Therapie von TRK-Fusionstumoren · Time Magazine 2001. The Lancet Oncology 2015 16, 1324-1334DOI:...

Therapie von TRK-Fusionstumoren

Damian Rieke

Med. Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Campus Benjamin Franklin, Charité – Universitätsmedizin Berlin

Disclosures

• Beratertätigkeit:

Bayer, Alacris Theranostics

• Vorträge

Bayer, BMS

Lernziele

Was sind NTRK-Fusionen?

Wo und wie lassen sich NTRK-Fusionen

finden?

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

1. EinleitungPräzisionsonkologie

NTRK

2. Diagnostik TRK-Fusionstumore

3. Therapie

4. Toxizität

5. Progression und dann?

6. Ausblick

7. Zusammenfassung


Wo und wie lassen sich NTRK-Fusionen finden?



NTRK


3. Therapie

4. Toxizität


6. Ausblick

7. Zusammenfassung

Time Magazine 2001

The Lancet Oncology 2015 16, 1324-1334DOI: (10.1016/S1470-2045(15)00188-6) Le Tourneau et al., Lancet Oncol 2015

2000 2010 2020

Bcr-abl

Imatinib

HER2

Trastuzumab

KRAS-negativ

Cetuximab

EGFR

Gefitinib

ALK

Crizotinib

BRAF

Vemurafenib

Brustkrebs

CML

Melanom

Kolonkarzinom

Lungenkrebs

BRAF

Vemurafenib

Hyman DM et al. N Engl J Med 2015;373:726-736.

Basketstudie:

Vemurafenib bei verschiedenen BRAF-

mutierten Tumoren

S Kopetz et al. N Engl J Med 2019;381:1632-1643.

Encorafenib, binimetinib and

cetuximab

Encorafenib and cetuximab

FOLFIRI/Irinotecan and cetuximab

Nach Good et al. Genome Biol . 2014 Aug 27;15(8):438.

doi: 10.1186/s13059-014-0438-7.

1. Patientenselektion

2. Histologiegewinnung

3. Sequenzierung

Methoden?

Einzelgensequenzierung

Genpanel

Whole-Exome

Whole-Genome

Publication

[citation]

Matched

treatment 8

Off-

label

Treated

in trials

ORR 9 SD 9 PFS/TTF 9

OS 9 Other data

Zehir et al. 2017 [2] 24% (n=537) n.r. 11% (n=527) n.r. n.r. n.r. n.r.

Tsimberidou et al. 2014 [3] 27% (n=143) none 100% (n=379) 12% vs. 5% 16% vs. 12% 3.9 m vs. 2.2 m 11.4 m vs. 8.6 m

Massard et al. 2017 [4] 48% (n=199) 25% (n=50) 75% (n=149) 11% 52% 2.3 m 11.9 m PFS2/PFS1 ≥1.3 : 33%

Burkard et al. 2017 [5] 28% (n=9) 89% (n=8) 11% (n=1) 17% n.r. n.r. n.r.

Le Tourneau et al. 2015 [6] 34% (n=99) none 100% (n=195) 4% vs. 3% n.r. 2.3 m vs. 2.0 m n.r.

Sicklick et al. 2019 [7] 88% (n=73) none 100% (n=73) 23% 5% 3.67 m 11.8 m PFS2/PFS1 ≥1.3: 75% vs. 36.6% in

low matching score group

Rodon et al. 2019 [8] 42% (n=107) none 100%

(n=107)

11.2% 15% 2.01 m 5.9 m PFS2/PFS >1.5: 22.4%

Tsimberidou et al. 2012

[19]

46% (n=211) none 100% (n=352) 25% vs. 4% 23% vs. 10% 4.4 m vs. 2.3 m 11.4 m vs. 10.2 m

Jameson et al. 2014 [20] 89% (n=29) none 100 % (n=25) 20% 32% n.r. 7.8 m PFS2/PFS1 ≥1.3 : 44%

Wiesweg et al. 2013 [21] 45% (n=62) 69% (n=43) 31% (n=19) n.r. n.r. n.r. n.r.

Jones et al. 2015 [22] n.r. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r.

Dalton et al. 2017 [23] 21% (n=28) 46% (n=11) 54% (n=13) n.r. n.r. 5.0 m n.r.

Sohal et al. 2015 [24] 22% (n=24) 38% (n=9) 50% (n=12) n.r. n.r. n.r. n.r.

Johnson et al. 2014 [25] 21% (n=18) 39% (n=7) 61% (n=7) 22% 28% n.r. n.r.

Radovich et al. 2016 [26] 100% (n=44) none 100% (n=101) n.r. n.r. 2.8 m vs. 1.6 m n.r. PFS2/PFS1 ≥1.3 : 43.2% vs. 5.3%

Stockley et al. 2016 [27] n.a. none 100% (n=245) 19% vs. 9% n.r. n.r. 16 m vs. 13 m any tumor shrinkage: 62% vs. 32%

Schwaederle et al. 2016

[28]

48% (n=87) n.r. n.r. n.r. n.r. 4.0 m vs. 3.0 m 12.7 m vs. 12.4 m PFS2/PFS1 ≥1.3 : 45.3% vs. 19.3%

Von Hoff et al. 2010 [29] 79% (n=66) n.r. n.r. 10% n.r. n.r. 5 m PFS2/PFS1 ≥1.3 : 27%

Tredan et al. 2017 [30] 11% (n=101) n.r. n.r. 17% 34% 2.8 m n.r.

Cobain et al. 2017 [31] n.a. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r.

Hoefflin et al. 2018 [32] 32% (n=33) 67% (n=22) 6% (n=2) 33% 24% n.r. not reached PFS2/PFS1 ≥1.3 (off label): 57.1%

Basse et al. 2018 [33] 10% (n=45) n.a. 100% (n=45) 11% n.a. n.a. n.a.

median 34% 46% 100% 17% 10 24% 10 3.2 m 10 11.4 m 10

Lamping et al., Eur J Cancer .

2020 Mar;127:41-51.

doi: 10.1016/j.ejca.2019.12.017.

Epub 2020 Jan 23.


NTRK


3. Therapie

4. Toxizität


6. Ausblick

7. Zusammenfassung

Treat20Plus Programm: Alacris Theranostics/Max-Planck Institut für molekulare Genetik (Dr. Yaspo); Charité Comprehensive

Cancer Center (Prof. Keilholz);

Molekulare Veränderungen

Normale

ChromosomenTranslokation t(12;15)(p13;q25)

NTRK3

Chromosom 15

Chromosom 12

ETV6–NTRK3

Genfusion

Chromosom 12

GenfusionMutation Genamplifikation

Normale

Chromosomen

Chromosom 17 Chromosom 17

Genamplifikation

HER2

Chromosom 12 Chromosom 12

Normale

ChromosomenGenmutation

EGFR

NTRK = Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase

Mod. Nach Cocco, E., Scaltriti, M. & Drilon, A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol 15, 731–747 (2018). https://doi.org/10.1038/s41571-018-0113-0

Trk = Tropomyosin receptor kinase

https://www.proteinatlas.org/ENSG00000198400-NTRK1/tissue

https://www.proteinatlas.org/

www.civicdb.org

Doebele et al. Cancer Discov . 2015 Oct;5(10):1049-57.

doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0443. Epub 2015 Jul 27.


NTRK


3. Therapie

4. Toxizität


6. Ausblick

7. Zusammenfassung

Cocco, E., Scaltriti, M. & Drilon, A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy.

Nat Rev Clin Oncol 15, 731–747 (2018). https://doi.org/10.1038/s41571-018-0113-0

Lungenkrebs

Farago et al. JCO Precis Oncol. 2018; 2: PO.18.00037.

Prävalenz: ca. 0,2%

In Treibernegativen Tumoren > 3%

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=7446517_PO.18.00037t1.jpg

Kolonkarzinome

Prävalenz: ca. 0,2%

Prävalenz in

Mikrosatelliteninstabil/BRAF wildtyp 5%

Assoziation mit rechtsseitigen Tumoren

MMRd (MLH1/PMS2-Verlust)

BRAFwt

Chou et al. Modern Pathology (2020) 33:924–932 https://doi.org/10.1038/s41379-019-0417-3

Cocco, E., Scaltriti, M. & Drilon, A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy.


Diagnostik

Method Sensitivity Specificity

Detection of

all fusion

genes

Detection of

partner

Detection of

expressionScreening

IHC High a High b Yes No Yes Yes

FISH c High High One per probeNo No No

RNA seq NGS High High Yes Yes Yes Yes

DNA seq c Moderate High Yes Yes No Yes

a False negatives reported mainly in NTRK3 fusions.

b In the absence of smooth muscle/neuronal differentiation.

c Detected rearrangements by DNA-based assays may not result in fusions, correlation with surgical pathology and predicted transcript (for sequencing) is needed.

Marchió et al. Ann Oncol 2019 DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdz204

Diagnostik

• Breites Screenen?• Integration Routinemolekularpathologie für NSCLC, KRK?

• Bei jedem Pat. mit met. Tumor?

• Patientenselektion?• MASC

• Sekretorisches Mammakarzinom

• Pan-negativ GIST

• Spitzoides Melanom

• Schilddrüsenkarzinom

• Infantiles Fibrosarkom

Diagnostik

Marchió et al. Ann Oncol 2019 DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdz204

Diagnostik

• Breites Screenen?

• Patientenselektion?• MASC

• Sekretorisches Mammakarzinom

• Pan-negativ GIST

• Spitzoides Melanom

• Schilddrüsenkarzinom

• Infantiles Fibrosarkom


NTRK


3. Therapie

4. Toxizität


6. Ausblick

7. Zusammenfassung

(Bislang) verfügbare NTRK-Inhibitoren

• Larotrectinib

- ZNS-wirksamer, NRTK-spezifischer Inhibitor

• Entrectinib

- ZNS-wirksamer Inhibitor mit Wirksamkeit auch gegen andere Tyrosinkinasen (ROS1..)

Blake et al. EORTC-NCI-AACR 2016 Abstract 442

Larotrectinib

Hong DS, et al. Lancet Oncol 2020. pii:S1470–2045(19)30856–3.

Characteristic Integrated dataset (N=159)

Sex, n (%)Male/female 77 (48)/82 (52)

Age, median (range), years<1, n (%)1 to <18, n (%)18 to <65, n (%)≥65, n (%)

43.0 (<0.1–84.0)24 (15)28 (18)77 (48)30 (19)

ECOG PS*, n (%)0123

76 (48)61 (38)19 (12)

3 (2)

Known brain metastases at enrolment, n (%) 13 (8)

Number of prior systemic therapies, n (%)012≥3

35 (22)48 (30)34 (21)42 (26)

NTRK gene fusion, n (%)NTRK1NTRK2NTRK3†

Not confirmed‡

64 (40)4 (3)

88 (55)3 (2)

Kombinierte Analyse dreier klinischer Studien (Phase 1 Erwachsene, Phase 1/2 Kinder SCOUT, Phase 2 Erwachsene NAVIGATE)Primärer Endpunkt: Overall Response Rate ITT-PopulationMedianes Follow-Up: 12.9 Monate

Tumorhistologie, n (%)

INVExpanded integrated

dataset (N=159)

Evaluable patients, n 153§

ORR (95% CI) 79% (72, 85)

Best overall response, n (%)CRPRSDPDNot determined

24 (16)¶

97 (63)19 (12)

9 (6)4 (3)


Larotrectinib

Tumor type Evaluable patients, n Patients with response, n (%) Median DoR, months* (95% CI)

Overall 153 121 (79) 35.2 (22.8, NE)

STSIFSGISTOther

284

36

27 (96)4 (100)29 (81)

NE (NE, NE)26.3 (7.6, 26.3)NE (10.1, NE)

Thyroid 24 19 (79) NE (14.8, NE)

Salivary gland 20 18 (90) 35.2 (13.3, NE)

Lung 12 9 (75) NE (NE, NE)

Colon 8 4 (50) 3.7 (3.7, NE)

Melanoma 7 3 (43) NE (3.7, NE)

Breast 4 3 (75) NE (NE, NE)

Bone sarcoma 2 1 (50) 7.7 (NE, NE)

CCA 2 1 (50) 7.3 (NE, NE)

Pancreas 2 1 (50) 3.5 (NE, NE)

Appendix 1 0 -

CMN 1 1 (100) NE (NE, NE)

HCC 1 0 -

Unknown primary 1 1 (100) NE (NE, NE)


Larotrectinib

Response by patient age

ResponsePediatric patients

(n=52)Adult patients

(n=107)

Evaluable patients, n 51 102

ORR, n (%)95% CI

47 (92)81, 98

74 (73)63, 81

Best response, n (%)

CR 16 (31)† 8 (8)

PR 31 (61) 66 (65)

SD 4 (8) 15 (15)

PD 0 9 (9)

NE‡ 0 4 (4)


Larotrectinib

Response† Patients with CNS metastases (n=13)

Patients without CNS metastases (n=146)

Evaluable patients, n 12 141

ORR, n (%)95% CI

9 (75)43, 95

112 (79)72, 86

Best response, n (%)

CR 0 24 (17)

PR 9 (75) 88 (62)

SD 2 (17) 17 (12)

PD 1 (8) 8 (6)

NE‡ 0 4 (3)

Overall (systemic) efficacy in patients with CNS metastases

Kaplan–Meier curve for PFS

Pro

gre

ssio

n-f

ree

su

rviv

al (

%)

Time since start of treatment (months)Time since start of treatment (months)

Ove

rall

surv

ival

(%

)

Kaplan–Meier curve for OS


PFS (INV)Median, months (95% CI)PFS rate at 12 months, % (95% CI)Median follow up, months

28.3 (22.1, NE)67 (58, 76)

11.1

OS (INV)Median, months (95% CI)OS rate at 12 months, % (95% CI)Median follow up, months

44.4 (36.5, NE)88 (83, 94)

13.9

Larotrectinib

EntrectinibPrimäre Endpunkte: Overall Response Rate,

Duration of Response

Medianes Follow-Up: 14.2 Monate

Nur erwachsene Patienten

Rolfo et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3605)


Entrectinib

Entrectinib in pediatric solid tumors: <br />individual patient responses

Presented By Giles Robinson at 2019 ASCO Annual Meeting

Robinson et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 10009)

Pädiatrische Patienten

Entrectinib


Entrectinib


NTRK


3. Therapie

4. Toxizität


6. Ausblick

7. Zusammenfassung

Larotrectinib

Fachinformation Larotrectinib (n=196)

Larotrectinib

Larotrectinib

AEs in the expanded safety dataset (N=279)

Treatment-emergent AEs, n (%) Treatment-related AEs, n (%)

Preferred term Grade 1 or 2 Grade 3 Grade 4 Any grade Grade 3 Grade 4 Any grade

Fatigue 85 (30) 7 (3) 0 92 (33) 1 (<1) 0 47 (17)

Cough 82 (29) 1 (<1) 0 83 (30) 0 0 4 (1)

ALT increase 70 (25) 7 (3) 2 (1) 79 (28) 7 (3) 2 (1) 65 (23)

Constipation 75 (27) 1 (<1) 0 76 (27) 0 0 34 (12)

Diarrhea 69 (25) 4 (1) 0 73 (26) 0 0 21 (8)

Dizziness 70 (25) 3 (1) 0 73 (26) 1 (<1) 0 50 (18)

Anemia 45 (16) 26 (9) 0 71 (25) 6 (2) 0 29 (10)

AST increased 64 (23) 6 (2) 1 (<1) 71 (25) 2 (1) 1 (<1) 57 (20)

Vomiting 69 (25) 2 (1) 0 71 (25) 0 0 24 (9)

Nausea 67 (24) 2 (1) 0 69 (25) 2 (1) 0 36 (13)

Pyrexia 60 (22) 4 (1) 1 (<1) 65 (23) 0 0 4 (1)

Myalgia 45 (16) 3 (1) 0 48 (17) 2 (1) 0 27 (10)

Dyspnea 40 (14) 7 (3) 0 47 (17) 0 0 5 (2)

Arthralgia 43 (15) 2 (1) 0 45 (16) 1 (<1) 0 16 (6)

Edema peripheral 43 (15) 1 (<1) 0 44 (16) 0 0 17 (6)

Headache 41 (15) 1 (<1) 0 42 (15) 1 (<1) 0 12 (4)

Weight increased 30 (11) 10 (4) 0 40 (14) 2 (1) 0 21 (8)

Neutrophil count decreased 18 (6) 17 (6) 2 (1) 37 (13) 7 (3) 1 (<1) 22 (8)

Lymphocyte count

decreased24 (9) 10 (4) 2 (1) 36 (13) 3 (1) 0 15 (5)

McDermott et al.

ESMO Virtual Congress, September 19–21, 2020.

Abstract 1955P

LarotrectinibAm Häufigsten Schwerwiegend

(Grad ≥ 3):

Anämie

Transaminasenerhöhung

Gewichtszunahme

Neutropenie

Lymphopenie

Schwindel/Parästhesien

Fatigue

Myalgien/Muskelschwäche

Fachinformation Larotrectinib

Hong DS, et al. Lancet Oncol 2020. pii:S1470–2045(19)30856–3. (n=260)

McDermott et al. ESMO Virtual Congress 2020 (n=279)

Entrectinib

Fachinformation Entrectinib (n=504)


Entrectinib

EntrectinibAm Häufigsten Schwerwiegend

(Grad ≥ 3):

Kognitive Störungen

Anämie

Gewichtszunahme

Dyspnoe

Fatigue

Transaminasenerhöhung

Synkope

Pleuraerguss


Therapie

Larotrectinib (Vitrakvi)

VITRAKVI als Monotherapie wird zur Behandlung von erwachsenen und padiatrischen Patienten mit soliden Tumoren mit einer

neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion angewendet,

- bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische

Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbiditat fuhrt,

und

- fur die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfugung stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Entrectinib (Rozlytrek)

Rozlytrek als Monotherapie wird zur Behandlung von Erwachsenen und padiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit soliden Tumoren

mit neurotropher Tyrosinrezeptorkinase (NTRK)-Genfusion angewendet,

•bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische

Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbiditat fuhrt,

und

•die bisher keinen NTRK-Inhibitor erhalten haben

•fur die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfugung stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-

information/rozlytrek-epar-product-information_de.pdf

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-

information/vitrakvi-epar-product-information_de.pdf

(Bislang) verfügbare NTRK-Inhibitoren

• Larotrectinib

- ZNS-wirksamer, NRTK-spezifischer Inhibitor

• Entrectinib

- ZNS-wirksamer Inhibitor mit Wirksamkeit auch gegen andere Tyrosinkinasen (ROS1, ALK)

Blake et al. EORTC-NCI-AACR 2016 Abstract 442

1980 2000 2010 2020

Bcr-abl

Imatinib

HER2

Trastuzumab

KRAS

Cetuximab

EGFR

Gefitinib

ALK

Crizotinib

NTRK

Larotrectinib/

Entrectinib

BRAF

Vemurafenib

Breast Cancer

CML

Melanoma

CRC

Lung Cancer

Tumor Agnostic

BRAF

Vemurafenib


NTRK


3. Therapie

4. Toxizität


6. Ausblick

7. Zusammenfassung

Russo et al. Cancer Discovery 2016

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-0940

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/candisc/6/1/36/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1

Mod. Nach Cocco, E., Scaltriti, M. & Drilon, A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy.


z.B.SelitrectinibRepotrectinib

Hyman et al. CT127 - Phase I and expanded access experience of LOXO-195 (BAY

2731954), a selective next-generation TRK inhibitor (TRKi)

AACR 2019

Hyman et al. CT127 - Phase I and expanded access

experience of LOXO-195 (BAY 2731954), a selective

next-generation TRK inhibitor (TRKi)

AACR 2019

Onkopedia Leitlinien NSCLC


NTRK


3. Therapie

4. Toxizität


6. Ausblick

7. Zusammenfassung

Ausblick

• Weiterentwicklung von TRK-Inhibitoren (z.B. Selitrectinib, Repotrectinib…)

• Sequenz der Therapien?

• Abwägung gegen andere Therapieoptionen (z.B. PD-L1+ NSCLC oder MMRd CRC)?

• Proof-of-principle für Basketstudienkonzepte


NTRK


3. Therapie

4. Toxizität


6. Ausblick

7. Zusammenfassung

Lernziele


Wo und wie lassen sich NTRK-Fusionen

finden?


Zusammenfassung

NTRK-Fusionen führen zu aktivierenden

Veränderungen der Tropomyosin

Rezeptorkinasen, die onkogen wirken

NTRK-Fusionen können im Großteil der

Tumorentitäten selten auftreten. In

manchen seltenen Tumoren sind sie

häufig.

Aktuell stehen zwei zugelassene TRK-

Inhibitoren zur Verfügung

Als Kliniker an NTRK-Diagnostik denken

Spitzoide MelanomeSpeicheldrüsentumore (MASC)Sekretorisches MammakarzinomPan-negative GISTSchilddrüsentumoreInfantiles FibrosarkomMesoblastisches NephromAber auch: CRC, NSCLC, Sarkome, CCC…

Larotrectinib und Entrectinib, weitere sind in Entwicklung

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fhaema-cbf.charite.de%2Fen%2F&psig=AOvVaw0BXrtDP3Ukgn3_iYSqpXqn&ust=1601580109181000&source=images&cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCMCA4_7MkewCFQAAAAAdAAAAABAE

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