|transkript Spezial 09/2012 - Biomanufacturing und Bioprocessing

Biomanufacturing und Bioprocessing

S e p t e m b e r 20 12

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Intro Wirtschaft Wissenschaft Politik Strukturen Spezial Verbände Service Extro 29

Itranskript I Nr. 8-9 I 18. Jahrgang 2012

Biomanufacturing

BranchentrendL L L

Biologika: Markt im UmbruchIn der eU wurde die erste Zulassung für ein antikörper-Biosimilar beantragt, und die Fda konkretisiert

künftige Zulassungsbedingungen für Biopharma-Kopien. Patentabläufe sorgen für neue Marktchancen.

Biotechnologisch hergestellte Arzneimit-tel gehören zu den umsatzstärksten Medi-kamenten überhaupt. Bis 2020 dürften Bio-pharmazeutika mit einem Marktwert von mehr als 43 Mrd.Euro ihren Patentschutz verlieren, schätzt Ronny Gal, Analyst von Bernstein Research. Das weckt Begehrlich-keiten. Ronald Rader vom US-amerikani-schen Biotechnology Information Institute in Rockville hat ermittelt, dass derzeit für rund 117 Originalpräparate insgesamt 427 Biosi-milar- und zusätzlich 367 Biobetter-Produkte entwickelt werden.

Viel wird darüber spekuliert, wie Biosi-milar-Versionen den Markt mit den teuren Antikörper-Arzneien künftig beeinflussen könnten. Eine Studie von Datamonitor hat ergeben, dass 2010 weltweit rund 243 Mio. US-$ mit Biosimilars verdient wurden. Ten-denz: stark steigend. In naher Zukunft lau-

fen die ersten Patente für die besonders teu-ren monoklonalen Antikörper ab. Im Jahr 2015 dürfte der Markt bereits 3,7 Mrd. US-$ schwer sein – und damit 15 mal größer als 2010, schätzt Datamonitor. Ob sich die-se Prognose bestätigt, wird sich wohl schon bald zeigen. Seit Anfang Mai dieses Jahres bearbeitet die europäische Aufsichtsbehör-de EMA den ersten Zulassungsantrag für einen monoklonalen, biosimilaren Antikör-per. Das koreanische Unternehmen Celltrion plant, eine Kopie des ursprünglich von Sche-ring-Plough entwickelten Rheumamittels Re-micade (Infliximab) auf den Markt zu bringen. Ab August 2014 könnte es soweit sein, dann läuft der europäische Patentschutz für den Blockbuster wohl aus (s. Tabelle).

In Europa profitieren angehende Biosi-milar-Hersteller von relativ klaren regulato-rischen Vorgaben. Bei der Revison der EU-

Arzneimittelgesetzgebung 2004 wurden erstmals Regeln zu biologischen Arzneimit-teln aufgenommen und seitdem fortlaufend spezifiziert. Zuletzt mit der Leitlinie für bio-similare monoklonale Antikörper, die Ende 2012 in Kraft treten wird. Die US-amerika-nische FDA hingegen tut sich schwer damit, ein verbindliches Regelwerk zu schaffen. Im Februar wurde lediglich ein erster Entwurf für Leitlinien zur Biosimilar-Entwicklung vor-gelegt. Jenseits des Atlantiks ist nun die Diskussion um Zulassungshürden vollends entbrannt. Während Originalhersteller für möglichst hohe Anforderungen eintreten – deren hohe Kosten mögliche Wettbewerber abschrecken könnten –, fordern Patienten-gruppen, das Ziel, preisgünstige Arzneien anbieten zu können, nicht aus den Augen zu verlieren. L

[email protected]

Mindestlaufzeiten der Patente umsatzstarker biotechnologisch hergestellter Arzneimittel

502

4.400

4.373

788

1.2671.657

875532

386

8552.175

2.9632.992

6.412

4.439

4.999

1.862

1.649

3.952

1.260

1/20224/2019

7/2014*6/2019

8/201510/2015

4/20187/2016

8/20153/2015

8/20171/2020

6/20142/2016

2/2015

4/201812/2016

8/20149/2018

11/20139/2016

7/2016

abgelaufen8/2013

8/201710/2015

abgelaufen12/2013

EU USA * in Großbritannien. Andere EU-Märkte 8/2015

∑3.030

∑888

∑1.407

∑2.924

Grafik: BIOCOM AG | Datenbasis: Generics and Biosimilars Iniative, Nature Reviews Drug Discovery, Unternehmensberichte

Umsatz 2011in Mio. Euro Hersteller Produkt

(Wirkstoff)Patentlaufzeit 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024+

Roche Avastin (Bevacizumab)

Roche Herceptin (Trastuzumab)

AstraZeneca Synagis (Palivizumab)

Roche Novartis

Lucentis (Ranibizumab)

Biogen Idec Elan

Tysabri (Natalizumab)

Roche Novartis

Xolair (Omalizumab)

Merck KGaA BMS

Erbitux (Cetuximab)

Abbott Humira (Adalimumab)

Johnson & Johnson

Remicade (Infliximab)

Roche Rituxan (Rituximab)

Pfizer Amgen

Enbrel (Etanercept)

Amgen Aranesp (Darbepoetin alfa)

Amgen Epogen (Epoetin alfa)

Amgen Neulasta (Pegfilgrastim)

Amgen Neupogen (Filgrastim)

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Intro Wirtschaft Wissenschaft Politik Strukturen Spezial Verbände Service Extro

Biomanufacturing

PROBIOGENL L L

Herausforderungen in der Biopharma-ProduktionDie ProBioGen AG hat sich im Konzert der Lohnhersteller etabliert. Als Komplettanbieter kennen die

Berliner alle Fallstricke in der Biopharma-Produktion – und wie man sie umgeht. Eine Übersicht.

Qualität ist entscheidend: Das ist sicher kei-ne neue Erkenntnis, wenn es um Wirkung und Nebenwirkungen eines biopharmazeu-tischen Proteinwirkstoffes geht. Weniger offensichtlich ist jedoch, dass bereits die Auswahl des richtigen Wirtszellsystems be-stimmt, ob das spätere Produkt überhaupt die gewünschte Qualität und die geforder-ten Spezifikationen aufweisen. Dabei treten sogar bei Verwendung unterschiedlicher Zell-linien der gleichen Ursprungsspezies deutli-che Unterschiede auf. Untersuchungen zeig-ten, dass sich dieselben Wirkstoffe, wenn sie beispielsweise mit der DG44 CHO-Linie her-gestellt werden, gravierend von jenen aus der K1-Linie unterscheiden. Dabei liegen die Unterschiede nicht nur in der Glykosylierung, sondern auch in anderen posttranslationa-len Modifikationen. Weitere qualitativ und quantitativ unterschiedliche Modifikationen können durch Verwendung humaner Expres-sionssysteme oder anderer tierischer Produk-tionszellen ermöglicht werden. Mit einer ge-zielten Prozessführung können später zwar noch bestimmte Eigenschaften moduliert

werden, allerdings nur innerhalb des durch die Zelle vorgegebenen Rahmens. Insbeson-dere bei der Entwicklung von Biosimilars ist also die richtige Wahl des Expressionssys-tems in Verbindung mit einer optimierten auf den Wirkstoff abgestimmten Prozessführung entscheidend für die Produktqualität und die Ähnlichkeit zum Original.

Glykosylierung wichtig

Neben den durch die Auswahl des Wirtszell-systems und durch die Prozessführung be-einflussbaren Eigenschaften können weitere gewünschte Produkteigenschaften durch ge-zielte genetische Veränderungen der Wirts-zelle (=Starterzelle) erreicht werden. So lässt sich beispielsweise die Wirkung anti-tumo-raler Antikörper durch eine Veränderung der Glykosylierungseigenschaften der Produk-tionszelle erlangen. Dabei wird die Synthe-se der Fucose, einer unerwünschten Kom-ponente des Zuckerrestes, unterdrückt. Ein besonders elegantes Verfahren ist hier die

GlymaxX®-Technologie, mit der dieses Ziel durch Einbringen des Gens für ein zusätzli-ches Enzym erreicht wird. Diese Technolo-gie lässt sich unkompliziert bei allen euka-ryotischen Zellen sowohl bei den „leeren“ Starterzellen, wie auch bei bereits fertigen Produktionslinien einsetzen und führt zu ei-ner eindrucksvollen Steigerung der Antikör-perabhängigen Zytotoxizität (ADCC).

Weitere Verbesserungen der zellulären Syntheseleistung lassen sich durch das Ein-bringen genetischer Komponenten erreichen, die die Sekretionsmaschinerie der Starterzel-len aktivieren. Ein beeindruckendes Beispiel hierfür ist die vor kurzem vorgestellte Modu-lator-Technologie der ProBioGen AG, mit der es gelingt, drastische Ausbeutesteigerungen bei ansonsten schwer exprimierbaren Protei-nen zu erzielen.

Als Zell- und Proteinspezialist hat die Pro-BioGen AG in den vergangenen Jahren ein eigenes Portfolio optimierter Wirtszelllinien entwickelt, das die Herstellung von Protein-wirkstoffen mit unterschiedlichen Glykosy-lierungsmustern und anderen posttranslati-onalen Modifikationen erlaubt. Neben den CHO-Systemen DG44 und K1, ist eine eige-ne Human-Zelllinie, sowie – vorzugsweise für die Vakzineproduktion – eine rekombinante Vogelzelllinie entwickelt worden. Zu jedem dieser Expressionssysteme wurde eine eige-ne Mediumplattform generiert, mit der eine konstante und reproduzierbare Produktqua-lität gewährleistet wird.

Dieses zentrale Know-how des Unterneh-mens wird ergänzt durch solide Proteinrei-nigungstechnologien („Downstream“) und ein breites Spektrum analytischer Verfah-ren. Damit hat sich die ProBioGen AG seit der Jahrtausendwende als biopharmazeu-tischer Auftragsentwickler und -hersteller („CDMO“) etabliert, der die gesamte Wert-schöpfungskette der Wirkstoffproduktion aus Wirbeltierzellkulturen bis zum hochgerei-nigten Wirkstoffkonzentrat abdeckt. Neben der kontinuierlichen Weiterentwicklung ihrer innovativen Technologien baut die ProBio-

Die AutorenDr. Henning von Horsten ist nach mehreren berufl ichen Sta-tionen in Deutschland und den USA seit 2006 bei der Berliner ProBioGen AG. Er ist verantwortlich für die Entwicklung und Einführung neuer Technologien, sowie für den Ausbau und die Aufrechterhaltung des Patentportfolios. Stefan Franke ist seit 2007 wissenschaftlicher Mitarbeiter der ProBioGen AG und verantwortlich für die Entwicklung von Aufreinigungsprozessen („DSP“), deren Maßstabsvergrößerung bis zum Produktionsniveau („Upscale“) und die

anschließende GMP-Produktion. ProBioGen ist Spezialist für die Entwicklung von Produktionszelllinien, Prozessengineering und die GMP-Herstellung biopharmazeutischer Wirkstoffe. Das Unternehmen besitzt die Herstellungserlaubnis nach § 10 AMG und erfüllt die Qualitätsstandards der EMA- und FDA-Richtlinien.

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Biomanufacturing

Gen AG ihre Produktionskapazitäten weiter aus. Damit bietet das Unternehmen seinen Kunden ein Portfolio eigener Technologien an, mit denen die Produktqualität adjustiert werden kann.

Zelllinien

Am Anfang steht die richtige Zelle. Säuger-zellbasierte Produktionsverfahren für kom-plexe Biopharmazeutika bauen auf prozess-geeigneten Produktionszelllinien auf. Die verschiedenen Starter- bzw. Wirtszelllinien wurden speziell darauf selektiert, dass sie auch in großformatigen Bioreaktoren zu ho-hen Zelldichten heranwachsen und dabei gleichzeitig ihre hohe spezifische Produkti-vität beibehalten. Hierfür ist ein komplexer Klonauswahlprozess erforderlich, bei dem nicht nur nach hoher Produktivität, sondern auch nach Stabilität und Eignung für den Großmaßstab selektiert wird. ProBioGen hat frühzeitig in entsprechendes Know-how und die erforderlichen technischen Kapazitäten investiert, wie z. B. in automatisierte Einzel-zellklonierung, Hochdurchsatz-Titeranalytik und multiparallele Mikrofermentation. Durch technologiegestützte Optimierung der Zell-linienentwicklungsprozesse, konnten im Lau-fe der vergangenen zehn Jahre die Produk-tausbeuten in der Säugerzell-Fermentation erheblich gesteigert werden, so dass der in-dustrielle Standard für Antikörper-Produk-tionsprozesse mittlerweile im Bereich zwi-schen 4 und 6 g/L im Bioreaktorüberstand liegt. Die wesentlichen Optimierungen er-folgten dabei über die Abstimmung von Klo-nierungsmedien, Produktionsmedien und Feeds, durch die Adaptation von Starterzel-len, die Anpassung von Transfektions-, Se-lektions- und Einzelzellklonierungsverfahren, sowie durch wesentliche Verbesserungen der Expressionsvektortechnologie. ProBio-Gens Technologieplattform für die Zelllini-enentwicklung besteht aus eigenen CHO Starterzellen (DG44 & K1), eigener Expres-sionsvektortechnologie und eigenen Klo-nierungs- und Produktionsmedien. Mit Hilfe der eigenen Zelllinienentwicklungsplattform werden für entsprechende antikörperbasier-te Produkte regelmäßig vergleichbar hohe

Titer erreicht und in Einzelfällen sogar über-troffen. Auch wurden schon sehr hohe Ti-ter für schwer zu exprimierende Proteine er-reicht.

Bei der Entwicklung der Zelllinienentwick-lungs-Plattformtechnologie wurde und wird großer Wert auf die Ausübungsfreiheit und Unabhängigkeit von Patentrechten Dritter gelegt. Damit ermöglicht ProBioGen seinen Kunden den lizenzfreien Zugriff auf seine Technologieplattform. Gleichzeitig werden alle regulatorischen und zulassungsrechtli-chen Vorgaben und Anforderungen erfüllt.

Nach den Erfolgen in Bezug auf Titeraus-beuten hat sich der Fokus in der pharmazeu-tischen Zelllinienentwicklung nun auf das Erreichen bestimmter Produktqualitätsattri-bute gerichtet. Im Zuge der von der ameri-kanischen Zulassungsbehörde FDA gestar-teten „Quality by Design“-Initiative ist die Produktqualität in den Vordergrund getre-ten, die sich im Wesentlichen über die post-translationalen Modifikationen definiert. Die vielseitigste dieser Modifikationen ist dabei die Zuckerstruktur (Glykosylierung). Diese un-terliegt sowohl prozess- als auch klonabhän-gigen Einflüssen. Die ProBioGen AG hat die produktassoziierten Zuckerstrukturen schon seit langem im Fokus und betreibt in diesem Bereich ein sehr aktives Forschungs- und Ent-wicklungsprogramm. Beispiel für den Erfolg auf diesem Sektor ist die Entwicklung der be-reits beschriebenen GlymaxX®-Technologie, die inzwischen erfolgreich an erste Lizenz-nehmer nichtexklusiv auslizenziert wurde.

Fermentation/Upstream

Um die bei einer hohen Produktwechselfre-quenz erforderliche Flexibilität zu erhalten und die spezifischen Anforderungen unter-schiedlicher Produkte und ihrer Herstellpro-zesse zu erfüllen, hat ProBioGen im Bereich Upstream-Fermentation frühzeitig auf die Single Use Technologie gesetzt. Insbesonde-re im Entwicklungsbereich bietet diese Tech-nologie massive Kostenvorteile. ProBioGens Fermentationsanlagen mit einem Arbeitsvo-lumen von insgesamt 500 Liter sind aufeinan-der abgestimmt und ermöglichen eine naht-lose Maßstabsübertragung im Rahmen der

Prozessentwicklung. Kürzlich wurde mit dem Ausbau der Produktionsanlagen auf einen Maßstab von jeweils 1.000 bzw. 2.000 L be-gonnen. Das selbstentwickelte chemisch-de-finierte Produktionsmedium erlaubt weitere Produktivitätsverbesserungen durch geziel-te, an den Bedarf der jeweiligen Produkti-onszelllinie angepasste Mediumoptimierung. Die freie, lizenzunabhängige Verfügung über ein eigenes Produktionsmedium macht Pro-BioGen und seine Kunden zudem unabhän-gig von möglichen Lieferengpässen eines einzelnen Zulieferers.

Aufarbeitung/Downstream

Aufgrund der in den vergangenen Jah-ren gewachsenen Zellkultur- („Upstream-“) Ausbeuten erweist sich die Aufreinigung („Downstream“) zunehmend als kostentrei-bender „Bottleneck“. Daher arbeitet das Team der ProBioGen AG intensiv an neu-en, ökonomischeren Downstream-Verfah-ren. Derzeit verfügt das Unternehmen be-reits über eine umfangreiche Infrastruktur zur Aufarbeitung der Proteine aus Säuger-zellkulturüberständen. So werden in der Downstream-Entwicklung High-Throughput-Screening-Verfahren eingesetzt, die durch gleichzeitige Miniaturisierung und Paralle-lisierung eine schnelle Definition relevanter Aufarbeitungsparameter ermöglichen. Bei der Entwicklung maßgeschneiderter Aufar-beitungsstrategien müssen stets Kompromis-se zwischen dem Erreichen einer maximalen Produktausbeute und ökonomisch vertret-baren Prozesskosten gefunden werden. Pro-BioGens umfangreiche Erfahrung, die sich auch auf die zulassungsrelevante Projektdo-kumentation (CMC) erstreckt, ermöglicht hier die zügige Definition eines ökonomischen, qualitativ und quantitativ attraktiven Reini-gungsprozesses.

Ausblick

Auch in Zukunft wird die ProBioGen AG ihr Know-how und ihr wissenschaftlich-techno-logisches Potential sowohl in den Bereich der Entwicklung und Herstellung therapeutischer Proteine wie auch in den Vakzinebereich in-vestieren. Das Unternehmen wird seinen Kun-den weiterhin stabile, ökonomische Prozesse sowie innovative Technologien zur Verbesse-rung von Wirkstoffen und Herstellverfahren bieten. Mit dem kürzlich begonnenen Aus-bau der Produktionsanlagen wurden die Wei-chen dafür gestellt, dass ProBioGen künftig auch die Versorgung seiner Auftraggeber mit Wirkstoffen durch alle klinischen Phasen bis in die Vermarktungsphase gewährleisten kann. L

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ClariantL L

Schavan eröffnet Biosprit-Produktion

Deutschlands größte Demonstrationsanlage zur biotechnologischen Gewinnung von Bio-kraftstoffen der zweiten Generation ist in Be-trieb: Am 20. Juli hat das Chemieunternehmen Clariant AG seine nagelneue Bioraffinerie-An-lage im bayrischen Straubing feierlich einge-

weiht – Ehrengast Bundesforschungsministe-rin Annette Schavan. In dem 28 Millionen Euro teuren Ensemble entsteht aus lignocellulose-haltigem Weizenstroh und anderen Feldabfäl-len der Treibstoff Ethanol. Vom Strohschred-dern über das enzymatische Aufschließen der

Pflanzenfasern bis hin zur Vergärung von Zu-ckern bildet die Anlage den gesamten Um-wandlungsprozess ab – und das nach Clariant-Angaben nahezu klimaneutral. Nun muss das

„sunliquid“-Verfahren seine Tauglichkeit für ei-ne industrielle Anwendung unter Beweis stel-len. Das Bundesforschungsministerium und die bayrische Landesregierung unterstützen das Pionierprojekt mit jeweils 5 Mio. Euro.

28 Mio. Euro Investitionen, 2.500 Quad-ratmeter Fläche, ein Jahr Bauzeit – das sind die Koordinaten der neuen Produktionsstät-te. 2010 fiel die Entscheidung für den Bau der Demonstrationsanlage, 2011 wurde der Grundstein am bayrischen Biocampus Strau-bing gelegt. Ein Jahr später nun ist die Lig-nocellulose-Bioraffinerie fertig – und die Pro-duktion läuft. Gabelstapler rangieren riesige Strohballen in einer Lagerhalle, ein Stockwerk höher wird die trockene Biomasse kleinge-häckselt und vorbehandelt, es folgen Räume mit Stahlbottichen, in denen dunkle Brühe wabert. Mikroben sorgen hier dafür, dass aus Pflanzenfasern Zuckermoleküle werden. Die-se können Hefen in voluminösen Tanks wie-derum zu Ethanol vergären. Etwa 4.500 Ton-nen Biomasse sollen auf diese Weise jährlich verarbeitet werden, um daraus 1.000 Tonnen Ethanol zu gewinnen. L

Eingerahmt von Maisfeldern: Clariants neue Biokraftstoff-Anlage

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Biomanufacturing

Upstream processingL L L

Einmal-Bioreaktoren: gerührt, nicht geschüttelteinen wahren siegeszug hat einmalausrüstung in der von natur aus konservativen Biomanufacturing-

szene hinter sich. einsparungen bei investitionen in anlagen und flexibler Betrieb sogenannter

multipurpose-Facilities sind das große plus bei einmalbioreaktoren, begrenzte skalierbarkeit ein minus.

Einmalausrüstung und -fermenter haben seit der Einführung der ersten Wave-Bio-reaktoren Ende der neunziger Jahre eine steile Wachstumskurve in der Bioprozess-entwicklung von biopharmazeutischen Unter-nehmen hingelegt. Um jährlich 14% bis 18% jährlich ist der Marktanteil der aus starren oder flexiblen, FDA-konformen Kunststoffen gefertigten Fermenter nach Marktanalysen von BioPlan Associates seitdem gestiegen. Die größte Rolle spielen Single Use-Bioreak-toren danach im F&E-Bereich.

Auf 650 Mio. US-$ beziffert BioPlan-Ex-perte Ronald Rader den aktuellen Markt für Einmalausrüstung. Das Gros davon geht mit 500 Mio. US-$ derzeit noch in die For-schung und Entwicklung von Prozessen für rekombinante Proteine und monoklona-le Antikörper. Doch bereits 150 Mio. US-$ stecken die Firmen in die GMP-gerechte Pro-duktion, vor allem von Inokula und Materi-al für klinische Studien. Parallel zum Wachs-tum des Biologika-Marktes erwartet BioPlan

einen weiteren signifikanten Anstieg: Einer Verdopplung des Marktes für Biotech-Arz-neien bis 2016 auf 300 Mrd. US-$ steht da-nach eine Vervierfachung des Marktes für Einmal-Ausrüstung auf 2,8 Mrd. US-$ ge-genüber. Das größte Wachstums potential sieht Rader im Bereich der GMP-konfor-men Produktion. Während BioPlan den F&E-Bereich bis 2016 auf 1,3 Mrd. US-$ Umsatz beziffert, soll sich das Volumen im GMP-Segment bis dahin auf 1,5 Mrd. US-$ verzehnfacht haben. „Marktanalysen und die Abschätzung der Zahl verkaufter Einheiten sind zwar stets schwierig”, so Rader, „klar ist aber, dass die Industrie sich wohlbewusst dar-über ist, dass Einmaltechnologien viele Vortei-le – auch ökonomische – gegenüber festinstal-lierten Edelstahlfermentern zu bieten haben.“

Das größte Plus der Einmalfermenter ge-genüber Edelstahlfermentern sieht Bio-reaktor-Expertin Regine Eibl in ihrer grö-ßeren Flexibilität, leichten Handhabbarkeit, reduzierten Gefahr für Kreuzkontaminatio-

nen sowie in den damit verbundenen Zeit- und Kosteneinsparungen. „Diese Vorteile sind der herstellerseitig realisierten Vorkon-fektionierung und Gammasterilisierung des Kultivierungsbehälters zuzuschreiben”, so die Professorin von der Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften im schwei-zerischen Wädenswil, die eine aktuelle Marktübersicht der derzeitigen Systeme erarbeitet hat (vgl. Tabelle, Seite 36).

Schneller, billiger und flexibler als etablierte Systeme

Durch den Einmalgebrauch der Plastik-fermenter entfallen die zeitaufwendige Steam-in-place (SIP)-Sterilisierung und de-ren regulatorische Validierung, die für eine GMP-gerechte Produktion in Edelstahlfer-mentern Pflicht sind, sowie hohe Inves-titionskosten für großvolumige Produkti-onsfermenter. Vorteile, die insbesondere Lohnherstellern (Contract Manufacturing Organisations, CMOs) in die Karten spielen, die ihre Anlagen für die häufig wechselnde Auftragsproduktion von Biotech-Unterneh-men nutzen, die nicht über genügend Res-sourcen verfügen, eigene Produktionsstät-ten zu finanzieren.„Die meisten Bioetch-Firmen rüsten der-

zeitig mit Single-Use-Bioreaktoren auf, weil diese im Vergleich zu Edelstahlfermentern deutlich kürzere Wechselzeiten und damit einen schnelleren Produktionsbeginn er-möglichen“, so Prof. Dr. Roland Wagner, Be-reichsleiter Entwicklung bei der Rentschler Biotechnologie GmbH in Laup heim. „In un-serer Fully Disposable Facility haben wir ei-ne Produktwechselzeit von einer Woche im Vergleich zu vier Wochen mit klassischen Glas- und Stahlkesselsystemen.“ Kostenein-sparungen von bis zu 50% gegenüber Edel-stahlfermentern bei der Anschaffung der flexiblen Einmalfermenter stehen laut Wag-© Sartorius Stedim Biotech

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Biomanufacturing

Auswahl von Einmal-Bioreaktoren

Bioreaktor Anbieter Volumen/L Energieeintrag

BIOSTAT CultiBag RM Sartorius Stedim Biotech 300 wellen-durchmischt

Wave Bioreactor GE Healthcare Life Sciences 500

AppliFlex Applikon Biotechnology 25

Tsunami Bioreactor TsunamiBio 160 pro Rockertablar

CELL-tainer Single-use Bioreactor animal

Cellution (150 Liter-Version angekündigt)

25

CELL-tainer Single-use Bioreactor microbial

Cellution 25

WUB Nestlé 100

BayShake Bioreactor Bayer Technology Services/Sartorius Stedim Biotech

1000 vertikal oszillierend

SB-200X Disposable Shaken Bioreactor System

Sartorius Stedim Biotech/ Adolf Kühner AG

200 orbital geschüttelt

CURRENT Bioreactor AmProtein 300

μ24 Microbioreactor Pall Life Sciences 7 2 ml

BioLector mp2-labs 1,5 ml

Sensolux Sartorius Stedim Biotech 1 ml

CultiFlask 50 DB3 Sartorius Stedim Biotech 35 ml

S.U.B. ThermoFisher Scientific 2000 gerührt

BIOSTAT CultiBag STR Sartorius Stedim Biotech(2000 Liter-Version ange-kündigt)

1000

Nucleo Bioreactor ATMI Life Science 1000

XDR-DSTB, animal GE Healthcare Life Sciences 2000

XDR-DSTB, microbial GE Healthcare Life Sciences 200

Mobius CellReady Bioreactor

Merck Millipore Corp. bis 200

CelliGen BLU SUB Eppendorf/ New Brunswick 50

SuperSpinner D10003 Sartorius Stedim Biotech 1

UniVessel SU Sartorius Stedim Biotech 2

SBB Nestlé 100 pneumatischangetrieben

PBS Bioreactor PBS Biotech 250

CellMaker Regular Cellexus 50

ner indes höhere Verbrauchsmittel- und Ent-sorgungskosten der Wegwerfsysteme ge-genüber. Das von Eibl angeführte Argument, die Single Use-Fermenter würden bislang auch wegen ihrer begrenzten Skalierbarkeit noch nicht zur Produktion von Biopharma-zeutika genutzt, ist für CMOs indes kein Hin-derungsgrund, die Technologie zu nutzen, um sich in der Kundenansprache vom Main-stream abzuheben. Derzeit werden die Ein-malsysteme zwar vorwiegend zur Herstel-lung von Inokula und Material für die frühe klinische Entwicklung eingesetzt, doch ist ein Einsatz zu Produktionszwecken nur noch eine Frage der Zeit. „Die derzeit mit Sing-le Use-Systemen erreichbaren Volumina von bis zu 2.000 Liter sind für die Produktion von etwa 80% der neuen, mit Hochleistungspro-zessen gewonnenen Biologika ausreichend,“

erklärt Wagner. Lediglich für die Produkti-on der großen Blockbuster wie Rituxan etc. würden nach wie vor 10.000 Liter-Stahlkes-sel benötigt. Der im Zuge der personalisier-ten Medizin entstehende Trend zur „Orpha-nisierung“ von Indikationen unterfüttere die verstärkte Nutzung von Einmalfermentern.

Auch der laut Eibl bis dato größte Hemm-schuh hinsichtlich der Nutzung von Einmalfer-mentern zur Produktion von Biologika relati-viert sich mit wachsender Langzeiterfahrung: Das vor einigen Jahren noch heißdiskutier-te Herausdiffundieren sogenannter Leacha-bles aus der produktberührenden Schicht, die die Zellen oder den Prozess beeinflussen, scheint nach den bisherigen Erfahrungen kei-nen maßgeblichen Einfluss auf das Produkt zu haben. Einer Umfrage von BioPlan Asso-ciates aus dem Jahr 2011 zufolge werden die

Einmalfermenter momentan viel häufiger von CMOs als von Pharmafirmen eingesetzt. Wagner schätzt, dass das erste vollständig in Einmalsystemen hergestellte Produkt in et-wa fünf Jahren die Zulassung erreichen könn-te. Denn die Branche ist konservativ und baut daher bis dato auf Vertrautes.

Gerührt, nicht geschüttelt

Derzeit setzen die Unternehmen wohl auch deshalb besonders auf den Einsatz der ge-rührten Einmalfermenter (vgl. Tabelle), obgleich diese erst seit 2006 am Markt an-geboten werden. Denn über deren Strö-mungsmechanik und Eigenschaften liegen laut Eibl umfassende Erfahrungen aus Fer-mentationen mit Glas- und Stahlfermentern vor. Neuere Lösungen, wie etwa orbital-geschüttelte, vertikal oszillierende, pneu-matisch angetriebene und selbst die in der Seedinokulumherstellung häufig eingesetz-ten welldurchmischten Single-Use-Fermen-ter haben es wegen mangelnder Langzei-terfahrung laut der Expertin noch schwer, Akzeptanz in GMP-Prozessen zu finden.

Dies zeigt sich auch in der Aufteilung des Marktes für Einmalbioreaktoren, der durch wenige Anbieter dominiert wird. Mit mehr als 50% Marktanteil ist ThermoFisher Scien-tific, dessen S.U.B. zugleich am längsten am Markt ist, der Platzhirsch. Es folgen Sartori-us Stedim, Merck-Millipore sowie GE Health-care, die sich zuletzt mit dem mittelgroßen Anbieter XCellerex verstärkt hatte. Kleine Anbieter, die insgesamt nur rund 10% bis 15% des Marktes ausmachen, haben es zu-nehmend schwer gegen die zunehmend ge-bündelten Ausrüstungsangebote der Gro-ßen.

Eine interessante Nische haben indes Fir-men wie die Aachener m2p-labs (BioLec-tor), Sartorius Stedim (Sensolux, Superspin-ner) und die im Single Use-Downstream Processing breit aufgestellte Pall Corp (μ24 Microbiorector) für sich entdeckt: das Hochdurchsatzscreening in geschüttelten Multiwellplatten im Millilitermaßstab.

Zunehmende Marktbedeutung

Noch dominieren mit einem Marktanteil von 90% oder 4,7 Mrd. US-$ teure Edelstahlsys-teme mit Produktionsvolumina über 1.000 Litern das kommerzielle Biomanufacturing. Die bereits im F&E-Segment und Bereich des klinischen Probenmaterials dominanten Wegwerffermenter schicken sich jedoch in preissensitiven Feldern, wie der Biosimilar-produktion, an, die klassischen Systeme an-zugreifen. L

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Advertorial

Trotz aller Rückschläge sind auch in den kom-menden Jahren deutliche Steigerungen bei den Neuzulassungen von biotechnologisch gewonnenen Arzneimitteln zu erwarten. Hin-zukommen wird, nach Auslaufen der entspre-chenden Patente, eine zunehmende Zahl an Biosimilars. Die Anzahl der biotechnologisch tätigen Unternehmen in Deutschland ist 2011 auf rund 680 angestiegen. Etwa die Hälfte da-von ist im Bereich Gesundheit/Medizin tätig. Diese Unternehmen hatten 2011 mehr als 100 Kandidaten in den klinischen Phasen I bis III.

Gerade aber in der Biotechnologie erge-ben sich ganz spezielle Herausforderungen bei der Erfüllung der gesetzlichen Anforde-rungen an Produktion und Qualitätssiche-rung. Der biologische Ursprung der Produkte birgt besondere Risiken, die bei Entwicklung, Transfer und Herstellung im Rahmen der Qualitätssicherung berücksichtigt werden müssen. Außerdem ist die Vermeidung von Kontaminationen von Ausgangsstoffen, Zell-bänken und auch von Kreuzkontaminationen durch das Equipment wichtig. Aber auch die Sicherheit des eigenen Personals und der Umwelt erfordert häufig besondere Maß-nahmen. Besonderes Augenmerk muss da-bei zum Beispiel auf die folgenden Aspekte gerichtet werden:1. Bioanalytik – auf Grund der hohen Kom-

plexität der Prozesse und Produkte – zum Beispiel bei rekombinanten Proteinen – werden präzise Technologien und Sys-teme benötigt, um Struktur und Qualität sicherzustellen.

2. Bei bei der Umsetzung der klassischen GMP-Anforderungen an Räume, Perso-nal und Hygiene im Umgang mit biologi-schen Materialien, zum Beispiel bei Vali-dierung von Reinigung und Desinfektion, aber auch bei der Prozessvalidierung sind die Herausforderungen sehr speziell.

3. Speziell in Bezug auf potentielle Virus- oder TSE-Kontaminationen der Ausgangs-stoffe bzw. verwendeten Kulturen gilt es, die mikrobielle Sicherheit zu beachten. Die Prüfung und gegebenenfalls Abrei-cherung stellen wichtige Schritte im Rah-men der Entwicklung und Herstellung dar.

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Biotech-Produkte – weitere Steigerung bei Neuzulassungendie European Compliance academy vermittelt Spezialwissen in der medikamentenentwicklung.

umfassenden Überblick. Im zusätzlichen Workshop am dritten Tag werden die Beson-derheiten für neuartige Therapien (Advan-ced Therapy Medicinal Product – ATMP) he-rausgearbeitet. Referenten der zuständigen Behörden, sowohl der Zulassungsbehörde als auch der GMP-Inspektorate, und erfahre-ne Industriesprecher geben den Teilnehmern die Möglichkeit, verschiedene Betrachtungs-weisen kennenzulernen und zu diskutieren.

Behördliche Anforderungen, Virusdetek-tion, Virusreduktion bis hin zur Prionensi-cherheit sind die Themen des zweitägigen Kurses Virus and TSE safety made simple am 30./31. Oktober, ebenfalls in Heidelberg, der gesetzliche Grundlagen, Prozessen und deren Validierung und Technologien vor-stellt. Erfahrene Referenten aus pharmazeu-tischen Laboren, der Qualitätssicherung und dem Paul-Ehrlich-Institut erläutern die Vor-gehensweise in der Praxis im Einklang mit den regulatorischen Vorgaben.

Die neuesten Entwicklungen in diesem Bereich bereitet die ECA auch in ihrem wö-chentlichen kostenlosen Newsletter auf – Anmeldung unter www.gmp-compliance.org.

Kontakt:Concept Heidelberg Axel H. Schröderwww.concept-heidelberg.dewww.gmp-navigator.com

Diesem vermehrten Wissensbedarf trägt die European Compliance Academy (ECA) Rech-nung. Um die regulatorischen Anforderungen vorzustellen und zu erläutern sowie den Aus-tausch von Know-how mit erfahrenen Exper-ten aus Industrie, Forschung und Behörde auf internationaler Ebene zu ermöglichen, bietet die ECA 2012 noch eine Reihe von speziellen Veranstaltungen zu diesen Themen an (Infor-mationen unter www.bio-conference.org).

Veranstaltungen 2012

Verfügbare Technologien, ihre Vor- und Nach-teile, Fallbeispiele für die Validierung bis hin zur Optimierung des Durchsatzes werden in dem dreitägigen Kurs Protein Analysis Tech-nologies behandelt, der vom 18. bis 20. Sep-tember in Bad Tölz stattfindet. Referenten aus Industrie und Labor berichten dabei aus ih-rem Erfahrungsschatz und diskutieren mit den Teilnehmern die aktuellen Entwicklungen. Eine Besichtigung der entsprechenden Labore bei Roche in Penzberg veranschaulicht zudem die Optimierung von analytischen Technologien. Von betreffenden internationalen Richtlini-en und Vorgaben über Prozessvalidierung bis hin zu den Anforderungen an Räume und Personal bietet der Kurs GMP Compliance for Biopharmaceuticals and GMP for ATMP vom 10. bis 12. Oktober in Heidelberg einen

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Biomanufacturing

BIOSIMILARS

„Kein Druck aus Indien, China“Klaus Graumann über neue Produktionsanlagen, Biosimilars und die Konkurrenz aus Asien

Dr. Klaus Graumann, Leiter Techni-sche Entwicklung, Sandoz/Kundl

Klaus Graumann studierte Biotechnologie an der BOKU in Wien. Er promovierte im Jahr 1999 in der Gruppe von Alois Jung-bauer im Downstream Processing. Seine Industriekarriere begann er im gleichen Jahr bei Boehringer Ingelheim in Wien. 2001 wechselte er zur Sandoz nach Kundl (Tirol). Unter anderem war er an der er-folgreichen Entwicklung der auf dem Markt befindlichen HEXAL/Sandoz-Biosi-milars beteiligt. Zur Zeit leitet er das tech-nische Projektmanagement für die Biosi-milar-Pipeline und die Weiterentwicklung von Technologien zur Entwicklung und Herstellung von Biopharmazeutika.

transkript Herr Graumann, das Downstream Processing – also die Aufreinigung von Proteinen im Herstellungsprozess – ist traditionell die Achillesferse im Bio-manufacturing. Hat sich das geändert?

GraumannIn den vergangenen Jahren haben steigende Titer auch im Zellkulturbereich zu Eng pässen geführt. Bei mikrobiellen Systemen ist traditionell das Downstream Processing limitierend. Früher wurden Zellkultur anlagen auf Produkttiter von einem 1 g/l ausgelegt. Jetzt werden solche Anlagen oft so umgerüstet, dass sie mit höheren Proteintitern und Volumenströmen fertig werden. Diese Optimierung wird schritt weise durchgeführt – auch bei uns. Es ist also weniger eine technologische Frage als eine der Konfiguration der Produktions-anlagen. Heute werden Anlagen für 5 g/l ausgelegt und dementsprechend oft insgesamt kleiner dimensioniert.

transkript Boehringer Ingelheim, Lonza und auch andere Lohnhersteller setzen jetzt auf Biosimilars, genau wie Sandoz schon seit Jahren. Worin liegt der Reiz?

GraumannEs ist interessant zu sehen, wie sich das Feld wandelt. Die Zeit der Totalopposition ist vorbei. Selbst Amgen denkt jetzt um und investiert in Biosimilars. Der Umsatzkuchen durch die zahlreichen Patentabläufe in den kommenden Jahren ist verlockend. Daran wollen viele mitnaschen. Glücklicherweise ist die Diskussion über Biosimilars dadurch sachlicher geworden. Es geht jetzt um wissenschaftliche Fragen und das ist immer gut.

transkript In Europa sind derzeit Phase I- und Phase III-Daten erforderlich, um eine Zulassung zu bekommen. In Indien ist für be stimm-te Produkte jetzt auch schon ein nicht-klinisches Paket ausreichend. Weniger Daten – ein Trend auch für Europa?

GraumannEine klinische Prüfung wird weiterhin erforderlich sein, das Ausmaß wird aber sicherlich von der Datenlage zum Molekül und den Indikationen abhängen. Kleinere Proteine, wie das humane Wachstums-hormon oder G-CSF, sind heute sehr gut charakterisierbar, es gibt jede Menge Erfahrungen aus der Produktion, aus der Klinik bzw. vom Markt. Bei Antikörpern oder anderen komplexen Molekülen ist das schon schwieriger. Insgesamt wird es vermutlich nur einige wenige Firmen geben, welche die hohen Qualitäts stan-dards für Biosimilars erfüllen können.

transkript Sandoz selbst ist Marktführer im Bereich der Biosimilars mit einem bemerkens-werten Umsatz von mehr als 100 Mio. Euro. Welche Produkte kommen noch?

GraumannVon unseren publizierten Projekten sticht sicherlich ein Rituxan-Biosimilar heraus, das sich gerade in der Phase III befindet. Ein weiteres publiziertes Projekt ist ein Pegfilgrastim-Biosimilar.

transkript Wie belegen Sie die Ähnlichkeit der Produkte gegenüber den Behörden?

GraumannEs gibt ausgefeilte Methoden, vor allem in der Massenspektrometrie, mit denen auch sehr komplexe Moleküle genau charak-terisiert werden können. Vorbild ist das vermarktete Referenzprodukt. Hier kaufen wir Chargen am Markt, die auf molekularer Ebene analysiert werden. Die hier gefun-dene Chargenvariabilität ist unsere Mess latte für die eigene Entwicklung. Beson ders wichtig sind aber auch die bio lo gi schen Assays, mit denen wir uns zum Beispiel die Effektorfunktionen von Antikörpern ansehen. Die Gesamtheit der (bio-)analytischen Daten zu unserem Produkt erlaubt es uns – zusammen mit einem gut entwickelten, reproduzierbaren Herstellungsprozess – in die klinische Prüfung zu gehen. Wir

betreiben also, bevor wir in die Klinik gehen, deutlich mehr Entwicklungsaufwand als bei der Entwicklung eines innovativen Produktes.

transkript Inwiefern fürchten Sie die Konkurrenz aus Asien?

GraumannWir beobachten das Geschehen sehr genau. Im Mai hat die südkoreanische Celltrion ein Dossier für den ersten Biosimilar-Antikörper in Europa einge-reicht. Ich bin gespannt, ob die Remicade-Kopie in der EU zugelassen wird. Aus Indien und China sehen wir dagegen derzeit keine wirkliche Konkurrenz auf uns zukommen.

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Biomanufacturing

STRATEGIEPROZESS

Produktideen mit ZukunftIm Strategieprozess „Biotechnologie 2020+“ blicken Experten für das Bundesforschungsministerium auf

die nächste Generation biotechnischer Verfahren. Neue Förderprojekte gehen im Herbst an den Start.

Ein Bioimplantat mit integrierter Arzneipro-duktion, biomimetische Solarpaneele oder eine Entsalzungsanlage mit Biomembran-filter – über solche Zukunftsideen machen sich Fachleute beim Strategieprozess „Bio-technologie 2020+“ schon heute Gedan-ken. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) hat diese Initiative 2010 gestartet, um die Entwicklung einer nächsten Generation biotechnologischer Verfahren voranzutreiben. Auf dem Weg dahin tauschen sich Experten in Fachge-sprächen aus. Rund 200 Akteure aus Wis-senschaft, Industrie und Politik kamen am 28. Juni in Berlin zum nunmehr dritten Jah-reskongress im Strategieprozess zusammen. In den Räumen des Café Moskau wurde nicht nur Bilanz gezogen. In Kreativ-Work-shops beschäftigten sich die Teilnehmer diesmal damit, auf welche hemmenden und fördernden Faktoren Biotech-Produkte der Zukunft stoßen könnten.

Neue Fördertöpfe und Projekte

Mit dem Strategieprozess Biotechnologie 2020+ hat das BMBF gemeinsam mit den Forschungsorganisationen und Hochschu-len einen langfristigen Diskussionsprozess darüber angestoßen, welche Schritte in For-schung und Entwicklung notwendig sind, um der nächsten Generation biotechnologi-scher Verfahren den Weg zu ebnen. Im ers-ten Jahr des Strategieprozesses hatten sich die Experten insbesondere darauf konzent-riert, Basistechnologien für eine Biotechno-logie von übermorgen zu identifizieren. Im zweiten Jahr änderte sich der Blickwinkel: Diesmal hatten die Experten in den Fachge-sprächen relativ konkrete Produktideen und

Anwendungsszenarien ins Visier genommen. „Der Strategieprozess als vorausschauendes Konzept gewinnt immer mehr an Konturen“, betonte der Parlamentarische Staatsekre-tär im BMBF, Helge Braun. Das gelte nicht nur für die elf visionären Produktideen, die die Experten in den Fachgesprächen in den vergangenen Monaten erdacht und entwi-ckelt hätten. Wie gut die Initiative von der Wissenschaft aufgegriffen werde, zeige sich auch bei der im vergangenen Jahr aufgeleg-ten BMBF-Fördermaßnahme zu Basistechno-logien. „Dort sind mehr als einhundert Pro-jektskizzen eingegangen, von denen wir nun 33 mit insgesamt 35 Mio. Euro fördern wer-den“, sagte Braun in Berlin.

Einen weiteren Fördertopf des BMBF bie-tet auch der Forschungspreis, mit dem sich Wissenschaftler für die nächsten fünf Jahre eine Arbeitsgruppe finanzieren können. In Berlin stellten zwei Preisträger ihre Projek-te vor. Udo Kragl von der Universität Ros-tock will ionische Flüssigkeiten nutzen, um mit ihrer Hilfe die Stabilität von Enzymen in Produktionsprozessen zu erhöhen. Falk Har-

nisch von der TU Braunschweig wiederum erläuterte, wie er das Konzept der mikrobiel-len Brennstoffzelle weiterentwickeln möch-te, um auf diesem Weg Feinchemikalien aus Abwässern herzustellen.

Welche Innovationen und Themenkom-plexe sind für die Biotechnologie der Zu-kunft besonders relevant? Wo liegen Chan-cen, Barrieren und Risiken? Diese Fragen sollte eine Delphi-Befragung klären, die in den vergangenen anderthalb Jahren von Mitarbeitern der Brandenburgischen Tech-nischen Universität Cottbus durchgeführt wurde. Christiane Hipp, die die Studie im Rahmen einer Innovations- und Technikana-lyse leitet, stellte die Ergebnisse vor. Laut den 113 Experten, die sich an der Befra-gung beteiligten, haben sich aus einer Aus-wahl von acht Themenkomplexen die Bioka-talyse, die Mikrosystemtechnik, aber auch die Synthetische Biologie und die System-

biologie als besonders relevant herauskris-tallisiert. Die Experten haben sich auch da-zu geäußert, in welchen Themenkomplexen sich ihrer Ansicht nach Barrieren und Risiken verbergen. Mit hemmenden und fördern-den Faktoren werden sich auch Fachleute der Innovations- und Technikanalyse in den kommenden Monaten näher beschäftigen. Für 2013 ist geplant, sämtliche Erkenntnis-se aus den vergangenen drei Jahren Strate-gieprozess in einer Agenda mit Handlungs-empfehlungen zu bündeln. Das Ergebnis soll beim nächsten Jahreskongress in Berlin vorgestellt werden.

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Der Expertenaustausch ist beim Strate-gieprozess zentrales Element.

Mehr Informationen: www.biotechnologie2020plus.de

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