Therapie des M. Myeloms - myelom-nrw.de · AKT mTORC1 mTOR C1/C2 Farn Transf p38 / MAPK inh. p38 /...

06.04.2019 Ralf G. Meyer1 | |

Schwelm, 06. April 2019

Therapie des M. Myeloms Konzept, aktuelle Entwicklungen

und Blick in die Zukunft

Priv.-Doz. Dr. Ralf Georg Meyer

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Agenda

• Monoklonale Gammopathie- Was ist das

- Wann und wie muss man aktiv werden?

• Multiples Myelom– Konzept der Therapie

– Focus auf die Erstlinie!

– Kurzer Blick in die Zukunft

Otto Kahler 1849-1893

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Monoklonale Gammopathie

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Lymphozyten:

die Zellen des spezifischen Immunsystems

ImmunrezeptorenDie Erkennungsstrukturen des Immunsystems

Waffen des Immunsystems

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Waffen des Immunsystems

Lymphozyten:

die Zellen des spezifischen Immunsystems

KillerzellenZellzerstörung

PlasmazellenAntikörper

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Antikörper = „Immunglobuline“

Antikörper

-S-S--S-S-

Schwere Ketten

Leichte Ketten Klassen von Antikörpern

Monomere- IgG, IgD, IgG

Dimere- IgA

Pentamere- IgM

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Monoklonale Gammopathie

Vermehrung von

1. IgG, IgA, IgD: typisch für Plasmazellerkrankungen:

- MGUS, Multiples Myelom, Plasmozytom

2. IgM: typisch für das „lymphoplasmozytische Lymphom“

- Morbus Waldenström

Häufige Diagnosen bei Monoklonaler Gammopathie

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz- Vermehrung von Antikörpern / Leichtketten einer einzelnen Plasmazelle

Smoldering Multiple Myeloma: unkontrollierte („bösartige) Vermehrung einer Plasmazelle ohne Organschaden

Multiples Myelom: Therapiepflichtige Vermehrung einer Plasmazelle mit (drohendem) Organschaden

www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer9 | |

Die Unterschiede en detail

• MGUSM-Protein < 3 g/dL und KM-Plasmazellen< 10% und Fehlen von CRAB

• Smoldering Myeloma (SMM)M-Protein ≥ 3 g/dL oder monokl. Proteinurie (≥ 500 mg/24h) oder

KM-Plasmazellen zwischen 10 und 60% und Fehlen von Amyloidose

oder Myelom-definierenden Veränderungen

• Multiples Myelom

Kriterien des SMM (M-Protein, Plasmazellen) und „IMWG-Kriterien“

• Solitäres PlasmozytomSolitäres Plasmozytom mit KM-Befall < 10% und ohne CRAB

Ke

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Th

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Rajkumar & Kumar, Mayo Clin Proc. 2016;91(1):101-119


Multiples Myelom: IMWG-Kriterien

• Histologischer Nachweis – Plasmazellen (im Knochenmark > 10%)

und

• CRAB Kriterien– Kalzium erhöht

– Niereninsuffizienz

– Anämie (Blutarmut)

– ≥ 1 Knochenherd im Röntgen oder Computertomogramm

und / oder

• Weitere Kriterien („slim-CRAB“)– Pathologische Veränderungen der „Leichten-Ketten“)

– Plasmazellen im Knochenmark > 60%

– > 1 Läsion im MRT

Rajkumar ASH Educational Book 2015

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Assoziierte Erkrankungen

• Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz

• Plasmozytom (im eigentlichen Sinne)

• Multiples Myelom ohne Therapieindikation (SMM)

• Behandlungsbedürftiges Multiples Myelom

• Plasmazellleukämie

Urs

ach

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Merlini and Palladini ASH Hematology Education 2012:


Diagnostik des Multiplen Myeloms

• Blutuntersuchungen– Eiweiße im Blut

– Folgeerkrankungen

(Blutbildung, Niere, Knochen etc…)

• Knochenmarkpunktion– Diagnosesicherung

– Risikoabschätzung

• Röntgendiagnostik (CT, evtl. PET-CT oder MRT)– Nachweis von Frakturen

– Stabilitätsbeurteilung

Benötigt jeder Patient mit MG ein CT und eine Knochenmarkpunktion?


MGUS : Häufigkeit und Risiko

Kyle-RA, BJH, 2006

ASH 2018

3,2% aller Menschen > 50J Therapiepflichtiges M. Myelom. 1% pro Jahr

Häufigkeit der MGUS Risiko für eine Progression


MGUS: Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART)

Risiko hängt ab von:

• „MG“ ≥ 15 g/l

• Nicht IgG Isotyp

• Abnormale Leichtketten-Verhältnis

(<0,26 oder > 1,65)

Rosinol Mayo Clin Proc. 2007;428-434; Mikhael Mayo Clin Proc. 2013;88:360-76.


Procedere MGUS

2 oder 3 Risiofaktoren

• Knochenmarkdiagnostik und CT-Plasmozytomstatus

• -> hämatologische Kontrollen sinnvoll

Low risk MGUS (kein Risikofaktor)

• „baseline BM examination or skeletal radiography is not routinely

indicated“

• -> Kontrollen können (z.T.) hausärztlich erfolgen

…. ist das Multiple Myelom die einzige Sorge?


Assoziierte Erkrankungen

• MGUS

• Plasmozytom (im eigentlichen Sinne)

• Multiples Myelom ohne Therapieindikation (SMM)

• Behandlungsbedürftiges Multiples Myelom

• Plasmazellleukämie

• AL-Amyloidose

Urs

ach

en

Folg

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Merlini and Palladini ASH Hematology Education 2012:


AL-Amyloidose: die andere Gefahr

• AL: Häufigste Form der Amyloidose

• Ablagerung von Eiweißfragmenten im Gewebe

• Gehäuft bei MG lambda-LK Restriktion und t(11;14)

Mollee et al. Int. Med. Journal 2014

Differentialdiagnose

AL: Leichtketten

ATTR: Transthyretin

(wt/mut)

AA: Serum Amyloid A

Afib: Fibrinogen

AB2M: Beta2-MG

ALys: Lysozym

ALect: LCF2

AGel: Gelsolin

MULTIPLES MYELOMTherapiestrategie und neue Entwicklungen

Andreas Kreft, Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Mainz


Therapie des Multiplen Myeloms: Historie

1960er │ 1970er │ 1980er │ 1990er │ 2000er │ 2010er │ 2020er

Allogene HSZT:

Unterschiedliche Therapiekonzepte in Abhängigkeit vom Alter bzw. vom Status „fit for transplant“

1998: Thalidomid: Zulassung in den USA (in Europa 10 Jahre später!)

2006: ZulassungLenalidomid

2013: ZulassungPomalidomid:

Doxorubicin

Alexanian:Melphalan + Prednisolon (MP)

Cyclophosphamid

Verschiedene Kombi ohne Vorteil gegenüber MP

2010Bendamustin: Zulassung in Europa

2003: Bortezomib: Zulassung in den USA (in Europa 1 Jahr später)

2015: ZulassungCarfilzomib

2016: ZulassungIxazomib

2015: ZulassungPanobinostat

2016: ZulassungDaratumumab

2016: ZulassungElotuzumab

CAR-T- bcma- Slam-F7

IsatuximabMOR202

Hochdosistherapie + autologe HSZT


Mögliche Angriffspunkte beim MyelomKinase-Inhibitoren

CDK 1, 2, 5, 9

FGFR3

cKit / PDGFR

VEGF-R

IGF-1R

EGF-R

PKC

mTORC1 mTORC2

Monoklonale Antikörper

CS-1

CD38

CD138

CD56

CD40

BAFF

KiR

IL-6

Elotuzumab

Daratumumab / Isatuximab /MOR202

nBT062-DM4

Lorvotuzumab

Dacetuzumab / Lucazumumab

Tabalumab

IPH2101

Siltuximab

Zalypsis

Veliparib

TH-302

Arry-520

MLN8237

SeleciclibIMiDe

Thalidomid

Lenalidomid

Pomalidomid

Signalwege-Inhibitoren

AKT

mTORC1

mTOR C1/C2

Farn Transf

p38 / MAPK inh.

p38 / JNK akt.

MEK

HDAC-Inhibitoren

Panobinostat

Vorinostat

Romidepsin

Givinostat

Rocilinostat

Proteasom-Inhibitoren

Bortezomib

Carfilzomib

Ixazomib

Oprozomib

Marizomib

DNA-schädigende Agenzien

DNA-schädigend

PARP-Inh.

Hypoxie-akt. Alkylanz

Alkylanzien

Melphalan

Cyclophosphamid

Bendamustin

Melflufen

Zellzyklus-Inhibitoren

KSP Inh.

Aurora K Inh.

CDK 4/6 Inh.

HSP90-Inhibitoren

Tanespimycin

AUY922

MAPK

MEK

Raf

Ras

PI3K

Akt

Lymph.

NK-Zelle

Perifosin / GSK2110183

Everolimus / Temsirolimus

MLN0128 / INK128

Tipifarnib

SCIO-469

Aplidin

Selumetinib

Selektiver Inhibitordes nukleären Exports

XPO1 Selinexor

BCL2-Inhibitor

BCL2 Venetoclax

Modifiziert nach Ocio Leukemia 2014

WAS IST DAS ZIEL DER THERAPIE?

Induktion

…can be cured …is a chronic disease


Therapiekonzept

Induktion Hochdosis

Dauertherapie (MP-artig)

fit for HDT

unfit for HDT

Konsolidierung Erhaltung


MP +/- Thalidomid bei „Non-Transplant“ Patienten (Metaanalyse)

25

Was bringen die neuen Substanzen?

32,7 39,3

MPT

MP

Fayers PM, et al. Blood. 2011;118:1239-47.


26

Was bringen die neuen Substanzen?

San Miguel JCO 2013

MP +/- Bortezomib (VISTA) bei „Non-Transplant“ Patienten

Gesamtüberleben


RD oder Rd: Lenalidomid und Steroide

Lenalido. 25 mg

Dexa 40 mg tgl.

Dexa 40 mg tgl.

Rajkumar Lancet Oncology 2010 11(1): 29

Endpunkt: Ansprechen nach 4 Zyklen Therapie

Patienten wurden weiter therapiert oder erhielten eine ASCT

90

70

50

30

10

Pa

tie

nte

n%

RD

(n = 214)

Rd

(n = 208)

ORR = 81%

ORR = 70%

p = 0.009

PR

CR+VGPR

31

50

30

40

Ges

amtü

ber

leb

en %

Monate

Vorzeitiger Stopp


Metaanalyse Rd in der Erstlinie

Weisel Leuk Lymphoma 2017; 58, 153-161


…. Und dann noch Bortezomib (VRd)

Durie ASH 2015 & Lancet 2018

Pro

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rle

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Ge

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(%

9)

Monate Monate

SWOG S07777

474 Patienten erhielten entweder Rd oder VRd

Danach erhielten alle Patienten eine Rd-Erhaltung

PFS

(%

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OS

(%)

Ge

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Diskussion

• VRd ist Rd überlegen

• Aber um den Preis häufigerer Polyneuropathie

06.04.2019 Ralf G. Meyer31 | |

Zusätzlich Daratumumab

Alcyone:„VMP“ + / - Daratumumab

MAIA:„Rd“ + / - Daratumumab

Mateos ASH 2017 & NEJM 2018

Dimopoulos ASH2018, Facon ASH2018, LBA-2


Nicht-transplantable Patienten

• Rd oder VMP waren bis vor kurzem noch Standard

• Rd ist dabei als Dauertherapie vorgesehen

• VRD ist Rd überlegen (aber nicht zugelassen)

• Dara-VMP ist VMP überlegen

• Dara-Rd ist Rd überlegen


Komponenten der Erstlinienbehandlung

Konsolidierung Erhaltung

Dauertherapie (MP-artig)

Induktion Hochdosisfit for HDT

unfit for HDT



Konsolidierung ErhaltungInduktion Hochdosisfit for HDT


Erhaltungstherapie mit Lenalidomid

P. McCarthy, ASCO 2016


McCarthy et al.,JCO 2017;35: 3279-3289

Progressionsfreies Überleben

29,3 Monate

LEN Erhaltung nach ASCT

Metaanalyse von 1.208 Patienten


Gesamtüberleben

LEN Erhaltung nach ASCT

Metaanalyse von 1.208 Patienten

McCarthy et al.,JCO 2017;35: 3279-3289



Konsolidierung ErhaltungInduktion Hochdosisfit for HDT


Die beste Behandlung vor Transplantation

MM5 Studie der GMMG

• Nicht-Unterlegenheit von VCD

verglichen mit PAd

Nebenwirkungen

• VCD: mehr Hämatotox

• PAd: mehr Neurotox

Mai, Leukemia 2015; 29:1721-1729


Chemotherapie-freie Induktion: VTD?

4 x VTD (21 Tage Zyklus)Bortezomib (s.c.)Dexamethason (p.o.) Thalidomid (p.o.)

Stammezellsammlungnach Zyklus 3

Autologe HSCTKonditionierungEinfach / TandemTherapie nach Tx

Zen

tru

ms-

ents

chei

du

ng

Moreau Blood 2016

*HSCT = Blutstammzelltransplantation

Nebenwirkungen- Insgesamt vergleichbar- Mehr Neutropenie in VCD (33,1 vs 18,9%)- Mehr PNP grad 2-4 in VTD (21,9 vs 12,9%)

Ergebnisse - Wahrscheinlichkeit für tiefere Remission

mit VTD gegenüber VCD erhöht- Noch keine Überlebensdaten

Kritik- hohe Steroid-Dosen- Ist der Vorteil von VTD die PNP wert?

4 x VCD (21 Tage Zyklus)Bortezomib (s.c.)Dexamethason (p.o.) Cyclophosphamid (p.o.)

IFM 2013-04


DSMM XIV: RAD vs. VRD

Knop ASCO 2017


DSMM XIV: RAD vs. VRD

Knop ASCO 2017

• Post-Induktions-Response Rate = 1. primärer Endpunkt

• (noch) kein Vorteil für VRd (evtl. bei HR-Zytogenetik?)

• Verträglichkeit in beiden Armen gut, mit mehr PNP und

Dosisanpassung mit VRd

N=460


Studien der deutschen Studiengruppe

für transplantable Patienten

• HD 6 Studie: VRD +/ - Elotuzumab

• DSMM XVII-Studie: KRD +/ - Elotuzumab


Studien der deutschen Studiengruppe

für transplantable Patienten

• HD7 Studie: VRD +/ - Isatuximab


Zusammenfassung Teil 2

Patienten „fit for transplant“

• Lenalidomid-Erhaltung ist Standard nach Hochdosistherapie

• Die Kombination VCD ist der Standard in der Induktion

außerhalb von Studien

• In den aktuellen Studien werden die Antikörper bereits in

Kombination von „PI“ + „IMID“ geprüft

• Frage: Muss man überhaupt noch transplantieren?


OS

(%)

PFS

(%

)

Ist nach VRD die Transplantation notwendig?

• Phase III Studie: bei Patienten ≤ 65 Jahre in der Erstlinie

• 764 Patienten wurden gescreent, 700 randomisiert

Attal NEJM 2017

3 x VRD SZ-Mobi mit HD-Cy R

5 x VRD

MD-Mel 200 + auto HSZT x VRD

Len-Erhaltung

Response RVD Tx P-Wert

CR 169 (48) 205 (59) 0,03

VGPR 101 (29) 102 (29) 0,001

MRDneg 65% 79% < 0,001


Ist nach KRD die Transplantation notwendig?

• Forte Phase II Studie

Gay ASCO 2017 & ASH 2018

• Mehr Nebenwirkungen im KRd-Arm• Schlechtere Mobilisierung im KRd-Arm• Bisher noch kein eindeutiger Vorteil im

Ansprechen


Zusammenfassung Teil 3

• Chemotherapie-freie Induktion wird zunehmend zum

Standard

• Hochdosistherapie bleibt in der Erstlinie Standard

• Einige Studiengruppen versuchen nun, Subgruppen für

unterschiedliche Therapien zu testen


…can be cured …is a chronic disease

Multiple Myeloma

WAS DIE ZUKUNFT BRINGT

Zukunftsmusik


HLA: Fremde oder eigene Zelle?

Körperzelle

Cα Cβ

VβVα

Immunzelle

Immunrezeptor


ER

Protein

HLA: Fremde oder eigene Zelle?

Körperzelle

Cα Cβ

VβVα

Immunzelle

ImmunrezeptorPeptide:Individuelle Eigenschaften- Fremd/eigen- Viren- Tumor….


Cα Cβ

VβVα

T-Zelle

Tumorzelle

Keine Erkennung

Aktuelle Entwicklung I: BiTe-Moleküle

Moleküle aus 2 Fab-Fragmenten= zwei Erkennungsstrukturen


Cα Cβ

VβVα

Immunzelle

Tumorzelle

Keine Erkennung

Aktuelle Entwicklung II: CARs

Chimäre Antigen Rezeptoren

Mischung aus TCR undund Antikörper-Fab


Zulassungen CARs und BiTe

• Blinatumumab (anti CD19/CD3 BiTe):

-> Akute Lymphatische Leukämie (ALL)

• Tisagenlecleucel (CD19-CAR):

-> ALL und diffus-großzellige B-Zelllymphome

• Axicabtagene Ciloleucel (CD19-CAR):

-> Diffus-großzellige B-Zellymphome


Zhao ASCO 2017

LCAR-B38M: ein BCMA-spezifischer CAR

Patient 6

Patient 17


Klinik für Innere Medizin II

Ralf Georg MeyerTel: (+49 231) 18 43-35211E-Mail: [email protected]

http://www.joho-dortmund.de/klinik-fuer-innere-medizin-ii.html


Wirken, Handeln, Begegnen,

von Mensch zu Mensch.

Gemeinsam in christlicher Gesinnung.

Ralf Georg Meyer

Klinik für Innere Medizin II

BLUTSTAMMZELLTRANSPLANTATIONBEIM MULTIPLEN MYELOM

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