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P. KIRSCH: Angewandte fluororganische Chemie: Synthese, Pharmazeutika, Flüssigkristalle 1

Angewandte Fluororganische Chemie: Synthese, Pharmazeutika, Flüssigkristalle

A: Synthese 1. Einleitung

1.1. Historische Entwicklung

1.2. Eigenschaften von Organofluorverbindungen

1.3. Verwendung von Organofluorverbindungen

1.3.1. Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW)

1.3.2. Polymere, Lösungsmittel und Schmierstoffe

1.3.3. Plasma-Ätzgase

1.3.4. Pharmazeutika und Diagnostika

1.3.5. Flüssigkristalle

2. Methoden zur Synthese komplexer fluororganischer Verbindungen

2.1. Einführung von Fluor

2.2. Perfluoralkylierung

2.3. Besondere fluorhaltige Gruppen

2.4. Spezielle Synthesen mit fluorierten Synthesebausteinen

B: Pharmazeutika C: Design und Synthese von Flüssigkristallen

D: Literatur


A: Synthese 1. Einleitung

1.1. Historische Entwicklung

Rohstoffbasis

• Flußspat CaF2 (z. B. Oberpfalz): früher “Flußmittel” zur Senkung des

Schmelzpunktes bei der Erzaufbereitung

• Kryolith Na3AlF6 (z. B. Grönland): auch Rohstoff für Aluminiumherstellung

• Apatit Ca5(PO4)3F (neben Hydroxylapatit auch im Zahnschmelz enthalten)

• Natur: 100% Reinisotop 199F; 0.27 Gew.% der Erdkruste (Platz 13)

• Biosphäre: Nur CH2FCOOH als Verteidigungsgift von Arthropoden

• Künstlich hergestelltes 189F als Marker für medizinische Diagnostik

Geschichte

seit 19. Jhd. Verwendung von HF (“Flußsäure”) aus Flußspat zum Glasätzen

1886 Erstmalige Herstellung von elementarem Fluor durch HENRI MOISSAN

1890er “FCKW”-Chemie durch Direktfluorierung (H. MOISSAN) und elektrophil

katalysierten Halogenaustausch (F. SWARTS)

20er Jahre Fluoraromaten durch BALZ-SCHIEMANN-Reaktion

30er Jahre Kühlmittel (“Freon”, “Frigen”), Feuerlöschmittel (“Halon“)

40er Jahre Polymere (“Teflon”), Elektrofluorierung (H. SIMONS)

1941-1954 Manhattan-Projekt (Werkstoffe für Anlagen zur Isotopentrennung)

50er Jahre Pharmazeutika, Blutersatz, Beatmungsfluide, chemische Kampfstoffe

80er Jahre SDI-Projekt (DF-, Kr-F-Laser), Plasmaätzgase für Elektronikindustrie

seit ca. 1985 Flüssigkristalle für Aktiv-Matrix-Displays

Technische Herstellung und Eigenschaften der Basissubstanzen

Fluorwasserstoffsäure

a) Herstellung

• CaF2 + H2SO4 → CaSO4 + 2HF (in Pt-, Pb-, Cu-, Monel- oder Teflonapparatur)

• Azeotrop: 38% w/w HF, Kp. 112ºC

• Wasserfreie HF (anhydrous HF, “aHF”): Erhitzen von KF·HF (“FREMI’s Salz)

• Aufbewarung in Edelstahlflaschen

b) Eigenschaften

• Kp. 19.51ºC, Fp. –83.36ºC

• Stechender Geruch, toxisch, lokal anästhetisierend, verursacht schwere

Verätzungen

• Reaktion mit Glas: SiO2 + 4HF → SiF4↑ + 2H2O


• Wäßrige HF: schwache Säure

HF + H2O H3O+ + F-; pKa = 3.19 (ca. 8% Dissoziation)

• Wasserfreie HF (“aHF”): hoch assoziiert, ähnliche Eigenschaften wie Wasser

• Dielektrizitätskonstante HF: ε = 83.5 (0ºC); H2O: ε = 78.3 (25ºC)

• Sehr starke Säure, etwas schwächer als reine H2SO4

• Solvolysesysteme: 3HF H2F

+ + HF2-: Ionenprodukt 10-10.7 (0ºC);

2H2O H3O+ + OH-: Ionenprodukt 10-14

• Lewis-Säure-Base-Systeme:

BF3 + HF BF4- + H+

SbF5 + HF SbF6- + H+

SbF5 + HSO3F SbF6- + SO3 + H+ (“magic acid” protoniert gesättigte

Kohlenwasserstoffe!)

Elementares Fluor

a) Herstellung

• Schmelzelektrolyse von KF·nHF-Systemen:

542.6 kJ + 2HF → H2 + F2

2HFaq F2 + 2H+ + 2e-; E0 = 3.06 V

2H2O O2 + 4H+ + 4e-; E0 = 1.23 V

aHF kaum dissoziiert, daher schlechte Leifähigkeit: Zusatz von KF

KF·HF Fp. 217ºC

KF·2HF Fp. 72ºC

KF·3HF Fp. 66ºC

• Großtechnisch angewendetetes “Mitteltemperaturverfahren”

• 1 mol KF auf 1.8-2.5 mol HF (ca. KF·2HF) bei 70-130ºC, HF wird bei

laufendem Betrieb nachgefüllt

• Stahlzelle, dient auch als Kathode

• Anoden: hintereinandergeschaltete kupferimprägnierte Petrolkoksblöcke

(“SÖDERBERG-Elektroden”)

• Trennung von Anoden- und Kathodenraum durch eingetauchte Stahlbleche

• 8-12 V Spannungsabfall pro Zelle, 6000 A, 10-15 A/dm2

• Stromausbeute 95%

• Neues Alternativverfahren aus abgereichertem UF6 (BNFL):

• Natururan enthält nur 0.7% 235U

• Nach dem Ende des kalten Krieges große Vorräte an abgereichertem UF6

als Entsorgungsproblem (UK: 100000 to; USA: 1 Mio to; in der GUS, China

usw. werden vergleichbare Mengen gelagert)

• Methode: Atomisierung durch Plasmaentladung, man erhält F2 und


geschmolzenes Uran: UF6 → U + 6F•

• Billiger als Elektrolyseverfahren

b) Eigenschaften

• Grünlich-gelbes Gas, Kp. –188.13ºC, Fp. –219.61ºC, ρ = 1.5127 g·cm-3

• Stechender Geruch (wahrscheinlich durch F2O), toxisch, extrem korrosiv

• Stärkstes bekanntes Oxidationsmittel:

Redoxpotentiale: sauer: E0 = 3.06 V; alkalisch: E0 = 2.87 V

Homolytische Spaltung: 158 kJ·mol-1 + F2 → 2F· (sehr reaktiv)

Reagiert häufig explosionsartig mit organischen Substanzen

H2O + F2 → 0.5O2 + 2HF

O2 + 2F2 → 2F2O

• Tritt in seinen Verbindungen ausschließlich als anionisches Fluor auf

• Höchste Elektronegativität: 4

• Stabilisiert Elemente in den höchsten Oxidationsstufen: PF5, SF6, IF7,

Edelgasfluoride (XeF6, KrF2), O2+PtF6

-, N5+AsF6

-

• Lagerung und Handling: Edelstahl (passiviert), Monel (Cu/Ni-Legierung), Glas,

Fluoropolymere (Teflon, PFA)

1.2. Eigenschaften von Organofluorverbindungen

Chemische Eigenschaften

• Sehr hohe C-F-Bindungsenthalpie (C-F: 116; C-H: 104 ; C-C: 83 kcal·mol-1)

• Kleiner VAN DER WAALS-Radius (→ Wassertoff-“Mimick” für Pharmazeutika)

• Höchste Elektronegativität (EN nach Pauling 4) in kovalenter Bindung

• Abschirmung des Kohlenstoffatoms gegenüber Nucleophilen

• Inert gegen Hydrolyse und oxidativen Abbau (→ extrem beständige Materialien:

Manhattan-Projekt)

• Reaktiv gegenüber sehr starken Reduktionsmitteln und sehr starken LEWIS-Säuren

Physikalische Eigenschaften

• Starkes Dipolmoment der C-F-Bindung (→ Flüssigkristalle)

• Sehr schwache Van der Waals-Wechselwirkungen (z.B. von n-Perfluoralkanen):

Niedrige Oberflächenenergie (→ Teflonbratpfanne)

Hohe Flüchtigkeit (→ Kühlmittel)

Hohe Lipophilie von perfluorierten Gruppen (→ Pharmazeutika)

Niedrige Viskosität (→ hochresistente Schmierstoffe)


• Konformative Steifheit von Perfluoralkanen durch repulsive 1,3-CF-Wechselwirkung

(→ Flüssigkristalle, Polymere), im Gegensatz zu n-Alkanen nicht reine

anti-Konformation sondern Helix mit Periode von 26 CF2-Einheiten

• Perfluoralkane nicht mischbar mit analogen Alkanen (→ Katalysesysteme, „fluorous

biphase catalysis“)

• Gutes Lösungsvermögen für Sauerstoff (→ Beatmung)

• Aciditätsverstärkung bei organischen Säuren durch induktiven Effekt

Eigenschaften: Übersicht

X H F Cl Br I C sonstige Länge C-X [pm] 109 138 177 194 213 - Energie C-X [kcal·mol-1] 98.0 115.7 77.2 64.3 50.7 ~83 Elektronegativität 2.1 4.0 3.0 2.8 2.5 2.5 Dipol µ C-X [D] (0.4) 1.41 1.46 1.38 1.19 - VdW-Radius [pm] 120 135 180 - - - OH: ~140 Polarisierbarkeit α [10-24 cm-3]

0.67 0.68 2.59 3.72 5.77 -

Analytik von Organofluorverbindungen

• 19F NMR-Spekroskopie

• Massenspektrometrie

• Infrarotspektroskopie

Physiologische Eigenschaften

• Die meisten Fluor(halogen)kohlenwasserstoffe sind physiologisch inert, daher

Verwendung als Kühlmittel (FCKW), Inhalationsanästhetika, Röntgenkontrastmittel,

Blutersatzstoffe

• Wichtige Ausnahmen:

• Perfluorisobuten: toxisches Addukt mit Thiolen (wahrscheinlich Glutathion)

F3C CF3

FF

F3C CF3

S FF

H

Glutathion-SH

Glutathion

• Fluoressigsäure: Fluorisocitrat blockiert Citratcyclus (Aconitase-Inhibitor);

alternierende Toxizität von endständig fluorierten Fettsäuren unterschiedlicher

Kettenlänge


• Viele Organofluorverbindungen mit terminaler –CH2F-Funktion werden im

Körper oxidativ oder reduktiv zu CH2FCOOH metabolisiert und sind daher

toxisch

Ökologische Probleme

• Extreme Langlebigkeit unter atmosphärischen Bedingungen:

• Alle Perfluorkohlenwasserstoffe sowie SF6: Treibhauseffekt durch IR-Absorption; SF6 23000 mal so aktiv wie CO2

• Nur Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW): Schädigung der Ozonschicht durch Chlorradikale (s.u.)

1.3. Verwendung von Organofluorverbindungen

1.3.1. Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW)

• Nicht toxisch, nicht brennbar, chemisch inert, Kp. –40 → +40ºC

• Kühlmittel: 1930er Jahre: T. MIDGLEY, Frigidaire Corp. (GM) + DuPont → Kinetic

Chemicals

USA: “Freon”; Deutschland: ”Frigen”

Freon 11 (CFCl3)

Freon 12 (CF2Cl2)

Freon 113 (CF2ClCFCl2)

Freon 114 (CF2ClCF2Cl)

Freon 22 (CHF2Cl)

• Feuerlöschmittel (”Halon”): Niedrige C-Br-Bindunggsenthalpie: CF2Br2 → CF2Br· +

Br·

• Ozon-Problematik: Extreme Stabilität im unteren Atmosphärenbereich,

photochemische Spaltung erst durch kurzwellige UV-Bestrahlung in der

Stratosphäre: katalytischer Ozonabbau durch Chlorradikale

• Ozon-Aufbau: O2 + hν → ·O· + ·O·

·O· + O2 + M → O3 + M*

• Ozon-Abbau: F3CCl + hν → F3C· + Cl·

·Cl + O3 → ClO· + O2

ClO· + ·O· → Cl· + O2


HCl

HOCl

ClONO2

Cl• ClO•O3

O, NO

•OH•OOH

NO2hνhν

•OH

CH4

F3CCl

hν

1.3.2. Polymere, Lösungsmittel und Schmierstoffe

Manhattan-Projekt

• Isotopentrennung über UF6 (Subl. 65ºC) mit Hilfe von Gaszentrifugen oder

Diffusionsmethoden:

• Herstellung:

U3O8 UO2 UF4 UF6

H2 HF

550oC 250oC

F2

• Reaktivität ähnlich F2: Bedarf für resistente Schmiermittel, Lösungsmittel, Kühlmittel

und Werkstoffe

Lösungsmittel und dielektrische Isolatoren

• Perfluor(cyclo)alkane (z. B. “Flutec™”)

• Nicht brennbar, unreaktiv, nicht toxisch

• Hohe Durchschlagfestigkeit wegen hohen Elektroneneinfangquerschnitts

• Gute Wärmeleitfähigkeit (→ Kühlmittel)

• Niedrige Viskosität

• Instabil erst ab ca. 500ºC in Gegenwart von Fe, Ni, Glas oder geschmolzenen

Alkalimetallen

• Neuerdings interessant als Reaktionsmedium in Flüssig/Flüssig-Mehr-

phasenreaktionen („fluorous biphase catalysis“)

Schmierstoffe

• 1941: BIGELOW & FUKUHARA: Direktfluorierung von Kohlenwasserstoffen an

Ag-dotiertem Kupferdraht führt zu Perfluorkohlenwasserstoffen

• Längerkettige Perfluorkohlenwasserstoffe geeignet als Schmierstoff für

Gaszentrifugen

• Perfluorpolyether (z. B. ”Fomblin®“) als Hochvakuumpumpenöl

• Neuerer Ansatz: Graphitfluoride und C60Fx als potentielle Schmierstoffe


Polymere

a) Polytetrafluorethylen, PTFE, “Teflon”: 1938, R. J. PLUNKETT, DuPont

ClCF2CF2ClZn F

F F

F spontanCF2CF2 n

• Vorteile:

• Extrem weiter Verwendungstemperaturbereich: -273ºC → 260ºC

• Extrem beständig gegen H2SO4, F2, HF, UF6, geschmolzene KOH

• Extrem niedriger Reibungskoeffizient (Anti-Haft-Beschichtung)

• Nachteile:

• Tetrafluorethylen neigt zu explosiver Polymerisation; Stabilisierung mit Limonen

• Fließt unter mechanischer Belastung

• Extreme Schmelzviskosität: nicht extrudierbar

• Modernes technisches Verfahren

F

F F

F

S2O82-

CHCl3HF

kat. SbCl5CHF2Cl

700oC

CF2CF2 n

• Polymerisation in wäßriger Suspension bei 10-70 bar, mit Peroxodisulfat als

Initiator

• Hoch kristalline weiße Körnchen, Zersetzung beim Schmelzen

• Verarbeitung: Pulver bei 100-400 bar in Form pressen, dann bei 365-385ºC

sintern, anschließend mechanische Nachbearbeitung

b) Polychlortrifluorethylen: 1941, W. T. MILLER, Cornell Univ.

F

F Cl

FCF2CFCl n

(Cl3CCOO)2

CF2ClCFCl2Zn

"Freon 113" • Polymerisation in Lösung (CFCl3), Trichloracetylperoxid als Initiator

• Verarbeitung bei 250-300ºC

• Thermoplaste, Öle, Schmierstoffe (MFP = “mighty fine Product”)

c) “PFA”: Perfluorierte Polyether

• Transparent und extrudierbar

• Verwendung als Gefäße für Spurenanalytik


1.3.3. Plasma-Ätzgase

• CF4, C2F6, SF6, NF3 als Plasmaätzgase für die Elektronikindustrie: Erzeugung von Fluorradikalen durch Mikrowellenbestrahlung; Abtragung von Silizium als SF4

1.3.4. Pharmazeutika und Diagnostika

Warum sind fluorhaltige Verbindungen interessant als Pharmazeutika?

• Wasserstoff-Mimick: VAN DER WAALS-Radius F: 1.35 Å, H: 1.2 Å, Cl: 1.8 Å • Induktiver Effekt → Modulation der Reaktivität von Reaktionszentren

• C-H → C-F: Inhibition durch hohe C-F-Bindungsenergie (z. B. Fluoracetat);

metabolische Stabilisierung durch verlangsamten Abbau führt zu verbesserter

Bioverfügbarkeit

• H → F, CH3 → CF3: Erhöhung der Lipophilie

• Völlig veränderte Reaktivität (z.B. Fluoruracil): ”Orthogonale Reaktivität” von Fluor

und Wasserstoff

• Fluor kann bioisoster zu OH-Gruppen sein (rOH = 1.4 Å; Virostatika:

Fluornucleoside), hat aber auch Einfluß auf Konformerengleichgewichte z.B. bei

Furanosen

Pharmazeutika

O

CH3

OH

F

CH3

OHO

OH

CH3NH

NH

F

O

OF

CHMeCOOH

NCF3

CF3

OHNH

OHO

F

NCl

NHEt

CH3

CF3O

F3C

NHCH3

Paramethason(Entzündungshemmer)

5-Fluoruracil(Cytostaticum)

Froben(Entzündungshemmer)

Mefloquin(Anti-Malaria)

Haloperidol (Antipsychoticum)

Fenfluoramin(Appetitzügler)

Fluoxetin, ProzacTM

(Antidepressivum)


Inhalationsanästhetika

F3COF

F Cl

FF

CF3CHClBr

CHF2OCF2CHFCl Enfluran

CHF2OCHClCF3

IsofluranCHF2OCH(CF3)2

Sevofluran

CHF2OCHFCF2CHF2

Synthan

Alifluran

HalothanCF3CH2OCH=CH2

Fluoroxen

Blutersatzstoffe und Beatmungsmittel: Ausscheidung über Lunge, keine

Metabolisierung; Verabreichung als Emulsion mit Phospholipiden; Ausnutzung des

hohen Lösevermögens für Sauerstoff

F7C3

NC3F7

C3F7

F F

N

CF3

F F

F13C6OC6F13 i-F7C3CH=CHC6F13

Röntgenkontrastmittel: z. B. n-C8F17Br

Ultraschall-Kontrastmittel: C5F12, Phasengrenze zwischen Blut und kleinen Bläschen

reflektiert Ultraschall 18F als Tracer für Positronenemissionstomographie (PET): exakte Lokalisierung

bestimmter Stoffwechselprozesse (Tumorentdeckung)

O

OAc

AcOAcO O

OAc

AcOAcO

OAcO

O18F

18F

O

OH

OHOH

OH18FNaOMe

MeOHCFCl3

H218O H18F H2

18O-H+

p, n -e+

+H+

2 γ


1.3.5. Flüssigkristalle

• Erste technisch verwertbare Flüssigkristalle zu Beginn der 70er Jahre: Dipolmoment durch Nitrilgruppe

• Nachteil der Nirile: zu niedriger spezifischer Widerstand, zu niedrige „voltage

holding ratio“

• Für Aktiv-Matrix-Displays (= thin film transistor, TFT-Displays): Ausnutzung des

hohen Dipolmoments der C-F-Bindung; breitere nematische Phase; verbesserte

„reliability“ → SFM („super fluorinated materials“)

Dynamic Scattering (DSM)R. Williams, 1962

Twisted Nematic Mode (TN)M. Schadt, W. Helfrich, 1971

Super Twisted Nematic (STN)T. J. Scheffer et al., 1984

Active Matrix Display (AMD)commercial production: 1989concept: B. J. Lechner, 1971

PhCOO

R CN

R CN

R F

FR OCF3

R OEt

F F

O CN

OR

F. Reinitzer, 1888

G. W. Gray et al., 1972

R. Eidenschink et al., 1976

D. Demus et al., 1975

RNRO

RNRO N

O

“Super Fluorinated Materials” (SFM), 1985

2. Methoden zur Synthese komplexer fluororganischer Verbindungen

2.1. Einführung von Fluor

2.1.1. Umsetzung mit elementarem Fluor: Technische Verfahren

• Erste Versuche zur Umsetzung organischer Verbindungen mit reinem F2 durch H. MOISSANT in den 1890ern: Keine einheitlichen Produkte

• 1930er Jahre (W. BOCKEMÜLLER, Univ. Würzburg):

• Direktfluorierung in der Gasphase

• Verwendung von Lösungsmitteln zur Abführung der Wärmetönung: CCl4, CF2Cl2

• Verdünnung des Fluors mit CO2 oder N2 • SIMONS & BLACK (ca. 1940): Fluorierung von Graphit in Gegenwart katalytischer

Mengen an Quecksilber führt (ohne Explosion) zu n-Perfluoralkanen


• Systematische Betrachtung durch L. A. BIGELOW: Zusammenfassung der

Ergebnisse vor 1945 in L. A. BIGELOW, Chem. Rev. 1947, 40, 51

• C-H + F2 → C-F + H-F: ∆H = -102 kcal·mol-1 (Cl: -22.9 kcal·mol-1;

Br: -6.2 kcal·mol-1; I: +13.0 kcal·mol-1)

• C=C + F2 → CF-CF: ∆H = -107 kcal·mol-1

• Bindungsenthalpien: C-C 82.6 kcal·mol-1

C-F 116 kcal·mol-1

C-H 99 kcal·mol-1

F-F 37 kcal·mol-1

• Konsequenz: Die bei der Fluorierung freigesetzte Energie ist größer als die C-C-

oder C-H-Bindungsenthalpie und kann somit leicht zur Zersetzung des

Substratmoleküls führen

• Mögliche Lösungen des Problems:

1. „Zweiteilung“ der Wärmetönung (z. B. CoF3-Prozeß)

2. „Verdünnung“ des Fluors mit inerten Gasen (z. B. 10% F2 in N2 oder He)

• Kobaltfluorid-katalysierter Prozeß (Johns Hopkins/DuPont)

• RUFF (1920er): AgF2, CoF3, MnF3 sind extrem starke Oxidantien

• Technischer Zwei-Stufen-Prozeß zur Aufteilung der Exothermie

1. 2CoF2 + F2 → 2CoF3 (∆H = -220 kJ·mol-1)

2. C-H + 2CoF3 → C-F + HF + 2CoF2 (∆H = -220 kJ·mol-1)

• Durchführung im Rohrreaktor mit CoF3-Bett:

1. Z. B. Durchleiten von n-Heptan mit einem Temperaturgradienten 200→300ºC,

Produkt basisch waschen; Ausbeute an n-C7F15: 69%

2. Regeneration des CoF3 mit F2 bei 250ºC

• LaMar-Fluorierung (LAGOW/MARGRAVE, ca. 1979): Direktfluorierung über

Silber-dotiertem Kupferkontakt

F3C F3CCF3CF3

F

F

58%

87%

n-C7H15

62%n-C7F15

"Light Pennsylvania Parrafine Lubrication Oil"

Perfluoriertes Schmieröl12%

300oC • Inertisierung von Automobil-Treibstofftanks mit 10% F2/N2


Umsetzung mit elementarem Fluor: Feinchemie und Laborverfahren

• Geeignete Lösungsmittel für 10% F2/N2 je nach Art der Reaktion: CH3CN,

CFCl3/CHCl3 (1:1), HCOOH, 50% H2SO4

• Direktfluorierung von Kohlenwasserstoffen (S. ROZEN)

• Fluorierung tertiärer Positionen an Cyclohexanen und Steroiden

OAc

H

FF

10% F2/N2

CHCl3/CFCl3 1:1 -78oC

OAc

Fδ+

δ-

60%

• Fluorierung von Dodekahedran (M. LIEB, H. PRINZBACH); Adsorption an NaF(s)

• Fluorierung von Mehrfachbindungen

• Steroide

CH3

O

F2

CH3

O

F

F

• Fluorierung von Uracil zu 5-Fluoruracil (Cytostatikum): Ausbeute 90%

NH

NH

O

O F2/N2,H2O

NH

NH

F

OHO

O

H2SO4

NH

NH

F

O

O

90%

• Fluorierung von C-H-aciden Verbindungen (R. D. CHAMBERS)

O O

CH3

O O

CH3F10% F2/N2

O O

EtO OEt 10% F2/N2, CH3CN, 5oC

kat. Cu(NO3)2.2.5H2O O O

EtO OEtF


• Fluorierung von Aromaten (R. D. CHAMBERS)

10% F2/N2

OMe

CHO

HCOOH

OMe

CHO

FFF

OH

O

Hδ+ δ-

• Andere Beispiele

O

OAc

AcOAcO

OAc

S

CH3CN, r.t.

I2, 10% F2/N2 O

OAc

AcOAcO

OAc F

2.1.2. Elektrofluorierung

• J. H. SIMONS (1941, publiziert 1949): Elektrolyse von organischen Substraten in aHF mit Nickel-Anode unterhalb der F2-Abscheidungsspannung

• Reviews: J. H. SIMONS, J. Electrochem. Soc. 1949, 95, 47

J. H. SIMONS Memorial Issue, J. Fluorine Chem. 1986

• Relativ gute Löslichkeit vieler organischer Substanzen in aHF

• Durchführung: Anode: Nickel, keine F2-Entwicklung!

Kathode: Edelstahl, H2-Entwicklung

Spannung: 4.5-6 V

Lösungsmittel HF bei 0ºC, ev. Leitsalz

Abtrennung der mit HF nicht mischbaren Produkte

• Eigentliches Fluorierungsmittel: Durch anodische Oxidation gebildetes NiF3/NiF4;

auch Na2NiF6 zeigt der Elektrofluorierung vergleichbare Reaktivität

• Beispiele: Ether → Perfluorether

R-COF → RF-COF → z.B. CF3COOH

R-SO2F → RF-SO2F → z.B. CF3SO3H

R-NH2 → RF-NF2

R2NH → (RF)2NF

R3N → (RF)3N

• Herstellung von Blutersatzstoffen (3M), FCKW, Perfluoralkylsulfonsäuren


2.1.3. Nucleophile Fluorierung

• FINKELSTEIN-Austausch (einfache SN-Reaktion)

R INaF

EtOHR F

• Reaktivität der Alkalifluoride: CsF > RbF > KF > NaF > LiF, Abnahme wegen

zunehmender Gitterenergie der Salze

• Verwendung von Phasentransferkatalysatoren mit großen, lipophilen Kationen

• Ab 1892: F. SWARTS: Umsetzung von Halogenalkanen mit Fluoriden in Gegenwart

von Lewis-Säuren als Katalysator: SbF3, SbF5, AgF, HgF2, AlF3

CCl3 CF3 CF3

CF3

NO2

CF3

NH2

CCl4, CHCl3

SbF3Br2

SbF3/SbCl5

AgF

FCKW-Gemische

SbF3 H2

H2

HNO3

CrO3CF3COOH

Kolbe-Elektrolyse

C2F6

Kat.

Kat.

• “Nacktes” Fluorid

• Alkalifluoride verlieren durch Wasserstoffbrücken oder Koordination zum Kation

einen Großteil ihrer Nucleophilie und Reaktivität, andererseits extrem starke

Tendenz zur Ausbildung von Wasserstoffbrücken

• “Nacktes”, d. h. völlig unhydratisiertes F-: sehr starkes Nucleophil, noch stärkere

Base; erreichbar durch großes, lipophiles Kation und totale Wasserfreiheit


• Beispiele:

S+ NMe2

NMe2

Me2N

N

N N

NN

N

N

(Me2N)3P NP(NMe2)3

Me4N+F-

[TAS]+ F-

Me4N+BF4-

- BF3

∆

SF4Me2NSiMe3 Me3SiF2

-

P(NMe2)4+F-

+

+2 F-

+

+F-

Me3SiF2-

2.1.4. Hydrofluorierung und Halofluorierung

• “HF”-Quellen:

• Wasserfreie HF (aHF): wegen niedrigen Siedepunkts gefährlich zu handhaben

• Alternative: Onium-Poly(hydrofluoride): R2OH+(HF)xF

- Oxonium-Poly(hydrofluorid)

C5H5NH+(HF)xF- Pyridinium-Poly(hydrohluorid)

R3NH+(HF)xF- Ammonium-Poly(hydrofluorid)

R3PH+(HF)xF- Phosphonium-Poly(hydrofluorid)

Polyvinylpyridinium-Poly(hydrofluorid)

a) Hydrofluorierung

• 70% HF in Pyridin: OLAH’s Reagenz; bei konstanter Zusammensetzung

destillierbar; reagiert sauer; Handhabung in Teflon oder PFA-Gefäßen

• NEt3·3HF: basisch; kann in Glasgefäßen gehandhabt werden; nicht für

Hydrofluorierung, aber für Halofluorierung und Epoxidöffnung geeignet

• Allgemeines Reaktionsschema:

H

F

"HF""HF": z. B. HF/Pyridin

H

FF

H

"HF"


• Sehr hohe Selektivität z. B. bei Flüssigkristallsynthesen

70% HF/Pyridin, CH2Cl2

FF

b) Halofluorierung:

• Fluorid-Donoren: aHF, HF-Amine, AgF

• Halonium-Äquivalente (“X+”): N-Halogensuccinimid (NCS, NBS, NIS),

1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydanthoin (DBH)

X

F

XF

"X+", "HF"

+

-

c) Analoge Reaktionen mit anderen Elektrophilen:

RS

F

F

S+

S"X+", "HF"

-

"X+" z.B. PhSSPh,

z. B. Oxidation und Cope-Eliminierung

CF3SO3-

d) Epoxidöffnungen

OH

FO

"HF"

2.1.5. Herstellung und Reaktivität von kernfluorierten Aromaten

• Aromatisierung von Perfluorcycloalkanen CH3

CoF3

CF3

Fe, ∆F

CF3

F

FF

F

F


• BALZ-SCHIEMANN-Reaktion (späte 1920er Jahre)

NH2

HBF4,NaNO2

NN

Sand, ∆

F+ BF4-

+ N2 + BF3

70% HF/Pyridin, NaNO2

hν

• HALEX-Prozeß

Cl

NO2

F

NO2

NaF, ∆

NO2

NO2

NO2

F

NaF, ∆

Cl

Cl

ClF

Cl

Cl

NaF, ∆

• Nucleophile Substitution an fluorierten Aromaten

NuF

NO

OFN

O

ONuN

O

O

F

F

F

FF

F

NH

N

F

F

FF

F

NH

N

N

F

FF

F

-

-

+

-

+

+/- Nu- +/- F-

-

+

Meisenheimer- Komplex


Reaktivität von Fluoraromaten

• Starke Polarisierung der C-F-Bindung

• Fluor “bevorzugt” Bindung an sp3-Kohlenstoff (in sp2-Hybrid abstoßende

Wechselwirkung zwischen dem Kohlenstoff-p-Orbital und den freien

Elektronenpaaren des Fluoratoms, sowie Stabilisierung durch Hyperkonjugation)

FF F

F

Fδ-

δ+

90°109.5° F

-

+

• “Orthogonale Reaktivität” von Olefinen und Perfluorolefinen, bzw. Aromaten und

Perfluoraromaten durch „orthogonale“ Elektronendichteverteilung:

HH

HH

H

HEH

H

HH

H

HEH

H

HH

H

H

EH

HH

H

H

FF

FF

F

FNuF

F

FF

H

FNuF

F

FF

F

F

NuF

FF

F

F

+++ E+ - H+

-

-+ Nu- - F-

+ E+

+ Nu-

Farbkodierte (blau: positiv, rot: negativ) Auftragung des elektrostatischen Potentials auf

die Iso-Eektronendichteoberfläche von C6H6 (links) und C6F6 (rechts) (B3LYP/6-61G*).


2.1.6. Umwandlung von funktionellen Gruppen

Alkohol Fluor

• Nebenreaktion bei allen Methoden: Eliminierung

• Zwei-Stufenreaktion mit Aktivierung über Triflat, Tosylat oder Halogenid

R OHTf2O, Na2CO3, CH2Cl2

R OSO2

F3C

KF, 18-C-6, CH3CN

R F

• α,α-Difluoralkylamine (YAROVENKO-, ISHIKAWA-Reagenzien), α-Fluor-enamine

(GHOSEZ)

F3CF

FF

NH

F3CF

NF

N

CF3

FH F

F

N

Cl

N

F

N

O

+ +

COCl2 NaF

• Schwefeltetrafluorid oder Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST)

R OH R OSF3

R F

NSF3N

SiMe3

NSF3

O

NSF3

O O

SF F

NN NNSF3 PF4

F-

SF4

+ HF + SOF2

S2Cl2KF, Cl2,CH3CN, 80oC

SF4 + Me3SiF

"DAST"

"MOST" "DeoxofluorTM"


• HF oder HF/Pyridin (OLAH’s Reagenz) mit stark aktivierten Alkoholen

OH

CH3

CH3

OH O

O

OAc

AcOAcO

OAc

O

OAc

AcOAcO

F

CH3

OH

CH3

F O

CH3

CH3

O

OH

OH

CH3

CH3

O

OH

F

70% HF/Pyridin, CH2Cl2, -35oC

70% HF/Pyridin, CH2Cl2, -35oC

70% HF/Pyridin, CH2Cl2, 0oC

Carbonyl Fluor

• Schwefeltetrafluorid (SF4) oder DAST: Häufig durch BRÖNSTEDT- oder LEWIS-Säure katalysiert (HF, SbF3, BF3)

OCHF2

DASToder SF4

CF2Br

Br2, hν

O

O

OCF2

OCF2

SF4, HF


• Oxidative Fluorodesulfurierung über Dithian oder Dithiolan: „Hal+“ z. B. Br2, NCS,

NBS, NIS, DBH, SO2Cl2, NO+BF4-; „HF“ z. B. HF/Pyridin und andere

HF-Amin-Komplexe

O SS

SHSH

FF

S+

S Hal

S+ SHal

SFSHal

S+

FSHalHal

BF3.OEt2

"HF", "Hal+"

F-

F-

+ "Hal+"

+ "Hal+"

• Oxidative Fluorodesulfurierung von Thiocarbonylverbindungen (HIYAMA-Methode)

OH

OH

NNNN

S O

OS

O

O

FF

"HF", "Hal+"

Carboxyl Trifluormethyl

• Schwefeltetrafluorid (SF4)

OHO FOCF3

R COOH R CF3

SF4 oderDAST

SF4

SF4,

CH2Cl2, 100°C


“Elektrophile” Fluorierung

• Xenondifluorid (XeF2) • Herstellung aus Elementen: Photochemisch oder bei 300ºC im Rohrreakor

• Vorsicht bei Verunreinigung mit XeF4: Hydrolyse und nachfolgende

Disproportionierung zu hochexplosivem XeO3

• Geeignete Lösungsmittel: CH2Cl2, CH3CN

HOOCHF2

F H,F

XeF2 XeF2,HF

R-COOHXeF2

R-F

• “OF”-Reagentien: CsSO4F, CF3OF, CH3OF, CH3COOF, CF3COOF

• Vorher industrielle Verwendung von ClO3F (= “ClF“-Reagenz) für

Steroidsynthesen (Schering AG)

• Nachteile, speziell von ClO3F: Explosiv, hochtoxisch

AcO

CH3

CH3OAc

ClO3F

O

CH3

CH3OAc

Fα+β-F

• “NF”-Reagentien (E. BANKS, E. DIFFERDING, F. A. DAVIS, T. UMEMOTO)

N+

N+

CH2Cl

F

SO O

SOO

NFN

+

FN

+

N+

F

F

2BF4-

B2F7-

SelectfluorTM NFThTM NFPyTM

2BF4-

SynfluorTM


• Herstellung der Reagenzien

N+

N+

CH2Cl

F

N

N

SO O

SOO

NNa

N+

F

SO O

SOO

NF

N

2BF4-

CH2Cl2, BF3,10% F2/N2

B2F7-

10% F2/N2,CHCl3/CFCl3

CH3CN, BF3,10% F2/N2

• Mechanismus der „elektrophilen“ Fluorierung

FF

FR3N+ + NuR3N+

Nu

CT-Komplex

R3N + Nue--TransferF.-Transfer

• Reaktionen mit CH-aciden Verbindungen und aktivierten Aromaten

N+

N+

CH2Cl

FF

FO

NHCOMe

F

FCOOEt

COOEt

CH3

CH3OAc

OF

CH3

CH3O

AcO

F

2BF4-


2.2. Perfluoralkylierung

Radikalischer Mechanismus

• Sehr hohe Stabilität von Perfluoralkylradikalen • Herstellung aus Perfluoralkanoylperoxiden

RF-COCl (RF-COO)2H2O2

RF. + CO2∆

• Herstellung aus Perfluoralkylhalogeniden

RF-COF RF-COOAg1. H2O2. Ag2CO3

RF-II2, ∆

R-COFECF

RF-I R+kat. AIBN, ∆

R

I

RF Zn, H+ RRF

• Elektrochemische Methoden zur Erzeugung von Perfluoralkylradikalen: a) Oxidativ: Ce(NH4)2(NO3)6

b) Reduktiv: Na2S2O4, Fe, Pd(PPh3)4, Ti(Cp)2Cl2

Perfluoralkylierung am Aromaten

• Häufig über in situ hergestellte Perfluoralkyl-Kupfer-Verbindungen

IO2N CF3O2NCF3COONa,CuI, NMP, ∆

Nukleophile Reagenzien

• Stabilität von Perfluoralkylanionen: α- bzw. β-Eliminierung:

M-CF3 MF + CF2

M-CF2CF3 MF + F2C=CF2

• Destabilisiert durch Wechselwirkung der freie Elektronenpaare am Fluor und am

Kohlenstoff

• Möglichkeit zur Bildung von LiF (hohe Gitterenergie) begünstigt Fragmentierung

• Stabilisierung durch Adduktbildung mit DMF

• Perfluoralkyl-Alkaliverbindungen über Alkalifluoride und Perfluorolefine

F

F

F CF3

FRF

+ CsF RF-Cs+


• Perfluoralkyl-Lithiumverbindungen aus Alkyllithium (z. B. MeLi·LiBr) und

Perfluoralkylbromid oder -iodid zugänglich

• Weitere wichtige Perfluoralkylmetallverbindungen: XZnCF3, XCdCF3, CuCF3

• Perfluoralkylsilane (“RUPPERT-Reagenz” und längerkettige Analoga)

O OSiMe3F3C

Me3SiCF3, THF, kat. Bu4NF

“Elektrophile” Reagenzien

• Reaktion von Nukleophilen mit Perfluoralkylhalogeniden

R O

R'-I

RF-I

R-O-R'

R-O-RF

Williamson-Ethersynthese

keine Reaktivität über SN1 oder SN2-Mechanismus

RF-I|Nu-

RF- + I-Nu

RF-INaOMe

RFH 85-93%; exotherm

SNaO2NF7C3I,DMF

SC3F7O2N

SO2NS NO2

60%

δ+δ-

• Reaktionsverlauf stark abhängig vom Lösungsmittel

• Varianten unter Bestrahlung bekannt

• Katalyse durch Methylviologen (“Redoxpendler”)

Radikalischer Mechanismus (z. B. für |Nu- = -|CMe2NO2):

RF-I + |Nu- [RF

--I].- + Nu.

[RF--I].- RF

. + I-

RF. + |Nu- [RF-Nu].-

[RF-Nu].- + RF-I RF-Nu + [RF-I].-


• Perfluoralkyliodonium-Salze (FITS-Reagenzien; L. YAGUPOLSKII)

CH3

IOCOCF3

CH3

ICl

80% H2O2 in(CF3CO)2O-15 bis 20oC,2 d

RF-I RF-I(OCOCF3)2 Toluol inCF3COOH,0oC, 3d

RF

NaCl inAceton/H2O,0oC

RF

• Perfluoralkyl-S-dibenzothiophenium-, -Se-dibenzoselenophenium und –O-dibenzo-

furaniumsalze (T. UMEMOTO)

S+

CF3

BF4- Se

+

CF3

BF4- O

+

CF3 BF4

-

• Synthese der UMEMOTO-Reagenzien

S+

CF3

SCF3

NH2

SCF3

N+

N

SCF3 SF

FCF3

SO

CF3 S+

CF3SO2OCF3

S+

CF3

BF4-

NaNO2,HBF4

BF4-

∆ oder hν

10% F2/N2,CH3CN

BF3

(CF3SO2)2OCF3SO3

-

CF3SO3-


O+

CF3 OCF3

NH2

OCF3

N+

N

BF4-NaNO2,

HSbF6

SbF6-

Lagerform

∆ oder hν

in situ-Umsetzung

• Reaktionen

S+

CF3

-OTf

S+

CF3

NO2O2N

-OTfSeCF3

-OTf+

O+

CF3SbF6

-

N

O

OCF3

OCF3F3C

CF3

O

OK

CF3

CF3

O

BO

OO

CF3

K+

N+

CF3

R

SbF6-

NR

RSO3CF3

ROSO3CF3

RSO3H ROSO3H

ROH

ROCF3

NH2

NH2

CF3

NH2

CF3

OH

/DMAP

OHCF3

OHCF3

Ph3P

Ph3P+CF3 -OTf

Me3SiO

OCF3N

H

NH

CF3

Li

CF3

n-H25C12SCF3

n-H25C12SNa

O O

CF3 O O- Na+

from: T. Umemoto

(76%)

(6%)

(52%)

(57%)

(69%)

(90%)(26%)(49%)

(92%)

(84%)

(89%)

(87%)

(26%)

+

+

+

Difluorcyclopropanierung: Difluorcarben

• Herstellungsprinzip: Fragmentierung von CF3-

• Elektrophiles Carben: Difluorcyclopronanierung elektronenreicher Doppelbindungen FF

CF3COONa, ∆


2.3. Besondere fluorhaltige Gruppen

Die Difluormethoxygruppe

• Difluormethoxyaromaten

ONa OCHF2CHF2Cl

• Difluormethoxyaliphaten (Kohlenhydrate): häufig instabil

R OH R OCHF2BrZnCF3

oderFO2SCF2COOH

R F + HF + CO

Die Trifluormethoxygruppe und längerkettige Homologe

• Trifluormethoxyaromaten

OH

OCCl3CCl4

OCF3

HF

OF

O

OCF2SF4

• Pentafluorethoxyaromaten

OH OCF3

O

(F3CCO)2OOC2F5SF4

• Trifluormethoxyaliphaten (Kohlenhydrate, Flüssigkristalle)

R OH R OSCH3

S

R OCF3

R OSO2CF3 R OCF3

1. NaH2. CS2

3. MeI

NBS,70% HF/Pyridin

TAS+ OCF3-


Die Trifluormethylthiogruppe

• Umsetzung eines Thiolats mit CF3I in DMF

• Thiocarbonyldifluorid und Alkalimetallfluorid

F

NO2

O2N SCF3

NO2

O2NS=CF2, CsF

• Übergangsmetall-Trifluormethylthiolate (CuSCF3, AgSCF3)

• Herstellung:

3 AgF + CS2 → Ag2S(s) + AgSCF3

AgSCF3 + CuBr → AgBr(s) + CuSCF3

• Umsetzung zu anderen Metallsalzen durch Halogenaustausch in CH3CN

IO2N SCF3O2NCuSCF3

• Elektrophile Einführung mit F3CSCl oder (F3CS)2

MeO SCF3MeOCF3SCl

Die Pentafluorosulfuranylgruppe

• Pentafluorosulfuranyl-Aromaten (SHEPPARD)

SF5O2N10% F2/N2

oderAgF2

NO2SSO2N

• Reaktionen mit SF5Cl, SF5Br oder S2F10

SF5

R R

Cl SF5

R

SF5

F5SSF5

F5SCl KOH


• Herstellung und Reaktivität von F5SOOSF5

SF5F5SOOSF5F5SClO2

2.4. Spezielle Synthesen mit fluorierten Synthesebausteinen

Tetrafluorethylen

• Carbonyl-ähnliche Reaktivität von Perfluorolefinen

OHF

F F

FO

FF

F

F

ONaF

F F

FO

F

F

F

MgBrF

F F

F

F

F

F MgBr

F

F

F2C=CF2 + COF2 + CsF + I2 F3COCF2CF2I + CsI

Chlortrifluorethylen

MgBrF

F Cl

F

F

F

ClF

F

Li BuLi, -100oC

1,1,1,2-Tetrafluorethan

BuLiF3CCH2F

F

F F

Li


Hexafluoraceton

• Reaktivität als extrem elektronenarme Carbonylverbindung (KNUNYANTS-Reaktion)

F3C

F3CO

CF3

CF3

OH

AlCl3

Dibromdifluormethan

• Synthese von exo-Difluormethylenverbindungen in einer WITTIG-analogen Reaktion

O

CF2Br2,P(NMe2)3

FF

O

O

CF2Br2,P(NMe2)3,Zn

O

FF

RO O

HCF2Br2,P(NMe2)3

RO

HF

F

Bromdifluoressigsäure

• Reaktivität als Elektrophil

1. BrF2CCOONa2. HCl

OH O

FF OH

O

• Elekrochemische Aktivierung zum Nukleophil

O

OHF F

O

OEt

BrF2CCOOEtZn oder TDAE,


B: Pharmazeutika

1. Besondere Eigenschaften fluorhaltiger Pharmazeutika

• Wasserstoff-Mimick: VAN DER WAALS-Radius F: 1.35 Å, H: 1.2 Å, Cl: 1.8 Å, OH: 1.4 Å (Bioisosterie)

• Fluorhaltige Gruppen fungieren als Mimick für andere, metabolisch labile Gruppen

(z. B. -NO2, -OPO32-)

• Induktiver Effekt → Modulation der Reaktivität von Reaktionszentren; veränderte

pKa-Werte steuern Ionisierungsgrad; erhöhte Hydrolysestabilität von

Fluornucleosiden; Desaktivierung von Aromaten gegen Cytochrom

P450-katalysierten oxidativen Abbau

• C-H → C-F: Inhibition durch hohe C-F-Bindungsenergie (z. B. Fluoracetat);

metabolische Stabilisierung durch verlangsamten Abbau führt zu verbesserte

Bioverfügbarkeit

• H → F, CH3 → CF3: Erhöhung der Lipophilie; wichtig z. B. bei Psychopharmaka für

Durchtritt durch Blut-Hirn-Schranke

• Völlig veränderte („orthogonale“) Reaktivität im Vergleich zu Wasserstoffderivaten

(z.B. Fluoruracil): „Suizid-Inhibition“ von Enzymen

• Fluor kann als Wasserstoffbrückenakzeptor fungieren: Stabilisierung bestimmter

Vorzugskonformationen; verbesserte Bindungsspezifität durch Wasserstoffbrücken

von Zielstruktur (z. B. Protein)

Konsequenz: Etwa 50% der z. Z. (2000) in Entwicklung befindlichen Pharmazeutika

enthalten Fluor!

1.1. Bioisosterie

• -OPO32- → -CF2PO3

2-

OPHOOH

ONH2

COOH

F F

PHOOH

ONH2

COOH

hydrolyseempfindlicheBindung

• -Cl → -OCF3 („Pseudohalogen“)

N

NCl

OCH3

N

NF3CO

OCH3

Diazepam(ValiumTM)


• 4-Nitroaromat → 3,4-Difluoraromat

NH

N

O

NH2

NO2

O

NH

O

NPh

COOMe NH

N

O

NH2

F

O

NH

OR

F

• -OH → -F

NH

N

OH

OH

OH O

OI

NH

N

F

OH

OH O

OI

Fialuridin

1.2. Wasserstoffbrücken

OH

OH

OH

FNH2 OH

OH FHO

NH2

β-Agonist α-Agonist Noradrenalin-Analoga

1.3. Lipophilie

• Lipophilieparameter: Dekadischer Logarithmus aus Verteilungskoeffizient zwischen

Wasser und Octanol (logP)

SO2CH3 SO2CF3

logP 0.50 2.70

• logP wird erhöht durch: aromatische Fluorierung

Fluorierung an Atomen neben π-Systemen

Fluorierung am Kohlenstoff neben Heteroatomen

• logP wird erniedrigt durch: Monofluorierte Alkylketten

Trifluormethylierte Alkylketten

α-Fluorierung von Carbonylgruppen (Hydratbildung)

α-Fluorcarbonsäuren


1.4. Wirkungsmechanismen: Suizid-Inhibition von Enzymen

• Beispiel 1: 5-Fluoruracil

NH

N

H

O

O

RH

S-EnzymH

NH

N

H

O

O

R

HCH2-THF

S-EnzymH

NH

NO

O

R

-S-Enzym

Methylen-Tetrahydrofolat (THF)

NH

NO

O

R

CH3

H

Dihydrofolat (DHF), HS-Enzym

NH

N

F

O

O

RH

S-EnzymH

NH

N

F

O

O

R

FCH2-THF

S-EnzymH

NH

NO

O

R

• β-Eliminierung des Thiolats • Hydrid-Verschiebung vom

CH2-THF

HH

N

N NH

N

N

NH2

OH

H

ONH

COO-

COO-

Methylen-Tetrahydrofolat(CH2-THF)

N

N NH

N

N

NH2

OH

ONH

COO-

COO-

Dihydrofolat (DHF)

• Beispiel 2: Aromatase-Inhibition

O

CH3

CH3 O

O

F2HC

CH3 O

FFOH

O

H

O

HOH

FO

O

OH

O

HOH

Nu-EnzymO

O

H

O

O

OH

NADPH + O2

NADPH + O2

- H2O

Nu-Enzym

- F-

- HF

desaktivierte AromataseNADPH + O2

+ HCOOH


C: Design und Synthese von Flüssigkristallen 1. Einleitung

Dynamic Scattering (DSM)R. Williams, 1962

Twisted Nematic Mode (TN)M. Schadt, W. Helfrich, 1971

Super Twisted Nematic (STN)T. J. Scheffer et al., 1984

Active Matrix Display (AMD)commercial production: 1989concept: B. J. Lechner, 1971

PhCOO

R CN

R CN

R F

FR OCF3

R OEt

F F

O CN

OR

F. Reinitzer, 1888

G. W. Gray et al., 1972

R. Eidenschink et al., 1976

D. Demus et al., 1975

RNRO

RNRO N

O

“Super Fluorinated Materials” (SFM), 1985

Application Relevant Properties

Liquid Crystal Display

Nematic phase range Working temperature range (-40 → +110°C)

Dielectric anisotropy (∆ε) Threshold resp. driving voltage

Birefringence (∆n) Display design (cell thickness, polarizers, compensation film: ∆n typically 0.05 → 0.3)

Rotational viscosity (γ1) Switching time (τon + τoff)

crystalline smectic nematic isotropicT

1cos3 221 −= ϑSϑ n

Design of a Twisted Nematic (TN) Cell

Voltage

Abs

orpt

ion

Vth

Adapted from: S. Kobayashi, H. Hori, Y. Tanaka, Active Matrix Liquid Crystal Displays in Handbook of Liquid Crystal Research (Eds.: P. J. Collings, J. S. Patel), Oxford University Press, New York - Oxford, 1997, 415-444.

Segment, Passive and Active Matrix Display


aus: Scientific American, (11) 1997


2. Struktur-Eigenschaftsbeziehungen

tail

polargroup

link

cyclic subunit

mesogenic core structure

µ||, ε||, n||

µ⊥, ε⊥, n⊥

“Architecture” of Nematic Liquid Crystals

~ne

mat

ic p

hase

dire

ctor

~lo

ng m

olec

ular

axi

s

∆ε > 0

∆ε < 0

∆ε ~ 0

oe nnnnn −=−=∆ ⊥||

∆+=

+−

3

2

32

1

02

2 SN

n

ne ααε

∆−=

+−

332

1

02

2 SN

n

no ααε

3

2 222 oe nn

n+=

⊥−=∆ εεε ||

( ) STk

FNhF

B

−−∆=∆ βµαε

ε 22

0

cos312

;

Dielectric Anisotropy: Maier, Meier, 1961

Birefringence: Vuks, 1966

n

Electrooptic Characteristics and Molecular Structure

∆ε > 0

∆ε < 0

H7C3 C3H7

C5H11H11C5

∆n ~ 0.043

∆n ~ 0.248• M. Bremer, K. Tarumi, Adv. Mater. 1993, 5, 842-848.• M. Klasen, M. Bremer, A. Götz, A. Manabe, S. Naemura, K. Tarumi, Jpn. J. Appl. Phys. 1998, 37, L945-L948.

Display Specific Parameters:

Threshold Voltage Vth and Switching Time

( )

εεπ

εεπ

∆≅

∆

−+=

0

1

0

231 4

2K

KKK

Vth

−

=12

2

12

21

th

on

on

V

VK

d

π

γτ1

2

21

K

doff π

γτ =

Threshold Voltage

Switching Time

equilibriumconfiguration

K1

“splay”

K2

“twist”

K3

“bend”

No. Structure Mesophases ( C)

C 171 S? (160) N 217 I1

2

3

4

C 118 N 189 I

C 104 N 164 I

K 125 N 195 I

K 69 N 175 I

Optimization of Mesophase Range - Fluorination

H7C3 C2H5

H7C3 C2H5

F

H7C3 C2H5

F

H7C3 C2H5

F

H7C3 C2H5

F

F

H7C3 C2H5

F

F

H7C3 C2H5

F

F

5

6

7

K 125 N 164 I

K 111 SB 149 SA 168 I

Optimization of Mesophase Range - Side Chains

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

3/1 2/2 5/1 4/1 5/3 3/3 2/3 5/2 3/2 2/4 4/3 3/5 5/5 2/5 4/2 3/4 4/5 5/4 4/4

nematic

crystalline

F

F

CnH2n+1H2m+1Cm

m/n

Tem

per

atu

re [

C]

Structure-Property Relationships - Birefringence ( n)

n

0.064

0.082

0.167

0.255

0.281

0.364

No.

1

2

3

4

5

6

Structure

H7C3 C2H5

CH3H7C3

H7C3 CH3

CH3H7C3

CH3H7C3

C2H5H7C3


3.8

6.6

9.4

6.9

8.7

9.5

No.

1

2

3

Structure-Property Relationships - Dielectric Anisotropy ( )

H7C3 F

H7C3 F

F

H7C3 F

F

F

H7C3 OCF3

No.

4

5

6

H7C3 OCF3

H7C3 OCF3

Structure Structure

Property Comparison: Biphenyl vs. Cyclohexenylphenyl Derivative

H7C3

F

F F

F H7C3

F

F F

F

TNI ( C) 25 6115 15

n 0.14 0.093

3. Zuverlässigkeit (“Reliability”) von Flüssigkristallen für Aktiv-Matrix-Displays

Why Fluorinated Liquid Crystals?

Broader nematic phase range, lower melting point

High dielectric anisotropy (∆ε) due to polarized C-F bond

Good voltage holding ratio, high specific resistivity

1990

1980

1985H7C3 CN

C2H5H7C3

C4H9H9C4

F

F

CF3H7C3

C 171 S? (160) N 216.8 I

C 34 N 177.7 I

∆ε ~ 21

∆ε ~ 9

NH7C3 +

H7C3 CF3 +

CH3

N

F

F

OCHF2

11.8 kcal.mol-1

∆∆Hf0 = 3.1 kcal.mol-1

(= heat of interaction)

8.6 kcal.mol-1

Heat of Interaction with „Sparkle“

+

+

+

0

2

4

6

8

10

12

14

ME2N.F PCH-3 CCU-3-OD PCH-3O1 CCP-3OCF3

Liquid Crystal

He

at

of

Inte

rac

tio

n [

-1.0

kc

al/m

ol]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Vo

lta

ge

Ho

ldin

g R

ati

o [

%]F

O O

N

NOCHF2

F F

OCF3

O

Calculated Heat of Interaction with “Sparkle”vs. VHR of LC Homologue Mixture

• M. Bremer, S. Naemura, K. Tarumi, Jpn. J. Appl. Phys. 1998, 37, L88.

OCHF2N

OCF3

FF

OCF3 OCF3

F

Ab Initio (HF/6-31G*) Geometries of Energy Minima with Sodium Cations

Heats of Interaction in kcal.mol-1 („sparkle“ energy)

-31.1(-7.0)

-36.5(-10.9)

-26.8(-4.8)

-18.9(-4.3)

-29.3(-5.4)

-27.0(-2.1)


-22.2-29.8

-26.6

2.1121.3872.260

1.359

2.290

2.270

1.354

1.351

1.311

n-Coordination of Sodium Cations to Fluorinated Benzenes

Heats of Interaction in kcal.mol-1 (HF/6-31G*)

FF

F

F

F

F

Na-C: 2.819 Na-C: 2.908, 2.886, 2.831, 2.803

Na-C: 2.988, 2.900, 2.811 Na-C: 3.080, 3.014,2.882, 2.816

-27.0 -21.9

-17.3 -12.9

1.317

1.312

1.308

1.309

1.393

C-C (Benzene): 1.386

C-F (PhF): 1.331

Complexes for Benzene and Fluorinated Benzenes with Sodium Cations

Heats of Interaction in kcal.mol-1; interatomic distances in Å

F

F

F

FF

F

-29.8

-28.5

vs. n-Coordination of Sodium Cations with Anisole


OMe

-35.3

-26.3

-18.5

Chelation Effects with Sodium Cations

FFOCHF2


Materials Used for Active Matrix LCD

Positive

Negative

Dielectrically “neutral”

R FR

F

F

OCHF2

R

F

F

F

F

FR

O

O F

R OCF3 R F

F

R

F

CH3

F

R CH3

F F

R O

F F

R

F

O

F

R R

R

R R

R R

RO

O SF5

FF

R

FR

F F

RO

O

O

OR

RRO

O

F

RR

F

O OCF3R

F

F OS

F F

FF

RR

FF

RO F

F

F FF FF F

FF FF FF


• die wichigsten Trade-Off-Beziehungen, die beim Design neuer Flüssigkristalle

berücksichtigt werden müssen:

Gewüschter Effekt Typische Methode „Nebenwirkung“ Erhöhung des Klärpunkts (TNI)

Verlängerung und/oder Versteifung des mesogenen Grundkörpers

Anstieg der Rotationsviskosität (γ1 wächst in etwa proportional zur Moleküllänge l4)

Erhöhung der dielektrischen Anisotropie (∆ε)

Laterale Fluorierung an aromatischen Substrukturen

• Absinken des Klärpunktes um 30-40 K pro laterales Fluoratom

• Häufig Anstieg von γ1 • Schlechtere „reliability“

Senkung der Rotationsviskosität (γ1)

Verwendung eines kurzen mesogenen Grundkörpers

Sehr niedriger Klärpunkt

Senkung der Doppelbrechung (∆n)

Verwendung eines rein (cyclo)aliphatischen mesogenen Grundkörpers

• Starke Tendenz zur Ausbildung unerwünschter SB-Phasen

• Häufig hohe Schmelzpunkte

4. Materialien mit positiver dielektrischer Anisotropie ( > 0) 4.1. Typische Synthesemethoden

Merck KGaA - Liquid Crystal Research

H7C3

F

F

H7C3 O

H7C3

F

F

H7C3

F

F

OH

H7C3

F

F

OCHF2

a

b c

d

a) 1. 3,5-F2PhMgBr, THF; 2. Toluene, cat. TsOH; azeotropic removal of water. b) 1. H2, 5% Pd-C, THF; 2. Repeated crystallization. c) 1. nBuLi, THF; -70°C; 2. B(OMe3); 3. 30 % H2O2, NaOH. d) NaOH, H2O, CHF2Cl.


aH7C3

F

F

F

H7C3 O

b

H7C3

F

F

FO

c

FF

H7C3

F

F

F

d

H7C3

F

F

FF

e

H7C3

F

F

FF

H7C3

F

F

F

f

a) 1. 3,4,5-Trifluorobromobenzene, Mg, THF; 2. Cat. H2SO4, xylene; azeotropic removal of water. b) 1. H2, 5% Pd-C, THF; 2. Crystallization. c) 1. BH3•THF; 2. 30% H2O2, HOAc; 3. PCC, CH2Cl2. D) DAST, CH2Cl2. E) KOtBu, THF. f) 1. H2, 5% Pd-C, THF; 2. Crystallization.



0

20

40

60

80

100

120

140

Te

mp

era

ture

CCP-3F.F ax-fluoro gem-difluoro vinylic fluorine

F

F

F

F

F

F

F

F

F

∆ε∆n

F

F

F

6.4 6.8 9.7 10.00.079 0.079 0.084 0.109

C

N

I

4.2. Polare Endgruppen: Die Trifluormethylgruppe - Synthesemethoden

Dr. Peer Kirsch Merck KGaA - Liquid Crystal Research

H7C3

FF3C

OEt

H7C3 CF3

F

F

H7C3 CF3

F

FF

H11C5 CF3

F

F

H7C3 CF3

H7C3 CF3

CF3H5C2 CF2CF2

∆ε

∆n

H7C3 CF3

∆ε = 9.5 ∆n = 0.091

∆ε = 9.7 ∆n = 0.09

∆ε = 18.2 ∆n = 0.137∆ε = 6.8 ∆n = 0.054

∆ε = 16.3 ∆n = 0.086 ∆ε = 23.8 ∆n = 0.138

∆ε = 6.2 ∆n = 0.054

∆ε = -7.5 ∆n = 0.132 Dr. Peer Kirsch Merck KGaA - Liquid Crystal Research

C 133 ITNI = 114.3ºC (extrapol.)∆ε = 9.5 ∆n = 0.091

Use of Pre-Formed Building Blocks

H7C3 O

Cat. TsOH, toluene; -H2O

80-90%H7C3 CF3

F3CPhBr, BuLi, THF; -78oC

OHH7C3

CF3

1. H2, 5% Pd-C, THF2. Crystallization

30-40%H7C3 CF3

E. Poetsch, 1995


H7C3 O

1. LDA, THF; -40oC2. I2

67%

H7C3

F

F

H7C3

F

F

I

CuI, F3CCOOK,cat. Me4NBr, NMP; 120oC

20-30%H7C3

F

F

CF3


Ortho-Metallation and Copper-Mediated “Radical” Trifluoromethylation

D. Pauluth, 1990


H7C3

F

1. LDA, THF; -70oC2. I2; -35oC

64%

H7C3 B(OH)2

F

H7C3

F

F

I

F

CuI, F3CCOOK,cat. Me4NBr, NMP; 155oC

23%H7C3

F

F

CF3

F

3,5-difluorobromobenzene,cat. Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, EtOH, H2O;50oC

97%

H7C3

F

FF

1. BuLi, KOtBu, Et2O; -100oC2. B(OMe)3; -35oC3. HCl

49%


Ortho-Metallation and Copper-Mediated “Radical” Trifluoromethylation

E. Bartmann, 1994



H7C3 CHO H7C3

BrBr

H7C3

CBr4, PPh3,CH2Cl2; r.t.

25%

BuLi, THF;-65 to -20oC

92%

H7C3 CF31. BuLi, THF; -15oC2. -75oC

21%

SeCF3

CF3SO3-

(MEC-13)

+

TNI = -19.2ºC (extrapol.)∆ε = 9.7 ∆n = 0.09

“Electrophilic” Trifluoromethylation

V. Reiffenrath, 1998


C 74 N 142.7 ITNI = 110.4ºC (extrapol.)∆ε =18.2 ∆n = 0.137


1. LDA, THF; -70oC2. N-Formylpiperidine; -70oC to -30oC

79%H11C5

F

F

H11C5

F

F

CHO

F2C=CFH, BuLi, THF, Et2O; -90oC to -50oC

64%H11C5

F

F

OH

F F

FDAST, CH2Cl2; 5oC to r.t.

39%

LDA, THF;-70oC to -40oC

13%H11C5

F

FCF3

F

CF3H11C5

F

F

E. Bartmann, 1993


H7C3 O Me3SiCF3,cat. Bu4NF, THF; -20oC

~ quant.CF3

OSiMe3H7C3

KF, MeOH; reflux

~ quant.CF3

OHH7C3 SOCl2, pyridine;

r.t.

80-90%H7C3 CF3

H2, 5% Pd-C, THF

50-60%H7C3 CF3

C 19 SH? (8) SB? 41 ITNI = -43ºC (extrapol.)∆ε = 6.8 ∆n = 0.054

Silicon-Mediated NucleophilicTrifluoromethylation

P. Kirsch, 1998


H7C3 COOH

H7C3 CF3

SF4, CH2Cl2;80oC

80-90%

C 19 SH? (8) SB? 41 ITNI = -43ºC (extrapol.)∆ε = 6.8 ∆n = 0.054

Conversion of Functional Groups

E. Bartmann, H.-A. Kurmeier, M. Lieb, 1989


C 52 SB 116 ITNI = 3.9ºC (extrapol.)∆ε = 6.2 ∆n = 0.054


H5C2

CF3

CF3OMeOCH2PPh3Cl,KOtBu, THF;-10oC to r.t.

60%CF3

O

98% HCOOH, toluene

93%CF3OHC

1. KOtBu, THF

2. MePhSO2H, toluene

49%

H5C2

PPh3Br

H5C2

CF3

O

O

1. OsO4, H2O, morpholin-N-oxide, dioxane; 90oC2. DMSO, (F3CCO)2O, NEt3, CH2Cl2; -78oC to r.t.

49%

SF4, cat. HF,CH2Cl2; 70oC

16%

FF

FF

H5C2

CF3

F. Huber, P. Kirsch, M. Lieb, 1999


FF3C FF3C

OEt

FF3C

OEt

SiMe3

FF3C

OEtH7C3

FF3C

OEtI

SiMe3

1. BuLi, THF; -70oC2. B(OMe)3

3. H2O2, HOAc4. EtBr, K2CO3, acetone

58%

1. BuLi, THF; -70oC2. I2, THF3. BuLi, THF; -70oC4. Me3SiCl

53%

1. BuLi, KOtBu, THF; -78oC2. I2, THF

59%

1. PrCycPh-B(OH)2, cat. Pd(PPh3)4, aqu. Na2CO3, toluene; 50oC2. CsF, DMF; 80oC

60%

C 80 ITNI = 44ºC (extrapol.)∆ε =-7.3 ∆n = 0.133


M. Bremer, 1998


4.3. Polare Endgruppen: Die Pentafluorsulfuranylgruppe

Conventional Terminal Groups

-F

-CN

∆ε

-CF3

???

XDielectric anisotropy

R X

Terminal group

20

4

8

-OCF36

Ways to increase • Polar terminal group• Lateral fluorination • Polar ring increments

(e.g. 1,3-dioxane or 1,3-dithiane)

2-Ring Liquid Crystals for Different Applications

-150

-130

-110

-90

-70

-50

-30

-10

10

30

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Dielectric Anisotropy ( )

Vir

tua

l Cle

ari

ng

Po

int

/oC

“super fluorinated materials” (SFM)TFT displays

cyano materialsTN, STN displays

lateral fluorinationcyclohexane 1,3-dioxane

H7C3 X CN

CF3

OCF3F

The Pentafluorosulfuranyl Group

• W. A. Sheppard, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4751-4752.• W. A. Sheppard, J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3064-3071.• W. A. Sheppard, J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3072-3076.• V. Reiffenrath, R. Eidenschink, G. Weber (Merck KGaA), DE 3721268, 1987.• P. Kirsch, M. Bremer, M. Heckmeier, K. Tarumi, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 1989-1992.

• Highly polar but non-coordinating group• High stability against basic or acidic hydrolysis• High thermal stability• Sensitive only against strong reductive agents

µ = 2.6 D

CF3 SF5

µ = 3.44 D

SF5

NH2

SF5

Br

SF5

CHO

H7C3 SF5

H7C3O

OSF5

H7C3S

SSF5

H7C3 SF5

SF5H11C5H7C3 SF5

SF5

NO2

SF5

OH

SF5

H7C3O

OSS NO2

O2N

10% F2/N2,CH3CN; -5oC

• P. Kirsch, M. Bremer, M. Heckmeier, K. Tarumi, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 1989-1992.

SF5 Based Liquid CrystalsX-Ray Structure

S

F F

FF

H7C3O

OF

C1-S1-F1: 92.3°

158 pm

181 pm

158 pm

New 2-Ring Liquid Crystals for Various Applications

-150

-130

-110

-90

-70

-50

-30

-10

10

30

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Dielectric Anisotropy ( )

Vir

tua

l Cle

ari

ng

Po

int

/oC

cyano materials

SFM materials

SF5 derivatives

CN

CF3

OCF3

F

SF5

lateral fluorinationcyclohexane 1,3-dioxane1,3-dioxane 1,3-dithiane

H7C3 X


The Pentafluorosulfuranyl Group

• The pentafluorosulfuranyl group combines a strong dipolemoment with low affinity to ionic trace contaminations

• Liquid crystals deriving their dielectric anisotropy from thepentafluorosulfuranyl function are the most polar materialswhich are still compatible with active matrix LCDs

• The chemical stability of arylpentafluorosulfuranes allowsa wide range of reaction conditions and also meets thereliability requirements for commercial liquid crystals

• The steric flexibility of the pentafluorosulfuranyl groupmight give rise to novel synergistic effects

4.4. Polare Ringstrukturen im mesogenen Grundkörper: 1,3-Dioxane

tail

link

polar cyclic subunitmesogenic core

structure

µ||, ε||, n||

µ⊥, ε⊥, n⊥

Positive Dielectric Anisotropy by Polar Core Substructures

• nem

atic

pha

se d

irect

or

• lon

g m

olec

ular

axi

s

tail

H7C3 CN

H7C3O

O

O

OC3H7

Strongly Polar LCs with Low Birefringence

• Not suitable for AM-LCD• High rotational viscosity (γ1)due to molecular association

• Dipole localized in one functional group

New Concept:Dipole moment “delocalized”over whole molecule

• Suitable for AM-LCD• Lower birefringence (∆n)• Lower rotational viscosity (γ1)?

?

a) cat. p-TsOH, xylene; distillative removal of EtOH. b) LiAlH4, THF. c) Me3SiCl, DMF, NEt3. d) R-CHO, cat. Me3SiOTf, CH2Cl2; -78°C.

a)H7C3

OH

OH

COOEt

COOEtEtO+ H7C3

O

O

COOEt

COOEt

b)H7C3

O

O OH

OH c)

H7C3O

O OSiMe3

OSiMe3

H7C3O

O

O

OR

53%

29% 90%

d)

30-40%

• Peer Kirsch, Eike Poetsch, Adv. Mat. 1998, 10, 602-606.

a) Cat. p-TsOH, xylene, distillative removal of EtOH. b) LiAlH4, THF. c) 1. NaH, THF; 2. BnBr. d) 98% HCOOH, toluene. e) Cat. Me3SiOTf, CH2Cl2; -78°C. f) H2, 5% Pd-C, THF. g) Me3SiCl, DMF, NEt3. h) R-CHO, cat. Me3SiOTf, CH2Cl2; -78C.

a)COOEt

COOEtEtO

COOEt

COOEtO

O

e)H7C3

O

O O

O

OX

OX

c) 51%

b)

O

O

OX

OXX = OHX = OBn

OHCOBn

OBnd)

f) 17% (trans)X = OBnX = OHX = SiMe3

g) 86%

h)H7C3

O

O O

O

O

OR

f) 50%R = E-CH=CHC3H7

R = C5H11

69% 54%

55% 91%(cis/trans)

65%

H7C3O

O OSiMe3

OSiMe3


H7C3 CN

H7C3O

O

O

OC3H7

Oligo(1,3-dioxane) Concept: Results

C 59 SB (53) N 82.1 ITNI,extr = 19.3°C∆ε = 9.4 ∆n = 0.061γ1 = 295 mPa·s

H7C3O

O

O

O

O

OC5H11

C 82 SB 125 ITNI,extr = -0.7°C∆ε = 8.3 ∆n = 0.048γ1 = 98 mPa·s

C 169 SB 234 I• insufficient solubility in ZLI-4792

OR O

O

O

R

HH

anti gauche

OO

OO

H

H

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Torsion Angle

Re

lati

ve

To

rsio

n E

ne

rgy

(H

f0)

/kc

al

mo

l-1

0

2

4

6

8

10

12

14

Die

lec

tric

An

iso

tro

py

()

Influence of Conformation on Dielectric Anisotropy

Oligo(1,3-dioxane) Based Liquid Crystals

• Most polar non-fluorinated material so far which is still suitable for AM-LCD

• Very low birefringence (∆n)• Significantly improved rotational viscosity (γ1) • Disadvantages are smectic B phases and poor

solubility in fluorinated LC host mixtures • Clear demonstration of the strong influence of

the conformational equilibrium on electrooptical properties

4.5. Brücken innerhalb des mesogenen Grundkörpers:

Die Difluoroxymethylenbrücke

FF

O

F

F

F

F

F

F

0

20

40

60

80

100

120

1 2

C

N

74.7

91.5

0

2

4

6

8

10

12

1 2

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

1 2

Pha

se S

eque

nce

/ºC

Die

lect

ric A

niso

trop

y (∆

ε)

Rot

atio

nal V

isco

sity

(γ 1

) /m

Pa·

s

Operating Temperature Range

Driving Voltage Switching Time

CCP-3F.F.F (1) CCQU-3-F (2)

CF2O Bridged Liquid CrystalsPhysical Properties

Synthesis of CF2O Bridged Liquid CrystalsPrior Work on Aromatic Systems

R CHF2

R Br RO

SX

1. Mg2. CSCl2

R CHO R CF2Br

R CF2OX

SF4 Br2, hν

RCl

S

PhOH,pyridine

RO

OX

PhONa

DAST or NBS, Bu4NH2F3

Lawesson's Reagent

R CF3 R CF2ClAlCl3 PhONa

• A. Haas, M. Spitzer, M. Lieb, Chem. Ber. 1988, 121, 1329-1340. • E. Bartmann, Adv. Mater. 1996, 8, 570-573.• E. Bartmann, K. Tarumi (Merck KGaA), DE 19531165, 1995.• M. Kuroboshi, T. Hiyama, Synlett 1994, 251-252.• T. Ando et al. (Chisso Corp.), EP 0844229, 1998.

Route A

Route C

Route B

Route D


F

FR

RO

OX R

O

SX

R CF2OX

Lawesson'sReagent

OR CF2BrRBr

R CF2OX

CF2Br2,P(NMe2)3

Br2 PhONa

H2

DAST orNBS, HF-pyridine

Synthesis of CF2O Bridged Liquid CrystalsPrior Work on Cycloaliphatic Systems

• M. Kuroboshi, T. Hiyama, Synlett 1994, 251-252.• T. Ando et al. (Chisso Corp.), EP 0844229, 1998. • P. Kirsch, A. Hahn, T. Wallmichrath, 1998, to be published.

Route A

Route B

PS

PSS

SOMeMeO

Lawesson´s Reagent

FF

RO

X

OHXR

S

S+

XSS

R

O

R COOH

fixed trans geometry

Retrosynthetic Considerations

standard intermediates

Synthesis and Reactivity of Dithianylium SaltsPrior Work

CH3S

S+

ClO4-CH3COCl

HS(CH2)3SH,70% HClO4

S

S+

BF4-COCl S

S

OMeHS(CH2)3SH,HBF4

.Et2OMeOH,NEt3

• V. A. Lokshin et al., Khim. Geterosikl. Soedin. 1980, 1, 47-50. • T. Okuyama, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2665-2666.• I. Stahl, I. Kühn, Chem. Ber. 1983, 116, 1739-1750.• J. Klaveness, K. Undheim, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 37, 258-260.

OSS FF

HS(CH2)3SH,cat. BF3

.OEt2

NBS or NO+BF4-,

HF-pyridine

Oxidative Fluorodesulfuration of ThioketalsPrior Work

• J. Kollonitsch, S. Marburg, L. M. Perkins, J. Org. Chem. 1976, 41, 3107-3111.• S. C. Sondej, J. A. Katzenellenbogen, J. Org. Chem. 1986, 51, 3508-3513.• C. York, G. K. S. Prakash, G. A. Olah, Tetrahedron 1996, 52, 9-14.

Synthesis and Stability of Dithianylium SaltsLiquid Crystal Precursors

S

S+

H11C5 CF3SO3-H11C5 COOH

HS(CH2)3SH,CF3SO3H

S

S+

H7C3

F

F

CF3SO3-H7C3 COOH

F

F

HS(CH2)3SH,CF3SO3H

S

S+

H7C3 CF3SO3-H7C3 COOH

HS(CH2)3SH,CF3SO3H

• Colorless or yellowish solids• At room temperature stable for months• Soluble in CH3CN, THF, CH2Cl2 etc.

S

S+

H11C5 TfO-

H11C5

S

S

SS

H11C5

O

F

F

F

NEt3,CH2Cl2; 20oC

OH

F

F

F

FF

H11C5O

F

F

F

The Elusive Dithioorthoester IntermediateAttempted Isolation

R COOH

RS

S+

CF3SO3-

CF3SO3H, propanedithiol, toluene/isooctanol;reflux; azeotropic removal of water

SS

RO

F

F

F

FF

RO

F

F

F

Trifluorophenol, NEt3, CH2Cl2; -78°C, 5 min

Amine-HF, "Hal+", CH2Cl2; -78°C to room temp.

~90%

~70%

Novel Large-Scale Synthesis of CF2O Based Liquid Crystals

• easy work-up of dithianylium salt

• easy purification of final LC product: crudeproduct has >99% after silicagel filtration

Amine-HF: e.g. NEt3.3HF (non-corrosive), 50% HF-pyridine

„Hal+“: e.g. Br2, NBS, DBH• Combination of 50%HF-pridine with Br2 does not work!

• P. Kirsch, A. Taugerbeck, M. Bremer, D. Pauluth, 2000, patent application.

R COOH

F

F

RS

S

F

F+

CF3SO3-

1. CF3SO3H, propanedithiol, neat; 120°C, 30 min2. crystallization from acetonitrile/ether

SS

RO

F

F

F

F

F

FF

RO

F

F

F

F

F

Trifluorophenol, NEt3, CH2Cl2; -78°C, 30 min

NEt3.3HF, Br2, CH2Cl2; -78°C, 30 min

80-90%

80%

Novel Large-Scale Synthesis of CF2O Based Liquid Crystals


R1

S

S+

R1

S

SS

SR1

OR2

R1

S+

S+

Br

R1

S+

S

Br

SS

+

R1

OR2

Br

R1 S+

SBr R1

OR2

S+

SBr

R1

S

SBrF

R1

S+

SBrF

Br

R1

F

F

SF

R1

OR2

SBr

S+F

R1

OR2

SBr

Br

FF

R1

OR2

- H+

- H+

+ "Br+"

+ "Br+"

+ "Br+"+ "Br+"

+ F-

+ F- + F-

+ F-

+ R2O-

+ R2O-

+ "Br+"

+ H+ + R2O-

Alkoxydifluorodesulfuration of sec-Alkyldithianylium SaltsProposed Mechanism

CF3SO3-R

S

S+

R CF2O OCF3

OH

F

• after addition of nucleophil: NEt3•3HF, “Hal+” (Br2, NBS, NIS);-78ºC → room temp.

R CF2O OCF3

F

R CF2O F

F

R CF2O F

R CF2O CF3

R CF2O CN

CF2O COOEt

F

F

F

R CF2O

F

F

CCl3R CF2O

CF3R CF2O

R CF2O F

F

F

OH

F

F

OH

F

F

F

OH

OCF3

OH

OCF3

F

OH

CN

OH

COOEt

OH

CF3

HOCH2CF3

HOCH2CCl3

OH

F

F

F

S

SH11C5

F

FH11C5

FF

H11C5

O

F

F

F

SS

R

H+

H+

R S

S+

SS+

R

NEt3.3HF, DBH

1. CF3SO3H2. HOPh, NEt33. NEt3.3HF 4. DBH

OH11C5

S

S

SiMe3

The Difluorooxymethylene (CF2O) Bridge

• Insertion of a CF2O bridge in liquid crystals results in• higher clearing points (TNI)• higher dielectric anisotropy (∆ε)• lower birefringence (∆n)• lower rotational viscosity (γ1)• improved voltage holding ratio (VHR) and specific resistivity

• In situ oxidative fluorodesulfuration of dithioorthoestersallows fast and easy large-scale synthesis of any CF2O bridged liquid crystals

• Dithianylium salts are a convenient and readily accessiblesynthon for the one-pot synthesis of aromatic and aliphaticα,α-difluoroethers


Die Tetrafluorethylenbrücke

Merck KGaA – Liquid Crystal Research

H7C3

O

OEt

H7C3

O

C3H7O

FF

H7C3

C3H7O

FF

FF

H7C3

C3H7

1. Na, Me3SiCl, toluene; 40°C2. NH4NO3, HOAc, cat. Cu(OAc)2; reflux

37%

DAST (neat),cat. ZnI2; 60°C

SF4, cat. HF, CH2Cl2;70°C, 2 d

13%

16%

Liquid Crystals with a CF2CF2 BridgeFirst Synthesis


O

F

F

F

F

F

F

MeO

H7C3

F

F

F

H7C3

O

O

F

F

F

FF

FF

H7C3

F

F

F

OHC

F

F

F

H7C3

F

F

F

OH

OH

Br

F

F

F

O

O

F

F

F

O

O

F

F

FO

OO

H7C3

PPh3+Br-

MeOCH2PPh3+Cl-, KOtBu,

THF; -10°C to room temp.

1. Mg, THF2.

3. cat. H2SO4, toluene; -H2O

H2, 5% Pd-C,THF

HCOOH,toluene

1. HCOOH, toluene2. cat. NaOH, MeOH

1.

LDA, THF; -10°C to room temp.2. MePhSO2Na, HCl, toluene; reflux

53%

88%

NMO, cat. OsO4,H2O, dioxane; reflux

55% 95%

1. DMSO, (CF3CO)2O, CH2Cl2; -60°C2. NEt3; -60 to 5°C

75%

SF4, cat. HF, CH2Cl2;-196 to 120°C, 2 d

17%

65%

• 9 steps• 2% overall yield



OH CF2CF2 OH OH CF2CF2 OH

O CF2CF2 OO

OO CF2CF2

H11C5 CF2CF2 CHO

H11C5 CF2CF2S

S+

CF3SO3-

H11C5 CF2CF2 CF2O

F

F

F

5% Rh-C, i-PrOH,5 bar H2; 60oC

76%PCC, CH2Cl2

79%

2,2-dimethyl-1,3-propandiol,cyclohexane, cat. H2SO4; 60oC

83%

H11C5PPh3+Br-,

KOtBu, THF; -10oC to r.t.

99%1. 5% Pd-C, H2, THF; 1 bar, r.t.2. multiple recrystallization

18%

O

OCF2CF2

H9C4

O

OH11C5 CF2CF2

HCOOH, toluene81%

H11C5 CF2CF2 OMeOCH2PPh3

+Br-,KOtBu, THF; -10oC to r.t.

79%H11C5 CF2CF2

OMe

1. HCOOH, toluene2. MeOH, cat. NaOH

86%H11C5 CF2CF2 COOH

CrO3, H2SO4,acetone

66%

HS(CH2)3SH, TfOH,toluene/i-octane;reflux, azeotropicremoval of H2O

92%1. 3,4,5-trifuorophenol, NEt3; -78oC2. NEt3.3HF3. Br2

~35%

• 11 steps• 1% overall yield



F

F

F

FF

FF

FF

O

F

F

FF

F

F

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

1 2 3 4

91.574.7

122.0128.0

C

N

SG SB

0

2

4

6

8

10

12

1 2 3 4

0

50

100

150

200

250

300

1 2 3 4

171

145

269250

2.29

1.58

2.201.95

Pha

se S

eque

nce

/ºC

Die

lect

ric A

niso

trop

y (∆

ε)

Rot

atio

nal V

isco

sity

(γ 1

) /m

Pa·

s

Operating Temperature Range

Driving Voltage Switching Time

CCP-3F.F.F (1)

CCQU-3-F (2) FF

FF

FF

O

F

F

F

CWCU-3-F (3)

CWCQU-3-F (4)

Figure of Meritγ1/TNI


Die trans-Tetrafluorsulfuranbrücke

S

F F

FF

~ 401 pm

~ 147 pm

~ 366 pm

• nearly unhindered rotation• photochemical instability

• low rotational barrier at 0°• minimum conformation

with ~ 30° between aromaticplains

• rotational barrier at 45°• two nearly equivalent

conformations with 0° and 90° between aromatic plains

• sensitivity towards hydrolysis?

Linear Bridging Groups for Liquid Crystals

Bis(4-nitrophenyl)tetrafluorosulfuraneSynthesis by Direct Fluorination

S

F F

FF

O2N NO2

FS

F

FF

O2N

NO2

SO2N

NO2

10% F2/N2,acetonitrile

SHO2N Cl NO2

80%

+

(85% cis)

(15% trans)20-50-gram scale preparation:• P. Kirsch, M. Bremer, A. Kirsch, J. Osterodt,

J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11277-11280.

19F NMR: δ 43.5 (t, 2F, J = 99 Hz),14.4 (t, 2F, J = 99 Hz)

m.p. 249°C, dec.19F NMR: δ 48.1 (s)


X-Ray Structures of the cis and trans Isomers

C1-S1-C7: 97.4°

160 pm

162 pm

182 pm

162 pm

183 pm

SFFF

F

F

F

SFFF

F

F

F

Oh D3h94.4 kcal.mol-1

EA

SF

FF

F

FS

FFF

F

F

D3h C4v6.4 kcal.mol-1

EA

+ +

-F-+F- "fluorophilic" catalyst

“Fluorophilically” Catalyzed Isomerization:Proposed Mechanism

cis/trans (85/15)

S

F F

FF

O2N NO2S

F F

F

O2N NO2

+

trans

cat. BF3.Et2O, CH2Cl2,

room temp.

BF4-

87%

liquid crystals

?

“Fluorophilically” Catalyzed Isomerization

The trans-Tetrafluorosulfuranyl Bridge

• The octahedral geometry of hypervalent sulfur fluorides allows the design of a novel linear bridge element whichis possibly suitable for liquid crystals and other materials

• The synthesis of a mixture of the bis(aryl)tetrafluoro-sulfuranyl isomers is conveniently accomplished by directfluorination of the corresponding deactivated thioether

• “Fluorophilic” catalysis allows the isomerization of the bentcis-isomer to the desired linear trans-isomer via thebis(aryl)trifluorosulfuranonium ion as probable intermediate


5. Materialien mit negativer dielektrischer Anisotropie ( < 0) 5.1. Typische Synthesemethoden


H11C5 N

H7C3C3H7

N

µ

µ


R CN

C5H11H11C5

N

OH

H11C5

N

C5H11

C5H11H11C5

N

H7C3C3H7

N

a, 41%

R = C3H7

R = C5H11 b, 75%

c

d

77%

48%

a) 1. LDA, THF; -25°C; 2. H7C3Br. b) 1. LDA, THF; -25°C; 2. 4-pentylcyclohexanone; -25°C, 3 h. c) cat. H2SO4, toluene; azeotropic removal of water. d) H2, 5% Pd-C, ethyl acetate.


F F F F

CH3

F F

OH

F F

OEt

F F

OEtOH

c

a

b

a

94%

88%

94%

77%

a) 1. n-BuLi, THF, -70°C; 2. B(OMe)3; -70°C → room temp.; 3. 30% H2O2, HOAc. b) EtBr, K2CO3, acetone; reflux, 18 h. c) 1. n-BuLi, THF, -70°C; 2. MeI; -70°C → room temp.


F F

CH3H7C3

F F

CH3

H7C3

F F

CH3

a

b

83%

38%

a) 1. n-BuLi, Et2O, -70°C; 2. trans-4-propylbicyclohexane-4‘-one; -70°C → room temp.; 3. Cat. TsOH, xylene; azeotropic removal of water. b) H2, 5% Pd-C, THF.

C 67 N 145.3 IT NI,extr 139°C∆ε -2.7 ∆n 0.095γ1 218 mPa•s


FF3C FF3C

OEt

FF3C

OEt

SiMe3

FF3C

OEtH7C3

FF3C

OEtI

SiMe3

1. BuLi, THF; -70oC2. B(OMe)3

3. H2O2, HOAc4. EtBr, K2CO3, acetone

58%

1. BuLi, THF; -70oC2. I2, THF3. BuLi, THF; -70oC4. Me3SiCl

53%

1. BuLi, KOtBu, THF; -78oC2. I2, THF

59%

1. PrCycPh-B(OH)2, cat. Pd(PPh3)4, aqu. Na2CO3, toluene; 50oC2. CsF, DMF; 80oC

60%

C 80 ITNI = 44ºC (extrapol.)∆ε =-7.3 ∆n = 0.133

M. Bremer, 1998


5.2. Tertiär axial fluorierte Cyclohexanderivate

Dielectrically Negative Materials: Two Types of Molecular Scaffold

N N

N

FN

F F

N N NF

F

OO

N

OO

F

H7C3

O

FF

H7C3

CH3

FF

Dielectrically Negative Liquid CrystalsPrior State of the Art

R2R1

N

1st Generation:

2nd Generation:

∆ε ~ -8γ1 > 400 mPa.s

∆ε ~ -2.3γ1 ~ 220 mPa.s

∆ε ~ -5.9γ1 ~ 410 mPa.s

R2R1

F

R2

F

R1

F

R2

FF

R1

F

Increase of Negative by Repetition of Subunits?

∆εcalc ~ -2

∆εcalc ~ -4.5

∆εcalc ~ -8

• P. Kirsch, K. Tarumi, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 484-489.• P. Kirsch, K. Tarumi, Liquid Cryst. 1999, 26, 449-452.• P. Kirsch, V. Reiffenrath, M. Bremer, Synlett 1999, 389-396.

Axially Fluorinated Cyclohexane DerivativesPreviously Reported Synthetic Methods

R2

R1

F

R1 OR2

OHR1

R2MgX

"DAST"

N SF3

OR

F2-5%F2/N2

OR

H

Method A:

Method B:

• both methods make use of potentially hazardous reagents• difficult synthetic procedure and isomer separation

• R. Winters, PhD Thesis, University of Paderborn, 1991.• S. Rozen, C. Gal, J. Org. Chem. 1987, 52, 2769-2779.

R2

R1

F

R1 O R1

R´a

b

80-90%

15-50%

Hydrofluorination with Olah’s Reagent

• Low cost reagent• Good yields, convenient work-up procedure• Suitable for industrial production scale (multi-kg)

a) R‘CH2PPh3+Br-, KOtBu, THF; -10°C → room temp., 2 h. b) 4 equivs. 70% HF/pyridine, CH2Cl2;

-25°C → room temp., 1 h (R2 = R‘CH2).

• G. A. Olah, J. T. Welch, Y. D. Vankar, M. Nojima, I. Kerekes, J. A. Olah, J. Org. Chem. 1979, 44, 3872-3881.

R1 = C2H5; R2 = C3H7:C 9 SB 80 I∆ε = -2.0γ1 = 52 mPa.s

R' PPh3+Br-

R2O

R2R'e

R2R1

F F

f

OHCOOEt

OCOOEt

a b

COOEtR'

BrR'

cd

+

89% ~ 70%

~ 60%~ 65%

30-60%

17-20%

a) H2, 5% Pd-C, toluene. b) R‘CH2PPh3+Br-, KOtBu, THF; -10°C → room temp., 2 h. c) 1. LiAlH4,

THF; reflux, 3 h; 2. CBr4, PPh3, CH3CN; -5°C → room temp., 18 h. d) PPh3, DMPU; 75°C, 18 h. e) KOtBu, THF; -10°C → room temp., 2 h. f) 20 equivs. 70% HF/pyridine, CH2Cl2; -15°C → 10°C, 10 min. (R1 = CH2R‘).

R1 = C3H7; R2 = C5H11:C 68 SB 120 I∆ε = -4.2γ1 = 251 mPa.s


O

O

PPh3+I-

O

O

O

a

b

O

FFF

e

f

c O

O

d

52%

99% 58%

85%

51%

26%

O

O

PPh3+I-

a) 4-Ethylcyclohexanone, KOtBu, THF; -10°C → 0°C, 1 h. b) HCOOH, toluene; room temp., 18 h. c) KOtBu, THF; -10°C → 0°C, 1 h. d) HCOOH, toluene; room temp., 18 h. e) H7C3PPh3

+Br-, THF; -10°C → room temp., 3 h. f) 12 equivs. 70% HF/pyridine, CH2Cl2; -15°C → 10°C, 1 h.

C 120, dec.• poor solubility

O

O

PPh3+I-

O

FF

O

O

a b

c

d

95% 73%

55%

6%

a) 4-Vinylcyclohexanone, KOtBu, THF; -10°C → room temp., 4 h. b) HCOOH, toluene; room temp., 18 h. c) H2C=CHCH2CH2PPh3

+Br-, THF; -10°C → room temp., 2 h. d) 4 equivs. 70% HF/pyridine, CH2Cl2; -15°C → 10°C, 1 h.

C 74 SB (70) N 83 I∆ε = -3.8γ1 = 156 mPa.s

0

20

40

60

80

100

120

Ph

ase

Tra

nsi

tio

n T

em

pe

ratu

re

/oC

CCH-33 CX -3-3 CX -V -2V ECCH-33 X EX -3-3 X EX -V -2V

F

F

F

F

FF

C

SB

N

I

Virtual clearing point (TNI) extrapolated from ZLI-4792

-0.34 -2.15 -1.86 -0.30 -4.60 -3.83∆ε

Axially Fluorinated Cyclohexane Derivatives

• Axial fluorocyclohexane is a versatile building block for a new generation of dielectrically negative liquid crystalscompatible with active matrix technology

• Compared to the respective non-fluorinated analoguesthe clearing points are increased by typically 50-70 K

• Hydrofluorination offers a convenient access also to more complex axially fluorinated cyclohexane derivatives

• Repetition of ax-fluorocyclohexane subunits leads to stepwise increase of negative dielectric anisotropy

• Introduction of alkenyl side chains induces nematic mesophase range


D: Literatur

1. Allgemeine Organofluorchemie [1] R. D. Chambers, Fluorine in Organic Chemistry (G. Olah; Ed.), Wiley Interscience,

1973. [2] M. Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds – A Laboratory Manual, Ellis

Horwood Ltd., John Wiley & Sons, 1976. [3] I. C. Knunyants, G. G. Yakobson, Eds., Syntheses of Fluoroorganic Compounds,

Springer Verlag, 1985. [4] R. E. Banks, Ed., Preparation, Properties and Industrial Applications of

Organofluorine Compounds, Ellis Horwood Ltd., John Wiley & Sons, 1982. [5] R. E. Banks, D. W. A. Sharp, J. C. Tatlow, Eds., Fluorine – The First Hundred Years

(1886-1986), Elsevier Sequoia, New York 1986. [6] S. T. Purrington, B. S. Kagen, Chem. Rev. 1986, 86, 997-1018. [7] J. Mann, Chem. Soc. Rev. 1987, 16, 381-436. [8] G. A. Olah, R. D. Chambers, G. K. Surya Prakash, Eds., Synthetic Fluorine

Chemistry, Wiley, New York 1992. [9] J. A. Wilkinson, Chem. Rev. 1992, 92, 505-519. [10] T. Kitazume, T. Yamazaki, Fusso no kagaku (Chemistry of Fluorine), Kodansha

Scientific, Tokyo 1993. [11] Liste von Reviews zum Thema Organofluorchemie: G. Resnati, Tetrahedron 1993,

49, 9385. [12] R. E. Banks, B. E. Smart, J. C. Tatlow, Eds., Organofluorine Chemistry, Plenum

Press, New York 1994. [13] Sonderausgabe Organofluorchemie: Chem. Rev. 1996, 96, 1557-1823. [14] FCKW-Atmosphärenchemie (Nobel-Vortrag): F. S. Rowland, Angew. Chem. 1996,

108, 1908-1921. [15] J. M. Percy, Building Block Approaches to Aliphatic Organofluorine Compounds in

Topics in Current Chemistry (R. D. Chambers; Ed.), Vol. 193, pp. 132-187, Springer

Verlag, Berlin-Heidelberg, 1997. [16] Allgemeiner Überblick: G. Sandford, Phil. Trans. R. Soc. Lond. A, 2000, 358,

455-471. [17] Fluoropolymere “Fluoroproducts – the extremophiles”: K. Jones, G. Stead, J.

Fluorine Chem. 2000, 104, 5-18. [18] Unerwartete Aspekte der Atmosphärenchemie fluorierter Verbindungen: W. T.

Sturges, T. J. Wallington, M. D. Hurley, K. P. Shine, K. Sihra, A. Engel, D. E. Oram, S.

A. Penkett, R. Mulvaney, C. A. M. Brenninkmeijer, Science 2000, 289, 611-613.


2. Spezielle Themen [19] Elektrophile Fluorierung: a) S. Rozen, Chem. Rev. 1996, 96, 1717-1736. b) G. S. Lal,

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