (+), 49.67 (Cquart), 50.08 (Cquart), 110.10 (+), 110.12 (+), 122.55 (+), 122.53 (+), 123.42


182.26 (CCarbonyl), 182.36 (CCarbonyl), 217.60 (CCarbonyl), 21.74 (CCarbonyl).


m/z = 230 ([MH]+), 252 ([MNa]+), 268 ([MK]+).




4-(3-Methyl-2-oxyindol-3-yl)-4-phenylbutan-2-on (49):



δ(ppm) = 1.31/1.40 (2 x s, 3H), 1.86 - 1.98 (m, 3H), 2.77 - 2.93 (m, 1H), 2.93 -

3.13 (m, 1H), 3.63/3.75 (2 x dd, J3.63 = 4.3 Hz, J3.63 = 10.4 Hz, J3.75 = 4.8 Hz, J3.75

= 10.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 1H), 6.85 - 7.23 (m, 8H), 8.85/9.15 (2 x bs, 1H).


δ(ppm) = 20.93 (+), 22.40 (+), 30.27 (+), 30.46 (+), 43.58 (−), 44.04 (−), 47.05 (+), 47.50 (+),

51.62 (Cquart), 51.72 (Cquart), 109.77 (+), 109.84 (+), 122.01 (+), 123.88 (+), 124.42 (+),

126.99 (+), 127.57 (+), 127.71 (+), 127.83 (+), 128.15 (+), 128.91 (+), 129.17 (+), 132.56

(Cquart), 138.50 (Cquart), 138.63 (Cquart), 140.26 (Cquart), 140.71 (Cquart), 182.08 (CCarbonyl),



m/z = 294 ([MH]+), 316 ([MNa]+).

NH

O

Ph

Me

MeO

NH

O

Me

O


156


1. Enantiomerenpaar:: tR = 9.5 min (major), 10.2 min (minor)



157

4.2 Organokatalytische Beiträge zur Asymmetrischen Synthese eines

Naturstoffs mit einem quartären Stereozentrum: Convolutamydin A

Convolutamydine sind Naturstoffe, die in der bei Florida heimischen, maritimen Bryozoe

Amathia convoluta vorkommen. Diese wurden in der Arbeitsgruppe von Kamano zum ersten

Mal isoliert und dort in ihrer Struktur aufgeklärt,26 sie gehören zu den 2-Oxindol-Alkaloiden.

Bislang sind 7 verschiedene Vertreter von Convolutamydinen bekannt: Convolutamydin A -

G (vgl. Abb. 4.23 für eine Auswahl).

Abb. 4.20: Ausgewählte Beispiele von natürlich vorkommenden Convolutamydinen

Gemeinsames Merkmal dieser strukturell sehr einfachen Naturstoffe ist ein 4,6-Dibrom-3-

hydroxy-2-oxindol-Gerüst, mit einem quartären Stereozentrum an der Position 3. Insbeson-

dere für Convolutamydin A und B wurden diverse interessante biologische Aktivitäten nach-

gewiesen. Zum Beispiel inhibieren diese beiden Substanzen Leukämie-Zellen (HL-60-Zellen)

in ihrem Wachstum und sind daher als Grundlage für die Entwicklung neuer Leitstrukturen

für Anti-Tumor-Arzneistoffe von großer Bedeutung. Auch in diesem Zusammenhang ist er-

neut die asymmetrische organische Synthesechemie gefragt, wenn es um die Bereitstellung

von diesen Naturstoffen oder deren Derivaten für pharmakologische Studien geht.

Wird Convolutamydin A im Sinne der Retrosynthese analysiert, so fällt auf, dass dieser Na-

turstoff sehr leicht durch eine asymmetrische, direkte Aldol-Reaktion zwischen Aceton und

4,6-Dibromisatin aufgebaut werden kann (vgl. Abb. 4.21).

Abb. 4.21: Synthese von Convolutamydin A durch ein asymmetrische, direkte Aldol-Reaktion

Die Organokatalyse hat unter anderem im Zusammenhang mit asymmetrischen Aldol-Reakti-

onen, meistens auf der Basis von Enamin-Katalyse, bis dato wichtige und gute Beiträge


158

geliefert,27 so dass auch im Hinblick auf die Synthese von Convolutamydin A durch eine

Aldol-Reaktion insgesamt vier organokatalytische Beiträge publiziert wurden (vgl. Abb.

4.22), mit guten bis sehr guten erreichten ee-Werten.28

Abb. 4.22: Maximal erreichte ee-Werte in Synthesen von Convolutamydin A durch bis dato publizierte Organokatalysatoren

Im Zusammenhang mit den Arbeiten dieser Dissertation wurden in dieser Reaktion auch ei-

nige, bislang noch nicht in für diese Reaktion publizierten Organokatalysatoren getestet, um

unter Umständen die bis dato erreichten Enantioselektivitäten (vgl. Abb. 4.22) dieser

Naturstoffsynthese noch weiter zu verbessern.

4.2.1 Substratsynthese: 4,6-Dibromisatin

Um zum kommerziell nicht erhältlichen Aldol-Akzeptor, dem 4,6-Dibromisatin zu gelangen,

ist eine direkte Bromierung von Isatin leider nicht erfolgreich. Aufgrund dirigierender Sub-

stituenteneffekte im Isatin reagieren die Positionen 5 und 7 bevorzugt in elektrophilen aroma-

tischen Substitutionsreaktionen. Durch eine aromatische Bromierung würde daher lediglich

5,7-Dibromisatin (50, vgl. Abb. 4.23) gebildet.29 Deshalb musste zum Aufbau der gewünsch-

ten Zielverbindung ein aufwändigerer Syntheseweg gewählt werden.

Zu Beginn dieser mehrstufigen Synthese wurde 4-Nitroanilin doppelt in den beiden ortho-

Positionen zu 51 bromiert (vgl. Abb. 4.23), das dann durch eine reduktive Diazotierung der

Aminofunktionalität zu 3,5-Dibromnitrobenzol (52) umgesetzt wurde.30 Eine direkte

Dibromierung von Nitrobenzol in beiden meta-Positionen ist nicht möglich, da der an sich

schon desaktivierte Aromat durch eine erste, noch mögliche Bromierung weiter desaktiviert

wird. Die Nitrogruppe in 52 wurde dann durch SnCl2•2H2O zum Anilin 53 reduziert,31 das

anschließend über das Isonitrosoacetanilid 54 durch eine Sandmeyer-Reaktion in das ge-

wünschte Substrat, dem 4,6-Dibromisatin (55) umgesetzt wurde.29


159

Abb. 4.23: Synthese von 4,6-Dibromisatin als Substrat für asymmetrische Synthesen von Convolutamydin A

4.2.2 Die Synthese von Katalysatoren

Von den Katalysatoren, die in Abschn. 4.2.3 für die Screening-Experimente eingesetzt wur-

den, waren nicht alle kommerziell erhältlich, bzw. standen nicht von anderen Projekten zur

Verfügung. Diese wurden daher synthetisiert (vgl. Abb. 4.24).

Abb. 4.24: Zusätzlich benötigte Katalysatoren für die Screening-Experimente

NBoc

O

HN

Ph

O

OMe

Boc-L-Pro-L-Phe-OMe

2.0 eq LiBH4

abs. THF, 0 °C bis RT, 19 h92 %

NBoc

O

HN

Ph

56

40 eq AcCl

MeOH, 0 °C bis RT, 2 h80 %OH

NH

O

HN

Ph

57

OH

Abb. 4.25: Synthese des Aminoalkohols 57 aus Boc-L-Pro-L-Phe-OMe

Der vom Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH abgeleitete Aminoalkohol 57 (vgl. Abb. 4.25) wurde

ausgehend von Boc-L-Pro-L-Phe-OMe (vgl. Abschn. 3.2.1 für dessen Synthese) synthetisiert.

Durch die selektive Reduktion der Esterfunktionalität mit LiBH4 wurde der Boc-geschützte

NH

O

O

2 Br2

NH

O

O

Br

Br

NO2

NH2

2.0 eq Br2

AcOH, 65 °C, 1 h93 %

NO2

NH2

Br Br

3.2 eq NaNO26.3 eq. H2SO4

EtOH, 90 °C, 36 h87 %

NO2

Br Br

5.0 eq SnCl2•2H2O

EtOH/THF 1:1, RT, 20 h98 %

NH3

Br Br

53

50Isatin 51

52

Cl

EtOH/ H2O 1:2, 80 °C, 4 h

86 % aq. H2SO4, 60 °C, 0.5 h43 % nach 2 Stuf en

Br Br

HN

O

O

55

HN

Br Br

54

O

NOH

1.2 eq CCl3CHO•H2O, 1.5 eq NH2OH•HCl8.5 eq NaSO4, 0.4 eq konz. aq. HCl


160

Aminoalkohol 56 dargestellt, der dann schließlich zur gewünschten Zielverbindung 57 aci-

dolytisch32 entschützt wurde.

Der razemische, N-phenylierte Aminoalkohol 59 wurde ausgehend von cis-Stilben syntheti-

siert. Durch eine Epoxidierung wurde das Alken in das meso-Oxid 58 umgewandelt, das

schließlich durch eine symmetrische Epoxid-Ringöffnung durch Anilin zur gewünschten ra-

zemischen Zielverbindung 59 überführt wurde (vgl. Abb. 4.26).

Ph

Ph

2.2 eq mCPBA

DCM, 0 °C - RT, 19 h92 %

Ph

Ph

OPh

Ph

NH

OH

Ph

Ph

Ph

HN

HO

Ph

+

5958

0.1 eq ZnCl21.0 eq PhNH2

CH3CN, Reflux, 20.5 h

61 %

Abb. 4.26: Synthese des razemischen, N-phenylierten Aminoalkohols 59 aus cis-Stilben

4.2.3 Screening von Organokatalysatoren in der asymmetrischen Synthese von

Convolutamydin A

Die für die Katalysen benötigte razemische Vergleichssubstanz, das razemische Convoluta-

mydin A (60), wurde durch razemisches Prolin aus dem Isatin 55 synthetisiert (vgl. Abb.

4.27).

Br Br

HN

O

O

55

H-DL-Pro-OH (30 mol%)TEA (30 mol%)

Aceton, RT, 1.5 h91 %

Br Br

HN

O

Me

O

OH

60

Abb. 4.27: Synthese von razemischem Convolutamydin A (60) als Vergleichssubstanz

Zunächst wurde das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH (61, vgl. Abb.

4.28) als Katalysator in dieser Aldol-Reaktion angewendet (vgl.

Tab. 4.7). Als Katalysensystem wurde 61 zunächst ohne Additiv

in wässrigem Aceton eingesetzt (Nr. 1, Tab. 4.7). Dabei wurde,

nach etwas mehr als 2 d, der Naturstoff in sehr guter Ausbeute

(99 %), allerdings nahezu perfekt razemisch isoliert. In gleicher Weise wurde eine Katalyse

auf Basis der in Abschn. 3.2 produzierten Resultate durchgeführt, in der das Dipeptid mit

einer äquivalenten Menge NaOH eingesetzt wurde (Nr. 2, Tab. 4.7). Dadurch konnte zwar

eine dramatische Verringerung der Reaktionszeit von 67 h auf 1.5 h erzielt werden, die

Abb. 4.28: H-L-Pro-L-Phe-OH


161

Enantioselektivität dieser Reaktion war aber immer noch sehr moderat. Des Weiteren wurde

ein Wechsel der absoluten Konfiguration im Convolutamydin A bemerkt.

Tab. 4.7: H-L-Pro-L-Phe-OH als Katalysator in der asymmetrischen Synthese von Convolutamydin A

Nr.a NaOH [mol%]

Lsgm. tb [h]

T

Ausb.c [%]

eed [%]

1 0 Aceton/H2O 1:1 67 RT 97 5 (R)

2 30 Aceton/H2O 1:1 1.5 RT 96 6 (S)

3e 30 Aceton/H2O 2:1 19.5 − 15 °C 95 6 (S)

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.2.5.4. b Reaktionszeit bis zum voll-ständigen Umsatz. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedin-gungen sh. Abschn. 4.2.5.4. e Bei − 15 °C ist eine 1:1 Mischung von Aceton und H2O gefroren. Um die Katalyse bei einer derartigen Temperatur trotzdem durch-führen zu können, wurde der Anteil an Aceton erhöht.

In der asymmetrischen Organokatalyse gibt es viele Beispiele, in denen ein Absenken der

Reaktionstemperatur in einer Verbesserung der Enantioselektivität resultiert. Daher wurde die

Katalyse durch das Dipeptid in Kombination mit NaOH auch bei − 15 °C betrachtet (Nr. 3,

Tab. 4.7). Aber auch hier wurde, identisch zu den beiden ersten Resultaten, das Produkt in

sehr guten Ausbeuten und nahezu razemisch isoliert. Auf Basis dieser Resultate wurden wei-

tere Studien mit kleinen Peptiden in diesem Zusammenhang nicht mehr durchgeführt.

Als nächster Organokatalysator wurde der aus der Arbeitsgruppe

von Prof. Dr. Tsogoeva bekannte, in Michael-33a-d und Mannich-

Reaktionen33e mit Erfolg eingesetzte primäre Aminothioharnstoff

62 (vgl. Abb. 4.29 und Abschn. 2.2 für dessen Synthese) in

dieser Aldol-Reaktion betrachtet (vgl. Tab. 4.8). Aufgrund der bisherigen Erfahrungen mit

diesem Organokatalysator wurden alle Experimente mit H2O als Additiv durchgeführt.

Zunächst wurde Aceton als Lösungsmittel betrachtet (Nr. 1, Tab. 4.8), dabei wurde

Convolutamydin A erneut in sehr guten Ausbeuten, aber mit moderaten ee von 21% (S)

isoliert. Ebenfalls auf früheren Resultaten beruhend, wurde ein analoges Experiment durchge-

führt, in dem Essigsäure als weiteres Additiv eingesetzt wurde (Nr. 2, Tab. 4.8). Dadurch

wurde zwar eine deutliche Beschleunigung der Katalyse erreicht, aber offensichtlich auf

Abb. 4.29: Primärer Amino-thioharnstoff

Br Br

HN

O

O

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)NaOH (x mol%)

Br Br

*HN

O

Me

O

OHSolvens, RT


162

Kosten der ohnehin schon moderaten Enantioselektivität, da nur lediglich 12 % ee (S) im Pro-

dukt erreicht wurde.

Tab. 4.8: Der primäre Aminothioharnstoff 62 als Katalysator in der asymmetri-schen Synthese von Convolutamydin A

Nr.a AcOH [mol%]

Lsgm. tb [h]

T

Ausb.c [%]

eed [%]

1 0 Aceton 67 RT 95 21 (S)

2 15 Aceton 19 RT 97 12 (S)

3 0 Toluol 20 RT 99 13 (S)

4 15 Toluol 2 RT 94 9 (S)

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.2.5.4. b Reaktionszeit bis zum voll-ständigen Umsatz. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedin-gungen sh. Abschn. 4.2.5.4.

Im Zusammenhang mit bifunktionellen Katalysatoren ist bekannt, dass unpolare Lösungsmit-

tel einen positiven Effekt auf die Asymmetrie der Katalyse haben, daher wurden abermals

zwei Experimente (Nr. 3 und 4, Tab. 4.8) durchgeführt, diesmal mit Toluol als Lsgm.. Dabei

wurde einmal H2O (Nr. 3, Tab. 4.8) und einmal die Kombination von H2O und Essigsäure

(Nr. 4, Tab. 4.8) als Additiv eingesetzt. Im Vergleich zu Aceton als Lsgm. wurde dabei eine

generelle Beschleunigung der Katalyse beobachtet, und auch hier war die Katalyse mit dem

zusätzlichen Additiv Essigsäure wieder deutlich schneller als diejenige ohne Brønsted-Säure.

Einen positiven Einfluß durch das unpolare Lösungsmittel Toluol auf die Enantioselektivität

der Katalyse konnte jedoch nicht beobachtet werden, da die entsprechenden, für Convoluta-

mydin A bestimmten ee-Werte sogar geringer waren, als im Vergleich zu den Reaktionen in

Aceton. Weitere Experimente mit dem primären Aminothioharnstoff 62 wurden aufgrund

dieser negativen Resultate ebenfalls nicht mehr durchgeführt.

Als dritte und letzte Klasse von Katalysatoren wurden in dieser Reaktion verschiedene Ami-

noalkohole untersucht. In den Arbeiten von Malkov, Bella und Kočovský28c wurden derartige

Verbindungen mit Erfolg in der asymmetrischen Synthese von Convolutamydin A eingesetzt.

Daher war es im Rahmen dieser Dissertation ebenfalls interessant, neue, bis dato noch nicht in

dieser Reaktion eingesetzte Aminoalkohole zu testen (vgl. Tab. 4.9). Um die hier produzierten

Resultate mit denen von Malkov, Bella und Kočovský vergleichen zu können, wurden identi-

sche Katalysenbedingungen verwendet. Das Experiment mit L-Valinol als Katalysator (Nr. 1,

Br Br

HN

O

O

62 (15 mol%)AcOH (x mol%)H2O (200 mol%)

Br Br

*HN

O

Me

O

OHLsgm., RTMe Me

O

+


163

Tab. 4.9) wurde bereits durch die oben erwähnten Arbeitsgruppen publiziert,28c und diente

lediglich zur Zuordnung der absoluten Konfiguration von Convolutamydin A in der chiralen

HPLC.34

Tab. 4.9: Screening von verschiedenen Aminoalkoholen als Katalysator in der asymmetrischen Synthese von Convolutamydin A

Nr.a Katalysator tb [h]

Ausb.c [%]

eed [%]

1

33 97 91 (S)

2

48 93 4 (S)

3

144 90 77 (R)

4

48 98 78 (R)

5

168 k. R.e -

6

168 k. R.e -

7

168 k. R.e -

8

168 k. R.e -

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.2.5.4. b Reaktionszeit bis zum vollständigem Umsatz c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.2.5.4. e Keine Reaktion.

Der in Abschn. 4.2.2 synthetisierte Aminoalkohol 57 (Nr. 2, Tab. 4.9) katalysierte die Aldol-

Reaktion zwischen Aceton und 4,6-Dibromisatin zwar in einer sehr guten Ausbeute, aber mit

praktisch nicht vorhandener Enantioselektivität von 4 % ee (S).

Im Fall der beiden kommerziell erhältlichen, zueinander diastereomeren 1,2-Diphenyl-2-

aminoethanole (Nr. 3 und 4, Tab. 4.9) wurde ein starker Einfluß der relativen Stereochemie

im Katalysator auf die Geschwindigkeit der Reaktion festgestellt (vgl. 144 h mit 48 h). Die

syn-Anordnung beider Phenylreste wurde im Hinblick auf Reaktionsrate wesentlich besser

toleriert als die anti-Anordnung. Mit Blick die Enantioselektivität im Produkt waren beide

diastereomeren Katalysatoren aber identisch, im Rahmen der Statistik, wurde doch in beiden

Fällen ein nahezu identischer ee-Wert erhalten: vgl. 77 % (R) mit 78 % (R). Offensichtlich übt

Br Br

HN

O

O

Kat. (20 mol%)H2O (100 mol%)

Br Br

*HN

O

Me

O

OHDCM, RTMe Me

O

+


164

das Chiralitätszentrum an der Hydroxygruppe des Katalysators keinen merklichen Einfluß auf

die Asymmetrie der Reaktion aus.

Der letzte der untersuchten enantiomerenreinen Organokatalysatoren, war das ebenfalls

kommerziell erhältliche (S)-Diphenyl-(pyrrolidin-2-yl)-methanol (Nr. 5, Tab. 4.9).35 Dieses

war allerdings unter den gewählten Bedingungen der Katalyse mit einer Reaktionszeit von 7 d

absolut inaktiv.

Zum Schluß dieses Screenings von Aminoalkoholen wurden dann schließlich noch drei raze-

mische, N-phenylierte Aminoalkohole (Nr. 6 - 8) in diesem Katalysensystem im Hinblick auf

Reaktivität geprüft. Diese wurden durch Epoxidringöffung, so wie in Abschn. 4.2.2 gezeigt,

dargestellt, oder durch die Mitarbeiterinnen Katharina Weiß und Shengwei Wei freundlich zur

Verfügung gestellt. In allen diesen Fällen wurde aber keine katalytische Aktivität beobachtet,

selbst nach einer Reaktionszeit von 7 d.


Im Zusammenhang mit einer asymmetrischen, organokatalytischen Synthese des Naturstoffs

Convolutamydin A durch eine direkte Aldol-Reaktion wurden verschiedene, potentiell

Enamin-bildende Katalysatoren getestet.

Von den untersuchten Substanzen waren sowohl das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH, als auch

der primäre Aminothioharnstoff aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva

Organokatalysatoren, die den Naturstoff Convolutamydin A in grundsätzlich sehr guten

Ausbeuten von 94 - 99 %, mit bis zu 21 % ee lieferten. Aus der Gruppe von neuen

Aminoalkoholen, die in diesem Zusammenhang getestet wurden, waren nicht alle katalytisch

aktiv. In den Fällen, in denen der Katalysator die Reaktion ermöglichte, wurde ebenfalls

generell eine sehr gute Ausbeute von 90 - 98 % mit bis zu 78 % ee (R) erzielt.


4.2.5.1 Allgemeine Bemerkungen


nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. THF wurde durch 60 %

NaH-Suspension mit anschließender Destillation getrocknet.


165










4.2.5.2 Substratsynthese: 4,6-Dibromisatin

2,6-Dibrom-4-nitroanilin (51):

Zu einer auf 65 °C erwärmten Lösung von 4-Nitroanilin (10.003 g, 72.42 mmol,

1.0 eq) in Eisessig (90 ml), wurde eine Lösung von Brom (23.049 g, 7.4 ml,

144.80 mmol, 2.0 eq) in Eisessig (50 ml) im Laufe einer Stunde zugetropft. An-

schließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und unter gutem

Rühren auf Eiswasser (270 ml) gegeben. Der ausgefallen Feststoff wurde abgesaugt, mit H2O

gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 19.860 g (67.11 mmol, 93 %) hellgrüner Feststoff.


δ(ppm) = 5.29 (bs, 2H), 8.34 (s, 2H).

3,4-Dibromnitrobenzol (52):

51 (19.786 g, 66.86 mmol, 1.0 eq) und konz. H2SO4 (41.494 g, 22.6 ml, 423.06

mmol, 6.3 eq) in EtOH (210 ml) wurden auf 90 °C erhitzt, dann NaNO2 (14.760

g, 213.95 mmol, 3.2 eq) in Portionen zugegeben und die Reaktionsmischung

weiter bei der gleichen Temperatur für 36 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT, wurde der

Ansatz auf Eiswasser (750 ml) unter gutem Rühren gegeben. Der ausgefallene Feststoff

wurde abgesaugt, in PE gelöst, und über eine kurze Schicht von Kieselgel filtriert.

Ausbeute: 16.370 g (58.28 mmol, 87 %) hellgelber Feststoff.


NO2

Br Br

NO2

NH2

Br Br


166

δ(ppm) = 8.00 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 2H).

3,5-Dibromaniliniumchlorid (53):

Zu einer Lösung von 52 (16.329 g, 58.13 mmol, 1.0 eq) in einem Gemisch aus

EtOH (75 ml) und THF (75 ml) wurde unter gutem Rühren SnCl2•2H2O

(65.870 g, 290.65 mmol, 5.0 eq) in Portionen zugegeben (stark exotherme Reak-

tion!). Anschließend wurde die Reaktionslösung weiter für 20 h bei RT gerührt, evaporiert, in

wässr. 3 M NaOH (200 ml) aufgenommen und weitere 2 h bei RT gerührt. Die wässrige

Phase wurde viermal mit Et2O (jeweils 100 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte mit

wässr. HCl auf pH 1 eingestellt und evaporiert.


Falls gewünscht, kann das bereits ziemlich reine Produkt entweder durch Umkristallisation

aus EtOH, oder durch Kristallisation aus Et2O durch Zutropfen in einer kleinen Menge MeOH

gereinigt werden.


δ(ppm) = 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 1.5 Hz, 1H).

4,6-Dibromisatin (55):

Eine Lösung von Chloralhydrat (0.691 g, 4.18 mmol, 1.2 eq),

Hydroxylammoniumchlorid (0.363 g, 5.22 mmol, 1.5 eq), Na2SO4 (4.202 g,

29.58 mmol, 8.5 eq), konz. wässr. HCl (c = 12 M, 0.116 ml, 1.39 mmol, 0.4 eq)

und 53 (1.000 g, 3.48 mmol, 1.0 eq) in einem Gemisch aus EtOH (5 ml) und H2O (10 ml)

wurde für 4 h auf 80 °C erhitzt. Das meiste EtOH wurde evaporiert, das ausgefallene

Isonitrosoacetanilid (54) abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Dieses Intermediat

wurde dann in 86 % wässr. H2SO4 (23.256 g) suspendiert und für 30 min auf 60 °C erhitzt.

Die tiefviolette Mischung wurde nach dem Abkühlen auf aus Eiswasser (200 ml) gegeben und

30 min gerührt. Das Rohprodukt wurde abgesaugt, dreimal mit kaltem H2O gewaschen,

getrocknet und aus EtOH/ H2O umkristallisiert.

Ausbeute: 0.457 g (1.50 mmol, 43 %) orange gefärbter Feststoff.


δ(ppm) = 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 11.29 (bs, 1H).

NH3

Br Br

Cl

Br Br

HN

O

O


167


δ(ppm) = 114.27 (+), 115.94 (Cquart), 120.26 (Cquart), 128.64 (+), 131.50 (Cquart), 153.08


4.2.5.3 Die Synthese von Katalysatoren

4.2.5.3.1 N-[(S)-Prolyl]-(S)-phenylalaninol

N-[N-tertButyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninol (56):

Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von LiBH4 (0.127 g, 5.82 mmol, 2.0 eq)

in wasserfreiem THF (10 ml) wird Boc-L-Pro-L-Phe-OMe (1.095 g, 2.91

mmol, 1.0 eq) als Lösung in wasserfreiem THF (20 ml) zugetropft. Anschlie-

ßend wurde 19 h bei RT gerührt, dann MeOH (10 ml) zugegeben und pH 7 durch Zutropfen

von wässr. 20 % KHSO4 eingestellt. Die organischen Lösungsmittel wurden entfernt, der

Rückstand mit H2O (50 ml) verdünnt und die wässrige Phase dreimal mit EtOAc (jeweils 20

ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert

und durch SC an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.



δ(ppm) = 1.31/1.41 (2 x s, 9H), 1.56 - 1.81 (m, 3H), 1.88 - 2.14 (m, 1H), 2.64 - 2.99 (m, 2H),

3.20 -3.56 (m, 4H), 3.98 - 4.20 (m, 2H), 7.05 - 7.31 (m, 5H), 7.53 - 7.68 (m, 1H).


δ(ppm) = 24.38 (−), 25.18 (−), 28.63 (+), 31.12 (−), 32.46 (−), 37.65 (−), 37.84 (−), 47.85 (−),

48.22 (−), 53.95 (+), 54.04 (+), 61.75 (+), 61.89 (+), 63.92 (−), 64.03 (−), 81.41 (Cquart),

127.36 (+), 129.38 (+), 130.24 (+), 139.85 (Cquart), 156.07 (CCarbonyl), 156.65 (CCarbonyl), 175.00



m/z = 349 ([MH]+), 371 ([MNa]+), 387 ([MK]+).


25D][α = − 78.5 ° (EtOH, 25 °C, c = 0.5 g/100 ml).

NBoc

O

HN

Ph

OH


168

N-[(S)-Prolyl]-(S)-phenylalaninol (57):

Eine 4 M Lösung von HCl in MeOH wurde wie folgt hergestellt: bei 0 °C

wurde AcCl (8.321 g, 7.5 ml, 106.00 mmol, 40 eq) zu MeOH (26.5 ml) ge-

tropft und 15 min weiter bei 0 °C gerührt. Zu dieser Lösung wurde dann 56

(0.924 g, 2.65 mmol, 1.0 eq) als Lösung in wenig MeOH gegeben und 2 h bei RT gerührt.

Anschließend wurde evaporiert, der Rückstand in MeOH aufgenommen und ein stark

basische Ionenaustauscher (Amberlyst A-26(OH)) unter Rühren zugegeben, bis pH 10

eingestellt war. Die Suspension wurde filtriert, das Harz mit MeOH gewaschen und die

gesammelten Filtrate evaporiert. Der Rückstand wurde durch SC an Kieselgel

(DCM/MeOH/H2O 9:1:0.1) gereinigt.



δ(ppm) = 1.26 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.66 (m, 2H), 1.84 - 2.02 (m, 1H), 2.54 - 2.75 (m, 2H),

2.76 - 2.94 (m, 2H), 3.20 (bs, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 2H), 3.98 - 4.13 (m,

1H), 7.05 - 7.33 (m, 5H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H).


δ(ppm) = 25.76 (−), 30.51 (−), 36.95 (−), 46.95 (−), 52.63 (+), 60.24 (+), 64.78 (−), 126.40

(+), 128.33 (+), 129.11 (+), 137.71 (Cquart), 175.85 (CCarbonyl).


m/z = 249 ([MH]+), 287 ([MK]+).


25D][α = − 62.0 ° (c = 0.5, EtOH).

4.2.5.3.2 Rac N-Phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-aminoethanol

meso-Stilbenoxid (58):

Zu einer auf 0 °C gekühlten Suspension von mCPBA (4.256 g, 24.66 mmol, 2.2 eq) in

DCM (40 ml) wurde cis-Stilben (2.020 g, 1.998 ml, 11.21 mmol, 1.0 eq) gegeben und

19 h bei RT gerührt. Danach wurde die Suspension filtriert, der weiße Feststoff drei-

mal mit PE (jeweils 20 ml) gewaschen und alle gesammelten Filtrate evaporiert. Der Rück-

stand wurde in gesättigtem wässr. NaHCO3 (70 ml) aufgenommen, dreimal mit Et2O (jeweils

NH

O

HN

Ph

OH

O

Ph

Ph


169

30 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung erfolgte

durch SC an Kieselgel (PE/Et2O 19:1).



δ(ppm) =4.38 (s, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 10H).


δ(ppm) = 59.73 (+), 126.82 (+), 127.47 (+), 127.74 (+), 134.30 (Cquart).

Rac N-Phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-aminoethanol (59):

58 (0.500 g, 2.55 mmol, 1.0 eq), Anilin (0.237 g, 0.232 ml, 2.55 mmol,

1.0 eq) und ZnCl2 (0.035 g, 0.26 mmol, 0.1 eq) wurden in CH3CN (10 ml)

20.5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mi-

schung durch eine kurze Schicht von Kieselgel filtriert, welche anschließend noch gründlich

mit EtOAc ausgewaschen wurde. Das Filtrat wurde evaporiert und der Rückstand durch SC

an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1) gereinigt.

Ausbeute: 0.463 g (1.55 mmol, 61 %) hellbraunes Öl.


δ(ppm) = 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (t, J

= 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 - 7.42 (m, 10H).


δ(ppm) = 64.61 (+), 77.93 (+), 114.03 (+), 117.78 (+), 126.51 (+), 127.21 (+), 127.39 (+),

127.79 (+), 128.14 (+), 128.43 (+), 128.97 (+), 140.11 (Cquart), 140.49 (Cquart), 147.18 (Cquart).

4.2.5.4 Screening von Organokatalysatoren in der asymmetrischen Synthese von

Convolutamydin A

Rac 3-Hydroxy-3-(2-oxopropyl)-4,6-dibrom-2-oxindol, rac Convolutamydin A (60):

55 (0.100 g, 0.33 mmol, 1.0 eq.), razemisches Prolin (0.012 g, 0.10 mmol,

0.3 eq.) und TEA (0.010 g, 0.014 ml, 0.10 mmol, 0.3 eq.) wurden in Ace-

ton (3.000 ml) für 1.5 h bei RT gerührt. Der Reaktionsansatz wurde evapo-

riert und durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) gereinigt.

Ph

Ph

NH

OH

Ph

Ph

Ph

HN

HO

Ph

+

Br Br

HN

O

Me

O

OH


170



δ(ppm) = 2.04 (s, 3H), 3.23 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5

Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H).


δ(ppm) = 30.09 (+), 49.24 (−), 75.63 (Cquart), 113.71 (+), 120.38 (Cquart), 124.41 (Cquart),

129.17 (+), 129.51 (Cquart), 147.31 (Cquart), 180.02 (CCarbonyl), 207.16 (CCarbonyl).


tR(S) = 12.5 min; tR(R) = 16.8 min.

Screening des Dipeptids H-L-Pro-L-Phe-OH in der asymmetrischen Synthese von

Convolutamydin A:

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%) wurde, je nach Experiment (sh. Tab. 4.7 in Abschn. 4.2.3),

alleine, oder zusammen mit NaOH (30 mol%) im eingesetzten Lösungsmittelgemisch (cIsatin =

0.2 M) für 15 min bei RT gerührt. Danach wurde 4,6-Dibromisatin (1.0 eq) zugegeben und bis

zum vollständigen Umsatz bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt durch FC an


Screening des primären Aminothioharnstoffs 62 in der asymmetrischen Synthese von

Convolutamydin A:

Der Katalysator 62 (15 mol%) wurde mit den jeweils verwendeten Additiven (vgl. Tab. 4.8)

und, falls Toluol als Lösungsmittel eingesetzt, mit Aceton (30.0 eq) für 5 min bei RT im je-

weiligen Lsgm. (cIsatin = 0.2 M) gerührt. Danach wurde 4,6-Dibromisatin (1.0 eq) zugegeben,

und bis zum vollständigen Umsatz bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt

durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) gereinigt.

Screening von Aminoalkoholen in der asymmetrischen Synthese von Convolutamydin

A:

Eine Lösung des Aminoalkohols (20 mol%), H2O (100 mol%) und Aceton (30.0 eq) in DCM

(cIsatin = 0.1 M) wurde 5 min bei RT gerührt, dann 4,6-Dibromisatin (1.0 eq) zugegeben und

36 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde evaporiert und durch FC an Kieselgel


171



172

4.3 Kleine Peptide und andere Substanzen als Katalysatoren in der

asymmetrischen, direkten Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-

Trifluoracetophenon

Die direkte Aldol-Reaktion von enolisierbaren Carbonylen ist eine der am häufigsten genutz-

ten Reaktion in der asymmetrischen Synthese von natürlich vorkommenden und künstlichen

Substanzen und hat sich in den letzten Jahren insbesondere in der asymmetrischen Organo-

katalyse äußerst vielseitig und variantenreich entwickelt.27 Je nach eingesetztem Donor und

Akzeptor können dabei bis zu zwei Stereozentren mit dieser C-C-Verknüpfungsreaktion auf-

gebaut werden (vgl. Abb. 4.30). Wird dabei als Akzeptor, d. h. als Elektrophil, ein Keton

eingesetzt, kann dadurch ein quartäres Stereozentrum mit einer Hydroxyfunktion, d. h. ein

chiraler, tertiärer Alkohol konstruiert werden.

Abb. 4.30: Der Aufbau von tertiären, bzw. quartären Stereozentren durch die direkte Aldol-Reaktion

Während es durchaus einige Beispiele von intramolekularen, direkten Aldolreaktionen gibt,

in denen eine Ketogruppe als Akzeptor reagiert, sind entsprechende intermolekulare Varian-

ten wesentlich seltener. Im Allgemeinen ist ein Keton in der intermolekularen Aldolreaktion

ein zu schlechtes Elektrophil, um mit Erfolg als solches eingesetzt werden zu können. Es

wurden jedoch intermolekulare Beispiele publiziert, in denen nichtenolisierbare Ketone als

Elektrophil eingesetzt wurden, wenn auch nur wenige. In diesen Fällen wird die Ketogruppe

durch bestimmte, zum Carbonyl-Kohlenstoff benachbarte Gruppen stark positiviert und somit

eine Reaktivität der Carbonylgruppe ermöglicht.36

Eines dieser wenigen Beispiele, die direkte, Prolin-katalysierte Aldol-Reaktion zwischen

α,α,α-Trifluoracetophenonen (63, vgl. Abb. 4.31) und Methylketonen (64) diente im Rahmen

dieser Dissertation als Ausgangspunkt einer Serie von katalytischen Experimenten.36a Zhang

und seine Mitarbeiter erreichten im Zusammenhang mit dieser, auf Enamin-Bildung

basierender, Prolin-katalysierten Reaktion ee-Werte von maximal 64 %.


173

Abb. 4.31: Prolin-katalysierte direkte Aldol-Reaktion von Methylketonen mit α,α,α-Trifluoracetophenonen

Es war daher im Rahmen dieser Dissertation interessant und nahe liegend, die verschiedenen,

im Abschn. 3 synthetisierten kleinen Peptide, neben anderen potentiellen, für die Aldol-

Reaktion geeigneten Katalysatoren in dieser Modelreaktion zu testen, um unter Umständen

die bis dato publizierten, noch moderaten ee-Werte zu verbessern. Die experimentellen

Arbeiten in diesem Abschnitt der Dissertation wurden in Kooperation mit dem Mitarbeiter

Alexandru Zamfir aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva durchgeführt.

4.3.1 Experimentelle Arbeiten: Screening von verschiedenen Katalysatoren

Zu Beginn der Arbeiten in diesem Bereich wurden zwei Experimente zur Synthese von raze-

mischen Vergleichssubstanzen durchgeführt. Zum einen wurde Aceton, zum anderen Cyclo-

hexanon als Nukleophil in der Aldol-Reaktion mit α,α,α-Trifluoracetophenon (66, vgl. Abb.

4.32) eingesetzt. Als Katalysatorsystem wurde dafür razemisches Prolin in Verbindung mit

TEA verwendet.37 Das sterisch wenig anspruchsvolle Nukleophil Aceton (67) ließ sich dabei

in einer sehr kurzen Reaktionszeit von 30 min in das gewünschte Razemat umsetzen, im Ge-

gensatz dazu wurde mit dem sterisch stärker gehinderten Cyclohexanon (68) auch nach länge-

rer Reaktionszeit von 48 h keinerlei Umsatz beobachtet. Ein weiteres Beispiel für die zu Be-

ginn von Abschn. 4 erläuterten sterischen Probleme beim Aufbau von quartären Stereozent-

ren.

Ph CF3

O

66

R2

O

+

DL-Prolin (30 mol%)TEA (30 mol%)

Ph

CF3

HOR2

O

69: R1 = H, R2 = Me

t = 30 min, 99 % Ausb.

70: R1, R2 = -(CH2)4-

t = 48 h, k. R.

CHCl3, RTR1

67: R1 = H, R2 = Me

68: R1, R2 = -(CH2)4-

R1

Abb. 4.32: Aceton (67) bzw. Cyclohexanon (68) als Nukleophile in der direkten, durch razemisches Prolin katalysierten Aldol-Reaktion mit α,α,α-Trifluoracetophenon

Für die katalytischen Screening-Experimente wurde Aceton als Lsgm. verwendet, in Analogie

zur Publikation von Zhang,36a und zunächst alle Katalysen bei RT durchgeführt (vgl.

Tab. 4.10).


174

Als Ausgangspunkt der katalytischen Studien wurde zunächst L-Prolin als Katalysator be-

trachtet (vgl. Tab. 4.10) und dadurch das Aldol-Produkt jeweils in sehr guten Ausbeuten (90 -

99 %) isoliert. In zwei Katalysen wurde der Einfluß der Katalysatorbeladung untersucht (Nr.1

und 5, Tab. 4.10) und dabei gefunden, dass mit geringerer Beladung die Enantioselektivität

etwas besser ist (vgl. 44 % ee bei 10 mol% mit 36 % ee bei 30 mol%). Des Weiteren wurden

Additive, eine axial chirale Brønsted-Säure (Nr. 2, Tab. 4.10) und eine Brønsted-Base (Nr. 4,

Tab. 4.10) in Kombination mit L-Prolin eingesetzt. Im Zusammenhang mit der Säure wurde

kein Einfluß auf die Enantioselektivität der Katalyse durch ein solches Additiv beobachtet.

Ein separates Experiment, mit lediglich der Brønsted-Säure als Katalysator, zeigte außerdem

keine katalytische Aktivität durch das Additiv (Nr. 3, Tab. 4.10). Im Gegensatz dazu hatte die

Brønsted-Base TEA (Nr. 4, Tab. 4.10) einen negativen Einfluß auf den ee-Wert im Produkt,

das dabei auch in der entgegen gesetzten Konfiguration gebildet wurde. Wie auch schon bei

der vorher erwähnten Razematsynthese (vgl. Abb. 4.32) bemerkt, hatte TEA einen deutlich

positiven Effekt auf die Reaktionsgeschwindigkeit (vgl. 19 h mit 1.5 h).

Tab. 4.10: L-Prolin als Katalysator in der asymmetrischen direkten Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon

Nr.a Katalysator Kokatalysator tb Ausb.c [%]

eed [%]

1

- 19 h 99 44

2

24 h 90 44

3 -

4 d k. R.e -

4

TEA 10 mol% 1.5 h 99 − 9

5

- 16 h 98 36

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn.4.3.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.3.4. e Keine Reaktion.

Auf der Grundlage dieser mit Prolin erzielten Resultate wurden dann in einer weiteren Serie

CF3Ph

O

Aceton, RT Me

O∗

OH

Ph

F3C

Katalysator-system


175

von Katalysen die verschiedenen kleinen Peptide, die auch im Abschn. 3 zum Einsatz kamen,

ohne Additiv in dieser Modelreaktion evaluiert (Tab. 4.11).

Von den untersuchten Di- und Tripeptiden katalysierten die meisten (Nr. 2 - 6) die Reaktion

in sehr guten Ausbeuten (93 - 99 %). Mit H-L-Pro-L-Val-H (Nr. 1, Tab. 4.11) und H-D-Pro-L-

Pro-L-Asp-OH (Nr. 8, Tab. 4.11) wurden etwas geringere Ausbeuten (74 bzw. 68 %) erzielt.

Ein überraschendes Resultat in dieser Serie von Katalysen lieferte das Tripeptid H-D-Pro-L-

Pro-L-Asp-NH2 mit einer Amidfunktion am C-Terminus (Nr. 7, Tab. 4.11): es zeigte so gut

wie keine katalytische Aktivität. Im Hinblick auf die Enantioselektivität der Katalyse war

H-L-Pro-L-Phe-OH (Nr. 3, Tab. 4.11) die effizienteste der untersuchten Strukturen: das Aldol-

Produkt wurde dabei mit 50 % ee in 99 % Ausb. gebildet. Vergleicht man dieses Resultat mit

dem durch 30 mol% L-Prolin (Nr. 5, Tab. 4.10) erzieltem, konnte durch die Verknüpfung mit

L-Phenylalanin immerhin eine Steigerung von 36 % ee auf 50 % ee erreicht werden.

Tab. 4.11: Kleine, auf L-Prolin basierend Peptide in der asymmetrischen, direkten Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon

Nr.a Peptid tb [d]

Ausb.c [%]

eed [%]

Nr.a Peptid tb [d]

Ausb.c [%]

eed [%]

1

4 74 40 5

4 99 33

2

3 93 44 6 NH

O

HN

O

Bn

NH

Bn

OH

O

3 96 49

3

4 99 50 7

4 2 − 4

4

4 97 33

8

4 68 − 2

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn.4.3.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.3.4.

Parallel zum Screening von Peptiden in dieser Reaktion wurden außerdem einige weitere, po-

tentiell Enamin-bildende Organokatalysatoren getestet, die aber alle katalytisch inaktiv waren

(vgl. Abb. 4.33). Diese standen entweder von den in dieser Dissertation bearbeiteten Projek-

ten zur Verfügung oder waren kommerziell erhältlich.

CF3Ph

O

Aceton, RT Me

O∗

OH

Ph

F3C

Peptid (30 mol%)


176

CF3Ph

O

Aceton, RT, 4 d Me

OOH

Ph

F3C

Katalysator (10 mol%)

NH

O

HN

HO

Bn

H2N

HO

Me

Me

H2N OH

Ph Ph

NH

Ph

Ph

OH

NH OTMS

F3CCF3

CF3

CF3

NH2

NH

NH

S

Ph

Me

Abb. 4.33: Alle Katalysatoren, die in der Modellreaktion nicht aktiv waren

4.3.2 H-L-Pro-L-Phe-OH als Katalysator: Einfluss der relativen Konfiguration,

der Beladung, des Lösungsmittels und der Temperatur auf die Katalyse

Nachdem im Abschn. 4.3.1 durch das Screening von Peptiden die Struktur von H-L-Pro-L-

Phe-OH (71, vgl. Abb. 4.34) als der effizienteste Katalysator ermittelt wurde, war es als

nächstes interessant zu wissen, welchen Einfluß die relative Konfiguration beider

Stereozentren im Dipeptid 71 auf die Katalyse hat.

Aus diesem Grund wurde H-D-Pro-L-Phe-OH (72, vgl. Abb. 4.34) in dieser Aldol-Reaktion

getestet. Dieses Dipeptid stand ebenfalls durch die Arbeiten im Abschn. 3 zur Verfügung.

Erwartungsgemäß wurde in der Katalyse durch 72 die gegensätzliche Konfiguration im Pro-

dukt gebildet. Im Vergleich mit dem diastereomeren Katalysator 71 war dabei allerdings die

Enantioselektivität mit - 35 % ee deutlich niedriger. Somit wurde zweifelsfrei geklärt: im Di-

peptid müssen beide Aminosäuren homochiral sein, damit die Enantioselektivität möglichst

hoch ist.

CF3Ph

O

Aceton, RT, 4 d Me

OOH

Ph

F3C

Dipeptid (30 mol%) NH

O

HN

HO

O

Bn

NH

O

HN

HO

O

Bn

71

99 % Ausb.50 % ee

72

96 % Ausb._ 35 % ee

Abb. 4.34: Der Einfluß der relativen Konfiguration im Dipeptid auf die Aldol-Reaktion

Als nächstes wurde die Katalysatorbeladung von 30 mol% auf 10 mol% verringert (vgl.

Tab. 4.12) ohne größere Einbußen der Produktausbeute (vgl. 99 % mit 90 %) und

Enantioselektivität (vgl. 50 % ee mit 47 % ee).

Im Rahmen dieser katalytischen Studien wurde jedoch nicht nur Aceton allein als Lsgm.

eingesetzt, sondern auch noch eine ganze Reihe weiterer Lösungsmittel in Kombination mit


177

dem Aldol-Donor (vgl. Tab. 4.13). Von den betrachteten Reaktionsmedien waren im

Wesentlichen diejenigen gut geeignet, in denen das Dipeptid zumindest teilweise (THF,

NMP, DMF) oder ganz löslich (DMSO) war. In diesen Fällen wurde das Produkt in 90 - 94 %

Ausb. isoliert, mit 40 - 49 % ee. Das beste Lösungsmittel in dieser Serie war DMSO (Nr. 9,

Tab. 4.13), in diesem wurde das Aldol-Produkt in 92 % Ausb. mit 49 % ee gebildet. Dieses

war außerdem das einzige Katalyseexperiment, in dem der Katalysator vollständig gelöst war.

Tab. 4.12: Verschiedene Katalysatorbeladungen in der Aldol-Reak-tion mit dem Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH

Nr.a Beladung H-L-Pro-L-Phe-OH tb [d]

Ausb.c [%]

eed [%]

1 30 mol% 4 99 50

2 20 mol% 4 91 50

3 10 mol% 4 90 47


Tab. 4.13: Die Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH in verschiedenen Lösungsmitteln

Nr.a Lsgm. tb Ausb.c [%]

eed [%]

Nr.a Lsgm. tb Ausb.c [%]

eed [%]

1 Toluol 4 d Spuren 45 7 NMPe 20 h 94 48

2 Et2O 4 d 23 38 8 DMF 20 h 90 46

3 THF 4 d 91 40 9 DMSO 20 h 92 49

4 DCM 4 d Spuren 43

10 BMIM

Octylsulfat k. R.f - -

5 CH3CN 4 d Spuren 44 11 H2O k. R.f - -

6 MeOH 4 d Spuren 50 12g H2O 17 h 96 5

a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn.4.3.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.3.4. e N-Methyl-2-pyrrolidon. f Keine Reaktion. g Hier wurde das Na-Salz des Katalysators eingesetzt (vgl. Abschn. 3).

In den bisherigen Katalysen bei RT wurde für das Aldol-Produkt ein maximaler ee-Wert von

50 % erreicht. Vergleicht man diesen Wert mit den 48 % ee, die in der Publikation von

CF3Ph

O

Lsgm., RT Me

O∗

OH

Ph

F3C

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)

Me Me

O

+

CF3Ph

O

Aceton, RT Me

O

∗

OH

Ph

F3C

H-L-Pro-L-Phe-OH (x mol%)


178

Zhang36a mit L-Prolin veröffentlicht wurde, so fällt natürlich auf, dass mit dem Dipeptid

H-L-Pro-L-Phe-OH noch keine wirklich nützliche Verbesserung der Enantioselektivität in

dieser Aldol-Reaktion erzielt wurde.

Demzufolge wurde noch als letzter Parameter, der unter Umständen die Enantioselektivität

positiv beeinflussen kann, die Temperatur, bei der die Katalyse durchgeführt wird, abgesenkt

(Tab. 4.14). Als Reaktionsmedien wurden dabei Mischungen von DMSO und Aceton verwen-

det, die aufgrund des rel. hohen Schmelzpunktes von DMSO in ihrem Mischungsverhältnis an

die jeweilige Reaktionstemperatur angepasst werden mussten.38 Als optimale Temperatur

wurde in diesen Experimenten 0 °C (Nr. 1, Tab. 4.14) bestimmt, hier wurde das Produkt mit

86 % Ausb. und 63 % ee gebildet. Während bei tieferen Temperaturen (Nr. 2, 3, Tab. 4.14)

zwar ebenso gute Ausbeuten erzielt werden konnten, war hierbei die Enantioselektivität

verringert: je niedriger die Temperatur, desto geringer war der ee-Wert im Produkt.

Tab. 4.14: Die Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH bei niedrigen Temperaturen

Nr.a Lsgm.system T

[°C] tb

Ausb.c [%]

eed [%]

1 DMSO/Aceton 1:1 0 20 h 86 63

2 DMSO/Aceton 1:2 − 10 40 h 89 62

3 DMSO/Aceton 1:5 − 30 4 d 90 31



Durch Screening-Experimente in der direkten asymmetrischen Aldol-Reaktion zwischen

Aceton und α,α,α-Trifluoracetophenon wurde das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH als der effi-

zienteste der untersuchten Katalysatorkandidaten bestimmt. Eine Optimierung der verschie-

denen Katalysenparameter (Beladung, Lösungsmittel und Temperatur) führte schließlich zu

einer Katalyse, die das Aldol-Produkt in sehr guter Ausbeute von 86 % mit 63 % ee lieferte.

Der Vergleich dieses Resultats mit dem von Zhang36a in seinen Arbeiten präsentiertem (mit L-

Prolin 98 % Ausb. und 64 % ee) zeigt eindeutig: das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH katalysiert

diese Reaktion nicht mit besserer Enantioselektivität als das von Zhang eingesetzte L-Prolin.

CF3Ph

O

Lsgm., T Me

O∗

OH

Ph

F3C

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)


179

Es bleibt zum Schluß noch anzumerken, dass unter Umständen mit einem größeren Peptid

sehr wohl eine deutliche Steigerung der Enantioselektivität in dieser direkten Aldol-Reaktion

erzielt werden könnte. In diesem Zusammenhang wäre es abermals wünschenswert, Zugriff

zu einer umfangreichen Substanzbibliothek von Peptiden zu haben. Vor diesem Hintergrund

dienen die hier erarbeiteten Resultate als gute und solide Grundlage für die weitere

Entwicklung eines peptidischen Katalysators für diese Reaktion.


Allgemeine Bemerkungen:


nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde.










Rac 5,5,5-Trifluor-4-phenyl-pentan-2-on (69):

α,α,α-Trifluoracetophenon (0.300 g, 1.72 mmol, 1.0 eq), Aceton (1.000 g,

1.266 ml, 17.20 mmol, 10.0 eq), razemisches Prolin (0.060 g, 0.52 mmol,

0.3 eq) und TEA (0.053 g, 0.073 ml, 0.52 mmol, 0.3 eq) wurden in CHCl3 (1.500 ml) für 30

min bei RT gerührt. Anschließend wurde evaporiert und durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc

9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.



δ(ppm) = 2.18 (s, 3H), 3.18 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.31-

7.42 (m, 3H), 7.51-7.60 (m, 2H).

Me

O∗

F3C

Ph

OH


180


δ(ppm) = 32.04 (+), 44.98 (−), 75.76 (Cquart), 126.09 (+), 128.43 (+), 128.79 (+), 137.36

(Cquart), 209.04 (CCarbonyl).

19F-NMR (279 MHz, CDCl3):

δ(ppm) = − 80.01.

Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IB, 0.500 ml/min, Hex/2-PrOH 97:3, 25 °C, 210 nm):

tR = 16.1 min; tR = 18.8 min.

Screening von Organokatalysatoren in der direkten Aldol-Reaktion zwischen Aceton

und α,α,α-Trifluoracetophenon (66): Allgemeine Vorschrift

Der jeweilige Katalysator und, falls gewünscht, das verwendete Additiv wurden in Aceton

(c66 = 0.2 M) für 5 min gerührt, danach α,α,α-Trifluoracetophenon (66) (1.0 eq) zugegeben

und die jeweils in den Tabellen (vgl. Tab. 4.10 und Tab. 4.11) angegeben Zeiten bei RT ge-

rührt. Anschließend wurde das organische Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch

FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2 PE/EtOAc 6:1) gereinigt.

Variation der Katalysatorbeladung von H-L-Pro-L-Phe-OH in der direkten Aldol-

Reaktion zwischen Aceton und α,α,α-Trifluoracetophenon (66): Allgemeine Vorschrift

Die jeweilige eingesetzte Menge von H-L-Pro-L-Phe-OH (vgl. Tab. 4.12) wurde in Aceton

(c66 = 0.2 M) für 5 min gerührt, danach α,α,α-Trifluoracetophenon (66) (1.0 eq) zugegeben

und 4 d bei RT gerührt. Anschließend wurde das organische Lösungsmittel entfernt und der

Rückstand durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2 PE/EtOAc 6:1) gereinigt.

Variation des Lösungsmittels in der durch H-L-Pro-L-Phe-OH katalysierten direkten

Aldol-Reaktion zwischen Aceton und α,α,α-Trifluoracetophenon (66): Allgemeine

Vorschrift

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%) wurde für 5 min zusammen mit Aceton (10 eq) im jeweiligen

Lösungsmittel (vgl. Tab. 4.13) bei RT gerührt, dann α,α,α-Trifluoracetophenon (66) (1.0 eq)

zugegeben und die angegebene Zeit bei RT gerührt. Die Aufarbeitung der Katalysen erfolgte

in Abhängigkeit vom jeweiligen Lösungsmittel.


181

Experimente Nr. 1 - 6: Nach Evaporieren der Reaktionsmischung wurde durch FC an

Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.

Experimente Nr. 7 - 10: Es wurde mit H2O verdünnt, vollständig mit DCM extrahiert,

evaporiert und durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1,

2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.

Experiment Nr. 11: Es wurde vollständig mit DCM extrahiert, evaporiert und durch

FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.

Tiefere Reaktionstemperaturen in der durch H-L-Pro-L-Phe-OH katalysierten direkten

Aldol-Reaktion zwischen Aceton und α,α,α-Trifluoracetophenon (66): Allgemeine

Vorschrift

H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%) wurde für 5 min bei der jeweiligen Temperatur (vgl.

Tab. 4.14) und im jeweiligen Lösungsmittelgemisch gerührt, dann α,α,α-Trifluoracetophenon

(66) (1.0 eq) zugegeben und die angegebene Zeit weitergerührt. Anschließend wurde mit H2O

verdünnt, vollständig mit DCM extrahiert und durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2.

PE/EtOAc 6:1) gereinigt.


182


1 Reviews über asymmetrische Verfahren zum Aufbau quartärer Kohlenstoffzentren: (a) S. F.

Martin, Tetrahedron 1980, 36, 419 - 460; (b) K. Fuji, Chem. Rev. 1993, 93, 2037 - 2066; (c)

E. J. Corey, A. Guzman-Perez, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 388 - 401; (d) J. Christoffers,

A. Mann, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4591 - 4597; (e) J. Christoffers, A. Baro, Angew.

Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1688 - 1690; (f) I. Denissova, L. Barriault, Tetrahedron 2003, 59,

10105 - 10146; (g) D. J. Ramon, M. Yus, Curr. Org. Chem. 2004, 8, 149 - 183; (h) C. J.

Douglas, L. E. Overman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5363 - 5367; (i) E. A.

Peterson, L. E. Overman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 11943 - 11948; (j) J.

Christoffers, A. Baro, Quaternary Stereocenters - Challenges and Solutions for Organic

Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2005; (k) J. Christoffers, A. Baro, Adv. Synth. Catal.

2005, 347, 1473 - 1482; (l) B. M. Trost, C. Jiang, Synthesis 2006, 3, 369 - 396; (m) P. G.

Cozzi, R. Hilgraf, N. Zimmermann, Eur. J. Org. Chem. 2007, 5969 - 5994; (n) M. Bella, T.

Gasperi, Synthesis 2009, 10, 1583 - 1614. 2 Passende Resultate aus den Studien im Zusammenhang mit Abschn. 3.2.3.5. 3 X. Wang, M. Kitamura, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1038 - 1039. 4 Reviews über asymmetrische Synthesen von Naturstoffen mit dem 2-Oxindol- bzw.

3,3-Spiro-2-oxindol-Strukturelement: (a) C. Marti, E. M. Carreira, Eur. J. Org. Chem. 2003,

2209 - 2219; (b) C. V. Galliford, K. A. Scheidt, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748 - 8758;

(c) B. M. Trost, M. K. Brennan, Synthesis 2009, 18, 3003 - 3025; (d) Review über

Totalsynthesen von Gelsemin: H. Lin, S. J. Danishefsky, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 36

- 51. 5 Ausgewählte Beispiele: (a) B. M. Trost, Y. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14548 -

14549; (b) E. P. Kündig, T. M. Seidel, Y.-X. Jia, G. Bernardinelli, Angew. Chem. Int. Ed.

2007, 46, 8484 - 8487 (c) S. Ma, X. Han, S. Krishnan, S. C. Virgil, B. M. Stoltz, Angew.

Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8037 - 8041; (d) Y. Kato, M. Furutachi, Z. Chen, H. Mitsunuma, S.

Matsunaga, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9168 - 9169; (e) Z. Yang, Z. Wang,

S. Bai, K. Shen, D. Chen, X. Liu, L. Lin, X. Feng, Chem. Eur. J. 2010, 16, 6632 - 6637. 6 (a) X. Tian, K. Jiang, J. Peng, W. Du, Y.-C. Chen, Org. Lett. 2008, 10, 3583 - 3586; (b) D.

Sano, K. Nagata, T. Itoh, Org. Lett. 2008, 10, 1593 - 1595; (b) L. Cheng, L. Liu, H. Jia, D.

Wang, Y.-J. Chen, J. Org. Chem. 2009, 74, 4650 - 4653; (c) L. Cheng, L. Liu, D. Wang, Y.-J.

Chen, Org. Lett. 2009, 11, 3874 - 3877; (d) G. Bencivenni, L.-Y. Wu, A. Mazzanti, B.

Giannichi, F. Pesciaioli, M.-P. Song, G. Bartoli, P. Melchiorre, Angew. Chem. Int. Ed. 2009,


183

48, 7200 - 7203; (e) K. Jiang, J. Peng, H.-L. Cui, Y.-C. Chen, Chem. Commun. 2009, 3955 -

3957; (f) Z.-Q. Qian, F. Zhou, T.-P. Du, B.-L. Wang, M. Ding, X.-L. Zhao, J. Zhou, Chem.

Commun. 2009, 6753 - 6755; (g) Q. Wei, L.-Z. Gong, Org. Lett. 2010, 12, 1008 - 1011; (h) K.

Jiang, Z.-J. Jia, S. Chen, L. Wu, Y.-C. Chen, Chem. Eur. J. 2010, 16, 2852 - 2856; (i) J. Deng,

S. Zhang, P. Ding, H. Jiang, W. Wang, J. Li, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 833 - 838; (j) W.-

B. Chen, Z.-J. Wu, Q.-L. Pei, L.-F. Cun, X.-M. Zhang, W.-C. Yuan, Org. Lett. 2010, 12, 3132

- 3135; (k) Y.-L. Liu, B.-L. Wang, J.-J. Cao, L. Chen, Y.-X. Zhang, C. Wang, J. Zhou, J. Am.

Chem. Soc. 2010, 132, 15176 - 15178; (l) X.-L. Liu, Y.-H. Liao, Z.-J. Wu, L.-F. Cun, X.-M.

Zhang, W.-C. Yuan, J. Org. Chem. 2010, 75, 4872 - 4875. 7 (a) X. Li, Z.-G. Xi, S. Luo, J.-P. Cheng, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 77 - 82; (b) X. Li, B.

Zhang, Z.-G. Xi, S. Luo, J.-P. Cheng, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 416 - 424; (c) Y.-H. Liao,

X.-L. Liu, Z.-J. Wu, L.-F. Cun, X.-M. Zhang, W.-C. Yuan, Org. Lett. 2010, 12, 2896 - 2899;

(d) M. Ding, F. Zhou, Z.-Q. Qian, J. Zhou, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 2912 - 2914; (e) F.

Pesciaioli, X. Tian, G. Bencivenni, G. Bartoli, P. Melchiorre, Synlett 2010, 11, 1704 - 1708. 8 S. Hanessian, V. Pham, Org. Lett. 2000, 2, 2975 - 2978. 9 Sigma-Aldrich, Stand 28.10.2010: L-Prolin, BioUltra, ≥99.5 %, 25 g: 48.90 €; trans-2,5-

Dimethylpiperazin, 98 %, 5 g: 23.68 € 10 A. S. Kende, J. C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12, 1 - 10. 11 N. Selvakumar, B. Y. Reddi, G. S. Kumar, J. Iqbal, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8395 -

8398. 12 C. Lin, Y. Hiraga, K. Masaki, H. Iefuji, K. Ohkata, J. Mol. Catal. B: Enzymatic 2006, 38, 1

- 20. 13 In Analogie zu: D. A. Walsh, H. W. Moran, D. A. Shamblee, J. M. Uwaydah, W. J.

Welstead Jr., L. F. Sancilio, W. N. Dannenburg, J. Med. Chem. 1984, 27, 1379 - 1388. 14 (a) S. A. Shaw, P. Aleman, J. Christy, J. W. Kampf, P. Va, E. Vedejs, J. Am. Chem. Soc.

2006, 128, 925 - 934; (b) S. Takase, J. Uchida, H. Tanaka, H. Aoki, Tetrahedron 1986, 42,

5879 - 5886; (c) K. Szabó-Pusztay, L. Szabó, Synthesis 1979, 4, 276 - 277. 15 L. Cheng, L. Liu, D. Wang, Y.-J. Chen, Org. Lett. 2009, 11, 3874 - 3877. 16 P. Magnus, R. Turnbull, Org. Lett. 2006, 8, 3497 - 3499. 17 (a) Synthese von N-Cbz-imidazol: D. McCarthy, A. Musso-Buendia, M. Kaiser, R. Brun, L.

M. Ruiz-Perez, N. G. Johansson, D. Gonzalez Pacanowska, I. H. Gilbert, Eur. J. Med. Chem.

2009, 44, 678 - 688; (b) Direkte Carbamoylierung von 3-substituierten 2-Oxindolen: B. M.

Trost, Y. Zhang, T. Zhang, J. Org. Chem. 2009, 74, 5115 - 5117.


184

18 Synthese von N-Tosyl-imidazol: H. A. Staub, K. Wendel, Chem. Ber. 1960, 93, 2902 -

2915. 19 Synthese analog zu: G. Simon, H. Couthon-Gourves, J.-P. Haelters, B. Corbel, N. Kervarec,

F. Michaud, L. Meijer, J. Het. Chem. 2009, 44, 793 - 801. 20 (a) N. Itagaki, M. Kimura, T. Sugahara, Y. Iwabuchi, Org. Lett. 2005, 7, 4185 - 4188; (b)

V. Vaněk, M. Buděšínský, M. Rinnová, I. Rosenberg, Tetrahedron 2009, 65, 862 - 876; (c) R.

Ganorkar, A. Natarjan, A. Mamai, J. S. Madelengoitia, J. Org. Chem. 2006, 71, 5004 - 5007. 21 J. A. Gómez-Vidal, R. B. Silverman, Org. Lett. 2001, 3, 2481 - 2484. 22 In Analogie zu: S. Selvakumar, D. Sivasankaran, V. K. Singh, Org. Biomol. Chem. 2009, 7,

3156 - 3162. 23 G. Lelais, D. W. C. MacMillan, Aldrichim. Acta 2006, 39, 79 - 87. 24 K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243 -

4244. 25 J. Franzén, M. Marigo, D. Fielenbach, T. C. Wabnitz, A. Kjærsgaard, K. A. Jørgensen, J.

Am. Chem. Soc. 2005, 127, 18296 - 18304. 26 (a) Y. Kamano, H.-P. Zhang, Y. Ichihara, H. Kizu, K. Komiyama, G. R. Pettit, Tetrahedron

Lett. 1995, 36, 2783 - 2784; (b) H.-P. Zhang, Y. Kamano, Y. Ichihara, H. Kizu, K.

Komiyama, H. ltokawa, G. R. Pettit, Tetrahedron 1995, 51, 5523 - 5528; (c) Y. Kamano, A.

Kotake, H. Hashima, I. Hayakawa, H. Hiraide, H.-P. Zhang, H. Kizu, K. Komiyama, M.

Hayashi, G. R. Pettit, Coll. Czech. Chem. Comm. 1999, 64, 1147 - 1153. 27 Aktueller Review über asymmetrische organokatalytische Aldol-Reaktionen: G. Guillena,

C. Nájera, D. J. Ramón, Tetrahedron Asymm. 2007, 18, 2249 - 2293. 28 (a) G. Luppi, M. Monari, R. J. Corrêa, F. de A. Violante, A. C. Pinto, B. Kaptein, Q. B.

Broxterman, S. J. Garden, C. Tomasini, Tetrahedron 2006, 62, 12017 - 12024; (b) J.-R. Chen,

X.-P. Liu, X.-Y. Zhu, L. Li, Y.-F. Qiao, W.-J. Xiao, J.-M. Zhang, Tetrahedron 2007, 63,

10437 - 10444; (c) A. V. Malkov, M. A. Kabeshov, M. Bella, O. Kysilka, D. A. Malyshev, K.

Pluháčková, P. Kočovský, Org. Lett. 2007, 9, 5473 - 5476; (d) S. Nakamura, N. Hara, H.

Nakashima, K. Kubo, N. Shibata, T. Toru, Chem. Eur. J. 2008, 14, 8079 - 8081. 29 S. J. Garden, J. C. Tortes, A. A. Ferreira, R. B. Silva, A. C. Pinto, Tetrahedron Lett. 1997,

38, 1501 -1504. 30 R. G. Shepherd, J. Org. Chem. 1947, 12, 275 - 283. 31 S. H. Chanteau, J. M. Tour, J. Org. Chem. 2003, 68, 8750 - 8766. 32 HCl ist eine attraktive, billigere Alternative zur relativ teuren TFA, besonders für größere

Ansätze. Zur Herstellung einer Lösung von HCl in den verschiedensten Solventien, sh.: A.


185

Nudelman, J. Bechor, E. Falb, B. Fischer, B. A. Wexler, A. Nudelman, Synth. Commun. 1998,

28, 471 - 474. 33 (a) S. B. Tsogoeva, D. A. Yalalov, M. J. Hateley, C. Weckbecker, K. Huthmacher, Eur. J.




151-157; (e) D. A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, T. E. Shubina, I. M. Martynova, T. Clark, Agew.

Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6624 - 6628. 34 Die von Malkov, Bella und Kočovský in Ref. 28c beschrieben partielle Razemisierung von

Convolutamydin A durch Kieselgel während der Chromatographie konnte nicht bestätigt

werden. 35 E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, C.-P. Chen, V. K. Singh, J. Am. Chem. Soc. 1987,

109, 7925 - 1926. 36 (a) L.-H. Qiu, Z.-X. Shen, C.-Q. Shi, Y.-H. Liu, Y.-W. Zhang, Chin. J. Chem. 2005, 23,

584−588 (b) Y.-J. Wang, Z.-X. Shen, B. Li, Y. Zhang, Chin. J. Chem. 2006, 24, 1196 - 1199;

(c) S. Samanta, C.-G. Zhao, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3383 - 3386; (d) S. Samanta, C.-G.

Zhao, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7442 - 7443; (e) Y. Wang, Z. Shen, B. Li, Y. Zhang, Y.

Zhang, Chem. Commun. 2007, 1284 - 1286. 37 B. M. Choudary, Ch. V. Rajasekhar, G. G. Krishna, K. R. Reddy, Synth. Commun. 2007,

37, 91 - 98. 38 Schmp. von DMSO: 18.0 - 18.5 °C, sh.: W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai, Purification of

Laboratory Chemicals, 5. Auflage, Elsevier Science, Amsterdam, Boston, London, New

York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo, 2003, S. 219.

Synthese und Anwendung von neuen bifunktionellen ......Die asymmetrische Synthese von Substanzen mit...

Documents

Transcript of Synthese und Anwendung von neuen bifunktionellen ......Die asymmetrische Synthese von Substanzen mit...