Therapie 2018: Was ist gesichert, was ist

obsolet? bei chronisch entzündlicher

Darmerkrankungen (CED)

ao Univ.Prof. Dr. Christoph Högenauer

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

Universitätsklinik für Innere Medizin

Leiter der Arbeitsgruppe für CED der ÖGGH

29. GRAZER FORTBILDUNGSTAG

13.Oktober 2018

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)

Morbus Crohn (MC) Colitis ulzerosa (CU)

Leitsymptome

Colitis ulzerosa

• Chronischer Durchfall (> 4 Wochen)

• Blut im Stuhl

• Diffuser Bauchschmerz

Morbus Crohn

• Schmerzen re UB

• Gewichtsabnahme

• Chronischer Durchfall (> 4 Wochen)

• Fieber

• Perianale Fisteln

Frage 1: Was ist Ihr wichtigstes Therapieziel in der Behandlung von chronisch

entzündlichen Darmerkrankungen (CED)?

1. Klinische Remission (Symptomfreiheit)

2. Klinische Remission + normale Entzündungsparameter

3. Komplette Abheilung der Schleimhaut (Mucosal healing)

4. Komplette Abheilung der Schleimhaut (Mucosal healing)

+ Keine Entzündung in der Histologie

Frage 2: Welche Medikamente haben Sie schon bei chronisch entzündlichen

Darmerkrankungen (CED) verschrieben?

1. Mesalazin (5-ASA)

2. Steroide

3. Immunsuppressiva

4. Alle der oben genannten

5. Keine

Frage 3: Wer von Ihnen betreut Patienten mit einer laufenden Biologikatherapie?

1. Ja - chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)

2. Ja – dermatologische Patienten

3. Ja – rheumatologische Patienten

4. Ja - alle der oben genannten

5. Nein

Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244.

Morbus Crohn verläuft

progressiv

240 228 216 204 192 180 168 156 144 132 120 108 96 84 72 60 48 36 24 12 0

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100

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%)

fistulierend/penetrierend

stenosierend entzündlich

Monate

Schw

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rankung

Operation

Biologika

Cyclosporin, Tacrolimus

Azathioprin/MTX

Kortikosteroide

Aminosalicylate

Behandlungspyramide bei CED

Stimmt nur noch teilweise!

Colombel JF et al Gastroenterol 2017;152:351-361

Moderne Therapieziele im Jahr

2018

Colombel JF et al Gastroenterol 2017;152:351-361

Moderne Therapieziele im Jahr

2018

Therapieprinzipien und Ziele

• Erreichen einer raschen Beschwerdefreiheit

• Erhaltung einer Remission der Erkrankung

• Vermeidung von Komplikationen und

Operationen

• Verbesserung der Lebensqualität

• Vermeidung von Nebenwirkungen der

Therapie

Moderne Therapieprinzipien

• Steroide so kurz wie möglich!

• Frühzeitige Einleitung einer immun-modulatorischen Therapie

– Immunsuppressiva

– Biologika

– Kombinationstherapien bei schweren Verläufen

• Reduktion der Entzündung

– Komplette Abheilung der Schleimhautveränderungen bei asymptomatischen Patienten?

Therapie bei CED

• Induktion einer Remission

– Salizylate

– Steroide

– Biologika

• Remissionserhaltung

– Salizylate

– Immunsuppressiva

– Biologika

Salizylate: Mesalazin (Salofalk, Calversal, Pentasa, Mesagran, Mezavant)

• Therapie erster Wahl bei mild-moderater Colitis ulzerosa

• Morbus Crohn – nur bei leichten Verlaufsformen

– Hohes Dosis bei akutem Schub : 3-4 g/d p.o.

– Geringere Dosis zur Remissionserhaltung: 1,5-2g /d

• Topische Therapie bei distaler Colitis ulzerosa

Klysmen oder Suppositorien

• Kombination von topischer und orale Therapie besser wirksam

• Einmaldosis pro Tag etwas besser wirksam

Steroide

• Prednisolon (Aprednisolon®) 0,5-1 mg/kg KG – Beim akuten Schub bei Colitis ulzerosa und

Morbus Crohn wirksam – Ausschleichphase (Tapern) über 8-12 Wochen – Keine Dauertherapie – Erhöhte Rate an Infektionen

• Budesonid (Entocort®, Budosan®, Cortiment®)

– 9mg/d über 3 Monate tapern – Wenig systemische Nebenwirkungen – Nur bei Dünndarmcrohn und Ileozökalcrohn

wirksam – Spezielle Galenik (MMX) bei Colitis ulzerosa

Megacolon bei schwerer CU

Schwere CU: Massive Reduktion der Mortalität

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1930 1950 1970 1990 2010

Hardy TL et al. Br Med J 1933;ii:812-5

Rice-Oxley JM, Truelove SC. Lancet 1950;i:663-6

Truelove SC, Witts LJ. Br Med J 1955;ii:1041-8

• in spezialisierten Zentren beträgt die Mortalität der schweren CU 1%

• Colektomie seit 30 Jahren unverändert ca 30% P

rozent der

Patiente

n

Järnerot G et al. Gastroenterology 1985;89:1005-13

Jakobovizs S. Br Med Bull 2006;75-76:131-44

Turner D et al.Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:103-10

Immunsuppressiva

• Azathioprin (Imurek®, Immunoprin®)

– 2-2,5 mg/kg KG

– Wirkungseintritt nach ca. 2-3 Monaten – Dosisadaptierung nach Leukozytenwerten/Spiegel – Bei Morbus Crohn und Colitis ulzerosa

• Methotrexat (Ebetrexat®)

– 25mg 1/Woche po oder sc

– Alternativpräparat bei Unverträglichkeit von Azathioprin

Entzündungsmediatoren bei CED –

Ansatzpunkte für Biologika

Neurath MF et al. Nat Rev Immunol. 2014 May;14(5):329-42

Biologika bei CED

Anti-TNF Antikörper:

• Infliximab (Remicade®, Inflectra®, Remsima®) i.v.

• Adalimumab (Humira®) s.c.

• Golimumab (Simponi®) s.c.

Anti-Integrin Antikörper:

• Vedolizumab (Entyvio®) i.v.

Interleukin 12/23 Antikörper:

• Ustekinumab (Stelara®) i.v.+ s.c.

Endoskopie vor… 3. Mai

…und nach

Infliximab 21. Juni

Anti-TNF alpha Therapie bei

Morbus Crohn - Mukosaheilung

Morbus Crohn: Kombinationstherapie mit Infliximab plus Azathioprin

Colombel J-F, et al. N Engl J Med 2010 Apr 15;362(15):1383-95

IFX = infliximab; AZA = Azathioprin

Steroidfreie Remission IFX + AZA p<0.001 vs. AZA

IFX p=0.009 vs. AZA

Mukosaheilung IFX + AZA p<0.001 vs. AZA

IFX p=0.023 vs. AZA

57%

In Woche 26

0

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20

30

40

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70

80

90

100 IFX+AZA (n=169)

IFX (n=169)

AZA (n=170)

17%

30%

44%

31%

44%

Steroidfreie Remission Mukosaheilung

Pati

en

ten

(%

)

Small Molecules

• Tofacitinib (Xelijanz®)

– Oraler Januskinase (JAK) Hemmer

– 2 x 10mg bzw. 2 x 5mg per os

– Für Colitis ulzerosa seit 2018 zugelassen

Cosnes J et al. Gastroenterology 2001;120:1093

Rauchen und Morbus Crohn

1940

1948

1950

1970

1982

1980

1990

1995

2000

2005

2013

2014

SASP

Cortison

Azathioprin

Mesalazin

Pouch

Strikturplastik

Budesonid,

Infliximab

Cyclosporin

Adalimumab

Vedolizumab

1960

2010

Golimumab

Meilensteine in der Therapie von CED

2017 2018

Ustekinumab Tofacitinib

Zusammenfassung

• Was ist obsolet?

Nur Symptom – basierte Therapie

Steroiddauertherapie oder häufige Steroidtherapie

Therapeutischer Nihilismus

• Was ist gesichert

Frühzeitiger Einsatz bei Immunsuppressiva und Biologika bei Risikopatienten

Dauertherapie bei diesen Patienten

Kontrolle des Therapieerfolgs über Biomarker, Endoskopie und bildgebende Verfahren